4002敏感度 - -针对T790基因突变的三代靶向抑制剂4002的敏感度上,21基因突变比19基因突变具优势和更敏感 在查阅4002的资料中,很幸运查到了4002当初设计的一切基础均来自21基因突变L858R基因人群,所以后面也就不难理解了为何21基因L858R突变在一代靶向药(易瑞沙,特罗凯,凯美纳)耐药后,能如此对4002敏感了,甚至4002耐药后,还能让9291继续攻城拔寨一段时间。然而19突变就没那么幸运了,不单对4002的敏感度不如21基因突变,而且往往4002耐药后,9291也接着耐药而无效。
耐药突变 - -19基因突变T790获得性耐药机率远高于21基因突变;而21基因突变类型Cmet获得性耐药机率相对19基因突变就占据更高比率由于19基因突变病友一代靶向药耐药时间长,约45%比例以上的病友能准确找到T790耐药突变的基因检测结果提示,因而往往能因为第三代靶向药9291而受益。但至少一半的21基因突变病友不得不面对4-7个月一代靶向药耐药的尴尬,这类病友往往存在着T790和CMET耐药基因突变,有趣的是因为普遍突变丰度不高或者组织标本不一,并不是所有基因二次检测能准确体现出来,但在实际治疗中,却能发现在应用CMET或者T790靶向药抑制剂联合应用时,往往也能获得大约3个月左右的短期获益。 目前无法查阅到21基因突变858R或者861Q的一代靶向药耐药为何容易发生CMET原发或者CMET通路易激活而耐药的文献研究资料(相对于19基因缺失突变),但我们期待着海内外针对这种情况进一步的分析研究报告资料。
敏感度 - -21基因突变对凯美纳和特罗凯的敏感度上,强于19基因突变,相反对易瑞沙敏感度就远不如19基因突变 这里不得不谈谈特例, 这些特例通常具备这一些特点: 易瑞沙多年不耐药的奇迹容易在19基因突变的病友中找到, 凯美纳或者特罗凯多年不耐药的奇迹容易在21基因突变L858R的病友中找到。再找找医疗档案,发现这样的结果其实还是有迹可循。目前,不同亚型的EGFR突变患者应用TKI药物时疗效不同的原因尚有争议,可能与TKI药物在不同亚型突变患者中动力学差异相关,也可能与肿瘤自身特性相关。Carey等生物学家从动力学差异分析19号外显子突变者厄洛替尼的Ki值较低,表明厄洛替尼的降解率可能比在L858R点基因突变者体内慢,从而延长厄洛替尼(特罗凯)的结合时间(说明了特罗凯更适合21基因突变人群)。 Mr. Zhu等医药博士从细胞水平分析不同EGFR突变类型对吉非替尼反应性不同的原因,发现吉非替尼均能导致EGFR19号外显子缺失突变和EGFR21号外显子点突变的稳定转染细胞EGFR、Akt和Erk分子磷酸化受到抑制,但是,对前者的抑制较后者更明显(我理解易瑞沙药物分子与19和21基因突变显子结合力不同,易瑞沙的药物分子更易敏感19基因突变外显子域,更易抑制下游通路的磷酸化)。 所以,如果一定要回答19和21基因突变应该先吃易瑞沙还是特罗凯类别靶向药物(含凯美纳)?这个答案就很清楚了:19基因突变女性首选易瑞沙,其次选择特罗凯类;21基因突变男性首选特罗凯类,其次选择易瑞沙。
耐药期 - 19基因突变一代靶向药平均耐药期比21基因(L858R显子)突变类型更有优势 无论是研究数据还是实战数据, 21突变对一代靶向药物的反应敏感度都不及19基因突变, 所以耐药期相对会更短,这也决定了OS(总生存期)和 PFS (无进展生存期)的研究数据不及19基因突变。 身边不少病友也有一些21和19基因突变服用靶向药的奇迹, 譬如长达5年, 8年, 10年没有耐药,但总体来说, 21基因突变能服用一代靶向药超过2年不耐药的占据少数(估计15%比率), 而19基因突变的病友服用一代靶向药2年不耐药的却能占据大多数(估计30%以上比率)。 分析主要原因还是在于,19号外显子缺失突变发生于第745位的赖氨酸残基(K745)下游。这是ATP结合的关键点,其下游数个氨基酸的缺失会改变EGFR催化位点(αC-helix区域),进而改变受体酪氨酸激酶ATP结合能力,可提高肿瘤细胞对其小分子抑制剂药物例如易、特、凯的敏感性;而21外显子位于EGFR分子的A-loop区, 其与ATP结合的关键位点关系不如αC-helix紧密,所以没有相对优势。
EGFR 19和21突变EGFR 是一种跨膜蛋白,为Her 家族成员之一,通过与配体(EGF、TGF-α、BTC、 EPR 等)结合可以激活胞内域的ATP依赖的酪氨酸激酶活性而发生自磷酸化,进而触发一系列信号传导级联反应,从而产生促进细胞增殖、侵袭、转移,促进新生血管形成,抑制凋亡等一系列效应。EGFR-TKI(靶向药物)可通过竞争结合EGFR的ATP结合位点,抑制肿瘤细胞EGFR激活,阻断异常信号通路的传导,从而抑制肿瘤细胞的增殖生长,起抗肿瘤作用。 EGFR 突变的比例在不同种族各异,EGFR 的突变率在白种人的NSCLC(非小细胞肺癌) 患者中约为10%,亚裔人群NSCLC 患者中约为30%。在肺癌中,EGFR 突变严格集中于4 个外显子(18-21 号外显子),包括3种不同的类型(缺失突变,插入突变和点突变),最常见的突变包括19号外显子的缺失突变(45%)和21号外显子的点突变(40%-45%),这两种突变约占所有EGFR 突变的85%-90%。 19号外显子主要是第746-752 位密码子的缺失突变,导致19号外显子编码的EGFR蛋白的氨基酸序列中4 个高保守的氨基酸(LREA)丢失,这一缺失改变了受体酪氨酸激酶ATP 结合(ATP bindingcleft)的角度,从而显著增强癌细胞对TKIs(靶向药)的敏感性。21号外显子多为点突变,主要是第858R位上密码子出现 T→G转换,引起EGFR 蛋白中该位点的氨基酸由亮氨酸转变为精氨酸(简称L858R), L858R 突变位于DFG序列附近,其作用使A-loop 稳定性提高,癌细胞对TKIs 的敏感性明显增强。因此,有称19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变为NSCLC(非小细胞肺癌)的优势突变。