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线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）
什么是线粒体脑肌病？线粒体是真核细胞的能量代谢中心，其内膜上富含呼吸链—氧化磷酸化的酶复合体，可以通过电子传递和氧化磷酸化生成ATP，为细胞提供进行各种生命活动所需要的能量。线粒体病就是一组由线粒体基因和/或核基因突变导致的线粒体呼吸链结构和功能异常的遗传性疾病，常累及多系统，其中神经及肌肉系统作为高耗能器官最容易受累，称为线粒体肌病／脑肌病。 MELAS的临床特点MELAS是线粒体病最常见的一种之一，它好发于20岁以前的年轻人，中老年仍有发病；以卒中样发作为特征性表现，具有母系遗传的特点。卒中样发作是MELAS特征性的表现，约发生在84.4%-99%左右的病人中，包括失语、偏盲、偏瘫、头痛、癫痫等；病灶所累及的区域并不按照血管分布且主要分布于皮层，故称为“卒中样”发作。每次卒中样发作可累及单侧或双侧大脑皮层，病灶可与前次发作部位相同或不同，症状持续数天到数周后恢复，但常遗留有脑萎缩。多次卒中样发作后往往会损害患者的运动能力、记忆力、智力、视力、语言能力等。其中癫痫发生在70.8%-96%左右的病人中，发作形式多样，部分发作和全面发作均有发生。反复发作的头痛在54-91%的病人中发生，常伴有呕吐，在卒中样发作的急性期头痛加重。听力损害发生在71-77%的病人中，常发生较早，多为感觉神经性耳聋，随着病程逐渐进展。虽然大多数患者早期生长发育正常，但是在55%-82%的患者中有身材矮小的症状。其他临床症状还包括发作性的脑病、记忆力减退、学习能力下降、肌强直、共济失调、眼外肌麻痹、视神经萎缩、视网膜色素变性、周围神经损害、精神障碍等。 其他系统中，心脏病变在18-30%的患者中可以被发现。心律异常、预激综合征、束支传导阻滞为心电图上常见的表现。部分患者心超可见左心室肥厚。胃肠道症状约发生在64-77%的患者中，食欲减退、恶心呕吐、便秘、腹泻、假性肠梗阻、胰腺炎均有发生。21-33%的患者伴有糖尿病，一型二型均可，一型多见。肾脏方面，范可尼综合征、肾炎性蛋白尿、局灶节段性肾小球硬化症也有报道。此外，患者还会有生长激素、甲状腺激素、性腺激素以及甲状旁腺素低下。 MELAS的实验室检查特点实验室检查中，血乳酸升高是线粒体脑肌病中常见的生化异常，与线粒体功能障碍无氧酵解增加有关。文献报道最高达94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判断静脉血乳酸升高时需排除由于止血带过紧或受试者过度活动造成的人为升高。乳酸升高的特异度在34%-62%之间，敏感度在83-100%之间。相较于血乳酸，脑脊液乳酸对于诊断线粒体病受人为影响小。血乳酸/丙酮酸比值对于判断线粒体电子传递链障碍更有意义，但是只适用于血乳酸升高的情况。肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）是另一组需要关注的生化指标，其中LDH更易升高且更具有提示意义。 MELAS的影像学特点实验室检查中，血乳酸升高是线粒体脑肌病中常见的生化异常，与线粒体功能障碍无氧酵解增加有关。文献报道最高达94%的MELAS患者有血乳酸升高，但是需要注意的是判断静脉血乳酸升高时需排除由于止血带过紧或受试者过度活动造成的人为升高。乳酸升高的特异度在34%-62%之间，敏感度在83-100%之间。相较于血乳酸，脑脊液乳酸对于诊断线粒体病受人为影响小。血乳酸/丙酮酸比值对于判断线粒体电子传递链障碍更有意义，但是只适用于血乳酸升高的情况。肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）是另一组需要关注的生化指标，其中LDH更易升高且更具有提示意义。 MELAS的肌肉病理和基因检测特点肌肉活检是MELAS确诊的重要依据。改良Gomori染色（MGT）见肌纤维周边线粒体异常沉积，表现为破碎红纤维(RRF) ，这些异常沉积的纤维在SDH染色中表现为周边蓝色深染，HE中也可见周边深染。另外，SDH强反应性血管(SSV)是较为特征性的表现。在COX中可见肌纤维活性增高，少量肌纤维活性降低或缺失。 基因检测是MELAS确诊的金标准。其中80%的MELAS与m.3243A>G突变有关，7.5%的MELAS与m.3271T>C有关，尚有10%MELAS基因突变不明。但需注意的是，并不是所有m.3243A>G突变均导致MELAS的发生，还其他表型或无症状的情况。 MELAS的治疗现有治疗方法主要针对改善线粒体氧化呼吸链功能、减少自由基损伤以及对症治疗，同时需要注意避免有害药物及刺激，合理饮食与锻炼及定期随访。现研究表明精氨酸对于卒中样发作的治疗和预防可能有效。卒中样发作的急性期静脉应用可以缓解除头痛和视野损害以外的所有卒中样症状，间歇期口服精氨酸则可以减少卒中样发作的频率和严重程度。此外辅酶Q10、艾地苯醌、肌酸、左卡尼汀、维生素B、 C、E、硫辛酸、糖皮质激素等也认为有益于MELAS患者，但均缺乏临床研究证据。对症治疗也十分必要。如抗癫痫治疗、止痛药的应用及营养支持。同时需要治疗并发症，包括心脏病、糖尿病、耳聋、精神障碍等。
