邵幼林医生的科普号

门静脉血栓(PTV)是一种以门静脉和（或）分支（肠系膜上静脉、脾静脉和肠系膜下静脉）血栓形成为特征的血管阻塞性疾病，可以部分或完全闭塞血管腔。血栓的分期（包括急性血栓、慢性血栓和门静脉海绵样变性）和血栓的范围（包括门静脉主干、门静脉左右支、脾静脉或肠系膜上静脉）。PTV的临床表现主要与血栓形成的部位、时间、范围及侧支循环是否开放等因素有关。急性期可表现为腹痛、发热；慢性PTV主要是门脉高压症表现，可导致静脉曲张出血和腹水。无论是急性期或慢性期患者，临床症状都可以十分隐匿。日本一项对247728例尸检报告进行的调查研究显示，PTV的发生率为0.055%，而肝硬化患者PTV的发生率为6.588%。在等待移植的失代偿期肝硬化患者中PTV患病率达8% ～26%，并随着肝硬化病程进展而增加。28%的肝硬化患者存在PTV，随访1年、5年和8～10年时，累计发病率为12.8%、20%和38.7%。 一部分PTV患者的血栓可以自行缓解，但是哪些患者出现再通、哪些患者出现病情加重并不完全清楚。抗凝治疗的目的：(1)防止血栓进一步发展，减少进入肠系膜上静脉的风险，减少肠坏死等急性并发症的发生；(2)使闭塞血管获得再通，改善肝脏血供，防止肝功能恶化，同时降低门静脉压力，减少静脉曲张出血或腹水加重等失代偿事件的发生，降低死亡率。对肝硬化合并慢性PTV患者是否需要抗凝治疗，存在争议。 结合BavenoIV共识意见，目前认为，急性或亚急性PTV、血栓持续进展或延伸至肠系膜上静脉、等待肝移植患者，以及有易栓或高凝基础疾病的患者需要进行抗凝治疗。而对于无症状、慢性、部分闭塞型PTV患者不推荐进行常规抗凝治疗。一般认为，合并海绵样变的患者不会从抗凝治疗中获益。未接受抗凝治疗的患者，都需要密切监测血栓进展情况。 目前大多数学者认为，自诊断PTV至启动抗凝治疗的时间间隔越短越好。Delgadado等进行的一个回顾性分析显示，在发现血栓第1周内即开始抗凝治疗的患者的完全再通率达65%以上，第2周开始抗凝治疗的患者的再通率下降至30%。Senzolo等的前瞻性研究发现，在血栓诊断后14d内进行抗凝治疗效果最好，再通率可达70%；在诊断后6个月内进行抗凝治疗，再通率为35%；当血栓诊断超过12个月后，治疗相关的再通很少出现。但是对于无诱因、临床症状不明显的患者早期诊断PTV非常困难，可能会错过最佳治疗时机。而存在重度食管胃静脉曲张患者，可能因为治疗静脉曲张，使抗凝治疗启动时间推迟。尽管如此，目前认为，从诊断到抗凝开始时间小于6个月，是获得血栓再通的重要因素。 肝硬化通常被认为是一种出血性疾病，抗凝治疗一直被认为是肝硬化患者的禁忌证，但越来越多的证据表明肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗是安全有效的。通常在抗凝治疗应用之前，要对高危静脉曲张患者或急性静脉曲张患者行内镜套扎以降低曲张静脉破裂出血的风险。抗凝治疗可以使 42%-100% 的患者获得再通，同时抗凝相关的不良反应非常轻微或没有。接受抗凝治疗的门静脉血栓患者大部分为门静脉部分血栓，少部分为完全血栓，几乎没有门静脉海绵样变性的患者。目前，印度一项比较醋硝香豆醇（维生素 K 拮抗剂）和安慰剂治疗肝硬化门静脉血栓的双盲随机对照研究巳经在临床试验网站上注册，注册号为（NCT01631877）。 肝硬化门静脉血栓的抗凝治疗仍有许多尚未解决的问题需要进一步的研究探索。首先，肝硬化门静脉血栓诊断后抗凝治疗的时间窗。Delgado 等和 Senzolo 等的研究表明肝硬化门静脉血栓诊断后越早开始抗凝，则门静脉血检的再通率也越高。但对于最佳的时间窗尚无共识，不同的研究有不同的时间窗，这可能也与血栓诊断时门静脉血栓的分期、分级和范围有关。 其次，肝硬化门静脉血栓抗凝治疗的适应证尚不明确。有 30%-50% 的部分性肝硬化门静脉血栓能够获得自发性再通，但哪些患者能够获得自发性再通尚不清楚，且另有部分血栓患者如果不及时干预，可能会有恶化的风险，所以仍需要进一步大样本的研究来证实。 此外，抗凝治疗对于肝硬化部分性门静脉血栓和完全性门静脉血栓的疗效仍有争论。Francoz 等的研究表明抗凝治疗对完全性门静脉血栓可能无效，而 Senzolo 等的研究表明部分性门静脉血栓和完全性门静脉血栓的再通率并无显著差别。 最后，抗凝药物的选择、剂量和用药时间。低相对分子质量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）和维生素 K 拮抗剂（vitaminKantagonist，VKA）是最主要的两类抗凝药物，LMWH 需要长期皮下注射，这就有可能降低患者的依从性，而 VKA 是口服抗凝药，适合长期服用。服用 VKA 时需要监测 INR，并调节药物剂量使患者的 INR 维持在 2-3 之间。 关于肝硬化抗凝药物的治疗剂量目前尚无统一的意见，有专家建议可以参照下肢深静脉血栓的处理方案。 抗凝治疗的持续时间或许与是否存在易栓症及肝硬化门静脉血栓的分期、治疗反应有关。对于存在易栓症的患者，如果抗凝治疗安全可行，或许要终生服药，而对于没有易栓症的近期血栓患者，有些专家建议进行3-6个月的抗凝治疗，对于治疗有反应的患者，应该延长治疗时间以达到完全再通，对于没有反应的患者，应该停止抗凝治疗或转行其他治疗。抗凝药物作用机制优点缺点低分子肝素抗凝血酶Ⅲ依赖的抗血栓药，抑制凝血因子Xａ和Ⅱａ的活性，达到抗凝效果。抗因子Xａ活性（抗血栓活性）与抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值2.5～5在肝硬化合并PTV患者中可安全使用，可用于PTV预防治疗，达2年可应用直到肝移植，当发生出血并发症时，抗凝作用可鱼精蛋白快速逆转，不干扰MELD评分皮下注射或静脉使用，不方便，依从性差需要根据肾功能情况调节用量作用于抗凝血酶可出现肝素诱导的血小板减少不能用抗Xａ评估治疗效果普通肝素抗凝血酶Ⅲ依赖的抗血栓药，抑制凝血Xａ和Ⅱａ因子的活性，达到抗凝效果。抗因子Xａ活性（抗血栓活性）与抗因子Ⅱａ活性（抗血凝活性）比值1对合并肾功能衰竭时可以应用当发生出血并发症时，抗凝作用可快速逆转长期使用不方便肝素诱导的血小板减少的发生率更高维生素K拮抗剂通过拮抗维生素Ｋ的作用，使维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少，发挥抗凝作用。口服使用超治疗剂量使用或肝移植时，可用新鲜冰冻血浆逆转其抗凝作用需要密切监测，可能干扰MELD评分很难鉴别是华法林还是肝硬化本身导致的INR改变肝功能不全导致药物代谢改变存在药物药物、药物食物相互作用张莉 肝硬化并发门静脉血栓的抗凝治疗进展陈辉 何创业 韩国宏 肝硬化门静脉血栓预防和治疗进展

脂肪肝不仅导致肝硬化、肝细胞癌，还与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常等一起作为代谢综合征的组分，互为因果、相互影响，共同导致患者疾病高发并快速进展，从而影响预期寿命。脂肪肝与糖尿病瑞典的一项研究显示，年轻时超重和肥胖使男性发生严重肝病的险增加1.49倍和2.17倍。如果肥胖者患糖尿病，那么发生严重肝病的风险进一步增加3.28倍。我国一项纳入50万成人的研究发现，与没有糖尿病的患者相比，有糖尿病的患者发生脂肪肝、肝硬化和肝癌的风险分别增加了1.76倍、1.81倍和1.49倍。糖尿病协同肥胖促进严重肝病的发生。反过来，脂肪肝也会导致糖尿病的发生风险增加。有研究显示，脂肪肝患者发生糖尿病的风险较没有脂肪肝者高2.22倍，且脂肪肝越严重，越容易患糖尿病。脂肪肝与心血管疾病2型糖尿病和慢性肾病患者发生心血管疾病的风险增加。如果在2型糖尿病和慢性肾病基础上发生脂肪肝，日后患心血管疾病风险将进一步增加1.7倍和2倍。脂肪肝与慢性肾病脂肪肝患者中慢性肾病的患病率为20％~55％，没有脂肪肝者肾病的患病率为5%~30％。一项基于社区的近8400名非糖尿病和非高血压韩国男性队列中，肾功能正常且基线无明显蛋白尿，平均随访3.2年，有脂肪肝者发生慢性肾病的风险是没有脂肪肝者的1.6倍。基线有糖尿病的肾功能正常患者随访6.5年，有脂肪肝者发生慢性肾病的风险是没有脂肪肝者的1.69倍。单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、进展期纤维化脂肪性肝炎发生慢性肾病的风险逐渐增加。脂肪肝与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征严重肥胖者常发生脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。与没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的人相比，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者发生脂肪性肝炎的风险增加，肝细胞脂肪变性风险增加3.19倍、小叶炎症风险增加2.85倍、气球样变性风险增加2.29倍，肝纤维化风险增加2.49倍。脂肪肝与多囊卵巢综合征英国一项回顾性研究显示，多囊卵巢综合征女性的脂肪肝发生率增加2.23倍，肥胖进一步增加多囊卵巢综合征患者发生脂肪肝的风险3.01倍。脂肪肝与肝外肿瘤研究显示，脂肪肝患者的癌症发病率比非脂肪肝患者高 1.32倍，其中肝细胞癌高 16.73倍，胆管细胞癌高1.95倍，男性结直肠癌高 2.01倍，女性乳腺癌高1.92倍。合并脂肪肝的2型糖尿病患者发生肿瘤的风险增加1.1倍。肝纤维化越严重，不仅肝细胞癌发生率越高，肝外恶性肿瘤发生率越高，F3纤维化脂肪肝患者非肝脏恶性肿瘤的累积发生率为14%。脂肪肝与寿命脂肪肝影响着患者的生活质量和寿命，将使预期寿命缩短4年。合并脂肪肝使得2型糖尿病患者的全因死亡率风险增加1.6倍。与没有纤维化的脂肪肝患者（F0）相比，有纤维化的脂肪肝患者死亡风险增加，且这种风险随着纤维化严重程度增加而增加：F1、F2、F3、F4期肝纤维化患者的全因死亡风险分别增加了1.58、2.52、3.48和6.4倍；肝脏相关死亡风险分别增加了1.41、9.57、16.69和 42.30倍。因此，脂肪肝患者不仅要筛查有没有肝纤维化、肝硬化和肝癌，还要检查血糖、血脂、血压、肾功能，筛查2型糖尿病、心脑血管疾病、慢性肾病，必要时还需做肠镜，以明确是否有结肠息肉或者肿瘤。

脂肪肝非小事随着肥胖的流行和生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（脂肪肝）已成为全球第一大肝病，在接下来的10多年中，脂肪肝的患病率仍将进一步增加。脂肪肝并非小事，可能进一步进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。先天因素脂肪肝存在家族聚集性，甚至存在“遗传性”。脂肪肝在家族中的遗传可能性估计为20%~70%，其中PNPLA-3基因型能解释10%~12%的脂肪肝形成。在美国肥胖青年人群中，42.9％和59.6％的白种人和西班牙裔人患脂肪肝，而非裔美国人只有15.7％患脂肪肝。近年来，中国脂肪肝患病率大幅增加(达27%)，超过了美国，可见中国人抗脂肪肝的基因先天不足，稍一放纵，就会患脂肪肝。预防肥胖从妈妈抓起澳大利亚一项妊娠队列的研究发现，15.2％的17岁青少年患有脂肪肝。如果妈妈孕前肥胖，那么她生的女孩在17岁时患脂肪肝的风险增加3.46倍；如果妊娠前18周孕妇体重增加大于6.0千克，那么她生的女孩在17岁时患脂肪肝的风险增加1.1倍。所以，不仅为了自己，还为了你未来的孩子，备孕妈妈们一定要警惕。出生时家庭经济状况一项研究显示，家庭经济状况较差的西方家庭中的男性青少年患脂肪肝的风险增加。这主要与充足的西式饮食供给、家长缺少相关知识和时间约束孩子有关。这种情况在中国也正在发生，如果不加以指导和控制，将来可能会出现众多的“穷胖子”。减少肝内脂肪，要主动出击还没有肝纤维化的脂肪肝患者，如果肝内脂肪多(通过磁共振测脂肪的方法MRI-PDFF≥15.7％)，有38.1％会在1.75年后发生肝纤维化；肝内脂肪少(MRI-PDFF≤15.6%％)的患者，只有11.8％发生肝纤维化，肝脂肪含量高使肝纤维化发生风险增加6.7倍。因此，脂肪肝患者要“主动出击”，“主动”把体重和肝内脂肪降下来。有时候，当肝纤维越来越严重时，肝脂肪含量可能会“自动”减少，但这反而代表疾病加重了。别等肝纤维化严重了，才重视病毒性肝炎有一条“肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌”的路。最近一项脂肪性肝炎的多国队列研究显示，F3纤维化、Child-Pugh评分5分和6分的肝硬化患者，非肝移植10年生存率分别为94％、74%和17％。44%的脂肪肝肝硬化患者会在10年内出现腹水、上消化道出血、细菌感染和肝昏迷等晚期肝硬化的表现，而F3纤维化患者只有6%；肝硬化患者肝细胞癌发生率为 17% ，而F3纤维化患者只有2.3%。别让肝细胞癌悄悄靠近脂肪肝脂肪肝不但会发生肝纤维化和肝硬化，而且也会发生肝癌。一项研究显示，脂肪肝患者发生肝细胞癌的风险是没有脂肪肝者的7.62倍。而且，患者年轻时(≤30岁) 越胖，后半生患肝细胞癌的风险越高。BMI每增加5 ，后半生患肝细胞癌的风险增加1.31倍。当然，如果能有效减重，则可以降低将来发生肝细胞癌的风险。

邵幼林 江苏省常州市第三人民医院肝病科暨脂肪肝中心范建高 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科暨脂肪肝中心编者按：目前，全球25％的人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），NAFLD已发展为全球最常见的慢性肝病。由于城市化和老龄化，未来十多年内NAFLD，特别是非酒精性肝炎（NASH）患病率将进一步增加[1]。因此NAFLD成为全球研究热点，国内外发表了众多高质量NAFLD文章（表1）。现对一年来中国研究者进行和参与的重要研究做一盘点。2018年PubMed收录的NAFLD文献数量注：以NAFLD，NAFLD China检索的结果（2019-01-14 15:00）01NAFLD流行病学与临床研究基于成人肥胖和2型糖尿病（T2DM）患病率的数据，使用模型估计中美等8个国家的NAFLD和NASH疾病进展。如果将来肥胖和T2DM水平发病率不变，2016-2030年期间NAFLD总数将略有增长，然而，NASH患病率将增加15%~56％。由于人口增加和老龄化，NAFLD相关晚期肝病和肝病死亡率将增加1倍以上，由于快速城市化的原因，中国NAFLD增长率最高[2]。一项对50万中国成人的前瞻性研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者肝癌、肝硬化和NAFLD的HR值分别为1.49、1.81和1.76[3]。在一项进展期NASH多国队列研究中，F3纤维化患者较Child-Turcotte-Pugh评分5分和6分的NAFLD肝硬化患者非肝移植10年生存率更高，分别为94％、74%和17％。NAFLD肝硬化患者疾病不良预后主要与肝病进展相关，而桥接纤维化患者主要与非肝脏肿瘤和心血管事件相关[4]。已有较多研究显示地中海饮食与较低的NAFLD风险相关。一项对山东临沂青少年膳食结构调查显示，中国传统饮食模式与较低NAFLD风险相关，而西方饮食模式与较高NAFLD风险相关[5]。生活方式干预12个月，非肥胖（亚洲标准）NAFLD和肥胖NAFLD患者需体重减轻3%~5％和7%~10％达到相同效果，实现一半患者NAFLD缓解，且从长远（6年）来看，非肥胖NAFLD患者比肥胖NAFLD患者更有可能维持体重减轻和肝酶正常[6]。Yan等将75名伴二甲双胍血糖控制不佳T2DM的NAFLD患者随机分组（1:1:1），分别额外给予利拉鲁肽、西格列汀或甘精胰岛素治疗26周，发现除了改善血糖，二甲双胍联合利拉鲁肽和西格列汀还可以降低体重，MRI-PDFF定量的肝内脂肪和内脏脂肪面积[7]。02NAFLD基础研究NAFLD发生和发展的机制涉及如糖脂代谢、炎症、氧化应激、纤维化、肠菌及代销产物、免疫、癌变等。2018年中国科学家在这些发病机制中进行了广泛研究。2.1信号通路仍是深入研究NAFLD机制的主要方向（1）磷酸化双特异性磷酸酶（DUSP）是一类既可使酪氨酸残基脱磷酸，又可使丝氨酸/苏氨酸残基脱磷酸的酶蛋白，在促分裂原活化的蛋白激酶信号途径对多种信号分子的介导中起不可替代的作用。Wang等通过肝特异性基因敲除小鼠研究了研究DUSP14，显示DUSP14直接结合并去磷酸化TAK1，并下调其下游信号分子JNK/p38和NF-κB，改善NAFLD[8]。Ye等采用相近的方法研究了DUSP26[9]和DUSP9[10]在肝脂肪变、肝纤维化众多信号通路，发现DUSP 26 与DUSP14机制相似，其与TAK1的结合阻断TAK1的磷酸化来调节JNK/p38信号轴以减轻肝脏脂肪变性和代谢紊乱[9]；而DUSP9通过阻断ASK1磷酸化和随后的JNK/p38信号传导的激活来减轻NAFL和NASH进展[10]。腺病毒介导肝脏过表达Caspase募集结构域蛋白6 ob/ob小鼠亦通过抑制ASK1及随后的下游JNK/p38信号改善IR和肝脂肪变[11]。3-巯基丙酮酸硫基转移酶（MPST）是调节内源性硫化氢（H2S）生物合成的关键酶，FFA上调肝脏表达的MPST抑制H2S产生，并上调随后的SREBP 1c、JNK磷酸化和氧化应激来促进脂肪变性[12]。肝细胞特异性肿瘤进展基因座2（TPL2）是一种丝氨酸/酪氨酸激酶，TPL2敲除小鼠表现出改善高脂喂养导致的糖脂代谢失衡、IR和肝脏炎症。TPL2通过特异性底物MKK7激活JNK增强了小鼠的肝脏和全身代谢紊乱[13]。表皮生长因子受体（EGFR）是一种酪氨酸激酶型受体， NAFLD小鼠模型肝组织中EGFR被磷酸化，抑制EGFR可以防止饮食诱导的脂质积聚、氧化应激和HSC活化以及基质沉积[14]。（2）泛素化肝细胞泛素特异性蛋白酶（USP）参与环境应激反应、肿瘤生长、炎症和细胞代谢、细胞信号转导等。USP4耗竭加剧了HFD诱导NAFLD小鼠的肝脂肪变性、IR和炎症反应。肝细胞USP4直接结合并去泛素化TAK1，导致下游NF-κB和JNK级联反应的抑制，从而逆转IRS-AKT-GSK3β的破坏，改善NAFLD[15]。USP10通过与Sirt6相互作用并抑制其泛素化和降解来调节肝脂肪变性，Sirt6过表达显著改善了USP10缺乏对肝脂肪变性、IR和炎症的影响[16]。白细胞免疫球蛋白样受体B4（LILRB4）募集SHP1以抑制肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF6）泛素化，导致下游NF-κB与p38失活，从而避免HFD诱导的IR、葡萄糖代谢失衡、肝脏脂质积累和小鼠的系统性炎症[17]。特异性肿瘤坏死因子受体相关普遍存在的支架和信号蛋白（TRUSS）与IκBα相互作用并促进IκBα的泛素化和降解，导致NF-κB异常激活而促进NAFLD和代谢紊乱[18]。2.2从免疫角度研究NAFLD脂肪变、炎症和纤维化破坏巨噬细胞和肝细胞中的腺苷2A受体都会导致炎症加重、SREBP1c表达增强，最终导致NAFLD变得更加严重[19]。巨噬细胞的跨膜蛋白173（STING）信号传导激活I型干扰素介导的先天免疫应答。Luo等研究显示NAFLD患者和小鼠模式动物肝组织中STING水平增加。在小鼠中，敲除巨噬细胞中STING降低了肝纤维化和炎症反应的严重性，提示先天免疫反应与肝脏脂肪变性和NAFLD有关[20]。饮食诱导的NAFLD引起肝细胞中NR4A1的上调，导致DNA-PKcs和p53的活化。p53驱动线粒体裂变和自噬停滞，介导线粒体功能障碍。补充褪黑激素通过阻断NR4A1/DNA-PKcs/p53途径阻止线粒体裂变并恢复线粒体自噬，可以有效减少NAFLD对肝脏和线粒体结构和功能的损害[21]。2.3从基因角度研究NAFLD脂肪变、炎症、纤维化和癌变超保守（uc）RNA是一类长链非编码RNA（lncRNA）。uc372抑制miR-195/miR-4668成熟，以调节合成和摄取脂质相关的基因表达，从而促进脂质生成，肝脏脂肪累积[22]。长链非编码RNA Blnc1在肥胖NAFLD小鼠的肝脏表达强烈升高。Blnc1是响应LXR活化诱导SREBP1c和肝脂肪生成基因所必需[23]。Zhang等发现饮食肥胖小鼠和NASH患者的肝脏中MiR-378表达增加，miR-378直接靶向编码AMP激活的蛋白激酶γ2（AMPKγ2）的Prkag2，并通过正向调节NF-κB-TNFα轴在肝脏炎症和纤维化的发展中起关键作用[24]。他们的另一篇报道显示，microRNA-378位于过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1-β（Ppargc1β）的内含子内，LXRα为microRNA-378的转录激活因子和Ppargc1β转录的阻遏物，通过它们协同造成肝损伤[25]。高甘油三酯非高胆固醇喂养小鼠出现了单纯肝脂肪变，而高甘油三酯高胆固醇喂养小鼠则发展为NASH。且在二乙基亚硝胺处理的小鼠中喂养胆固醇较非胆固醇诱导的NASH-HCC更大和更多。与脂肪变-HCC相比，NASH-HCC显示出更多的异常信号通路基因表达富集，结果提示膳食胆固醇通过失调的代谢和钙信号传导促进NASH-HCC[26]。香港学者通过NAFLD-HCC样品的RNA测序分析显示角鲨烯环氧酶（SQLE）是NAFLD-HCC患者中过表达的最高异常代谢基因。小鼠中肝细胞特异性Sqle转基因表达加速高脂高胆固醇饮食诱导的HCC的发生。SQLE通过其代谢物胆固醇酯和NADP +发挥其致癌作用[27]。2.4 从肠菌及其代谢产物角度研究NAFLD肠道微生物及其代谢物可能通过改变肠道通透性、细菌产物易位、相关信号通路在NAFLD的发展中起着更重要的作用。周达等研究显示NAFLD患者的血清GLP-1水平与正常对照组相似，但在NAFLD患者中肝脏GLP-1R表达显著下调。肠道代谢物丁酸钠能够通过促进肝GLP-1R表达来阻止NAFL进展为NASH [28]。Sirtuin 3（SIRT3）通过改善肝线粒体功能障碍对NAFLD起保护作用。HFD的SIRT3敲除小鼠出现肠道微生物生态失调、肠道通透性和炎症损伤，提示SIRT3缺乏通过肠道微生物群失调促进NAFLD进展与肠道通透性受损相关[29]。NAFLD患者血清中初级胆汁酸和次级胆汁酸绝对浓度增加，其中次级胆汁酸DCA（FXR拮抗剂）的相对含量显著增加，而初级胆汁酸CDCA（FXR激动剂）的相对含量显著降低。NAFLD患者胆汁酸变化与肠道微生物组的组成改变有关。结果表明可以通过靶向调控FXR信号介入NAFLD的治疗[30]。2.5其他胰岛素通路分为经典（促脂肪生成）和非经典（Snail1抗脂肪生成）通路，Snail1通路受损可能导致肥胖者发生NAFLD[31]。NAFLD患者肝催乳素受体基因表达显著降低，且病情越严重下降越明显[32]。另外，中药治疗NAFLD的机制研究众多，如水飞蓟素、斛皮素、白藜芦醇、柴胡、生姜等，深入的、高质量的研究将为中药治疗NALFD提供理论支持。总之，近年来中国发表的文章逐年增多，文章质量逐年提高，祖国东西南北各区域全面进步，限于篇幅限制难以全面呈现。希望在新的一年中，有更多属于中国学者的更重量级的成果发表，让我们不再是跟随欧美，而能够比肩欧美、甚至有一天领先欧美。参考文献[1] Younossi Z, Tacke F, Arrese M, et al. 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脂肪（又称脂肪组织）分布于人体的多个部位。一般而言，脂肪位于皮肤下方（皮下脂肪）。也有一些脂肪分布于两个肾脏的顶部。其他部位是否含有脂肪与性别有关：成年男子一般会在胸部、腹部和臀部聚积脂肪，从而形成一个“苹果”形。成年女子的脂肪一般位于乳房、髋部、腰部和臀部，从而形成一个“梨”形。这种脂肪分布位置的差别源自性激素（雌激素和睾丸激素）的作用。人体含有两种脂肪组织：白色脂肪——主要用于代谢能量、保温和减震。棕色脂肪——主要长在新生婴儿的肩膀之间；它们是重要的生热（生成热量）物质。脂肪组织由脂肪细胞组成。脂肪细胞是一种独特的细胞。您可以将脂肪细胞看作是盛有一滴脂肪的微小塑料袋：白色脂肪细胞的体积较大，它含有非常少的细胞质（只占细胞体积的15%）、一个小细胞核以及一大滴脂肪（占细胞体积的85%）。棕色脂肪细胞的体积稍小一些，其中含有线粒体以及一些小滴的脂肪。线粒体能够生成热量。脂肪细胞的形成分为两个阶段：第一个阶段是在妊娠期的最后三个月，此时婴儿正处于发育阶段；第二个阶段是在青春期到来时，此时正是性激素“破门而入”的阶段。男女之间的脂肪分布差异也就是在青春期开始形成的。令人惊讶的是，脂肪细胞在青春期过后便不再增加--即使人体内存储的脂肪不断增多，脂肪细胞的数目也仍保持不变。只是每个脂肪细胞将不断变大！除了脂肪组织外，一些脂肪会存储在肝脏中，还有一小部分脂肪甚至会分布在肌肉中。脂肪进入人体的方式当您摄入含有脂肪（主要成分是甘油三酸酯）的食物时，它将经过您的胃和大小肠。在大小肠中，将发生以下反应应：1.大滴的脂肪会与胆囊中的胆汁盐发生混合，这一过程称为乳化反应。混合过程会将大滴的脂肪分解为很多微小的液滴（称为微团），从而增大了脂肪的表面积。例如：厨房中的乳化反应：当您向沾有油脂的煮锅中添上水后，水的表面会形成一层油脂。如果向煮锅中心挤上一滴洗碗剂，您将发现大片的油脂层会立即分解为许多微小的油滴。2.胰脏会分泌一种称为脂肪酶的酶，这种酶可侵入每个微团的表面并将脂肪分解为自己的成分——甘油和脂肪酸。3.这些成分将被吸收到肠内壁的细胞中。4.在肠细胞中，这些成分将重新聚集成脂肪分子（甘油三酸酯）包，其表面还有一种名为乳糜微滴的蛋白质外层。借助这层蛋白质，脂肪会更易溶于水。5.乳糜微滴会被释放到淋巴系统中，而不是直接进入血流。这是因为它们的体积太大，无法通过毛细管壁。6.淋巴系统最终与静脉相连，乳糜微滴就是在此结合点进入血流中的。您是否想知道，为什么脂肪分子需要分解为甘油和脂肪酸，而马上又要还原回去呢？这是因为脂肪分子太大，难以通过细胞膜。因此，不论是在肠部通过肠细胞进入淋巴系统，还是穿过任何其他细胞膜时，脂肪都必须进行分解。但是，当脂肪在淋巴或血液中传输时，数目较少的大脂肪分子要比许多小脂肪酸更有利。因为与较多的小分子相比，大脂肪分子因渗透作用所吸附的水分子要少得多。脂肪在人体中的储存方式乳糜微滴在血流中不会维持太长时间（大约只有八分钟），因为一种称为脂蛋白脂肪酶的酶会将脂肪分解为脂肪酸。脂蛋白脂肪酶分布在脂肪组织、肌肉组织以及心肌中的血管壁内。它的活性取决于体内胰岛素的含量。胰岛素的含量越高，这种脂肪酶的活性就越大。脂肪细胞是如何存储脂肪并将葡萄糖和氨基酸转化成脂肪的。随后，脂肪酸将通过血液被吸收到脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞中。在胰岛素的作用下，这些细胞中的脂肪酸将被合成为脂肪分子，并以脂肪微滴的形式存储起来。另外，脂肪细胞还会吸收葡萄糖和氨基酸，并将它们转化为脂肪分子。这些葡萄糖和氨基酸一般是在饭后被吸收到血流中的。与直接在脂肪细胞中存储脂肪相比，将碳水化合物或蛋白质转化为脂肪的效率要低10倍，但人体仍保留了这一功能。如果血流中漂浮着100卡的多余脂肪（约11克），脂肪细胞只需消耗2.5卡的能量便可将其存储起来。而如果血流中漂浮着100卡的多余葡萄糖（约25克），脂肪细胞需要消耗23卡的能量才能将葡萄糖转化为脂肪并将其存储起来。如果可以选择的话，脂肪细胞将选择脂肪来存储，而不会看上碳水化合物，因为脂肪存储起来要容易得多。值得注意的是，当人体内存储的脂肪越来越多时，脂肪细胞的数目仍保持不变，只是每个细胞的体积会不断变大。人体分解脂肪的方式当您没有进食或锻炼时，您的身体必须利用内部存储的复合碳水化合物、脂肪和蛋白质等能量。人体的主要能源是葡萄糖。实际上，人体内的某些细胞（如脑细胞）只能从葡萄糖中汲取能量。维持能量的第一道防线是将碳水化合物（又称肝糖）分解为简单的葡萄糖分子，这一过程称为肝糖分解。接下来，人体利用脂解过程将脂肪分解为甘油和脂肪酸。随后，人体可以直接分解脂肪酸并获取能量，也可以使用脂肪酸制造葡萄糖（通过一个称为糖质新生的多步过程）。在糖质新生过程中，氨基酸也可以被用来制造葡萄糖。脂肪细胞如何分解脂肪。在脂肪细胞中，其他类型的脂肪酶会将脂肪分解为脂肪酸和甘油。这些脂肪酶是由不同的激素激活的，例如葡萄蛋白、肾上腺素和生长激素。生成的甘油和脂肪酸将被释放到血液中，并通过血流传输到肝脏。到达肝脏后，这些甘油和脂肪酸可被进一步分解，或用来制造葡萄糖。棕色脂肪：生成热量当您出生时，身体内并没有太多的白色脂肪来隔绝外部的热量并保持体温；虽然存在白色脂肪细胞，但其中的脂肪含量却并不多。新生婴儿主要靠将棕色脂肪细胞中的脂肪分子分解为脂肪酸来产生热量（生热作用）的。与白色脂肪细胞的机理不同，脂肪酸不会离开棕色脂肪细胞，而是被进一步在线粒体分解，其能量将直接以热量的形式释放。冬眠动物体内也发生着同样的过程，只不过它们的棕色脂肪要比人类多。随着新生婴儿逐渐开始进食，白色细胞层将得到发育，棕色细胞会随之减退。成人基本上已没有棕色细胞。 图：胰岛素促进营养储存FAs,fatty acids脂肪酸;TAG,triacylglycerol甘油三酯;βAR, β-adrenergic receptor肾上腺素受体β; CM-TG, chylomicron-triglycergides乳糜微粒-TG;IR, insulin receptor胰岛素抵抗; HL, hepatic lipase肝脂肪酶; CM-R,chylomicron remnants乳糜微粒残体; CAM-KII, calmodulinkinase II钙调蛋白激酶II; GS, glycogen synthase糖原合成酶; GP; glycogenphosphorylase糖原磷酸化酶; Ac-Coa, Acetyl-CoA乙酰辅酶A. pIRS,phospho-insulin receptor substrate磷酸化胰岛素受体底物;PDE,phosphodiesterase磷酸二酯酶;LPL,lipoprteinlipase脂蛋白脂肪酶图片来源：Samuel VT, Shulman GI. The pathogenesis of insulin resistance: integrating signaling pathways and substrate flux[J]. Journal of Clinical Investigation. 2016,126(1):12.其他内容和图片来源网络