陈晓丽医生的科普号

16p11.2微缺失综合征 原文作者：WendyKChung1,TimothyPLRoberts2,ElliottHSherr3,LeeAnneGreenSnyder4andJohnESpiro51DepartmentsofPediatricsandMedicine,ColumbiaUniversity,NewYork,NY,SimonsFoundation,NewYork,NY,UnitedStates2LurieFamilyFoundationsMEGImagingCenter,Dept.ofRadiology,Children’sHospitalofPhiladelphia,Philadelphia,PA19104,UnitedStates3DepartmentofNeurology,WeillInstituteofNeurosciences,UniversityofCalifornia,SanFrancisco,UnitedStates4SimonsFoundation,160FifthAvenue,NewYork,NY10010,UnitedStates 翻译：刘芳1，陈晓丽21国际和平妇幼保健院中心实验室，上海2首都儿科研究所遗传研究室，北京 【摘要】16p11.2微缺失（BP4-BP5区域）是长度约600kb的再发性拷贝数变异，该微缺失是神经发育障碍和自闭症谱系障碍最常见的病因之一，发生率约为1/2000。16p11.2微缺失携带者早期神经发育迟缓，具体来说，70%的携带者会言语、语音、语言受损。智商比正常人低1.8个标准差。其他常见的神经行为障碍包括运动协调困难(60%)和自闭症(20-25%)。无明显诱因的癫痫发作很常见(24%)，多易于治疗或者随着时间自愈。肥胖贯穿携带者整个童年，到成年时，75%的人都是肥胖的。先天畸形比一般人群中更为常见。该微缺失与大脑全区域的脑容量增加、脑白质微观结构改变以及听觉皮层的早期电生理反应改变有关。对特定遗传变异的研究，尤其是与严重畸形无关的拷贝数变异(CNVs)，为研究基因变异对大脑发育、结构和功能的影响提供了共通性，从而更好地理解复杂的神经行为表型（如自闭症）。 【前言】16p11.2区域（BP4-BP5）两端都存在约147kb高度同源低拷贝重复序列，该区域缺失（大约600kb）是神经发育障碍最常见的病因之一。在一般人群中16p11.2微缺失和微重复的发生率分别约为1/2000和1/1100。虽然我们将简要地和16p11.2微重复携带者的特征进行比较和对比，但本文的大部分内容将集中在16p11.2微缺失携带者。该微缺失通常是新生的，其中大约7%为遗传性的。该微缺失是孤独症谱系障碍(ASD)最常见的遗传病因之一(0.5%)。为了更好地理解16p11.2微缺失对大脑结构、认知和行为上的影响，Simons基金会创建了SimonsVariationinIndividualsProjectVIP联盟，招募和研究了大量的该微缺失携带者，并将这个数据与一个类似的欧洲联盟相结合。 SimonsVIP项目于2010年启动，由SFARI资助，该项目基于“遗传学优先”的策略来探索不同基因变异致ASD的共通性，招募并研究了大量携带相同具有高外显率的拷贝数变异/单基因变异的个体。招募时不考虑临床诊断。一个关键的目标是纵向研究临床表型，并评估遗传病因之间对临床表型影响的相似性和差异性。项目的第一阶段集中于对16p11.2微缺失和微重复携带者进行直接、详细的表型分析。临床诊断来源于互联网搜索，临床测试实验室和医生。在携带者家庭中还进行级联测试鉴定出其他的携带者来解决临床诊断偏倚。对那些不使用镇静剂也能合作的个体进行评估，评估内容包括神经学评估、心理测试和大脑结构成像。一部分携带者进行了详细的功能成像(fMRI)和MEG检查。这些数据还是与欧洲16p11.2队列进行了联合分析，该欧洲队列由转诊医生招募。该项目的第二阶段已被重新命名为“SimonsSearchlight”，旨在通过将招募转变为远程在线、电话护理人员报告和医疗记录审查来大大扩大队列规模和特定研究状态的数量。一小部分个体的血液储存在一个中央储存库中，该项目利用这些血样构建iPSC并将其分发到研究实验室。重要的是，该队列是可再联系的，研究人员可以请求访问179个个体的其他问题。 【医学特征】16p11.2微缺失的影响体质特征。虽然16p11.2微缺失携带者出生时头围较小，但2岁时头围整体增加，17%的携带者出现大头畸形。通常在儿童时期出现肥胖和身体质量指数(BMI)上升。出生时体重低于平均水平，10岁时BMI的Z值显著高于平均水平。纵向数据显示，BMI的这种增长可以是突然而剧烈的。在成人中，75%的个体是肥胖的，而在所有的成人肥胖患者中，45%的人是病态肥胖，与过度饮食有关。超过一半的微缺失携带者有畸形或主要的医疗问题，大多数只有一个医疗问题，尽管大多数被研究的个体是儿童或年轻人。未观察到具体的顺序发病的或者全身受累的复发性畸形，因此16p11.2微缺失不应主要被视为畸形综合征。罕见的畸形包括脑皮质畸形、颅缝早闭、缺损、小眼症、尿道下裂、隐睾、膀胱输尿管反流、幽门狭窄、先天性心脏病和腭裂/腭咽功能不全。最常见的异常是椎体异常(半椎体或脊柱后凸影响20%的携带者)。一半的携带者都有面部畸形，但面部特征不明显，也不容易识别。 【行为特征】16p11.2微缺失儿童的神经行为特征主要是普遍的言语和语言障碍(>70%)和运动协调困难(60%)，其他还包括学习和智力障碍(20%)、孤独症(20-25%)和其他行为/精神问题(在少数个体中观察到)。16p11.2微缺失携带者的全量表智商(FSIQ)比非携带者的兄弟姐妹和父母低1.8个标准差。16p11.2微缺失的影响表现为特定的言语、语音和语言障碍以及智力障碍。随着年龄的增长，携带该微缺失的幼儿在语言能力上有所提高，在运动协调和社交技能上存在持续的迟缓和缺陷，这需要持续的支持。对语言的详细研究表明，16p11.2缺失与儿童言语失用症(77%的儿童、一半的成人)、发音缺陷和临床构音障碍密切相关。此外，语言产生障碍(包括语法和更高层次的语言语用)会持续存在，甚至在控制ASD和认知障碍后仍然存在。在行为和精神问题方面，最近的一份来自U.K.IMAGINE-ID研究报告证实了16p11.2微缺失具有广泛的神经行为特征，最常见的特征与多动症和ASD有关。与ECHO和欧洲16p11.2联合队列的数据一起分析，抑制解除行为、注意缺陷多动障碍(ADHD)和ASD仍是最常见的(20-25%)行为特征。即使在没有被诊断为孤独症的儿童身上，重复行为和较差的社交技能也是普遍存在的，并导致社会反应性量表得分显著区别于兄弟姐妹和父母。然而，早期关于精神分裂症风险的担忧并没有在最近的研究中得到证实。 【神经特征】我们对136名微缺失携带者进行了全面的病历回顾和儿童神经科医生的亲自检查，确定了微缺失携带者的特征包括对称性张力减退(50%)、异常敏捷或笨拙(47%)、震颤(相当于原发性震颤-25%)和反射/阵挛增加(13%)。34%的患者有骶部小凹，但影像学检查时无相关的脊髓栓系。最开始研究中显示22%的携带者发生无诱因癫痫发作，一项更全面的癫痫研究发现，在129名16p11.2微缺失患者中，24%的个体至少有一次癫痫发作，其中21人(16%)继续出现复发性无诱因癫痫发作。近一半的癫痫患者可被归类为良性婴儿癫痫(可能是由于PRRT2基因缺失)。大多数癫痫患者的癫痫发作得到很好的控制或长大后不再发作，只有少数患者为难治性癫痫。                             【16p11.2微缺失和微重复携带者的脑成像比较】一套全面的神经成像技术(磁共振成像(MRI)和脑磁图(MEG))被用来评估大脑的结构和功能差异。16p11.2微缺失与脑结构体积(以及脑总大小和颅内体积，ICV)的增加相关。除了研究高功能16p11.2微缺失携带者的成像外，基于临床损伤范围越大，我们就能够检测到更大范围的结构/功能改变的假设，我们还对脑MRIs进行了集中评估。事实上，我们发现与对照组相比，16p11.2微缺失携带者的胼胝体更厚，30%的缺失携带者有小脑扁桃体异位，9%有ChiariI型畸形。在对遗传背景不知情的情况下，神经放射学家评估发现胼胝体较厚与这些携带者的适应性行为评估得分相关(p<0.003)。当考虑由磁共振弥散张量成像(DTI)获得的脑白质微观结构特征时，16p11.2微缺失与弥散“各向异性分数”的广泛增加有关，这表明非典型白质成熟，与大脑连接和大规模网络功能有关。在脑磁图研究中（以毫秒尺度评估神经功能），与年龄匹配的对照组相比，16p11.2微缺失携带者的听觉皮层早期皮质反应(特别是100毫秒的“M100”反应)延迟20毫秒。这种延迟是由于听觉通路(从耳朵到脑干到皮质)的传播受损，还是与皮质-皮质延迟有关，目前尚不清楚。同样，这种延迟是否归因于白质传导与突触传递仍未解决。最后，16p11.2微缺失携带者的听觉混合磁场(MMF)延迟。有趣的是，这些延迟与一般认知(非语言智商)和语言基础临床评估量表(CELF-5)临床评估相关。因此，结构和显微结构成像以及早期电生理反应对基因剂量表现出敏感性，MMF延迟与临床表现和行为表型的相关性。 【16p11.2微缺失和微重复携带者的比较】16p11.2微重复的携带者相对普遍，并且76%为遗传性的。将16p11.2微缺失和微重复携带者进行比较为研究基因剂量效应提供了极好的机会。与微缺失携带者相比，微重复携带者临床表型较轻。通过认知和行为的标准化测量以及对医疗记录的回顾显示从基于人群的筛查或级联试验中确定的许多微重复携带者是神经正常的。与微缺失携带者头围增大相对应，微重复携带者的头围减小。大脑MRI也显示这种“镜像”关联，微缺失携带者脑容量增大，微重复携带者脑容量减小。16p11.2微缺失携带者的DTI改变与微重复携带者的发现直接相反，呼应了脑结构的发现，再次提示基因剂量对脑白质微观结构性质的影响，并最终影响脑结构连接。在评估早期皮质反应时，在微缺失携带者中观察到M100反应延迟，在16p11.2微重复携带者中未发现。考虑到有证据表明这种听觉皮层诱发的反应潜伏期与听觉通路白质的微观结构特性有关，这可能并不令人惊讶。最后，与上述在结构和微观结构成像以及早期电生理反应中观察到的相反效应相比，听觉混合磁场(MMF)延迟在16p11.2微缺失和微重复携带者中均显示延迟。基因剂量对大脑结构和功能的主要和次要影响的研究只有通过对具有可比性的微缺失和微重复携带者并行应用全面和详细的方法才能实现。 【是什么导致了微缺失携带者的表型异质性?】16p11.2微缺失携带者存在显著的表型异质性，但其原因尚不清楚；一些初步的研究表明围产期并发症和携带其他CNVs可能是表型特征更严重的因素。基因组的其他部分罕见和常见变异也影响这些医学和神经行为表型。随着时间的推移，更完整的基因组特征和对基因组的理解可能会让我们确定一些额外的发挥作用的因素。16p11.2微缺失与一些非特异性表型相关，外显率问题经常被提出。每个个体的相关特征(头围大小、脑容量、ASD、智力障碍、语言和协调障碍、癫痫、肥胖或先天畸形)的外显率与年龄有关。然而，重要的是也要考虑到微缺失如何改变数量性状的分布：作为一个群体，平均而言，微缺失携带者智商比父母的智商下降了1.7个标准差，头围增加了0.6个标准差，尽管有个别例外。对于离散型的表型，如先天畸形，大多数这些畸形是罕见的，提示其要么是偶然的关联，要么是低外显率。我们评估了SimonsVIP队列的原始数据旨在发现该区域可能的隐性变异，但我们没有发现。在该区间内的29个基因中，有3个基因(MAZ,TAOK2和CORO1A)对功能丧失具有剂量敏感性(pLI为>0.9)，可能会是影响表型的主要因素。该区域内TBX6基因是椎体畸形的候选基因，因为它与常染色体显性和隐性脊柱畸形5(OMIM#122600)有关，Tbx6纯合突变的小鼠显示肋骨和椎体异常。PRRT2基因突变已在癫痫和阵发性运动障碍(OMIM#128200,602066,605751)患者中被发现。在一个三代家族中，包含MVP、CDIPT、SEZ6L2、ASPHD1和KCTD13基因的118kb缺失与ASD和其他神经发育异常表型分离，但不与癫痫表型分离。在斑马鱼中减少KCTD13同源基因的表达会导致巨头畸形，而在小鼠中敲除KCTD13同源基因会导致细胞增殖增加。 【展望】随着临床染色体微阵列技术在产前和儿科（适应症包括先天畸形、发育迟缓/智力障碍、孤独症和癫痫）应用的增加，拷贝数变异（包括16p11.2微缺失）的诊断增加。个体被诊断得更早，甚至是在产前，这为包括自闭症谱系障碍在内的神经行为疾病的早期干预、癫痫的早期识别和治疗、甚至控制体重提供了机会。临床研究协会(ClinicalResearchAssociates)将很快启动一项使用arbaclofen治疗16p11.2微缺失的临床试验，该试验部分基于3种不同背景的16p11.2小鼠模型(同源7qF3区域）表明在许多情况下，arbaclofen有使小鼠自发野外活动以及情境性恐惧记忆缺陷正常化的作用。通过这项试验和其他试验，我们将测试基于遗传学优先策略开发ASD和相关神经发育障碍治疗方法的能力。我们正在继续扩大16p11.2微缺失和微重复携带者的队列，并随时间纵向追踪。为了增加参与研究的机会，通过远程在线和电话采访收集数据。我们正在探索更多的方法来收集在线表型数据，并在家庭环境中使用可穿戴设备和传感器来收集更自然的行为定量数据，包括睡眠，这可能会提供对大脑和行为的洞察。对于能够提供详细的纵向的神经心理测试和神经影像学数据的微缺失和重复的个体进行更同质的研究，能够为了解基因对大脑结构和功能以及复杂的人类行为的主要和次要影响提供了宝贵的机会。大量的个体是必要的，以有力地解释结果，并支持研究相对常见的遗传变异对表型的影响的策略。如果能够评估足够数量具有相同拷贝数变异的个体，就有可能研究其他因素（遗传、家庭、环境和/或发育）对携带相同CNV个体表型的复杂性和异质性的贡献。