陈玮医生的科普号

甲状腺癌1项：评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验乳腺癌化疗粒减症1项：比较重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（F-627）与重组人粒细胞集落刺激因子（惠尔血）预防治疗化疗导致的嗜中性粒细胞减少症的有效性和安全性的多中心、随机、开放、阳性药物对照的III期临床研究食管癌2项：PD-1抗体BGB-A317对照研究者选择化疗治疗晚期或转移性食管鳞癌的随机、开放、阳性药对照、多中心、全球III期临床研究一项在既往未经治疗的不可切除的晚期复发性或转移性食管鳞状细胞癌受试者中进行的nivolumab+伊匹木单抗或nivolumab联合氟尿嘧啶+顺铂对比氟尿嘧啶+顺铂的随机3期研究结直肠癌2项：GB201联合FOLFIRI对比GB201在标准化疗失败的转移性结直肠癌（CRC）患者中的随机、开放、国际多中心、Ⅲ期临床试验比较HLX04（贝伐珠单抗类似物）或贝伐珠单抗联合奥沙利铂和氟尿嘧啶类为基础的化疗（XELOX或mFOLFOX6）方案一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）有效性、安全性及免疫原性的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验肺癌5项：在一线含铂化疗失败的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌受试者中比较IBI308与多西他赛治疗有效性和安全性的随机、开放、多中心、平行、III期临床研究一项确定Durvalumab或Durvalumab和Tremelimumab与以铂类为基础的一线化疗联合治疗广泛期（IV期）小细胞肺癌（SCLC）患者疗效的随机、多中心、开放性III期研究评价甲磺酸艾氟替尼片治疗T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌有效性和安全性的多中心、单臂的IIb期临床试验西奥罗尼胶囊治疗复发难治小细胞肺癌的单臂、多中心、非随机、开放性探索疗效和安全的临床试验一项在晚期非鳞状非小细胞肺癌患者中比较BAT1706+化疗与EU安维汀+化疗的多中心、随机、双盲、III期研究胰腺癌1项：评价BBI-608联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨治疗转移性胰腺导管腺癌有效性和安全性的Ⅲ期临床研究胃癌1项：呋喹替尼联合紫杉醇治疗晚期胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的III期临床研究胆管癌1项：Varlitinib加卡培他滨用于在接受至少一线全身治疗后进展的晚期或转移性胆道恶性肿瘤中国患者的一项2A期、单组、多中心研究乳腺癌1项：注射用重组抗HER-2人源化单克隆抗体或安慰剂联合卡培他滨治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心3期临床研究肝癌3项：抗PD-1单克隆抗体BGB-A317用于不可切除的肝细胞癌经治患者的有效性、安全性和药代动力学的开放、随机、平行对照、多中心II期研究PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼或FOLFOX4方案在晚期肝癌的II期临床研究Pembrolizumab（PD-1抗体）联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗作为二线治疗用于既往接受过全身治疗的亚洲晚期肝细胞癌受试者的随机、双盲、III期研究（KEYNOTE-394）淋巴瘤3项：多中心、随机、双盲、单剂量、平行比较TQB2303与美罗华在CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者中药代动力学和安全性的相似性的临床研究比较重组人-鼠嵌合抗CD20单克隆抗体注射液（IBI301）联合CHOP方案（I-CHOP）与原研药利妥昔单抗注射液联合CHOP方案（R-CHOP）在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者中疗效及安全性的多中心、随机、双盲、平行对照、III期临床研究注射用盐酸苯达莫司汀治疗利妥昔单抗未缓解或复发的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性多中心、单臂临床试验

11、HPV 疫苗有多少种，各有什么区别？1.二价HPV疫苗（希瑞适，Cervarix，葛兰素史克产品），针对HPV16、18两个亚型。2006 年在中国申请上市，2016年我国批准上市。2.四价HPV疫苗（Gardasil，加卫苗，默克/默沙东公司产品），针对HPV6、11、16、18四个亚型和两种低危的亚型。2006年FDA批准在美国上市, 成为全球第一款HPV疫苗。2017年5月在我国获批上市。3.九价疫苗（Gardasil-9），默克/默沙东公司产品），针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58（七个高危亚型和2个低危亚型）。2014年12月美国FDA批准，2018年4月我国获批。如果先前接种过所有的三个剂量的疫苗，不再接受该疫苗。12、我国人群更适合打哪一种？与宫颈癌有关的高危HPV主要是16、18亚型，在欧美占所有的宫颈癌HPV感染的70%左右。也就是说，二价疫苗在欧美能预防70%宫颈癌，在中国的效果可能会差，因为我国的高危亚型主要是HPV16、HPV52和HPV58，九价在理论上应该更好。13、为什么HPV 疫苗中国上市比美国晚？既然是宫颈癌疫苗，至少要看到对癌前病变（宫颈上皮内瘤变）的预防效果。而HPV感染到出现癌前病变，平均要5年，甚至10年的时间，就是说疫苗上市前临床试验花费的时间至少要5年以上。自HPV疫苗最早在中国申请上市，经过临床研究，到2016年正好10年。14、接种疫苗以前是否要先检测HPV感染？意义不大。因为：①疫苗可预防多种亚型的HPV，而患者一般感染的仅为其中1型或几种，因此即使已经感染HPV，接种仍有意义。②HPV感染并不是终身免疫，这和麻疹病毒感染不同。15、接种HPV疫苗后还要做宫颈癌筛查？已经有性生活的女性，要定期做宫颈癌筛查，因为现有疫苗包括九价疫苗并不能预防所有的高危型HPV。HPV疫苗对宫颈癌的预防效果也还没有结论。进而言之，HPV疫苗真如媒体报道所述，能够预防宫颈癌吗，见终章——HPV疫苗要不要打（四）。

6、什么样的人适合接种HPV疫苗？各个国家甚至同一国家的不同机构建议不一样，FDA批准的使用年龄为9-25岁，但其年龄限制并非绝对的，关键在于有没有性生活。如果没有，＞25岁同样可以接种。7、美国适合接种的人群都接种了吗？不是。只有约50%的13岁和17岁的美国女孩，接受了至少一个剂量的疫苗，33%接受了所有的三个剂量。8、男性接种HPV疫苗有什么用？ 男性的获益主要是预防生殖器疣，而此类疾病并不致死。目前看不到男性接种对女性宫颈癌预防的作用。9、HPV疫苗接种过程？分3次注射（开始的第1次、第2个月注射第2次，6个月后注射最后一次）。月经期不妨碍接种，种完HPV疫苗以后可以马上怀孕。不推荐孕妇接种，但也没有发现HPV疫苗对胎儿的不利影响。10、HPV疫苗接种后的保护期有多长？美国疾控中心的数据是6年，且保护效果不随时间推移而减弱。还需要更长的时间来观察，HPV疫苗是否有更长的保护期甚至终生有效也只有留给时间来回答。

1、HPV是什么？HPV的中文全称为“人类乳头状病毒”，是一种球形的DNA病毒，有170种类型，其中约20～40种与癌症相关。根据与癌症发生的危险性高低，HPV分为高危型和低危型。低危型HPV会引起非肿瘤性疾病如外阴尖锐湿疣，只有高危型并且是持续感染，才会导致宫颈癌。高危型HPV主要有16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59和 68型。欧美70%的宫颈癌与HPV16和HPV18相关, 中国人群中感染率最高的是HPV16、HPV52和HPV58。2、怎样才算HPV持续感染？间隔一年以上的时间连续两次检测出同一高危型的HPV。3、为什么会感染HPV？性生活是主要途径，但非唯一途径。避孕套不能完全阻断HPV的传播。有性生活的妇女一生中至少感染一种HPV的可能性是40%～80%，但通常没有任何症状，所以无法被自己察觉。HPV也没有特效治疗。4、HPV很容易致癌吗？99.7%的宫颈癌由HPV感染引起。但是，并不是感染了就一定会发展成宫颈癌，50％～90％的HPV感染可在感染后的数月至 2 年内被免疫系统清除。HPV持续感染只是宫颈癌的必要条件，还不是充分条件，后者因素尚不太清楚，生殖道长期炎症或破损、或者是吸烟可能是充分条件之一。HPV致癌有一个过程：HPV感染→持续感染→癌前病变→癌症，通常需要十年左右，癌前病变之前都有可能自行好转，也可以通过治疗癌前病变而使其中断。5、HPV还能导致患上其他肿瘤吗？90%的肛门癌，40%的外阴/阴道癌和12%的头颈癌（主要是口腔癌）与HPV感染密切相关，但是这些癌症都罕少见。

循证医学中的数据游戏—以乳腺癌辅助治疗为例早于2006年，曲妥珠单抗在乳腺癌术后辅助治疗中的应用就已被写入NCCN指南。指南建议如下患者在术后辅助治疗中使用曲妥珠单抗：①Her-2阳性、腋窝淋巴结阳性（1类证据）；②Her-2阳性，淋巴结阴性但肿瘤≥1cm（1类证据）。如下患者也可酌情考虑使用：①Her-2阳性，淋巴结阴性，肿瘤0.6～1cm（2A类）；②Her-2阳性，肿瘤≤0.5cm，但有≤2 mm的腋窝淋巴结转移灶（2A类）[1]。曲妥珠单抗（赫赛汀）的加入究竟给患者带来了多大的获益，又是基于哪些临床研究所得结论？2014年NCCN第三版中共列举了曲妥珠单抗辅助治疗的4项主要研究，以证实上述1类证据支持下的应用建议。但在NCCN讨论版中可以发现，描述曲妥珠单抗组生存获益时仅表述了实验组和对照组的“风险比”，但无进展生存、无病生存或总生存等的绝对值获益如何并没有介绍，许多学术资料和专家讲座也有意无意地忽略了它们。下表介绍这4项大型研究的原始数据：表1 曲妥珠单抗辅助治疗的临床试验资料由上表可见，以“风险比”计算出来的辅助治疗中加用曲妥珠单抗获益的百分数与体现实际（绝对）获益的百分数相差很大，在感觉上要比绝对数好很多。辅助化疗中加用曲妥珠单抗，绝对获益率均在10%上下，它意味着接受曲妥珠单抗辅助治疗的病人，有90%得到的只是经济负担增加和潜在的副作用。诚然，能提高10%获益的可能性，在目前肿瘤治疗效果还尽人意的背景下已属不易，对于寻求高疗效者还是有帮助的。但无论如何，医生应该将真实的疗效数据告知病人，让患者在充分知情的背景下自主选择。更加重要的是，辅助治疗时的获益无法在短时间内做出判断，一旦开始就只能进行下去，除非副作用和经济随能力能够阻止它。它与能够根据症状、体征和影像学等客观指标做出疗效判断的复发、转移或不能手术的肿瘤截然不同，在这些情况下，有效无效可以在较短的时间内做出结论，无益的治疗会被即时终止。循证医学证据中的数字游戏比比皆是，临床医生需要认真地阅读原著，才能做出理性的判断。拙见妥否，敬请指正。参考文献[1]National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. V.3.2014. National Comprehensive Cancer Network, 2014: Available at:http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.[2]Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al. Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint analysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(25): 3366-3373.[3]Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(16): 1659-1672.[4]Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2011, 365(14): 1273-1283.[5]Joensuu H, Bono P, Kataja V, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide with either docetaxel or vinorelbine, with or without trastuzumab, as adjuvant treatments of breast cancer: final results of the FinHer Trial[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(34): 5685-5692.

乳腺癌辅助化疗的获益分析辅助化疗能降低进展期乳腺癌的复发和死亡风险早已是普遍的观点，在许多临床研究中也得以证实。最新的指南中，年龄＜70岁、肿瘤＞1cm或腋窝淋巴结宏转移的浸润性乳腺癌建议接受术后辅助化疗，肿瘤＜1cm和（或）腋窝淋巴结微转移的患者，及老年患者也可酌情考虑。但是与不做辅助化疗相比，辅助化疗带来的绝对获益究竟多大，不同群体中又是如何？要清楚这些，需总结对照组中不含辅助化疗的乳腺癌大型临床研究，如下表所列。表1 乳腺癌辅助化疗的临床研究资料由表中数据可见，总体而言，辅助化疗的加入使得乳腺癌长期无病生存率提高4%～12%（平均9%）；使长期生存率提高2%～10%（平均6%）。其中ER阳性患者的长期无病生存率提高1%～12%（平均7%），长期生存率提高2%～12%（平均5%）；ER阴性患者长期无病生存率提高6%～15%（平均11%），长期生存率提高5%～8%（平均7%）。淋巴结阳性患者长期无病生存率提高7%～12%（平均9%），长期生存率提高8%～9%；淋巴结阴性患者长期无病生存率提高4%～15%（平均10%），长期生存率提高3%～10%（平均5%）。上述结果提示，不论就总体，还是激素受体、淋巴结情况而言，辅助化疗使乳腺癌患者长期无病生存最高提高15%，长期生存的绝对获益率最高接近10%。表示15%的患者通过辅助化疗避免了复发，10%的生存期较不化疗者延长。这种基本的疗效数据应在医师临床决策时发挥参考价值。但辅助化疗的疗效时至今日有否变化呢？可以看到，采用安慰剂对照的辅助化疗临床研究均在上世纪完成入组，也多采用上世纪的CMF及类似方案。近20年过去了，辅助化疗方案的不断进步，可能使得其远期疗效进一步提高。但也应看到，20年来的手术技术、新辅助治疗、放射治疗、内分泌治疗、靶向治疗技术在不断进步，乳腺癌术后的复发率、复发后的远期生存率已有极大的改善，辅助化疗对预后的影响更应减小。但恐怕难以定论，因为这需要设有安慰剂对照的临床研究进行重新评估。不过，辅助化疗的疗效在上世纪得以证实后，后续的相关研究都是不同方案间的比较，安慰剂对照可能被认为既缺乏必要性，又有伦理关的困难。无论如何，对于循证医学的观点、证据，通过细读原始资料、追根溯源来保有充分、客观的自我认识十分必要。[1]Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al. Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2009, 374(9707): 2055-2063.[2]Fisher B, Dignam J, Wolmark N, et al. Tamoxifen and chemotherapy for lymph node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer[J]. J Natl Cancer Inst, 1997, 89(22): 1673-1682.[3]Mansour EG, Gray R, Shatila AH, et al. Survival advantage of adjuvant chemotherapy in high-risk node-negative breast cancer: ten-year analysis--an intergroup study[J]. J Clin Oncol, 1998, 16(11): 3486-3492.[4]Fisher B, Dignam J, Mamounas EP, et al. Sequential methotrexate and fluorouracil for the treatment of node-negative breast cancer patients with estrogen receptor-negative tumors: eight-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-13 and first report of findings from NSABP B-19 comparing methotrexate and fluorouracil with conventional cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil[J]. J Clin Oncol, 1996, 14(7): 1982-1992.[5]Bonadonna G, Moliterni A, Zambetti M, et al. 30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study[J]. BMJ, 2005, 330(7485): 217.[6]Peto R, Davies C, Godwin J, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials[J]. Lancet, 2012, 379(9814): 432-444.[7]Colleoni M, Li S, Gelber RD, et al. Timing of CMF chemotherapy in combination with tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: role of endocrine responsiveness of the tumor[J]. Ann Oncol, 2005, 16(5): 716-725.