张慈柳医生的科普号

生酮饮食不仅仅一种癫痫治疗方法，更是一种全新的生活方式，对孩子和家长都是一种挑战。孩子开启生酮饮食前，营养师都会给家长叮嘱很多的注意事项，避免由于一些细节导致生酮饮食的波折。然而，一旦宝宝开始生酮饮食，家长们总还是手忙脚乱。究竟要怎么做才能顺利渡过生酮初期呢？下面，让我们一起来细数开展生酮后需要注意事项。1.生酮饮食对一部分难治性癫痫是有效的。持怀疑态度的家长会将注意力集中到不可避免的生酮饮食开始的困难上，而不是在饮食治疗后发作减少和儿童的行为改善上。过于焦虑和急于求成，会影响生酮饮食的效果。这需要全家人对生酮饮食的信任和支持。2.开始生酮饮食治疗后仍需按时、定量服药，切忌自行漏服或停服。若需减药或停药时，必须严格遵医嘱执行。3.避免一切计划以外的食物，如口香糖、饼干、巧克力、饮料等。注意避免接触一切含糖物品，如唇膏、防晒霜、牙膏、润肤霜、沐浴露、香皂等。4.生酮期间，由于维生素和矿物质的摄入较少，必须长期补充矿物质及多种维生素（强化多维矿饮品），避免生酮饮食期间缺乏某些营养素影响孩子的生长发育。5.尽量固定时间进餐，不要把一餐未用完的食物留到下一餐。所有食物称重精确到克，所有食材未做特殊说明均为生称，且仅指可食用部分重量。煎煮食物请使用平底锅（不粘锅），预热应额外放入适量烹调油（1-2g）。6.为了让家长能明显看到宝宝生酮后的变化、防止异常情况发生，也为了让营养师能更为准确的给宝宝进行精细调整，早日控制住宝宝的发作。家长应做好以下事情：每日：癫痫发作日记，家长记录患儿每天的发作次数和不良反应，血酮。每周：测量身高、体重，尿隐血（生酮1月后开始测量）。7.与服用抗癫痫药物一样，生酮后需要定时进行复查，确保我们在控制宝宝发作过程中也保证宝宝各项身体指标的正常。一般生酮前三个月每月复诊一次，之后每三个月复诊一次。8.生酮过程中宝宝感染或患有其他疾病，在当地医院及时对症处理，在处理中尽量避免用葡萄糖注射液，应改用生理盐水，用药时避免使用糖浆制剂。需要提醒的是：1.几乎没有完全不含蔗糖、乳糖、糊精等碳水化合物辅料成分的药物；2.只能尽可能选择含碳水化合物少的药物，因此药物中宜首选片剂，然后是颗粒剂型。3.儿童用口服溶液剂、糖浆剂等含糖量较高的应尽量避免。生酮饮食对于宝宝和家长不仅仅是一种饮食方案，更是一种治疗方法，希望所有宝宝都能早日康复！

目前，生酮饮食作为药物难治性癫痫的一种有效治疗方式已得到公认，各大三甲医院神经科接诊通过生酮饮食来治疗小儿难治性癫痫的孩子也越来越多。生酮饮食需要按照营养师等专业人士调配的比例进行，生酮饮食精细调节的目的在于使患者的癫痫发作减少，癫痫发作得以控制；找到合适的热量水平和酮值，实现生酮饮食的最佳疗效。生酮饮食的精细调节涉及很多方面，包括摄入的热量、饮食的生酮比例、进食的时间和餐数、液体的摄入量、碳水化合物的摄入量、抗癫痫药物水平调整等。如果这些方面做不到精细调节会怎么样？比如妈妈们私自增加宝宝食物中的热量或者每日进餐的次数，可能会导致宝宝的体重增加，从而使得癫痫得不到理想控制，甚至直接促使癫痫发作。因此，妈妈们要适应精细调配食物的生活方式，找到适合孩子的酮值，达到最佳的生酮效果。寻找合适的酮值之路找到合适的酮值对于癫痫控制来说，是关键也是成功的第一步。由于癫痫孩子个体的差异，目前并没有推荐的理想酮值水平。有的孩子在较低的酮值（2.0mmol/L以下）也能很好地控制发作并改善认知水平，但是有的孩子却需要较高的酮值才能达到控制发作的效果。所以，需要根据孩子自身的情况来寻找合适的酮值。寻找合适的酮值，需要妈妈们对宝宝日积月累的细心观察和记录。下面送给妈妈们几点攻略：1.严格遵循医生和营养师的指导医生和营养师会根据孩子的具体情况进行精细调节，帮助妈妈们找到合适的酮值。因此，在此期间，妈妈们需要有足够的耐心，积极配合医生和临床营养师，严格执行生酮饮食方案，做好发作情况、血酮（尿酮）和血糖、饮食情况等的记录。2.做好生酮饮食的记录为了找到合适的酮值，需要经过不断尝试不同食物的调配比例，每次需要妈妈们对食谱及孩子的情况进行记录，创建孩子的饮食个性化档案。记录内容包括：l食谱（具体食材和食物用量）l每餐能量和比例l孩子的进食量和口味偏好l饮食完成情况等除此之外，需要根据食谱的变化，相应记录孩子的血酮值、尿酮值、血糖值、身高、体重、头围、癫痫发作情况等相关指标的变化。因此，妈妈们需要准备好电子称、血酮仪、尿酮试纸等相关采集工具。3.找到酮值波动的规律生酮饮食初期，酮值波动是正常的，需要观察一段时间（约1-2周）。是否需要调整需要根据这段时间孩子癫痫发作的情况来考虑：如果发作明显减少或无发作，这种情况就不需要调整；如果一段时间内酮值都不稳定且生酮效果差，妈妈们需要及时与医生或营养师沟通。4.调整心态，积极应对最后，最重要是家长们要对生酮饮食树立正确的期望值和心态。生酮饮食的坚持是一个曲折而复杂过程，这个过程中可能会遇到很多难题，希望妈妈们在这些难题面前不要气馁，积极寻找问题的原因，并与医生和营养师沟通解决方案，耐心调整孩子的生酮饮食，要坚定地走下去，前方就是孩子希望的明天！

尽管抗癫痫药物不断地更新换代，药物难治性癫痫患者的比例并未降低，仍有近1/3的癫痫患者经过多种药物联合治疗仍无法控制。根据国际抗癫痫联盟2010年的定义：难治性癫痫是指接受了合理选择、规则使用至少两种抗癫痫药物，仍不能达到癫痫发作控制的患者。药物难治性癫痫该怎么办？临床资料表明，如果单药治疗使得癫痫的临床发作不能获得良好的控制，那么，进一步应用2种或3种抗癫痫药物获得完全控制发作的可能性亦不大。如果3种适当的抗癫痫药物单独或联合应用治疗失败，那么进一步药物治疗的希望小于5%。[1]此时，医生和家长不应该再浪费时间尝试第四种或第五种药物，而应采取其他办法。而具有代表性的，就是生酮饮食了。生酮饮食是一种由高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物构成的一种特殊的配方饮食，它将身体的主要能量代谢从利用葡萄糖转化为利用脂肪，90%的热量由脂肪提供，使人体处于酮症状态，改变了大脑代谢机制，从而实现癫痫发作的减轻或停止。根据研究报道，生酮饮食可以运用于治疗多种儿童难治性癫痫，包括婴儿痉挛症、Dravet综合症、LGS综合症、Doose综合症等。[2]大量研究表明，生酮饮食可以使一半使用过很多药物没有效果的儿童发作减少50%，1/3患者发作减少90%以上，20%的患者达到完全控制发作，也无须再用药。此外，生酮饮食还可减少药物的使用，改善癫痫患儿的认知和行为发育。[3-4]哪些人可以用生酮饮食？一般建议在使用两种或两种以上药物无效后应及早考虑使用生酮饮食[5]。生酮饮食适用于儿童各年龄段发作频繁的癫痫综合征，并不排除其他年龄阶段患者的使用。根据2018年最新发布的《生酮饮食专家共识指南》，以下都是适合生酮饮食人选。[5]有效率高于70%的适应症lAngelman 综合征l复合体I缺陷线粒体病lDravet综合征l癫痫伴肌阵挛-站立不能发作（Doose综合征）l葡萄糖转运子1缺乏综合征（Glut-1 DS）l发热感染相关性癫痫综合征（FIRES）l单独配方喂养的儿童或婴儿l婴儿痉挛症l大田原综合征l丙酮酸脱氢酶缺乏症（PDHD）l超难治性癫痫持续状态l结节性硬化症有效率40-70%的适应症l腺苷酸琥珀酸裂合酶缺陷lCDKL5基因突变脑病l儿童失神发作l皮质畸形l婴儿癫痫伴游走性局灶性发作l癫痫性脑病伴睡眠中持续棘慢波lV型糖原病l青少年肌阵挛性癫痫lLafora病lLandau-Kleffner综合征lLGS综合征l磷酸果糖激酶缺陷lRett综合征l亚急性硬化性全脑炎（SSPE）绝对禁忌症l肉碱缺乏症（原发性）l肉碱棕榈酰基转移酶(CPT)I和II缺乏症l肉碱移位酶缺乏症lβ-氧化缺陷l中链酰基脱氢酶缺乏症(MCAD)l长链酰基脱氢酶缺乏症(LCAD)l短链酰基脱氢酶缺乏症(SCAD)l长链3 -羟酰辅酶A缺乏症l中链3 -羟酰辅酶A缺乏症l丙酮酸羧化酶缺乏症l卟啉病参考文献1.Kwan P, Brodie MJ.Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000 Feb 3;342(5):314-9.2.Winesett SP, Bessone SK, Kossoff EH.The ketogenic diet in pharmacoresistant childhood epilepsy. Expert Rev Neurother. 2015 Jun;15(6):621-8.3.Lefevre F, Aronson N. Ketogenic diet for the treatment of refractory epilepsy in children: A systematic review of efficacy. Pediatrics. 2000 Apr;105(4):E46.4.van Berkel AA, IJff DM, Verkuyl JM. Cognitive benefits of the ketogenic diet in patients with epilepsy: A systematic overview. Epilepsy Behav. 2018 Oct;87:69-77. 5.Kossoff EH, Zupec-Kania BA et al. Optimalclinical management of children receiving dietary therapies for epilepsy:Updated recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. EpilepsiaOpen. 2018 May 21;3(2):175-192.

热性感染相关性癫痫综合征（FIRES）是一组不明原因的癫痫性脑病，表现为既往健康的儿童在发热诱导后，急性期出现难治性癫痫持续状态，并往往进展为超级难治性癫痫持续状态。急性期的癫痫活动呈爆发性、难治性的特点，需要重症监护和管理，死亡率高达9%-18%。急性期后不经历静止期，直接进入慢性期，幸存者常遗留认知功能障碍及难治性局灶性癫痫。近年来，国内外相继报道了多种治疗手段，但绝大多数治疗未显示出对FIRES综合征有显著疗效，除了生酮饮食疗法。多个小规模病例研究强调了生酮饮食疗法在FIRES 治疗中的价值。最近，我院小儿神经专科新发布的一项关于生酮饮食治疗FIRES综合征的研究，为生酮饮食疗法在该类综合征的应用提供了更加有力的依据。这项研究回顾性分析了2015-2018年期间在中南大学湘雅医院儿科接受生酮饮食治疗的FIRES综合征并超级难治性癫痫持续状态的患儿资料。一般情况共有7例患儿，因诊断FIRES并超级难治性癫痫持续状态入中南大学湘雅医院PICU治疗。所有患儿既往均体健，没有癫痫等已知的神经疾病家族史。发病年龄为1.5-13岁。所有患儿在第一次癫痫发之前2-5天存在非特异性发热事件。首次癫痫发作不久后（24小时内），发作迅速进展为癫痫持续状态或频繁发作期间意识未恢复。其中6名患儿在癫痫发作高峰期均出现了特异性的脑电图图形。在启动生酮饮食前，患儿经历了7-31天不等的癫痫持续状态。在积极使用了平均4种抗癫痫药物和2种全身麻醉药物后，(电)临床发作仍无法有效控制或在麻醉药减量时再次出现发作。应用免疫疗法如静脉注射免疫球蛋白和甲基强的松龙也无法有效控制发作。启动生酮饮食在多种药物治疗无效后，7例患儿无禁食启动了生酮饮食。其中5例患儿常规应用肠内生酮饮食疗法，另外2例由于严重的胃肠功能障碍而使用静脉途径启动生酮饮食。所有患儿均以低比例启动生酮饮食（肠内生酮比例大约2-3:1，静脉生酮比例1:1），然后逐渐过渡到3-4:1。热量摄入开始限制为每日能量需求的1/3（饮食推荐量的75%），之后每1-3天增加1/3直至全量（静脉生酮较缓慢）。肠内生酮疗法为服用商用生酮配方（健酮生酮饮食食品），并以规定的比例搭配制作饮食。静脉生酮配方由含有中链甘油三酯的脂肪乳剂构成。通过记录患儿临床表现和脑电图的转归、生酮治疗时机和持续时间、预后情况等来进行分析。治疗效果在启动生酮饮食后，尽管出现了轻微的饮食相关不良反应，但是所有患儿在平均5天的时间内癫痫持续状态得到控制，并且在脑电图记录中，（电）临床发作次数逐渐减少、发作时长逐渐缩短、背景逐渐恢复和睡眠结构趋于正常。研究同时发现，在FIRES综合征急性期越早使用生酮饮食治疗，随访时患儿的mRS评分越低。（mRS评分量表用于判断患者病情的伤残情况，评分越低表示状况越好）。另外，4例患儿在启动生酮饮食15天内成功减停了全身麻醉药。2例静脉启动生酮饮食疗法的患儿在癫痫持续状态缓解后也安全过渡为了常规肠内生酮饮食。在末次随访时，患儿的精神运动水平恢复程度不一，3例几乎治愈，1例明显改善，3例中度改善。研究结论数据表明，生酮饮食是治疗FIRES综合征并超级难治性癫痫持续状态患儿的一种安全、有前景的手段。并且早期启动生酮饮食与良好的预后密切相关。因此，生酮饮食应在尽早应用于FIRES综合征的治疗中。对于不能进行肠内生酮饮食的患儿，静脉生酮饮食可作为一种有效且安全的短期替代途径。研究讨论与总结尽管FIRES的临床表现和相关病程在文献已被详细描述，但是这类突发的灾难性的癫痫性脑病的治疗仍具有挑战性。由于FIRES综合征缺乏早期的疾病标志物，诊断为排他法，往往使得FIRES综合征的诊治延误。反复的长时间的癫痫（电）临床发作使患儿不得不长期处于药物性昏迷状态中，而相应伴随许多的药物并发症。因此，寻找诊断工具以早期诊断FIRES，并探求有效疗法来改善这类疾病的管理和预后显得尤为重要。目前FIRES综合征尚没有显著有效的治疗方法，多个案例研究已表明抗癫痫药物和免疫治疗不能很好地控制FIRES。但有趣的是，一些FIRES综合征患儿在使用生酮饮食后显示出了良好的疗效。截止至2019年3月，国外共有9篇文章共26例应用生酮饮食治疗FIRES综合征的报道，其有效率（发作减少50%以上）高达62%。在湘雅这项研究中，7例FIRES并超级难治性癫痫持续状态的患儿均对生酮饮食疗法表现出显著的疗效和确切的安全性，并与之前的报道一致。研究还发现，急性期癫痫持续状态时间越短往往提示随访时的mRS评分越低，即预后更好（p=0.012，Ρ=0.866）。在启动生酮饮食前的经历<15天癫痫持续状态的患儿末次随访mRS评分≤3。而且，研究同时发现，FIRES综合征其特殊的EEG模式有助于早期识别该类疾病。一般情况下，生酮饮食可通过肠内途径（经口或鼻饲）来应用。但在FIRES综合征患者中，由于其长期使用抗癫痫药物、全身麻醉药和辅助机械通气等，常合并呕吐、腹泻和胃肠道出血等胃肠道问题，使得肠内生酮不安全、疗效不稳定。通过肠内途径应用生酮可能加重胃肠道负担而使得这些并发症恶化。反之，这些胃肠道问题也可能影响肠内生酮饮食的吸收而无法实现酮症。在湘雅这项研究中，2例患儿由于出现上消化道出血或胃瘫需要胃肠道休息而采取了静脉途径启动生酮饮食疗法，之后成功转为肠内生酮饮食。这个研究表明，静脉生酮饮食可有效应用于存在胃肠道功能障碍而需要及早使用生酮饮食治疗的患者。总之，这项研究表明生酮饮食在FIRES治疗上表现出显著疗效，尤其是在急性期可有效控制超级难治性癫痫持续状态。早期诊断FIRES并及时应用生酮饮食治疗可改善这类疾病的预后。对于那些由于胃肠道功能障碍不能通过肠内途径生酮的患者，静脉生酮饮食是合理的替代方法。希望未来有更多的研究来揭示生酮饮食在FIRES治疗中的确切机制，确定生酮饮食运用的最佳时机和方案。