陆培华医生的科普号

肿瘤已经成为人类的第一杀手，全世界每年新发肿瘤病例1400万以上，死亡超过820万，估计在未来的20年，肿瘤发病与死亡人数还要增加。在我国，随着社会经济的发展，我国城乡居民的生活方式、饮食结构、环境状况等发生了巨大变化，尤其是人口城市化、老龄化、环境污染和生活方式的变化等诸多因素，城乡居民健康行为和疾病谱也发生了变化。近年来，我国恶性肿瘤发病率和死亡率逐年上升，已经超过心脑血管疾病成为我国居民首位死亡原因，因恶性肿瘤死亡的人数占所有死亡人数的比率已经超过25%，其死亡率位于世界较高水平。尽管肿瘤的治疗有了很大的进步，但大多数实体肿瘤的治疗仍为不可治愈的疾病。肿瘤复合疫苗TTV（又名Neo-BCV），利用多种疫苗激活不同种类免疫细胞，消灭不同类型癌细胞，从而产生相加或协同的作用。肿瘤疫苗能够促进内源性干扰素、白细胞介素2（IL-2）、肿瘤坏死因子（TNF）的分泌，增强巨噬细胞的吞噬作用，加速淋巴细胞转化，增加NK细胞的活性，改变T细胞的亚群和肿瘤细胞膜的凝集素受体，发挥包括先天免疫和适应性免疫在内的癌症免疫促进作用。无锡市人民医院是江苏省临床研究规范管理试点单位，肿瘤疫苗项目牵头人陆培华教授得到了全国第四届道德模范提名奖、“时代楷模”、白求恩奖章获得者全国知名肿瘤专家、广州复大肿瘤医院荣誉总院长徐克成教授（著有《践行中国式控癌》、《与癌共存》等肿瘤畅销书）及多位院士的支持指导。项目前期一项68例接受常规治疗失败晚期肿瘤患者，仅接受肿瘤疫苗治疗的真实世界结果示：肿瘤获得完全反应(CR)44.1%，部分反应(PR)36.7%，稳定(SD)为19.1%。自Neo-BCV疫苗治疗起，患者总生存期8-204月，中位生存48个月，3年随访生存者达48.5%。除了在注射后有局部红肿和为时1-3天的轻度发热，体现了较好安全性，论文发表在2022年国际权威杂志（ClinicsinSurgery，2022）。项目目前在无锡市人民医院开展，在国家全民健康保障信息平台临床研究登记网备案。咨询：每周二无锡市人民医院门诊（8:00-11:00）二楼，肿瘤科3号诊室、每双周四（14：00-17：00）无锡市人民医院新安分院陆培华教授专家门诊。

由无锡市人民医院开展的“抗肿瘤复合疫苗（TTV）用于复发难治晚期实体肿瘤的临床疗效及机制研究”【项目标号：M202205】（无锡市卫健委课题立项、国家卫健委全民健康临床研究备案通过）正在招募受试者。本研究是开放的临床研究，以明确抗肿瘤复合疫苗TTV（又名新型菌液复合疫苗，Neo-BCV）用于复发难治晚期实体肿瘤的临床疗效及机制研究。经标准治疗失败、已经过手术、放化疗或靶向治疗等标准二线和/或二线以上治疗手段后病情仍有进展的实体瘤患者可参加；近一年来参加过其他肿瘤临床试验者不可参加。研究是一项开放性临床试验，将开展50-80例复发难治二线及以上晚期肿瘤患者的Neo-BCV疫苗治疗，以期获得Neo-BCV疫苗治疗复发难治晚期实体肿瘤的临床相关数据，进一步评估Neo-BCV疫苗治疗肿瘤的安全性和有效性，同时探索其治疗肿瘤的免疫学机制。由于肿瘤存在复杂遗传多样性，单一疫苗的治疗应答率低。项目组利用灭活金黄色葡萄球菌等2-3种细菌或疫苗，加上辅剂通过特殊工艺制成新型菌液复合疫苗（Neo-BCV），避开了小分子或抗体类药物的传统思路，另辟蹊径、创新性提出发挥固有免疫和适应性免疫的免疫促进作用。Neo-BCV疫苗一方面通过中性粒细胞，另一方面激活CTL，最终导致肿瘤治疗后消退，且对正常组织无损伤。前期68例接受常规治疗失败后全身多发转移的晚期肿瘤患者的治疗，3年随访生存者达48.5%，同时几乎没有任何患者主诉严重不良反应，体现了非常好的安全性和有效性。试验时长将根据患者的病情和治疗反应，尽可能延长治疗周期，最少6-12个月，在1年到2年的时间段内会进行随访检查。①年龄在18-75岁；②病理证实的已经过手术、放化疗或靶向治疗等标准二线和/或二线以上治疗手段后进展的实体肿瘤患者；③患者至少有1个肿瘤病灶，并且在基线时可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短径大于等于15mm）；④ECOG评分0~2，最小预期生存12周。注：以上仅列举部分主要标准，最终是否入组需要研究医生评估后确定。咨询：每周二无锡市人民医院门诊（8:00-11:00）二楼，肿瘤科3号诊室陆培华专家门诊。

我院正在进行一项“生物化学法活化的同源异体NK细胞（baNK）用于晚期实体肿瘤的临床研究”，本研究已经得到无锡市人民医院伦理委员会的批准，伦理编号是：HS2020004。无锡市人民医院肿瘤科陆培华 生物化学法活化的同源异体NK细胞（biochemicallyactivatedNK，baNK）治疗是一种运用同源异体NK细胞，经过生物化学法将特定CAR修饰分子在NK细胞表面定点修饰后识别攻击表达靶抗原的肿瘤细胞，通过免疫杀伤反应治疗肿瘤的新型CAR-NK产品。技术来自于英百瑞（杭州）生物医药有限公司，CAR-NK技术从理论上可以减少细胞因子风暴和脱靶效应等发生概率，本研究的目的在于探讨CAR-NK对晚期实体肿瘤的临床安全性和有效性。 符合以下招募条件，有机会加入本研究： 1）男性或者女性，年龄18-75周岁； 2）病理证实的已经过手术、放化疗、靶向治疗及PD-1抗体治疗等标准二线或二线以上治疗手段后进展的实体肿瘤（非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、间皮瘤等）患者； 3）自愿参加并书面签署知情同意书。 以上仅列举部分主要标准，最终是否入组需要研究医生评估后确定。 如果您或您的亲人朋友符合上述条件，对本项研究感兴趣并有意了解更多，请与下列人员联系，或者到我院咨询： 参加本临床研究的受益： 1）提供免费的CAR-NK细胞免疫治疗； 2）接受CAR-NK细胞免疫治疗，可能对疾病的控制、治疗带来获益； 3）与本临床研究相关的检查和治疗费用由研究项目经费承担。 无锡市人民医院CAR-NK临床招募小组 2021-3-10

导读：最近，利用免疫系统治疗癌症的策略取得了一些进展，这使免疫疗法成为癌症治疗的一种选择。有证据表明，癌症可以引发肿瘤特异性免疫反应，这进一步刺激了治疗性疫苗的开发；然而，肿瘤疫苗的临床疗效因许多癌症缺乏广泛适用的肿瘤抗原表达而受阻。为了规避这种情况，研究人员利用患者自身的肿瘤细胞来研制个体化肿瘤疫苗。 肿瘤疫苗是近年研究的热点之一，其原理将肿瘤抗原以多种形式如：肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等，导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。（注：肿瘤疫苗的定义来自百度百科） 新墨西哥大学（The University of New Mexico）健康科学中心的一个研究小组在研制癌症疫苗方面取得了一些成功，他们将癌细胞包裹在二氧化硅中，并将其注射到试验小鼠体内。在研究论文中，研究小组描述了他们在研制个体化癌症疫苗时所作的工作，以及其测试效果。 他们于近日将该论文发表在科学期刊《Nature Biomedical Engineering》上，论文名为“Cancer vaccines from cryogenically silicified tumour cells functionalized with pathogen-associated molecular patterns”。 无论是以什么形式预防癌症，只要能够研制出癌症疫苗就是医学科学家的主要目标。其实，在预防癌症这一方面，已经取得了一些进展，例如，HPV疫苗已经被证明是一种非常有效的预防女性患宫颈癌的方法。 但是，在研制出一种可以直接对抗恶性肿瘤的疫苗（要么阻止恶性肿瘤的形成，要么恶性肿瘤一旦形成就将其消灭）之前，还有很多的工作需要做。大多数研制癌症疫苗的研究都是基于这样一种想法：刺激免疫系统使其更加积极地“追杀”癌细胞。 不幸的是，就像该研究的研究人员所说的那样，人体中并没有可用于癌症疫苗的广泛适用的肿瘤抗原表达。此次的研究是建立在先前的努力之上的，先前的研究表明自身的肿瘤细胞（从同一个患者身上取的细胞）可以用来研制针对某些类型的癌症的个体化疫苗。这就解决了必须要找到一致的表达抗原的问题。 为此，研究人员一直在尝试一种新方法——使用患者自身的肿瘤细胞，将其包裹在二氧化硅中，更具体地说，是对肿瘤细胞进行低温硅化处理。这个过程就是，从病人身上取得肿瘤抗原，将其包裹在一层非常薄的二氧化硅层中（用这种方法来保存抗原，以待稍后使用），然后再添加一层病原体模拟涂层。最后这个涂层的作用就是激活树突状细胞，刺激T细胞的抗原。 研究人员为患卵巢癌的小鼠研制个体化疫苗，以此来验证他们的想法。他们发现疫苗的作用与预期一致——T细胞在攻击癌细胞时变得更加积极。最终的结果是小鼠体内的肿瘤被完全根除。 另外，硅化可以使癌细胞脱水并在室温下储存。研究人员给小鼠注射了室温保存两周后的疫苗和新鲜的疫苗做对比，实验证明，室温保存两周后的疫苗的免疫治疗效果没有降低。在室温下储存细胞肿瘤疫苗是非常重大的进展，这有望促进生产，以及扩大个体化癌症免疫治疗的接受群体。 该研究中研制的个体化癌症疫苗在小鼠体内显示出持久的治疗效果，无论是在肿瘤抗原的保存、治疗效果，还是在存储方面，该疫苗都有优良的表现，有望实现更广泛的可及性。 参考资料： https://medicalxpress.com/news/2021-11-coating-cancer-cells-silica-vaccine.html

CAR-T细胞疗法最初是一种由费城儿童医院（Children’sHospitalofPhiladelphia，CHOP）和宾夕法尼亚大学（UniversityofPennsylvania）的研究者们专为针对几种儿童期易发癌症而研发的全新的治疗方法。它是一种通过我们自身免疫细胞来杀死癌细胞的免疫治疗，且不具有化疗和放疗所会产生的严重影响。这种疗法通常包含以下三个步骤：1.从患者血液中分离出T细胞（一种类型的白细胞）。2.在实验室中，T细胞通过遗传工程改造，或者说被“训练”去识别和杀死癌细胞。3.经过改良的T细胞被重新注入患者体内，它们将在患者体内迅速增殖，寻找并且摧毁癌细胞。临床试验结果显示，这项疗法效果极其惊人，93%的复发/难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）儿科患者的病情得到缓解。经过CAR结构的迭代，目前国内外已有较多靶向嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞（CAR-T）用于晚期实体恶性肿瘤的临床研究，比如：卵巢癌、肝癌……，并有较好的安全性。无锡市人民医院正在进行一项“嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞（CAR-T）用于晚期实体恶性肿瘤的临床研究”，现招募患者。参加研究的获益：1）注射CAR-T细胞，可能改善疾病，延长生存期；2）提供免费的CAR-T细胞。如果您对本项研究感兴趣并有意了解更多，请到肿瘤科陆培华博士门诊(门诊时间：每周二上午)

过去，癌症是众人眼中的不治之症。即使接受了放疗化疗，挨过了痛苦的毒副反应，也只是稍微延长一点点寿命。CART疗法的出现让很多人看到了希望，但它同样面临着很多难题…… 步入21世纪以来，“精准”成为了医疗行业追求的一大目标。无论是基因检测还是靶向递药都显示出了对精准的极高要求。在癌症领域，CART疗法（嵌合抗原受体T细胞疗法）的出现亦是如此。2017 年以来，FDA先后批准两款CAR-T细胞治疗产品Kymriah和Yescarta上市，就此开启了肿瘤免疫治疗的新时代。 CART细胞疗法是近年来发展非常迅速的一种新的细胞免疫治疗技术，它将抗原抗体的高亲和性和 T淋巴细胞的杀伤作用相结合，通过构建特异性嵌合抗原受体，经基因转导使 T淋巴细胞表达这种嵌合抗原受体，特异性地识别靶抗原从而杀伤靶细胞。 CAR-T治疗是一种运用患者自体T细胞，经过嵌合抗原受体修饰后识别攻击带有抗原的肿瘤细胞，通过免疫反应治疗肿瘤。目前国内外已有较多靶向嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞（CAR-T）用于晚期实体恶性肿瘤的临床研究，并且有较好的安全性。 无锡市人民医院正在进行一项“嵌合抗原受体基因修饰的自体T细胞（CAR-T）用于晚期实体恶性肿瘤的临床研究”，现招募患者。 参加研究的获益： 1）注射的CAR-T细胞，可能改善疾病，延长生存期； 2）提供免费的CAR-T细胞。 如果您对本项研究感兴趣并有意了解更多，请到陆培华博士门诊(门诊时间：每周二上午)，进行CAR-T免疫治疗咨询。

因为患有非霍奇金淋巴瘤，J.C. Cox接受了长达12年的化疗，他回忆说：“那是漫长，艰难和可怕的过程。” 因此，当J.C. Cox听到一种新形式的免疫疗法临床试验时，他毫不犹豫地选择了加入。结果也远远超出J.C. Cox的想象，J.C. Cox不禁喜极而泣说道：“完全缓解”。这项研究由美国MD安德森癌症中心Katayoun Rezvani课题组开展，使用的是经过基因编辑的NK细胞，其研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。受试者都是癌症晚期，如果是在十年前，他们根本没有治愈的希望。但这次有64%的患者完全缓解，J.C.Cox便是其中之一。宾夕法尼亚大学的David Porter博士评价说，这一结果令人印象深刻，这项新研究是靶向细胞治疗领域的重大进步。这也再次提醒人们，在最为瞩目的肿瘤免疫治疗领域，NK细胞拥有无需预先致敏就能非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞的特点，通过CAR处理的NK细胞潜力巨大。CAR技术 CAR（嵌合抗原受体）技术是基因工程与免疫疗法的完美融合，是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。改造后的免疫细胞就像加装了红外制导功能的导弹，可以识别肿瘤细胞，实现精准杀灭。CAR-T细胞也是改造免疫细胞，与CAR-NK细胞不同的是改造的为T细胞，首先需要在医院采集分离患者的T细胞，运输到实验室导入基因，再运回医院用于治疗。目前CAR-T细胞已获得美国食品药品监督管理局的批准，但高昂的费用和较长的制备周期仍然是其广泛应用的障碍。整个过程复杂耗时，因此目前两款上市产品Kymriah和Yescarta售价分别高达47.5万美元和37.3万美元，让大多数患者望而却步。研发中的通用型CAR-T疗法能降低时间和经济成本，但仍有CAR-T的副作用风险——细胞因子风暴。新冠肺炎导致的细胞因子风暴在这次疫情中已广为人所知，是致死的主要原因之一。与CAR-T细胞相比，CAR-NK是一种更有效、更便宜，更安全的理想疗法，于是科学家把目光放在了另一种免疫细胞：自然杀伤细胞（NK细胞）身上。CAR-NK细胞 MD安德森癌症中心的Rezvani博士说：“NK细胞是病毒感染细胞和肿瘤细胞的最佳杀手，它们能持续在体内巡逻并识别异常细胞。”NK细胞具有多个优势，其中最重要的一点是安全性。与T细胞不同，它们不会释放大量的炎症蛋白，避免细胞因子风暴。CAR-NK细胞是异基因的，这意味着这些细胞是从一个非相关的健康的人身上提取的，而不是患者本身。因此，NK细胞有潜力预先制造和储存，立即使用，从而减少患者的等待时间和治疗费用。NK细胞在人体抗肿瘤过程中具有十分重要的作用，无需预先致敏，即可杀伤肿瘤细胞，并且能够通过分泌细胞因子达到促进适应性免疫抗肿瘤作用，优势主要在于安全、便利、扩增性强。有研究表明，cGMP级别的同种异体NK细胞无需饲养细胞刺激也能扩增达到临床要求的数量，如此NK细胞产品无论在活性、细胞表型、纯度、无菌等方面均能达到标准。英国伦敦大学癌症研究所发现，相对于外周血和新鲜分离的NK细胞，冻存过的外周血在体外也能分化出一定数量的NK细胞。在免疫细胞治疗过程中，一部分病人在血液病复发时外周血几乎全部被肿瘤细胞占据，采集不到足够免疫细胞进行培养，可能失去治疗时机，而用户储存的细胞生物资源在此时能提供一个获得正常免疫细胞的机会。CAR-NK疗法 Rezvani博士和同事对NK细胞进行了三种基因修饰，首先给NK细胞加入一种蛋白受体，精确靶向癌细胞的蛋白。其次，NK细胞的寿命较短，一直是其用于免疫治疗的难点。因此，研究人员添加了一种生长因子，帮助它们存活更长时间。为了保险起见，他们还植入了一个自杀开关（自杀基因），方便控制NK细胞的数量。不过，这项试验进展较为顺利，科学家没有用到这个开关。自杀基因（来源 tingting koh）在参与这项研究的11名患者中，有8名(73%)接受了治疗，其中7名获得了完全的疗效，这意味着他们在13.8个月的中位随访中不再显示有疾病的证据。对5例有反应的患者进行了缓解后治疗。无患者出现细胞因子释放综合症或神经毒性。同时，CAR-NK细胞疗法似乎没有引发CAR-T疗法的类似并发症。如果后续的临床试验进展顺利，Rezvani博士还希望把这一技术应用到其它领域。除了血液肿瘤，NK细胞还可以用于实体肿瘤、病毒感染、细菌感染等疾病的治疗。只要科学家能进一步提高靶向精准度，延长细胞的体内存活时间，CAR-NK细胞的应用前景将非常广阔。

表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞治疗技术经过近30年的发展，逐渐成为治疗血液系统肿瘤的新趋势。2017年美国食品与药物管理局（FDA）批准两个CAR-T细胞产品用于治疗B细胞来源血液系统肿瘤，更是将CAR-T相关研究推上了新的高峰。截止到2019年底，全球范围内开展的CAR-T相关临床研究已经超过500项，其中血液系统肿瘤相关研究占据约3/4。而真实世界中，以消化系统肿瘤、肺癌等为代表的实体瘤患患者数要远远超过血液系统肿瘤，因此，明确如何在实体瘤领域发挥CAR-T治疗所独有的技术优势，对于优化目前实体瘤的治疗格局具有很大的推动作用。独特的技术优势赋予CAR-T在实体瘤治疗方面更多的开拓空间在科研与临床转化实践层面，CAR-T已经经历了四代革新。在技术迭代速度、靶向特异性、肿瘤杀伤能力等方面形成了系统的技术研发与临床应用优势。这些优势体现在以下几个层面：①CAR-T细胞不受MHC抗原呈递范围的限制，以抗原与抗体的特异性识别为靶向基础，能够更加有效地杀伤具备抗原特异性的肿瘤细胞。②CAR-T细胞疗法的体外制备所需时间短，体外培育周期优化至2周左右，大幅节约了时间成本，基本可以满足临床的需求。③CAR-T不仅能够识别肽类抗原，还能识别糖类和糖脂类抗原，扩大了抗原靶点范围，也就极大地拓展了实体瘤相关靶标临床筛选维度，为实体瘤的多元化、精准化治疗提供了战略基础。④CAR-T细胞具有免疫记忆潜能，能够长期在体内存活，而很多实体瘤类型的微环境本身存在三级淋巴结构，CAR-T的作用范围不仅仅是带有特异肿瘤抗原的肿瘤细胞，对肿瘤本身的免疫微环境也会产生相应的级联效应。目前实体瘤CAR-T技术应用效果的实际现状与临床反馈目前，越来越多针对实体瘤抗原的CAR-T 细胞疗法临床研究相继开展。例如，通过靶向癌胚抗原（CEA）治疗结直肠腺癌，通过靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗恶性胸膜间皮瘤，通过靶向神经节苷脂 GD2治疗神经母细胞瘤，通过靶向间皮素治疗胰腺癌，通过靶向表皮生长因子受体（EGFR）治疗非小细胞肺癌等。然而，临床试验的结果却往往不尽如人意，CAR-T 细胞疗法用于实体瘤的治疗效果远不如血液肿瘤，且常伴随毒性。相对于血液系统肿瘤，实体瘤具有更为复杂的微环境，包括低氧、低pH、低营养的代谢环境，PD-L1/CTLA4等免疫检查点过度表达、TGFβ等细胞因子富集、Treg/MDSC等细胞富集导致的免疫抑制微环境，这些因素的综合作用导致实体瘤治疗过程中CAR-T细胞的扩增峰值偏低，体内持续时间偏短，最终影响了CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。另一方面，细胞因子释放综合征（CRS）、CAR-T治疗相关的神经毒性（CRES/ICANS）等不良反应在实体瘤中发生的概率偏低，严重程度也较弱，但由于实体瘤缺乏肿瘤特异性抗原（TSA），目前CAR-T设计中利用较多的肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织中也会有一定程度的表达，治疗过程中可能会出现不同程度的中靶脱瘤效应；此外，由于晚期实体瘤往往存在多器官转移，CAR-T细胞浸润、杀伤肿瘤细胞的同时可能会造成相应器官功能的损伤，但这些损伤多是轻度、可控的。当然，CAR-T治疗在实体瘤的探索中不止有困难，也有希望。2019年上海科济生物公布了以CLDN18.2为靶点的CAR-T细胞治疗转移性腺癌的I期研究数据，12例常规治疗失败的转移性腺癌（胃7例，胰腺5例）受试者中，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性，观察到的CRS反应均为1级或2级。而在11例可评估的患者中，1例（胃腺癌）完全缓解，3例（胃腺癌2例，胰腺腺癌1例）部分缓解，5例病情稳定，总客观缓解率为33.3%，总的疾病控制率为75%，这为一直在黑暗中探索的CAR-T治疗在实体瘤中的应用带来了希望，后续相关研究目前也正在我中心开展。实体瘤CAR-T技术应用的未来趋势CAR-T细胞疗法在实体瘤领域已经见到了曙光，但探索依然在继续，其主要集中在几个方面：①回输方式局部瘤内注射或者动脉给药相对安全，短期疗效可观，但其全身效应需要打问号，目前仅能作为一种局部治疗进行探索，而实体瘤最棘手的问题往往是全身多系统转移，因此，静脉回输的方式似乎更能契合未来的发展；②联合用药从优化CAR-T细胞本身的活性以及功能机制角度，来设置联合用药策略，可能是实现临床获益改善的一个策略，例如联合IL-2增强CAR-T细胞的活性及持续时间，联合PD-1单抗接触肿瘤微环境对CAR-T的活性抑制等；③多次回输单次CAR-T细胞在体内有效的肿瘤靶向杀伤持续动力不足，是否可以通过多次回输来获得长时程的临床效果？这种基于CAR-T在体内的生物学行为表现，所产生的临床应用周期性问题，也是实现总体获益改善的一个切入点。④结构优化CAR-T功能的发挥，很大程度上取决于嵌合受体分子自身结构的组装元件与机制触发。这为CAR-T的多元化人为设计提供了基础，也为CAR-T在体内的功能趋向提供了可操作机会。例如第4代CAR-T，在现有CAR-T细胞的基础上加入白介素12（IL-12）基因、特定趋化因子基因或自杀基因，能够进一步增强CAR-T的功能。未来的CAR-T可以针对不同实体瘤的复杂免疫微环境与生化代谢环境，产生多元化定制思路。⑤安全性能虽然CAR-T在实体瘤中尚未观察到血液系统肿瘤中那样严重的CRS及ICANS，但是，基于CAR-T本身的细胞生物学功能特征来讲，杀伤功能的高效性与不良反应的强度，也存在一定的相关性，如何在实验室制备阶段，建立系统的、完善的的CAR-T功能评价体系与指标，建立规范化的产品临床前信息背书，来预防严重CRS及ICANS的发生，也将是未来一直探索的方向。总之，CAR-T细胞疗法所具有的独特技术优势是目前实体瘤治疗领域所期待与渴求的，目前在消化系统肿瘤中取得了一定的进展，这也为CAR-T在实体瘤中的深入应用增添了一份信心。但是如何结合实体瘤异质性的微环境、以及CAR-T本身的局限性，来构建更高级的研发与临床应用策略，仍需要更深层次的探索。

当今，仍然没有哪种疾病像癌症一样引起人们的极大恐惧。在大众的认知中，医疗技术虽然日新月异，但罹患癌症仍然意味着死亡判决书的到来，谈“癌”色变的局面丝毫没有改观。手术、放疗和化疗“三板斧”，对已经出现转移的晚期癌症患者仍束手无策。绝望的患者期盼抗癌医学技术有新突破，西方医疗界也把攻克癌症列为21世纪的“登月计划”。免疫治疗领域跌宕起伏2016年5月1日，一则医疗信息刷爆网络。罹患晚期滑膜肉瘤的大学生魏则西，尝试了各种医疗方法，在生命临终前，在网络上发了一则治疗感言，诉说被某军队医院诱导使用免疫细胞治疗，花光了借款也没有挽回生命。这则信息引发的风暴，直接导致卫生监管部门叫停了免疫细胞治疗，而国内主流医疗界和众多癌症患者却为开放免疫治疗频频发声。与此同时，在国际医疗领域，PD1抗体药物、CAR-T基因工程免疫细胞却在临床研究中捷报频传。免疫治疗在2013年被美国《科学》杂志评价为“未来攻克癌症的希望所在”。2017年，美国FDA批准了CAR-T治疗B细胞淋巴瘤和B细胞白血病。20世纪80年代初，我们认知到免疫系统是人体内的“警察部队”，对癌细胞有监管作用，研究通过提高免疫系统的力量来治疗癌症，即免疫治疗。此后，免疫治疗成为免疫和肿瘤界关注和研究的重点。免疫相关药物和技术层出不穷，医疗界似乎看到了攻克癌症的希望。但随之而来的却是一个个希望破灭。细胞因子药物如白细胞介素2、肿瘤坏死因子，花费几十年的努力也没有登上主讲堂。细胞治疗技术也是历经LAK、CTL、CD3AK、CIK、NK、DC等诸多非特异和特异方法的试验铩羽而归。抗体药物也多用来辅助化疗。30年的探索多是失望，医学界一度对免疫治疗产生了深深的怀疑。直到2012年前后，PD1抗体药和CAR-T基因工程免疫细胞在治疗黑色素瘤、肺腺癌、B细胞淋巴瘤临床试验中疗效显著，这给绝望的肿瘤界打了一针兴奋剂。国内研发机构也在夜以继日地追赶这股热潮。当前，大约有100家机构在开发PD1抗体，近200家机构在开发抗B细胞淋巴瘤的CAR-T技术，热闹程度有如20年前白细胞介素2和LAK细胞时代。PD1抗体药在多种实体瘤上的成功案例提示我们，激活和提高患者的免疫力一定是抗癌的希望所在。国内非正式规模临床试验显示，PD1的疗效多在20%以下，提示我们不能盲目乐观。科学界对癌症影响下的免疫系统仍然缺乏深入、系统的认知。针对B淋巴瘤的基因工程杀伤细胞的初步研发成功，只是一个工程细胞技术的成功，而特异性细胞免疫治疗仍然是一片盲区。在商业资本的热捧下，免疫治疗领域又开始“发烧”。希望是有的，但希望需要持久的基础研究，需要突破性理论和技术来支撑。40年探索没有革命性突破，提示我们必须在方法论上进行深度思考和思维转换，未来才有希望。关键问题需要达成共识免疫治疗攻克癌症的前景是可期的，但有些问题必须要思考、明确和解决。01免疫治疗能根治癌症吗？如果免疫治疗没有希望，医学界就只有失望了。癌症是机体的内部矛盾，外部致癌因素和机体内环境的紊乱使体细胞不断突变，直至癌变。我们不能把癌细胞当成外部敌人赶尽杀绝，现代肿瘤学50年的临床实践也已验证这一点。免疫治疗的理念是改善和完善免疫防御力，威慑和控制肿瘤的发生和生长，使人体处于健康态。02希望所在，特异性还是非特异性？免疫系统是经过长期进化的完善防御系统，自有其精准的识别和监控系统。我们不用替它找靶子，替它瞄准，只需要把它支持好、组织好，做好后勤工作，它就会努力有效工作。PD1抗体治疗的原理就是阻断某些癌症对免疫系统的负向信号，逆转了免疫系统的失能状态，从而显示出广谱的抗肿瘤效应。这种方法逆转的免疫功能是非特异的，而显示的效果却是特异的抗肿瘤效应。03免疫细胞治疗，药物还是技术？可以分批次、标准化、大规模制造，按统一原则用于人体，这是药物的特点。PD1抗体——未来的通用型工程细胞，可以达到这种药物的制造和使用要求。而取自个体、用于个体的过继免疫细胞治疗则是一种复杂医疗技术，我们仅能实现单个品种制造程序的标准化，而临床应用却无法标准化。因为个体免疫系统的巨大差异，癌症种类的复杂性及进展程度的巨大差异，决定了免疫治疗是辨证施治，需要适时调整的个体化医疗技术。04如何应用个体化医疗技术？同一把手术刀，在不同的医生手中能解决不同的问题。作为复杂个体化医疗技术的免疫细胞治疗，要准确实施，治得出效果来，决然不像使用化学药、中成药那样简单。需要像实施一台复杂手术那样进行详细的方案讨论，并在实施中根据机体反应和肿瘤变化来调整策略。未来要有一个新职业，就是免疫治疗专业医生。05个体化技术如何进行临床推广？复杂个体化医疗技术的推广也是一项新的医学课题。创新医疗技术的临床试验阶段，临床医疗机构是不二的担当者。它既是技术风险的判断者，疗效的评价者，又是责任的承担者，技术实施的决定者。医疗管理部门则是医疗技术实施的监督和核查者。对于癌症这种重大疾病的新技术临床研究，由监管部门严格评价风险和疗效，进行宽进严出的审核是恰当的。对于晚期癌症治疗新技术的实施，采用伦理审核可能比法规介入更合情合理一些。过继免疫细胞治疗是安全性经过长期验证的个体化医疗技术，对这类有理论创新、技术成熟、适应证明确、疗效确定的技术系统开辟绿色通道，让患者早日受益，让患者也成为新技术的评判者，更符合医学伦理。新的医疗技术发展初期，必然是成本高，认知度小，社会配套不全面。只适合少部分有认知、有经济基础的人使用。随着经验的积累，适应证的精准确认，适用人群的增加，社会资源配置的增加，高新技术必然成为大众用得起的技术。免疫治疗技术是21世纪遏制癌症的希望所在。道为医道，行业之道。只要方向正确了，我们相信，不管路有多远，执着地走下去会见到曙光