南充市中心医院肾内科科普号

多囊肾患者的福音，托伐普坦可以延缓囊肿的生长 天津市泰达医院 李青 多囊肾是一种常染色体显性遗传病，主要表现为两个肾脏出现多个囊肿，而且越长越大，正常肾组织受到囊肿挤压而逐渐萎缩，肾功能也随之逐渐下降，并出现高血压、疼痛、血尿、感染等并发症，最后发展为尿毒症。 该病多在成人发病，但儿童期也可以发生，发病年龄越早，病情越重。 不仅肾脏发生囊肿，其它实质性脏器比如肝脏、脾脏、胰腺、甲状腺等也发生多个囊肿，还可出现颅内动脉瘤。严重者青年期就去世了，轻者可活过60岁，但据统计，60岁以上患者半数发生尿毒症，多囊肾是导致尿毒症的第四大原因，患者常死于尿毒症和肾性高血压导致的心脑血管并发症。 KDIGO指南推荐多囊肾的治疗原则是支持治疗以减轻多囊肾的临床症状，减少并发症发生率及病死率。具体的治疗措施包括：低盐饮食、使用降压药及他汀类降脂药、足量饮水(2~3 L/天)、禁烟、避免使用肾毒性药物、避免饮用含咖啡因的饮料。 近年来，一些特异性抑制囊肿生长的药物逐渐面世，包括血管加压素2受体拮抗剂、mTOR抑制剂、生长抑素类似物等，其中有效并获批的药物就是托伐普坦。 托伐普坦是新一代的利尿剂，由日本大冢制药公司生产。2013年9月日本卫生当局批准托伐普坦用于治疗肝硬化腹水和肝源性水肿，目前已在全球40个国家和地区获得批准使用。 托伐普坦的主要作用机理为拮抗血管加压素的V2受体，抑制肾小管对水的重吸收，因此有很强的利尿效果。跟其他利尿剂不同的是，托伐普坦只排水，不排钠，所以也特别适用于伴有低钠血症的心力衰竭患者。 研究发现，多囊肾细胞内环磷酸腺苷（cAMP）积聚，cAMP可刺激囊液分泌和囊内细胞增生而促进囊肿生长。托伐普坦可抑制cAMP的生成和聚积。 一项大型三期临床试验表明：托伐普坦可以使肾体积生长速度减缓49%，使肾小球滤过率的下降速度放缓35%，而且对各阶段的多囊肾病人都有效。该药已在欧盟、英国、日本、加拿大和韩国获批使用，主要用于控制高风险多囊肾的肾病进展。2018年4月，托伐普坦获美国FDA批准用于减缓成年急进性患者肾功能减退。 一、托伐普坦的适应症 荷兰格罗宁根大学医学中心肾脏内科代表欧洲肾脏病最佳实践工作组，发布了托伐普坦应用于多囊肾患者的推荐意见： 1、我们建议托伐普坦可以用于年龄45ml/min）疾病呈现快速进展的成年多囊肾患者。 2、我们不推荐在年龄30～40岁的CKD1期（eGFR>90 ml/min）的多囊肾患者中使用托伐普坦。 3、我们不推荐在年龄40～50岁的CKD1～2期（eGFR>60 ml/min）的多囊肾患者中使用托伐普坦。 4、我们建议当患者接近 ESRD（终末期肾病，也就是尿毒症）时停止托伐普坦治疗。 二、托伐普坦的用药剂量和方法 起始剂量：45 mg，口服，晨起服用；间隔8 h后再次服用15 mg，即每天60mg。 若患者耐受，剂量可增加30 mg至每天90 mg，间隔1周以上再增加30 mg至每天120 mg。剂量增加应根据患者的耐受程度。 三、托伐普坦用药注意事项 1、肾小球滤过率< 10 ml/min或透析者不建议使用。 2、无尿者禁用。 3、可能会引发肝损伤，具有基础肝病患者避免使用。 4、具有利尿作用，可导致脱水，服用期间应及时补充水分，避免脱水。 5、托伐普坦可导致脱水、增加血钠浓度。因此，服用托伐普坦前后应监测血肌酐和电解质浓度。 6、托伐普坦可能会导致高血糖。因此，糖尿病患者慎用。 7、托伐普坦可减少尿酸经肾脏排出，可诱发痛风。 8、与CYP450 3A4强抑制剂同时使用可增加托伐普坦作用效果，应禁止同时使用。 9、与P-糖蛋白抑制剂（一种化疗药）同时使用需减少用药剂量。 四、托伐普坦的副作用和禁忌症 托伐普坦主要的副作用是口渴、多尿、夜尿、头痛等，症状程度轻微到中度。4～6%的病人在服用托伐普坦后出现转氨酶增高。 托伐普坦的禁忌证： 1、过敏。 2、肝酶升高/肝损伤。 3、孕妇。 4、母乳喂养。 5、高钠血症。 6、口渴感知、反应障碍。 7、血容量不足。 五、托伐普坦的停药指征： 1、转氨酶升高超过正常值的8倍。 2、转氨酶升高超过正常值的5倍，持续时间超过2周。 3、转氨酶升高超过正常值的3倍，且总胆红素大于正常值的2倍。 4、转氨酶升高超过正常值的3倍，出现肝损伤症状。

临床工作中，为确保治疗顺利的完成需要充足的血流量，护理人员需用血透专用穿刺针对内瘘进行穿刺，而动静脉内瘘穿刺的最常见的并发症之一即为——内瘘皮下血肿，该并发症主要由于穿刺失败或拔针后按压不当等原因造成内瘘皮下组织血肿。内瘘皮下血肿处理的主要目标就是尽快消除皮下血肿、减轻疼痛，避免后期的内瘘血管狭窄和闭塞,以维持或恢复动静脉内瘘正常功能状态。 01 紧急处理 出现血肿后立即冰敷至消肿，24h后给予热敷 02 50%硫酸镁湿热敷 方法：透析24h以后将50%硫酸镁无菌溶液适量倒入清洁容器内,再把容器放入另一个较大盛有60℃热水的容器内隔水加热,加入无菌纱布于50%硫酸镁溶液中浸泡后,将多余水分拧去,使纱布不滴水为宜,湿敷于动静脉内瘘皮下血肿、肿胀部位,范围大于血肿、肿胀部位1cm，每天三次，每次半小时，直至动静脉内瘘皮下血肿完全消失。 03 喜疗妥涂抹 方法：24h后热敷结束取适量喜疗妥乳膏擦于动静脉内瘘皮下血肿部位,并轻柔5分钟，每天三次。 04 马铃薯外敷 方法：将新鲜马铃薯切薄片外敷于动静脉内瘘皮下血肿、肿胀部位,范围大于皮下血肿、肿胀部位lcm,30分钟/次,每天三次，直至动静脉内瘘皮下血肿完全消失。 05 红外线照射 方法：每次血透时为患者照射，距离动静脉内瘘30～50cm，时间30min,减少动静脉内瘘血管发生狭窄、闭塞的严重并发症。 06 中药敷料外敷 活血化瘀类中药敷料外敷，如意黄金散等

失衡综合症主要原因是血液透析使尿毒症病人血液中尿素氮等小分子物质被很快清除，血浆中的渗透压降低，而此时血管外组织、细胞内的尿素氮等尚未清除，渗透压高于血浆，水分从血浆向组织、细胞内转移所引起。在中枢神经系统可造成脑水肿、颅内压上升引起头痛、恶心呕吐、血压上升、意识障碍、痉挛等。渗透压的变化可使一些病人的眼压升高，表现为眼球胀痛、眼眶及前额部头痛。还有的患者出现腹痛。水分向血管外转移还可导致血压下降、心律失常、无力等，一般在透析停止后一天内消失。可以用10％氯化钠或50％葡萄糖等静脉注射治疗。使用较低血流量、较小面积透析器可防止血浆渗透压下降过快，是预防失衡综合征的主要方法；另外使用高钠透析、点滴高张溶液也可防止血浆渗透压降低过快、维持有效的循环血量，预防失衡综合征发生。生物相容性好的透析器可降低血液和透析膜发生反应，对避免发生低氧血症和血压下降也有益处。 失衡综合征是一组全身性和神经性症状，常在透析过程中和透析后不久出现。早期的表现包括恶心、呕吐、不安和头痛。严重的表现包括抽搐、和昏迷。 病因：1、与脑水含量急性增加有关。在尿毒症的环境中，脑细胞聚积了同源性的渗透性物质，当透析时血浆溶质水平迅速降低时，相对于脑细胞，血浆为低张性，于是水从血浆进入脑组织 2、在透析中脑脊液中的pH值的急性变化也是一个原因。 处理：1、轻度失衡综合征：恶心、呕吐、不安和头痛都是非特异的症状，应对症治疗。减少血流速率，静脉注入高张性氯化钠或葡萄糖溶液、甘露醇，提早结束透析。 2、严重的失衡综合征：如果抽搐、迟钝或昏迷在透析过程中出现，应立即停止透析。除采取前述措施外，静脉注入安定、米唑安定治疗抽搐。昏迷的处理一般用支持疗法，气道必须通畅，必要时上呼吸机。如果是由于失衡综合征而致的昏迷，病人应在24小时内缓解。 预防：急性患者应诱导透析，血浆尿素氮减少的水平应限制在30％左右。透析高钠病人，不应同时纠正血浆钠浓度及尿毒症，透析液比血浆钠浓度低几meq/L以上可以加重脑水肿，安全的办法是透析液钠浓度应接近于血浆钠水平，然后缓慢地在透析后应用5％糖或0.45％生理盐水降低血钠。在慢性透析患者应增加次数，减少每次透析时间，如果应用透析液的钠浓度不低于140meq/L、葡萄糖浓度不低于200毫当量/升，则失衡综合症的发生率会增加。