【标准·方案·指南】中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南本文刊于:中华儿科杂志,2022,60(5) :387-394DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20211230-01092作者:中华医学会儿科学分会儿童保健学组中华儿科杂志编辑委员会通信作者:毛萌,Email:dff@126.com摘要维生素D营养与儿童健康关系密切。为了提高儿童健康工作者对维生素D营养问题的认识,特制订“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”,对维生素D营养相关的16个临床问题按循证方法予以分级解答,同时澄清维生素D营养相关概念,确定儿童评估维生素D营养状况分级标准,以指导儿童健康工作者的临床实践。 维生素D缺乏性佝偻病曾经是严重危害我国儿童健康的疾病,是儿童的“四防”疾病之一。虽然维生素D仍然被称为抗佝偻病维生素,但维生素D的生物学作用已从骨健康拓展到全身各系统健康。维生素D内分泌和自分泌或旁分泌机制已经确立,维生素D功能归属到激素范畴。中华儿科杂志于2008年和2010年相继发表“维生素D缺乏性佝偻病防治建议”“儿童微量营养素缺乏防治建议(维生素D缺乏、钙缺乏)”,对规范维生素D缺乏及维生素D缺乏性佝偻病的诊断、治疗和预防起到了积极作用。机体能通过日光照射获得所需要的维生素D,但现代生活方式和环境的改变使儿童户外活动受限,儿童维生素D不足与缺乏的高危因素仍存在,预防维生素D不足与缺乏依然是儿童保健工作重点之一。血清25(OH)D检测方法日益普及使得通过检测血清25(OH)D可以明确机体维生素D营养状况。维生素D缺乏性佝偻病是长期维生素D缺乏的结果,佝偻病是临床诊断,维生素D缺乏是生化诊断,随着对维生素D与健康关系认识的加深和检测技术的提高,对佝偻病的管理上升到对维生素D缺乏的管理。同时,各类维生素D制剂有其不同的适用范围,需要临床医生科学使用。这些诸多变化给新时代临床儿科医生和儿童健康工作者带来了新的问题和困惑。为此,2018年8月中华医学会儿科学分会儿童保健学组、中华儿科杂志编辑委员会组织儿科、儿童保健科、循证医学等领域的专家成立中国维生素D营养相关临床问题实践指南撰写工作组(简称指南撰写工作组)。专家们在全面文献检索的基础上,以问题为导向,严格评估文献分级,经反复讨论修改,历时3年终于完成“中国儿童维生素D营养相关临床问题实践指南”(以下简称本指南)撰写工作。本指南不以“佝偻病”为关注点,而侧重维生素D营养相关临床问题,以指导儿童健康工作者的临床实践。一、指南制定过程严格遵循“世界卫生组织指南制订手册”和“制订/修订《临床诊疗指南》的基本方法及程序”,并按照指南研究与评价工具和卫生保健实践指南的报告条目(reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare,RIGHT)进行制订和报告。本指南已在国际实践指南注册平台注册,注册号IPGRP-2020CN114,计划书可通过该平台获取。本指南参考有相对普遍指导意义的证据制订推荐意见和推荐强度。指南使用者可不拘泥于指南的推荐意见和推荐强度,对儿童维生素D的营养进行个体化管理。1.指南撰写工作组与利益冲突管理:成立由儿科、儿童保健科及循证医学等领域专家组成的指南撰写工作组。工作组成员有计划按步骤实施临床问题调查、证据评价与分级、推荐意见共识达成,并声明有无相关的经济与学术利益冲突。2.资金来源:山东达因海洋生物制药股份有限公司承担文献检索和讨论会所需费用。3.指南使用和目标人群:供各级医疗机构的儿科医生、儿童保健科医生、儿科护理人员和全科医生使用。推荐意见的目标人群为0~18岁儿童。4.构建指南临床问题:指南撰写工作组通过专家讨论、问卷调查、个人访谈等多种形式,收集临床医生最关注的临床问题。通过专家访谈,收集整理与儿童维生素D缺乏和营养性佝偻病相关的50个问题;随之开展问卷调查,筛选出临床关注度较高的35个问题。构建问题遵循临床研究设计时使用的“PI(E)CO”原则,P代表研究对象(participants);I(E)代表干预(intervention)或暴露(exposures);C代表比较(control);O代表结局指标(outcome)。经多轮专家讨论,最终确定16个临床问题。5.证据的检索、评价与分级:根据构建的临床问题,系统检索PubMed、Embase、CochraneLibrary和中国生物医学文献服务系统、万方知识数据服务平台和中国知网数据库,同时检索NICI、NGC等指南数据库,获取相关文献。检索时限均为建库至2021年3月。针对纳入的不同研究类型采用不同的质量评价工具进行评价,采用AMSTAR评价系统评价的质量,采用Cochrane偏倚风险评价工具评价随机对照试验的质量,纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawascale,NOS)评价观察性研究的质量。同时由2位专家分别独立评价,若评价出现分歧时,通过讨论或者咨询第三者达成一致结局。基于证据体的结果,采用推荐意见分级的评估、制定及评价(gradingofrecommendationsassessment,developmentandevaluation,GRADE)方法对证据和推荐意见进行分级(表1)。根据GRADE评价方法,证据质量可分为高、中、低、极低4个等级。随机对照研究的初始证据等级为高,观察性研究为低,分级过程中从5个降级因素(局限性、不精确性、不一致性、间接性、发表偏倚)和3个升级因素(效应量大、剂量反应关系、负偏倚)对证据体进行动态评价。6.形成推荐意见:基于检索纳入的文献,指南制定小组从证据质量、干预措施的利弊关系、成本效果、患者的偏好与价值观以及资源的可及性等多维度形成推荐意见,推荐意见分为强推荐和弱推荐。指南制定中出现文献检索难以找到证据或证据质量低无法被采纳的问题时采用德尔菲法进行投票表决。7.撰写初稿和外审:2018年8月成立指南撰写工作组。2019年7月完成关于我国儿童维生素D缺乏防治现状的调查。根据调查得出的问题,组织3次指南撰写工作组会议。2020年7月完成儿童维生素D相关临床问题的构建。基于这些问题进行文献检索。2021年6月完成第1稿,历经指南撰写工作组专家3次研讨,5次修改,共计13位专家审阅。8.指南传播、实施与评价:指南将通过中华儿科杂志进行传播。中华医学会儿科学分会将对指南推荐意见的结局指标和绩效评估进行监测,对比分析基线测量的结果和指南干预后的结果。9.指南的更新:将根据证据和相关政策的改变,4年左右予以适时更新。 二、维生素D营养相关概念临床问题1:如何评估维生素D营养状况和分级?推荐意见1:建议用血清25(OH)D水平评估维生素D营养状况(1B);根据血清25(OH)D水平对维生素D营养状况分级,分为维生素D缺乏[25(OH)D<30nmol/L]、维生素D不足[25(OH)D30~50nmol/L]、维生素D充足[25(OH)D>50~250nmol/L]和维生素D中毒[25(OH)D>250nmol/L]4个等级(2D)。血清25(OH)D水平是评估维生素D营养状况的最佳指标。1项共纳入32项(n=4210)随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)的系统评价显示,补充维生素D可显著提高血循环中25(OH)D水平(加权均数差34.1nmol/L,95%CI 28.9~39.2,I2=97%),表明血清25(OH)D水平是反映维生素D营养状况的可靠指标。维生素D营养状况分级是基于血清25(OH)D水平与骨健康关系确立的。当血清25(OH)D水平<30nmol/L时,营养性佝偻病发生率升高。RCT研究(n=72)表明佝偻病患儿血清25(OH)D水平处于(30.2±13.2)nmol/L,其中43%患儿25(OH)D<30nmol/L,血清25(OH)D水平长期<30nmol/L有发展为营养性佝偻病的风险。“营养性佝偻病防治全球共识”将血25(OH)D水平安全上限定为250nmol/L;血清25(OH)D水平>50~250nmol/L为维生素D充足。临床问题2:为什么以血清25(OH)D水平<30nmol/L定义维生素D缺乏?推荐意见2:当血清25(OH)D水平<30nmol/L时,发生营养性佝偻病的风险增高(2D)。全球不同学术组织所采用的定义维生素D缺乏的血清25(OH)D水平包括50.0、37.5、30.0和27.5nmol/L等,尚无统一的儿童维生素D缺乏的血清学诊断界值。对维生素D缺乏的定义是以维持骨骼矿化和钙磷代谢正常状况为先决条件而确立的,目的是保障普通人群的骨骼健康。单中心回顾性研究(n=214)检测患者血清25(OH)D、甲状旁腺激素(parathyroidhormone,PTH)、钙、磷和碱性磷酸酶水平,分析其相关性,结果显示当25(OH)D水平<34nmol/L时,PTH升高(R2=0.454,P<0.001,95%CI 27~41nmol/L);其中17例经放射性检查确诊的佝偻病患儿血清25(OH)D<34nmol/L,16例(94.1%)PTH水平>50 ng/L。表明血清25(OH)D<30nmol/L有发生营养性佝偻病的风险。“营养性佝偻病防治全球共识”指出,当血清25(OH)D水平<30nmol/L时,营养性佝偻病的发生风险升高。 三、血清25(OH)D和碱性磷酸酶临床问题3:血清25(OH)D的适宜水平?推荐意见3:血清25(OH)D水平以>50~125nmol/L为宜(2D)。虽然血清25(OH)D处于>50~250nmol/L被定义为维生素D充足,但美国医学研究所(InstituteofMedicine,IOM)推荐的适宜血清25(OH)D水平为50~125nmol/L,并认为血清25(OH)D>125nmol/L存在潜在危害,如尿钙排泄增加,血清25(OH)D水平并非越高越好。临床问题4:补充维生素D前需要监测血清25(OH)D水平吗?推荐意见4:对儿童补充常规推荐量的维生素D前无须监测血25(OH)D水平(1D)。每日补充400~800U的维生素D是安全的,无需进行血液监测。临床医生如怀疑代谢性骨病,可选择进行血液检查。临床问题5:需要对儿童常规检测血清25(OH)D水平吗?推荐意见5:对无维生素D缺乏高危因素,同时无临床症状和体征且已经补充推荐量维生素D的儿童不建议常规检测血25(OH)D水平(1D)。询问病史可以识别维生素D缺乏高危人群。若当前的证据不足以评估无症状维生素D缺乏筛查之利弊,对维生素D缺乏高风险患者可以不根据血清25(OH)D水平,而直接进行经验补充。不推荐对儿童常规检测血清25(OH)D水平。临床问题6:维生素D治疗过程中需要监测血清25(OH)D水平吗?推荐意见6:建议每隔3~4个月监测血清25(OH)D水平以评估治疗反应,直至达到适宜的25(OH)D水平,此后每6个月监测1次。血清25(OH)D达到目标治疗水平后,不必进行后续监测(2D)。应每隔3~4个月监测1次25(OH)D水平,一旦达到所需的血清25(OH)D水平,应给予维持剂量,以防止25(OH)D再次下降[16]。“海湾合作委员会国家关于维生素D缺乏的诊断和干预专家共识”中,指出高风险和临床高度怀疑维生素D缺乏的患者应检测维生素D水平以确定适当维生素D补充剂量,重复检测至少应间隔3~6个月。“阿拉伯联合酋长国维生素D临床实践指南”指出,当维生素D达到目标治疗水平后,不需要进行进一步的监测。临床问题7:血清碱性磷酸酶能反映维生素D营养状况和诊断营养性佝偻病吗?推荐意见7:血清碱性磷酸酶不能直接反映维生素D营养状况,可间接提示营养性佝偻病的诊断(1B)。基于3项RCT(n=447)的Meta分析结果显示,补充维生素D和血清碱性磷酸酶的关系不大(加权均数差-1.12U/L,95%CI -6.32~4.09;I2=79.6%),因此不建议血清碱性磷酸酶作为反映维生素D营养状况的指标。营养性佝偻病的病理变化涉及成骨细胞矿化障碍,碱性磷酸酶代偿性增多,因此血清碱性磷酸酶是增高的。1项单中心横断面研究(n=81)纳入55例佝偻病患儿和26名正常对照婴幼儿,结果显示佝偻病患儿血清总碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于对照组,中、重度组佝偻病患儿血清碱性磷酸酶和骨碱性磷酸酶均明显高于轻度组,血清碱性磷酸酶与骨碱性磷酸酶呈显著正相关(r=0.921,P<0.01)。1项单中心横断面研究(n=107)纳入41例佝偻病患儿,结果显示佝偻病组血清碱性磷酸酶水平明显高于无佝偻病患儿,且单独诊断佝偻病的灵敏度、特异度分别为56.10%和78.50%。此外,其他诸多因素会影响血清碱性磷酸酶水平,如急性疾病、药物、肝脏疾病、生长突增以及婴幼儿时期血清碱性磷酸酶升高,机体缺锌、缺铁时血碱性磷酸酶下降。 四、维生素D缺乏的预防临床问题8:机体获得维生素D的主要方法?推荐意见8:阳光照射是机体获得维生素D的主要方法。当阳光照射受限时,宜额外补充维生素D(1D)。人类维生素D的主要来源是内源性维生素D。皮肤组织所含7-脱氢胆固醇是维生素D生物合成的前体,在阳光或紫外光的光化学反应作用下产生维生素D3(胆骨化醇)即为内源性维生素D。1项儿童血清25(OH)D水平季节变化的研究显示婴儿期、幼儿期及学龄前期血清25(OH)D水平夏季均高于冬季,血清25(OH)D≥50nmol/L的比例分别为86%、90%、79%,儿童在夏季具有良好维生素D营养状况,这充分说明夏季儿童户外活动(晒太阳)对改善维生素D营养状况的重要价值。冬春季节、低海拔、高纬度都是维生素D缺乏的危险因素,需要额外补充维生素D,夏秋季日照较少地区的儿童也需要额外补充维生素D。意大利“儿童维生素D共识”推荐夏季不能获得足够日照的儿童在11月份至次年4月份补充维生素D。日光照射时宜注意安全。美国儿科学会建议<6月龄的婴儿应避免阳光直射,应穿戴适当的防护衣物和帽子。建议高频率而不是长时间晒太阳防止阳光的损伤。婴儿避免阳光直射,从而避免皮肤老化和皮肤癌。临床问题9:新生儿出生后什么时间开始补充维生素D?推荐意见9:新生儿出生后数天内开始补充维生素D(1D)。若孕母维生素D营养状况适宜,可满足其新生儿2周内的需要。通常孕妇本身并不常规检测血清25(OH)D,并不清楚其维生素D营养状况。有关研究显示,大部分孕妇有维生素D缺乏或不足,这导致不能提供适宜量的维生素D来满足其新生儿生后2周内的需要。因此多数国家建议新生儿出生后数日即开始补充维生素D。临床问题10:不同年龄段儿童补充维生素D的剂量?推荐意见10:从婴儿期到青春期都需要补充维生素D至少400U/d(1D)。美国儿科学会建议新生儿出生数天内即开始补充维生素D,当不能从阳光照射或强化食品中获取充足的维生素D时,学龄期继续补充维生素D直到青春期。“中国居民膳食营养素参考摄入量”推荐维生素D摄入量为400U/d。2020年Zittermann等对61项研究(n=1828)作系统评价,旨在分析婴儿补充维生素D对25(OH)D增量的影响,所有婴儿25(OH)D加权平均水平为49.4nmol/L(95%CI43.6~55.3nmol/L)。足月新生儿维生素D补充量400U/d可维持血清25(OH)D≥50nmol/L,提示补充维生素D400U/d可使血清25(OH)D达到预防营养性佝偻病的理想水平。2003年Strand等[27]曾在229名<3岁中国儿童中进行单一维生素D补充、维生素D与钙联合补充干预试验,比较预防营养性佝偻病效果,与无干预组相比,维生素D和钙补充组患营养性佝偻病的相对风险均为0.76(95%CI 0.61~0.95)。1994年Beser和Cakmakci在860名3~36月龄婴幼儿队列研究中比较补充维生素D400U/d与否的结果,12个月后经X线片确认无一例发生佝偻病;而未接受维生素D补充剂的婴幼儿佝偻病检出率为3.8%,提示补充维生素D400U/d可预防婴幼儿发生佝偻病。2013年1项母乳喂养15日龄新生儿的RCT(n=139)显示,新生儿被随机分为补充维生素D200U/d和400U/d组,2组均无佝偻病发生,其中400U组中婴儿血清25(OH)D均≥75nmol/L,而200U/d组中21.3%的婴儿血清25(OH)D<75nmol/L,这表明补充维生素D400U/d能保证血清25(OH)D水平处于更好状态。2012年Holmlund-Suila等[30]对113名2周龄母乳喂养儿进行12周的RCT,随机分为补充维生素D400、1200和1600U/d3组,后2组婴儿血清25(OH)D水平均高于200nmol/L,这表明补充维生素D1200或1600U/d有可能致血清25(OH)D水平>125nmol/L,即维生素D过量危险性增加。2013年1项132名母乳喂养婴儿的RCT中,4组3月龄婴儿随机补充维生素D400、800、1200与1600U/d,随访11个月,97%血清25(OH)D水平≥50nmol/L均维持至12月龄;但1600U/d组婴儿血清25(OH)D水平≥75nmol/L即有导致高钙血症发生可能;而400和800U/d是婴儿较为适宜的维生素D补充量。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”推荐所有婴儿均需补充维生素D400U/d,与IOM婴儿适宜维生素D推荐量一致。临床问题11:母乳喂养和配方喂养婴儿都需要补充维生素D吗?推荐意见11:母乳喂养儿需要补充推荐摄入量的维生素D,配方喂养儿也需要补充适量的维生素D(1D)。维生素D对骨骼生长发育过程中生长板介导的软骨内成骨和成骨细胞介导的骨合成具有重要作用。欧美诸多国家的指南都倡导母乳喂养儿补充维生素D以促进骨骼健康。因从进化的角度,人类户外活动多,衣着较少,即使人乳中维生素D含量(20~60U/L)低,也能满足儿童生长需要。因此,人类这种乳汁维生素D水平状况延续至今。婴儿配方中维生素D强化量是400U/L。若婴儿每日摄入750ml配方,其摄入的维生素D量大约为300U/d,不能达到婴儿维生素D适宜摄入量400U/d,若没有额外的维生素D补充,配方喂养儿所摄入的维生素D量也是不足的。户外活动很重要,但不一定所有婴儿能有足够户外活动时间。冬季北纬34°以上地区到达地球的紫外线辐射量微不足道,皮肤维生素D合成受限。为保证所有婴儿其他季节有足够的维生素D,建议母乳喂养和配方喂养儿均需要补充维生素D。临床问题12:补充维生素D的方式?推荐意见12:推荐每日维生素D口服补充的方法。当依从性差时,可采取间断大剂量维生素D口服方法;当胃肠道疾病时,可采取间断大剂量维生素D肌内注射方法(1B)。1项系统评价(163项研究,n=18539)显示,维生素D口服方法的比例高达90.5%,每日维生素D口服方法占到52.1%以上,但是每日口服方法还是间断大剂量口服方法则有明显地理区域差异。系统评价(88项研究)显示和每日给药相比,大剂量给药更容易使血清维生素D水平达到理想水平[25(OH)D>75nmol/L]。1项为期6周的RCT将40例血清25(OH)D水平<50nmol/L的婴幼儿分为3组,分别给予2000U/d维生素D2、50000U/周维生素D2或2000U/d维生素D3,发现3种方案治疗维生素D缺乏的效果是等价的。当每日疗法依从性差时,可采取间断大剂量维生素D口服方法。欧美地区较少采用间断大剂量口服方法(1次维生素D的补充剂量超过40000U),欧洲为5.3%和北美为3.4%,而在其他地区间断大剂量口服方法曾经是最常用方案。1987年明确得出“接受60万U维生素D的婴儿中高达34%发生高钙血症”的结论后,各国大剂量维生素D方法的使用显著减少。印度儿科学会“儿童和青少年维生素D和钙缺乏症的预防和治疗指南”建议儿童患胃肠道疾病时,因肠道吸收维生素D能力下降,可采用肌内注射方法补充维生素D。五、不同维生素D及活性维生素D及其他临床问题13:选用维生素D2制剂还是维生素D3制剂?推荐意见13:优先选用维生素D3制剂(1B)。维生素D2是植物来源的维生素D,维生素D3是皮肤接受阳光照射合成的维生素D。20世纪80年代之前以维生素D2应用更为常见,而近20年应用维生素D3更多,维生素D3占61.6%。系统评价(136项研究,n=20884)评估3岁以上儿童和成人维生素D补充与干预后血清25(OH)D水平的关系[40],为不同人群达到25(OH)D的适宜水平提供推荐维生素D补充剂量,结果显示维生素D2提高血清25(OH)D水平的效果明显不如维生素D3,100U/d维生素D每日所提升的血清25(OH)D水平,维生素D2比维生素D3相差16.4nmol/L。25(OH)D2的半衰期比25(OH)D3短,补充维生素D3在提高血清25(OH)D水平方面比维生素D2具有显著和积极的作用。临床问题14:活性维生素D是否可用于维生素D缺乏的预防和治疗?推荐意见14:不建议使用活性维生素D预防和治疗维生素D缺乏或营养性佝偻病(1D)。活性维生素D(阿尔法骨化醇和骨化三醇)是替代肾脏产生的1,25(OH)2D而发挥“钙磷代谢”调节作用,即“骨骼作用”。非骨骼组织也含有1α-羟化酶,能利用循环中的25(OH)D(肝脏转化而成)转化为1,25(OH)2D,以自分泌和旁分泌方式发挥非钙磷代谢调节作用,即非骨骼作用。维生素D具有骨骼作用和非骨骼作用,活性维生素D(阿尔法骨化醇、骨化三醇)只有骨骼作用,而不具有维生素D的非骨骼作用。不建议使用活性维生素D,因活性维生素D可增加高钙血症风险。临床问题15:补充维生素D时需要补充钙吗?推荐意见15:建议补充维生素D同时保证膳食钙的摄入量(1D)。维生素D营养状况是以血清25(OH)D水平定义和分级的,但尚无反映机体钙摄入量营养状况的可靠生化标志物,难以明确定义“钙缺乏”,几乎没有数据能说明预防营养性佝偻病最低的钙摄入量。2011年IOM委员会认为尚无证据表明血清25(OH)D>50nmol/L对儿童钙吸收有更大作用。自然界含钙食物丰富,提倡儿童天然食物补钙,乳品是最好钙源。虽然维生素D与钙吸收关系的证据不多,2016年“营养性佝偻病防治全球共识”仍明确建议预防儿童营养性佝偻病时宜有足够膳食钙摄入。0~6月龄和6~12月龄婴儿钙适宜摄入量分别为200和260mg/d。因人乳平均钙浓度为291mg/L,婴儿配方中钙含量为405~650mg/L,故人乳与婴儿配方均能满足婴儿预防营养性佝偻病钙摄入量。若12月龄以上的幼儿膳食钙摄入量≤300mg/d,则发生佝偻病的风险增加,这种风险与血清25(OH)D水平无关。但各国儿童营养指南均建议儿童摄入牛奶250~500ml/d。牛奶含钙900~1200mg/L亦可满足钙营养需要。2016年“营养性佝偻病防治全球共识”依据每日膳食钙摄入量把钙营养分为充足(>500mg/d)、不足(300~500mg/d)和缺乏(<300mg/d)3种状况,宜避免儿童钙不足或缺乏。临床问题16:补充维生素D的同时是否需要补充维生素A?推荐意见16:建议补充维生素D时,根据所在地区及儿童营养状况补充维生素A(2D)。维生素A和维生素D均是与儿童健康关系密切的微量营养素。2010—2013年中国居民营养与健康状况监测结果显示3~5岁儿童维生素A缺乏率为1.5%,其中城市为0.8%,农村为2.1%,农村显著高于城市[46]。3~5岁儿童边缘型维生素A缺乏率为27.8%,其中城市为21.4%,农村为34.7%。2017年我国儿童维生素A缺乏的系统评价(54项研究,n=151055)结果显示0~12岁儿童维生素A缺乏率为5.16%,边缘型维生素A缺乏率为24.29%,年龄越小发生率越高;农村地区儿童维生素A缺乏发生率高于城市。0~4岁维生素A缺乏率为9.23%,边缘型维生素A缺乏率则达31.53%,提示我国约1/3的学龄前儿童血清维生素A水平不足。因此,我国儿童面临的营养问题是儿童维生素D缺乏和维生素A缺乏较为普遍存在。世界卫生组织建议在维生素A缺乏的地区将6~59月龄婴儿和儿童补充维生素A作为一项公共卫生干预措施。2016年Roth等强调维生素D干预与其他营养素(如维生素A、钙等)或公共卫生项目之间相互作用的重要性以及综合协同优势。 本指南16条推荐意见中极低质量证据13条,中等质量证据3条;而关于推荐强度,强推荐11条,弱推荐5条。虽然大部分证据质量为极低质量证据级别,却大都为强推荐。儿童作为特殊群体,高质量临床研究特别是RCT较少。儿童临床研究的设计和执行面临更多困难与挑战。这是本指南纳入的证据质量不高的重要原因。证据质量只是影响推荐强度的一个因素,而非唯一因素。低质量证据并非等同于弱推荐。本指南11条推荐意见为强推荐,是基于指南制定小组采用德尔菲专家咨询法,并参考证据情况、患者价值观和临床实践经验,绝大部分专家认为该推荐意见给患者带来的获益是明显利大于弊。针对目前证据质量不高的现状,建议在未来研究中,开展更多高质量的关于儿童维生素D补充及干预的研究,为其临床实践提供更多高质量的证据参考。 参与本指南制定的专家名单(按单位和姓名首字拼音排序):重庆医科大学附属儿童医院(胡燕、黎海芪);复旦大学附属儿科医院(徐秀);海南省妇女儿童医学中心(向伟);河北医科大学第二医院(田晓瑜、张会丰);南京市妇幼保健院(童梅玲);上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(江帆、余晓丹);四川大学华西第二医院(毛萌、杨春松);浙江大学医学院附属儿童医院(邵洁);中华儿科杂志编辑部(李伟)
一、为什么要上传清晰度较高的骨龄片?生长发育类疾病需要在网上咨询的家长,我们时常会要求家长上传清晰度较高的骨龄片,详细评估骨龄,并做成年身高预测。知道不治疗大概能长多高?才能知道是否需要治疗或制订更合理的治疗方案。那么,什么样的骨龄片才符合要求呢?因为,详细评估骨龄,需要给骨龄片上的每一块骨详细评分。评估时不仅要看骨骺的大小、形态、与其他骨的关系,还要看每一块骨的手掌、手背面的重叠影等,所以清晰度要求非常高。且X线片,翻拍难度较大,很多上传的骨龄片清晰度达不到要求。二、如何上传清晰度较高的骨龄片?最好的方法是从医院影像科拷贝出来,这样多数清晰度较高。但医院电脑系统与收费系统等联网,为防止电脑中毒,一般不允许外接U盘拷贝。这样,自己拿到骨龄片后翻拍成为最可行方法。由于骨龄片是暗背景片,需要有柔和、均匀的背景光源的情况下才能拍摄清楚。一种方式是在医院读片灯下(但注意身后的光源不能过亮,否则,会影响拍摄效果),调好焦距,镜头中心点对准“第三掌骨头”或中指的根部拍照,范围包括整个左手。拍照后检查照片质量如何?骨龄片上包括手腕、手掌和手指上的每一块骨都要清晰可见,至少照片上小的文字,要能看得清楚。第二种方法是在电脑前,将电脑屏幕调成白屏,并把高度调到最高,再把身后(即相机或手机后面)的光源关闭或调暗,把骨龄片放在电脑屏幕前,按上述方法拍照。有时一张照片不能满足条件时,可考虑将骨龄片上不同区域,分开拍摄,同时再拍一张整体片,一起上传(因为多个局部,替代不了整体)。现在有不少医院,不再常规给患者打印骨龄片胶片,但多数是可以另外交费申请打印的(能打印一式2份更好)。骨龄片等影像资料,不建议直接上传扫码观看的“云影像”。手机屏幕小不方便观察,有些云影像观看时像素会被压缩。如果医院只提供“云影像”的建议先下载或“导出”,之后上传,或翻拍后上传。用图片资料上传也更方便后期对比。三、按上述建议拍,是否肯定能满足要求?那么按上述建议拍出来的骨龄是否都符合要求?也不完全。还要看骨龄片本身的质量如何和拍摄技巧。甚至有些医院拷贝出来的骨龄片,还是不符合要求。如果骨龄X片本身质量差,或骨龄片过暗,或对比度未调好或骨龄片太小,或拍骨龄片时手的姿势摆放不正确或骨龄片拍摄范围不正确,无论是拷贝还是翻拍,都难以达到要求。另外,拍摄也有技术问题,如果翻拍的技巧掌握不好,特别是焦点都不对准,或照片亮度过高,或过低,或对比度不合适,上传的片子也难以达到要求。还有照片像素的大小问题,如果使用像素过小的照片,或压缩后的照片,常常也难以达到要求。另外,还要考虑到部分网站,在接受上传资料时,会将照片适当压缩,也影响最后上传片的质量。四、上传骨龄片时还需要附带其他资料吗?同样的骨龄片,年龄和身高不同,性别不同,处理方法可能完全不同。上传骨龄片时,必须提供孩子的性别,出生日期,父母身高和拍片日期、拍片时身高、体重等基本资料。最好还能提供出生时身长、体重、详细的生长发育史和检查治疗史,当地医院体格检查情况和其他相关检查结果等。下面是相对标准的骨龄片上传结果:本文系潘嘉严医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
个人原创文章,转载请注明出处!特发性中枢性性早熟(ICPP)又称为中枢性(真性)性早熟。在有用药指征时,注射促性腺激素释放激素类似物(GnRHa,曲普瑞林或亮丙瑞林如达菲林、达必佳、博恩诺康、贝依、抑那通)是目前最常用的安全有效治疗方法。但GnRHa治疗剂量是个难点,需要个体化,即不同病人,不同时期用量可能都不一样。尤其是治疗的前半年需要定期复查。治疗后2个月需要复查身高增长情况、性发育控制情况、B超、性激素水平等,半年复查骨龄,以便适时调整剂量。剂量过大,生长过于缓慢,对提高成年身高帮助不大,剂量过小,青春期难以控制,达不到治疗目的。对于骨龄较大者,首剂加强更有必要。在某些有关性早熟治疗的科研观察项目中,为了便于观察治疗结果,建议体重20KG以上真性性早熟儿童,GnRHa剂量一律全针,20KG以下,一律半支。近期国内也有专家建议(特别是一些大型医院,由于患者过多,精细化治疗难以做到),对于真性性早熟治疗,“不论年龄、体重,GnRHa一律全针,中途不减量”。这样虽然可以减少医生的负担,也可减少接受治疗者复查的痛苦和检查费用,但有可能造成抑制过度或骨龄、体重过大者不加强可能造成抑制不足。目前也确实有部分以欧洲为代表的儿童内分泌专家建议,GnRHa使用高剂量,尽可能抑制骨龄增长,生长减速时联合生长素。但欧洲医疗保障制度完善,家长不需要承担费用,且欧洲GnRHa有3.75mg、7.5mg,还有11.25mg的剂型(3个月长效剂型,不方便剂量调整),而国内只是3.75mg和1.87mg两种剂型,对于体重、骨龄较大,性发育旺盛者,不加强有可能受影响控制效果。同时,目前也有以日本为代表的儿童内分泌专家建议严格定期复查,适时调整GnRHa剂量的精细化治疗。精细化治疗,虽然复查可能需要更详细,医生也需要付出更多精力,但常常能获得更好的治疗效果。毕竟终身高结果方面,有可能对儿童、青少年造成终身影响,家长治疗的主要目的也常常是为了提高终身高。本人积极建议最好能精细化治疗!GnRHa治疗初期,由于性发育处于较旺盛阶段,GnRHa治疗常常需要较大剂量或首剂加强。在性发育得到一定控制后,GnRHa的用量多数需要适当减少(当然,还需要考虑不同体重等因素),另外,如果初期的大剂量,身高增长可能抑制过度。治疗时间不宜过短,由于GnRHa的使用初期,有短时间的促进性发育和促进骨龄增长的作用,之后才有性激素的缓慢下降,治疗前半年,抑制骨龄增长常常不显著。后半年稍明显,第二年才更明显。再说任何治疗都需要有一个目的,时间过短,意义不大。GnRHa之所以能起比较长时间的作用(长效)的原理是做制成崩解时限不同的微囊,微囊最长释放时间不超过28天,过度延长注射时间是不合适的!治疗长期性,需要事先详细评估,制订周密的长期规划。由于这方面治疗是个长期过程,事先需要详细评估,尤其需要详细评估骨龄后,做个成年身高预测。知道不治疗能长多高,才能知道是否需要治疗或制订更合理的治疗方案。现在有很多医生,治疗前未详细评估,缺乏长远计划。“先用用看,长慢了就加生长素”。如果用药前预测成年身高相对正常,使用GnRHa后,即使不能明显提高成年身高,至少要能防止因为早熟,骨龄进展过快,造成的预测成年身高下降,否则使用GnRHa的意义就小了。预测成年身高较正常的情况下,为什么还要用生长素?需要做的可能是详细检查后,适时调整GnRHa的剂量。对于骨龄较大,预测成年身高过低,生长素的时间已经很有限的,就需要尽早联合生长素,如果等待时间过久,治疗机会就会越少。另外,用药需要有相应的用药指征,停药也需要有相应的停药指标,治疗前,还要考虑什么样的方案,能更早达到停药指标。本文系潘嘉严医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前,男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000~1/10 000,女孩约为男孩的5~10倍[1]。其对机体的影响主要表现为:由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合,影响患儿的终身高;由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来,世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势,CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题,亟待解决。为此,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识,以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查,首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准[2,3]:(1)第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节,男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速:年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前:骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大:盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题:1.性早熟的年龄界定:性早熟是指女孩在8岁前,男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示,乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势,但初潮年龄仅略为提前,且具有种族和地域差异[4]。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁,非裔女孩<6岁,但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。2.性发育的顺序及进程:性发育是一个连续的过程,且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致,性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为:乳房发育,阴毛、外生殖器的改变,腋毛生长,月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始),继而阴茎增长增粗,阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须,出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3~4年,女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似,但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中,对于典型的界定年龄(女孩8岁,男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断,但在重视性发育开始年龄的同时,还应考虑性发育的顺序及进程,性发育顺序或进程异常,可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants),包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时,应警惕以下情况[7,8]:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty):部分儿童在界定年龄前(7~8岁)出现性发育征象,但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty):部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育,但性发育进程迅速,从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速,短期内出现骨龄明显超过实际年龄,由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访,必要时每半年复查骨龄,发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。3.生长加速:在性发育的过程中可出现生长加速,一般女孩9~10岁,男孩11~12岁出现生长加速,但具有个体及种族差异,且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ~Ⅳ期,女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%,而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速,4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速[9]。若缺乏患儿生长速率的资料,则需监测生长情况3~6个月,以进一步评估是否出现生长加速,以及评估是否为快进展型性发育[7]。4.性腺发育评估:女孩盆腔B超:子宫长度3.4~4.0 cm,卵巢容积1~3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233),并可见多个直径≥4 mm的卵泡,提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性,但敏感性稍低(42%~87%),可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一,但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段[7,10]。男孩睾丸:睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径>2.5 cm,提示青春期发育[7]。5.正确评估HPGA功能是否启动:(1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中,LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限,因LH为脉冲式分泌;其水平受检测方法的影响而差异较大;缺乏相应的正常值资料;且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。(2)GnRH激发试验:GnRH激发试验是诊断CPP的金标准,也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响,不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断,在结果评估的过程中应注意以下问题:①激发药物:激发试验应用的药物为GnRH,所用剂量为2.5 μg/(kg·次),最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍,峰值在60~120 min出现,一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代,则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法:应用不同的方法检测时,诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA),LH峰值> 9.6 U/L(男孩)或> 6.9 U/L(女孩);免疫化学发光法(ICMA),LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此,不同的检测方法,不宜采用同一临界值进行结果评判[12,13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值:LH峰值/FSH峰值≥0.6,考虑青春期启动,但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标,易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中,FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10]。⑤另外,在判断结果时,尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿,在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时,GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等,必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平:性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大,低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/ml)时,应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤[7]。二、病因诊断根据病因CPP又分为:特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后,即应进行CPP的病因诊断,根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测,以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1CPP的分类及病因1.头颅影像学检查排除神经系统异常:CPP以女孩多见,其中80%~90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中,中枢神经系统异常比例约为20%,且年龄越小,影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低,但25%~90%的患儿具有器质性原因,约2/3的患儿有神经系统异常,50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此,对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15,16]。6~8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议,但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。2.排除其他继发性疾病:在CPP的诊断过程中,还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏,是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗,阴囊色素沉着,睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速,骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良,多见于女性,是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征,可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常,还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同,常先有阴道出血发生;乳头、乳晕着色深;血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下;GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展,部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致,呈家族性[18]。患儿2~3岁时出现睾丸增大,睾酮水平明显增高,骨龄明显增速,但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时,下丘脑分泌TRH增加,由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性,TRH不仅促进垂体分泌TSH增多,同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似,甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19,20]。患儿临床出现性早熟的表现,如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等,但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟,好发于2岁前的女童。除乳房发育外,不伴有其他性发育的征象,无生长加速和骨骼发育提前,不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程,但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21,22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查,常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP,应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗,如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术;但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等,则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP,并取得较好临床效果。1.治疗范围:CPP的治疗首先应明确治疗范围,并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征[10,23]:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度);(2)预测成人身高受损者:预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高,骨龄身高<身高的2个标准差(–2s);(3)快进展型青春期:在性早熟界定年龄后开始出现性发育,但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者;(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前,但生长速率亦高于正常,预测成人身高无明显受损的CPP患儿,则不需立即治疗,应定期复查身高和骨龄变化,随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意,目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测,但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。2.GnRHa的药物种类:GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸,即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物,其药效是天然GnRH的15~200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应"),继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节,抑制垂体-性腺轴,使LH、FSH和性腺激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟。3.GnRHa治疗方案:关于GnRHa的用药剂量及用药方案,目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg,此后剂量为80~100 μg/(kg·4周),或采用通常剂量3.75 mg,每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2,3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60~160 μg/(kg·4周);亮丙瑞林的治疗剂量为30~180 μg/(kg·4周),甚至可达350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物,并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7,10,23],但宜谨慎,并注意进一步评估诊断及病情。4.治疗监测:GnRHa治疗过程中,应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等;每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平,以评估性腺轴抑制情况,但监测方法目前尚未形成共识[10,11,12]。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估,必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标:生长速率正常或下降;乳腺组织回缩或未继续增大;男孩睾丸容积减小或未继续增大;骨龄进展延缓;HPGA处于受抑制状态[10,12,23]。治疗过程中若出现以下几种情况,则应注意认真评估诊断,排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血,与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关,但同时应重新评估诊断是否正确,注意排除肿瘤等疾病[6];(2)生长速率显著下降(≤2SDS);(3)骨龄进展迅速。另外,阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现,并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认,但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24,25,26,27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现,终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。在GnRHa治疗过程中,治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降,部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明,可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面,包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变;过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变;GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28,29,30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料,目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH,但需密切监测。5.GnRHa停药时机[10,23]:取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上;骨龄12~13岁(女孩12岁,男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望,医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标,如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标,骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中,以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化,停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6.安全性监测:GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛,但通常短暂轻微,不影响治疗。10%~15%的患儿可出现局部反应,过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3~7 d后可出现少量阴道出血,与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复,促性腺激素以及雌激素水平升高,子宫、卵巢恢复发育。停药后2~61个月(平均12~16个月)可出现月经初潮,且60%~90%的患者出现规律的月经周期,与正常女孩无显著差异,未见有不育的报道[10,31,32,33]。最新大样本横向研究显示,GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似,自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题,需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者[32]。(2)体质量指数(body mass index, BMI)已有资料显示,女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初,BMI即高于正常平均值,长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势,BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比,明显超重的CPP女孩,发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加,但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生,文献报道不一[32,33,34,35]。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34]。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组,但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关,未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状,如痤疮、多毛,伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现,CPP女孩在诊断时,其子宫、卵巢通常增大;在开始治疗3个月后,子宫、卵巢的容积可降至正常范围;停止治疗后,子宫卵巢的容积仍在正常范围,且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现,与健康女性相比,CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加[35]。在一般人群中,PCOS的发生率为5%~10%,而CPP女孩中PCOS的发生率为0~12%[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子,当这些风险因子与CPP同时存在时,是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。(4)骨密度(bone mineral density, BMD)CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间,由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限,但BMD值没有变化或轻微降低,且治疗停止后,骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。(5)脂代谢有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高,而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早,上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中,部分患儿脂代谢的异常可能更加明显,但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。7.非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限,不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时,单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效,尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体,因不具有"点火效应",且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复,应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。总之,CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行,其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗,同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征,采用个体化治疗方案,并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测,确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)参加本共识制定的专家参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序):陈临琪(苏州大学附属儿童医院);陈瑞敏(福州儿童医院);陈少科(广西妇幼保健院);成胜权(第四军医大学西京医院);程昕然(成都市妇女儿童中心医院);董国庆(南方医科大学附属深圳妇幼保健院);董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院);杜红伟(吉林大学第一医院);杜敏联(中山大学附属第一医院);傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院);巩纯秀(首都医科大学附属北京儿童医院);顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院);何玺玉(军事医学科学院附属医院307医院);黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心);李桂梅(山东省立医院);李辉(首都儿科研究所);李嫔(上海交通大学附属儿童医院);李堂(青岛大学附属医院);梁黎(浙江大学附属第一医院);梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院);梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院);刘戈力(天津医科大学总医院);罗飞宏(复旦大学附属儿科医院);罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院);马华梅(中山大学附属第一医院);邱正庆(北京协和医院);王伟(郑州大学附属第三医院);卫海燕(郑州市儿童医院);辛颖(中国医科大学附属盛京医院);熊晖(北京大学第一医院);杨凡(四川大学华西第二医院);杨艳玲(北京大学第一医院);杨玉(江西省儿童医院);叶军(上海交通大学医学院附属新华医院);于宝生(南京医科大学第二附属医院);张璧涛(香港大学玛丽医院);张星星(中南大学湘雅二医院);张知新(北京中日友好医院);朱岷(重庆医科大学附属儿童医院)(参考文献:略)
个人原创文章,转载请注明出处!遇到身材矮小,很多家长首先想到的不疾病,而是“营养不良”或“晚长”。关于“营养不良”:1、很多家长,包括不少医务人员,看到孩子矮小,就要求加强营养。其实现在不是吃不饱年代了,营养不良造成的矮小,几乎看不到了,随时时代的变化,观念也要有所变化。2、矮小儿童多数食欲确实不好,但这常常不是造成矮小的原因,而是矮小造成的结果。因为矮小儿童生长慢,需要量少,食欲常常差。为什么很多孩子青春发育后,食欲明显增加?因为长快了,需要量增加了。3、轻度营养不良不造成矮小,首先是变瘦,长期严重营养不良才造成矮小。其实,短时间内轻度饥饿,反而有利于生长素分泌。为什么“饿虎下山”比吃饱的老虎厉害?轻度饥饿可激发很多激素的分泌,包括生长素。即使在吃不饱的年代,我们还常说“要想小儿安,忍得三分饥和寒”,我们不要求孩子24小时都是饱的,更不要求每次吃到十成饱。4、除一些喂养不当的小婴儿外,加强营养,改善不了身高(不同年龄段,生长调节方式是不一样的,1岁以内婴儿,延续宫内调节方式,主要由营养代谢调节生长,营养不良会明显影响婴儿身高增长,1岁后逐步向生长激素轴调节生长过度,2岁后主要由生长激素调节身高增长,加强营养,增加不了身高)。多数矮小者,都曾试过加强营养,不可能起到明显作用。过度加强营养,或乱补各种健康品,有可能造成骨龄更大,反而影响成年身高。很多家长天天想着“补锌、补钙、或补维生素”,其实,微量元素和维生素也不是多多益善!骨骺的闭合也不是软骨的钙化过程,补钙过多,不仅可能影响健康,也可能不利于长高。5、治疗矮小,不是在营养科就诊,都是在儿童内分泌就诊。矮小更多的是内分泌、或遗传代谢病造成。生长激素从字面上看,就是主要管生长的,如果生长激素缺乏,或生长激素活性不足,或生长激素受体不敏感,或转化为胰岛素样生长因子障碍,都有可能造成身高增长缓慢。虽然生活中也有又瘦又小的孩子,也有又高又大的的孩子,但不能以个别现象,代表整体。总体来说,“偏瘦的孩子更容易长高,偏胖的孩子更容易早熟”,脂肪细胞会分泌少量雌激素,会促进骨龄增长,脂肪酸高,血糖水平高会影响生长激素分泌,横长会影响竖长!。如果想长体重,30岁、50岁还有机会,如果想长身高,只有这十几年!想长身高,还是适当控制饮食更好。家长都想给孩子提供一个最安逸的环境,其实,最安逸的环境,对孩子成长不是最的利的!我们不要求孩子24小时都是饱的,更不要求吃到十成饱!关于“晚长”:1、首先要区分一个程度问题。发育确实有早晚之分,如果与相应年龄的平均身高相差3、5厘米,晚长一点有可能追赶得上来,甚至更高,但如果相差20厘米晚长还能追得上来吗?2、时代不同了,现在的孩子由于营养过剩和不安全食品、不良信息等,发育普遍比上一代人早。不能用上一代人的发育时间,来判断现在的孩子。3、“晚长”一般是指青春期发育延迟,青春期前身高正常或稍偏矮,到青春发育年龄,其他孩子发育了,晚长的孩子未发育,身高偏低。4、判断是否是“晚长”也要有相应依据,不能仅自己凭着想像。有的明显已经早发育了,还认为是“晚长”,只是自欺欺人。详细评估骨龄,看看骨龄是落后还是提前,才能判断发育的早晚。通过骨龄还可做成年身高预测。矮小也有可能是疾病造成的:不仅发热、咳嗽可能是疾病,身材矮小也有可能是疾病造成的。成年人有内分泌疾病,儿童也一样可能有。既然部分矮小儿童,我们会下“矮小症”诊断,就是认为是病态的,需要治疗的,不是加强营养或增加运动就能治疗疾病!本文系潘嘉严医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
1、大骨龄儿童,选择治疗方案前,必须详细评估骨龄,如果骨龄判断不准,难以制订出较合理的治疗方案;2、大骨龄儿童尚可重组人生长激素(rhGH)治疗时,如果预测成年身高不过低,不建议联合其他用药,但大骨龄儿童使用rhGH剂量不宜过小;3、当预测身高过低,且不适合使用抑制针GnRHa时,可考虑联合其他药物,如来曲唑(除MAS外,只适应男孩)、他莫昔芬或氟维司群(一般仅用于女孩),抑制骨龄增长,前者效果肯定,后两种药物目前临床经验积累还不多;4、自然生长空间过小,或使用生长素速度过慢,且女孩大于9岁,男孩大于10岁,可考虑rhGH联合司坦唑醇治疗;5、上述联合用药中,均无性早熟适应症,均属超说明书用药,且多数安全性有待考证。初入行,经验不足者,不建议或慎重使用。请详细参阅下面的附件,附件中有PDF格式课件,上述药物的治疗案例、作用机理,疗效分析和相关副作用,及注意事项等,有详细分析。注:移动标尺,可调整显示比例,有利于清晰显示;点击标尺右边的“显示器(Fullscreen)”可放大全屏显示。手机阅读,需要点击下载。