张建斌医生的科普号

对于早中期NSCLC患者，外科手术切除是其首选和最主要的治疗方法，也是目前临床治愈肺癌的主要方法。辅助EGFR-TKI治疗经历了近20年的探索，结果证实在EGFR突变人群中，辅助靶向治疗的DFS结果优于辅助化疗。对于EGFR阳性NSCLC患者辅助靶向治疗如何做出最优选择，选择一代还是三代TKI药物成为了临床医生比较关心的问题一代TKI一代TKI辅助靶向治疗研究，如EVAN研究3与EVIDENCE研究，这些研究多是探索Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者，研究方案均为头对头对比化疗,用药治疗时间为2年。三代TKI三代TKI奥希替尼的ADAURA研究5首先是研究设计的不同，纳入了IB期患者，加或不加辅助化疗，用药治疗时间为3年。ADAURA研究入组人群纳入了IB期-Ⅲ期患者；辅助治疗模式的不同，加或不加辅助化疗，符合临床真实世界，不强行去化疗；辅助治疗时长不同，ADAURA辅助治疗3年，覆盖了既往提示的化疗及一代TKI的复发高峰。同样是三代TKI阿美替尼的辅助治疗研究与ADAURA研究略有不同，纳入人群不包括IB期，样本量较ADAURA略小，这个研究也是正在进行中。无论是DFS还是OS，ADAURA研究的主要研究终点DFS的HR达到0.17，大幅度降低了疾病复发和死亡风险。一代TKI从DFS上看研究达到统计学获益，从OS上看，只有EVAN研究是获益的，这考虑与入组人群及研究设计，手术等相关。纵观一代EGFR-TKI辅助治疗的探索，主要延长的是DFS，而三代TKI的ADAURA研究DFS的HR值达到0.17，降低了83%的疾病复发风险，并且OS的HR预测值也达到0.46，降低了60%的疾病死亡风险。2021年ESMO公布了ADAURA研究的马尔可夫预测模型，用来预测ADAURA研究的OS，尽管只是作为预测，证据强度有限，但仍可视为对最终获益的一种预示。马尔可夫预测模型7在5年，10年，20年时间点上对OS进行了预测分析，三代TKI均显著高于对照组，对于中位OS生存年，三代TKI组达到11.42年，较对照组增加了4.08年的生存获益。所以，我们对三代TKI的OS获益是非常值得期待的。一代TKI通过既往的一代TKI研究，我们发现一代TKI的复发是以CNS转移为主，通过2021年ELCC中的真实世界研究我们发现，一代TKI之间治疗失败原因无差异，复发模式主要以远处复发和CNS复发为主。三代TKIADAURA研究5复发模式分析显示：接受三代EGFR-TKI辅助治疗的患者局部和远处复发均减少；复发患者中远处转移发生率更低（CNS复发率更低），三代EGFR-TKI对于远处复发，尤其是CNS复发有更好的控制效果。辅助EGFR-TKI组较安慰剂组显著改善患者的CNSDFS，HR0.18，降低CNS疾病复发或死亡风险82%。基于以上介绍的内容，FDA将奥希替尼批准用于辅助靶向治疗，NCCN也推荐奥希替尼用于辅助靶向治疗。ADAURA研究解决了既往一代TKI辅助治疗研究无法解决的问题，三代EGFR-TKI从疗效，CNS控制，治疗模式，治疗人群分期，OS预测都进行了探索给出了自己的答案，在临床上，医生可以根据患者个体情况和特点选择最合适的治疗。

    肺部的小结节是肺脏的常见疾病，也是很让人感到疑惑的一种疾病。因为对于小结节良恶性的判断，很多情况下并不能确定，在随访观察的日子里，会让病人背负沉重的精神压力。肺部的孤立结节一般是指直径不超过3厘米的圆形或椭圆形阴影，而直径在1厘米以下的则为小结节。肺部的小结节让人最先想到的是支气管肺癌，但是除此之外还包括一些良性的疾病，比如血管瘤、结核灶、炎性假瘤以及肉芽肿等。所以对肺结节并不能一切了之，首先要做的就是确定结节的性质。肺结节的大小，可粗略估计其良恶性。根据近期的国内外研究数据显示，直径小于5毫米的肺小结节其恶性的可能性不到1%，直径在11~20毫米的小结节其恶性的可能性则上升到50%，而直径大于20毫米的肺结节，其恶性的可能性高达80%左右。肺不好的人，出现以下三种情况，占一个也属于高度危险。第一种情况：吸烟。我国是世界第一的烟草大国，吸烟人口超过3亿人。对于每日吸烟超过20支的烟民而言，其患肺癌的概率较普通人群高数倍。众所周知，烟草不完全燃烧产生的一氧化碳、焦油、苯丙芘a、砷等有毒物质，吸入人体后，会诱导包括肺癌在内的多种肿瘤的发生，而且在戒烟后，其肺癌的发病概率也比不吸烟者要高。所以，笔者在此劝你少吸烟或者不吸烟。第二种情况：高龄。年龄是谁也无法改变和逃避的现实，随着年龄的增长，疾病发生的概率也会增加，对于肿瘤同样如此。对于超过60岁的人群来说，如果肺部出现了小结节，要高度重视，尽早检查以排除肺癌的可能。人体的免疫系统，相当于我们社会中的公检法，会随时发现并消灭影响身体健康的“坏”细胞。当人体衰老后，免疫系统功能减退，反应迟钝，会使个别的“坏”细胞成为漏网之鱼。而这些“坏”细胞，则可能在某些诱因的作用下，逐渐发展为肿瘤，而年龄越大，这种危险性也就越高。第三种情况：家族史。现代的临床研究已经证实，癌症具有一定的遗传因素，特别是对直系亲属而言。而且随着人类基因组测序的发展，已经证实肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、甲状腺癌、肝癌等6种常见的恶性肿瘤，具有家族遗传性。所以，对于直系亲属中有确诊肺癌的病人，出现肺小结节后，其恶性的概率也大大增加。对于肺结节的治疗，以对病人的综合评估来确定。对于低风险的人群，主要包括年龄小于45岁、无肿瘤的家族史、不吸烟以及没有肺部疾病的病人，可以采用每年低剂量CT检查随访观察的方法。如果连续两年肺结节无变化，可基本确定为良性，以后可延长至两年甚至更长时间观察一次。对于高风险人群则需要每季度进行随访观察，如果发现肺结节有连续性增长，而且不能确定其为良性者，则需要尽早手术切除。因为长期的随访观察，容易导致恶性病变的转移而丧失最佳的治疗时机。在肺结节阶段，将其切除，可显著提高肺癌的治愈率和生存率。于肺结节，您有何切身经历，欢迎讨论、分享。以上部分观点来自《肺部小结节的国内诊疗策略》

EGFR突变肺腺癌术后辅助治疗： 靶向或化疗？ 一项大型III期临床研究，首次强而有力证实靶向治疗可从肺癌晚期提前至中早期，手术切除肿瘤后马上EGFR-TKI辅助治疗2年，比术后化疗显著延长患者无瘤生存期10.7个月，复发、死亡风险降低40%！该成果发表在顶级肿瘤学杂志The LANCET Oncology上。让肺癌成为可用药物控制的慢性病！肺癌精准治疗的引领者们，随着他们的成果不断在临床应用，非小细胞肺癌患者从最初平均9个月生存期，提升至今中位生存期40多个月，越来越多人相信，肺癌真的可能成为“用药控制的慢性病”。具体来说，就是术后2年内，用吉非替尼治疗，与辅助化疗相比，足足增加了10.7月“无瘤生存”，靶向用药中位数为28.7个月，辅助化疗为18个月。而且吉非替尼组不良事件发生率与既往报道一致，未出现间质性肺病。这是全球范围内第一次强而有力地证明术后靶向药辅助治疗是可取、可行的，为患者提供化疗、放疗外的第三条路，也是首次成功将靶向治疗从肺癌晚期推前至早期。 几乎有点医学常识的人都知道，化疗／放疗是典型的“杀敌一千，自损八百”。成功！中国研究跳出了精准辅助治疗获益人群！我们肺外科医生，执着探索术后靶向辅助治疗，不能所有患者一样治，关键在于找到精准的获益人群。该如何挑？专家介绍，一是注意近年九项相关研究证明，针对EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI治疗能带来显著生存获益；二是针对复发风险高的，比如有淋巴转移的。此外，还要考虑上述ⅠB期肺癌患者化疗效果不好或是无法耐受化疗者。

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在非小细胞肺癌（NSCLC）中，KRAS突变频率超过EGFR和ALK，虽然EGFR-TKI和ALK-TKI均已经发展至第三代，但针对实体瘤中最常见的突变之一KRAS，获批的药物却寥寥无几。而在KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者中，对于这种类型的突变NSCLC患者，约27%至42%在诊断时会出现CNS（中枢神经系统）转移。对于这部分活动性和未经治疗的CNS患者若不治疗，中位总生存期只有约5个月!在此次ASCO大会中，就有提到关于穿透中枢神经系统的靶向治疗选择来改善患有此类并发症的患者的预后！快来和小编了解一下吧~图片在2022年ASCO年会上提出的1/2期KRYSTAL-1试验的1b期部分的结果，在患有晚期实体瘤和KRASG12C突变的患者中展开，他们被给予阿达格拉西作为单一疗法或与帕博利珠单抗、西妥昔单抗（Erbitux）或阿法替尼（Gilotrif）联合治疗。这些患者均每天两次口服600mgadagrasib。主要终点为OS、DoR和无进展生存期(PFS)进行的全身性和颅内ORR。实验共纳入了25名患者，该队列的中位年龄为66岁（范围为47-89岁），52%的患者为女性。大多数患者是白人(84%)，ECOG体能状态为1(72%)，并且是当前或曾经吸烟者(96%)。大约一半的患者之前接受过1线治疗(20%)，其余患者接受过0(12%)、2(20%)或3线或更多(16%)线治疗。在可评估疗效的患者（n=19）中，15名有靶CNS病变，4名有非靶病变。在总体可评估人群（n=19）中，ORR为32%；对于只有非目标病灶（n=4）和有或没有非目标病灶的目标病灶（n=15）的患者，分别为50%和27%。整体组的完全缓解率为16%，非靶病变组为50%，靶病变组为7%。部分反应也出现在16%的总体和20%的目标病变患者中，但在任何只有非目标病变的患者中都没有。总体和目标病变组中53%的患者疾病稳定(SD)，而非目标病变组50%的患者患有SD。研究人员在总体上观察到11%的患者出现进展性疾病，13%的患者出现靶病变，而没有一个患者出现非靶病变。总体、靶病灶和非靶病灶组患者的疾病控制率(DCR)分别为84%、80%和100%。结果显示：颅内疾病控制范围很广，80%的具有靶病变的放射学可评估患者的颅内肿瘤发生任何幅度的缩小。另外一名患者表现出目标病变100%的消退，在32%的所有患者中观察到客观的颅内反应（95%CI，12.6%-56.6%）。颅内DCR为84%（95%CI，60.4%-96.6%）；ORR为37%（95%CI，16.3%-61.6%）；DCR为79%（95%CI，54.4%-93.9%）。有反应的16名患者中有14名在全身和颅内疾病控制之间具有一致性。在中位随访6.6个月时，中位OS尚未达到。中位颅内PFS为4.2个月（95%CI，3.8-不可估计[NE]）。中位颅内DoR也未达到（95%CI，4.1-NE）。在2名收集脑脊液的患者中观察到平均Kp,uu为0.47，这超过了接受酪氨酸激酶抑制剂的患者的值，这些抑制剂在CNS转移中显示出CNS渗透和抗肿瘤活性。值得注意的是，与基线相比，两名患者的病变都有CNS消退的迹象。根据安全性概况，可评估毒性的25名患者中有60%发生了1级或2级治疗相关不良事件(TRAE)。阿达格拉西单药治疗未观察到4级或5级TRAE。最常见的3级TRAE是12%的患者呕吐，8%的患者出现腹泻、丙氨酸转移酶和头晕。48%的患者因TRAE需要减少剂量/中断，1名患者(4%)需要停药。6名患者发生CNS特异性TRAE，5名报告头晕，1名报告1/2级失语和失眠。1、EGFR突变伴脑转移，怎么办？优选三代EGFR-TKI药物，其次是一代EGFR-TKI，最后是二代EGFR-TKI。奥希替尼FLAURA研究结果显示奥希替尼一线治疗EGFR突变的脑转移肺癌患者中位PFS获益明显优于第一代EGFR-TKIs（分别为19.1和10.9个月）。阿美替尼治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为60.9%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS为10.8个月。伏美替尼治疗EGFRT790M突变阳性伴脑转移NSCLC患者的颅内ORR为65.2%，颅内DCR为91.3%，颅内中位PFS未达到；其中160mg剂量组的颅内ORR为84.6%，颅内中位PFS为19.3个月。2、ALK融合阳性的患者，怎么办？3、ROS1突变融合阳性，怎么办？克唑替尼克唑替尼为目前中国唯一批准的ROS1-TKI，可以作为NSCLC脑转移患者的治疗选择。恩曲替尼ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的颅内ORR为55.0％。1、抗血管生成药物一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。除此之外，贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死和脑水肿也有一定效果，多项研究表明，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。2、化疗以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益。GFPC07-01研究纳入初治NSCLC脑转移患者，顺铂联合培美曲塞治疗脑转移病灶的ORR为41.9%，颅外病灶的ORR为34.9%，中位OS为7.4个月。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。但由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期临床研究进一步证实。3、免疫治疗O药≥二线治疗NSCLC脑转移患者的颅内ORR为9%～28.1%，颅内PFS为2.2～3.9个月，中位OS为7.5～14.8个月。K药治疗PDL1阳性脑转移患者，颅内ORR达29.7%！T药：OAK研究对比了阿替利珠单抗（PD-L1单抗，T药）或多西他赛二线治疗NSCLC患者的疗效，在脑转移的患者中，阿特珠单抗组与多西他赛化疗组的中位OS分别为16和11.9个月，虽然差异无统计学意义，但阿特珠单抗组患者出现新发脑转移灶的中位时间比化疗组明显延长，分别为未达到和9.5个月。I药PACIFIC研究：（PD-L1单抗，德瓦鲁单抗）将脑转移发生率降低一倍！（以上数据均为参考）除了上述的药物治疗，手术切除、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRT）对于脑补转移病灶同样重要，联合系统药物治疗可以更好的改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。图片声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

2021年底《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》公布，新版医保目录已于2022年1月1日起在全国范围内正式启用。2021年最新的医保目录中，新纳入多种抗肿瘤药物，覆盖范围颇广，包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、前列腺癌、神经内分泌瘤等多癌种。对患者们来说，又有很多病友们等到了救命新药！我们整理了在肺癌靶向、免疫治疗领域，经FDA、NMPA获批及NCCN指南推荐的40余个药物（截止2021年12月），并附医保支付价格及医保适应症等相关信息。供大家参看！备注：1.FDA：美国食品药品监督管理局NMPA：中国药品监督管理局MHLW：日本厚生劳动省2.医保支付价格来源浙江省医保药品目录，援助方案及费用来源网络；若有错误欢迎留言指正。

术后靶向治疗过程中，良好的饮食习惯也是必不可少的一环，今天我们来来聊一聊靶向药物的公敌-西柚君！有一种说法是一颗药与西柚同服，等同于连吃20颗药，这绝不是危言耸听！有研究表明，西柚与多种抗癌药物都会发生交互作用。追本溯源，其实是西柚中的呋喃香豆素及其化合物对CYP3A4活性有强烈的抑制作用，干扰抗癌药物的代谢，从而影响药物在体内的疗效。CYP3A是细胞色素P450家族酶类中的一员，是身体中的一种重要的酶，主要存在于肝脏和小肠。CYP3A几乎参与了现今使用的近半数药物的代谢，药物经过它的钝化作用，直接或间接得促进药物从机体的排泄作用。一旦西柚中的呋喃香豆素及其化合物抑制了CYP3A以后，人体对药物的代谢就会变慢甚至停止。简而言之，吃进去的药物在体内抑制反复作用，等同于连吃了20颗药。可想而知，药物停滞于体内无法排除的危害多么可怕。不仅西柚的果实有这种强大的威力，连它的果汁、复合饮料同样具备抑制CYP3A的能力。由HyunmiKim和Yune-JungYoon等研究人员调查了人们饮用的各种商业果汁，包括西柚、黑桑葚、野生葡萄、黑莓、石榴等果汁对CYP3A活性的抑制作用。结果发现，果汁中对CYP3A活性抑制潜力依次为西柚＞黑桑葚＞野生葡萄＞石榴＞黑莓。因此，我们建议患者在服用药物期间，避免食用西柚、西柚汁以及含有西柚成分的饮料。我就是传说中大名鼎鼎的西柚。我的长相和橙子差不多，我的果肉和红心柚一样，但我吃起来却非常酸。大家一定要记住我的样子，服用药物期间千万别吃我，无论是服药前还是服药后几小时内，我都会抑制CYP3A的活性，使得药物在人体内滞留，无法排出体外。因此，重要的事情说三遍，服用药物期间，千万别吃我！千万别吃我！千万别吃我！

自2004年以来，辅助化疗已经成为可切除非小细胞肺癌的标准治疗方式，但仅仅能给病人带来5%的生存利益提高，还要面临免疫力骤降、骨髓抑制等诸多化疗毒副反应的伤害，让本来就饱受手术创伤的病友更加痛苦，尤其是高龄患者，打击更大。若不采取辅助治疗又担心术后短期内复发转移的可能，治疗抉择十分棘手。在这样的临床问题下，广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授探索新的辅助治疗——术后靶向药物辅助治疗是否可行。这个疑问在2017年找到了答案。这一年，肺癌精准治疗最大的变化在于，确认了有基因突变的肺癌术后除了化疗，还可以服用靶向药。 吴教授历时8年的研究，终结了“切除肺肿瘤后吃不吃靶向药”的争议，全球临床将吉非替尼靶向药作为早期非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的重要选择之一。这是全球范围内第一次强而有力地证明术后靶向药辅助治疗是可取可行的，为患者提供化疗、放疗外的第三条路，也是首次成功将靶向治疗从肺癌晚期推前至早期。 基因诊疗时代分子靶向治疗显著提升无疾病进展生存期，但任何药物治疗后都有可能会产生耐药的问题，因此，靶向药物不断更新，针对耐药靶点的二代、三代靶向药物相继进入中国，使国内肺癌患者的生命不断延长，生活质量也随之提高，患者甚至有望跨越五年、甚至十年的生存期。 一直以来，我们国家的基因检测率不高，尤其是耐药后很多患者没有再进行基因检测。过去送检率低，一部分原因在于我们没有后续的靶向治疗方案，即使做了检测也没有对应的药物，所以病人觉得没必要检测，药物可及性影响了送检率。”吴教授说。现在随着第三代靶向药的问世，基因检测有了用武之地，我们要更好地利用它来指导治疗。临床研究发现，基因检测对于切除手术后的肺癌患者起到的帮助是明确的。建议患者在对第一代、二代靶向药耐药之后再做基因检测，以确定是否存在特定靶点的突变的，结合医生专业建议，再采用新的靶向药进行治疗。

肺叶切除后吹气球好处多 相比传统开胸手术，胸腔镜微创手术具有创伤小、副损伤少、恢复快、住院时间短等等诸多明显优势，但是无论是哪种手术方式，肺组织的减少导致的肺功能下降无法避免，胸腔镜肺叶切除术后短期内的胸闷、气短、活动耐力下降时常成为患者的第一主诉。术后早期在医生指导下进行肺功能锻炼尤为重要。 肺功能锻炼方式很多，比如使用肺功能训练仪，但是仪器价格贵；爬楼梯，对身体素质要求较高；吹哨子，但是噪声较大；吹气球是最简单、最廉价又十分有效的方法。 在吹气球的时候，一般是深吸一口气，至不能再吸然后屏住呼吸，对着气球口慢慢地吹，一直到吹不动为止，保持的频率是每分钟15次左右（量力而行），每天练习5到6次，如果气球难以含住，可以拿个粗点的空心管绑在气球口上，简单又奏效。吹气球的速度不在于快，次数也不在于多，而是要尽量把气吹出来，保持合理的频率，长期坚持既有利于余肺的复张（余下的肺通过锻炼是可以膨胀的）、肺内残余气量的减少，而且还能有效地锻炼呼吸肌，最终起到改善肺功能，提高活动耐力的效果。如果没有气球的话，可在玻璃瓶中装入半瓶水，然后插一个吸管，对着吸管吹泡泡效果也差不多。 在医生指导下进行肺功能锻炼十分重要，但是如果术后有胸闷、气短等不适，最好找医生复查，看看是否有继发大量胸腔积液、气胸、大面积肺不张的情况；再者，以前有严重肺大疱者需要谨慎，用力吹气球或是搬重物有引起肺大疱破裂，继发血气胸可能，所以术后任何康复治疗最好在手术医生指导下完成。