周绪杰医生的科普号

IgA肾病是免疫球蛋白A(IgA)在肾小球系膜区异常沉积所导致的肾小球疾病，是目前世界范围内最为常见的肾炎。IgAN占所有肾穿刺活检病例数量的45%。IgAN并非一种良性病变，超过1/3的患者发病20年后进展至尿毒症，是引起我国青年人肾衰竭的常见病因。 目前对于IgAN治疗，公认的治疗模式以支持治疗为主，包括生活方式干预、降压1 g/d且肾功能在代偿范围内的患者、或肾功能进展的患者，可考虑激素治疗，但是应当结合患者具体情况权衡获益和风险。 国际指南未推荐使用免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素以及利妥昔单抗等，除非特殊类型IgA肾病。 IgAN作为免疫炎症性疾病，主要是由于黏膜相关的多聚IgA1在肾脏系膜区沉积诱发系膜炎性反应及补体过度激活，从而导致疾病的发生进展。目前包括羟氯喹、黏膜免疫抑制剂布地奈德缓释胶囊（NEFECON）、凝集素补体阻断剂（OMS-721）、旁路途径补体阻断剂（LNP023）、补体B因子抑制剂、B淋巴细胞刺激物及诱导增殖配体阻断剂（Atacicept）、蛋白酶体抑制剂（Bortezomib）等潜在新药正在进行相应的临床试验。 这些临床试验的结果有可能在未来IgAN的治疗提供新的选择，但是还没有数据或研究发现IgA肾病治疗的特效药。这些药物大概率在很多肾病都有作用，而不是IgA肾病特殊用药。 IgA肾病属于慢性疾病，长期管理远远比短期治疗更重要，跟着一个固定的大夫长期随访，比看广告或者频繁更换治疗方案更能降低肾衰风险。衷心希望肾友不衰，科学看病治病。

多囊肾是一种遗传性疾病，由基因异常所致，导致肾脏长出多个充满液体的囊腔（即囊肿），最终破坏肾脏的正常结构和功能，并可能影响其他器官。 常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）是最常见的遗传性肾脏病之一。中国大概有至少100-200万患者。导致ADPKD的主要基因缺陷有两种：PKD1和PKD2。PKD1基因突变患者疾病进展较快, 囊肿发展从年轻时就开始，通常50岁左右发生尿毒症；PKD2基因突变患者疾病过程要慢一些，一般70岁后发生尿毒症；PKD1型病人肾囊肿是PKD2型病人的两倍多。 大部分单纯肾囊肿对健康没有太大影响，发现肾脏存在多个囊肿也不一定就是得了ADPKD。但是，如果肾脏囊肿个数在三个以上，同时存在高血压、肝脏或胰腺等其他脏器囊肿，尿检异常或血肌酐升高，或者家族中有多囊肾病史，则建议您去肾脏内科就诊进一步排查。 诊断主要依靠影像学检查和遗传学检测。医生会详细询问您的症状及您家人的患病情况。需要验血、验尿，完善超声检查，并可能需要做CT或核磁检查。需要抽血做基因检查，您的父母及家族中患病亲属也同样建议抽血做基因验证。 理想的治疗是采用基因编辑手段，采用正常基因替换突变基因，纠正蛋白功能异常，但目前尚无法实现。治疗的重点在于延缓病情进展，缓解症状，治疗并发症。通过改变生活方式、严格控制血压等有助于保护肾功能。 多囊肾患者应尽可能改善生活方式，包括饮食上需要注意低盐饮食，适量增加饮水；戒烟，限制咖啡因； 避免剧烈体力活动和腹部受创，出现肉眼血尿时应卧床休息；避免应用肾毒性药物。 新药比如托伐普坦是有前景的特异性治疗之一。治疗多囊肾的新药托伐普坦作为治疗多囊肾的第一个临床药物已经在日本，加拿大和欧洲使用。中国尚未投入临床治疗阶段。

肾脏病严重影响全人类健康和寿命，但是慢性肾脏病实际是可预防、可治疗的，如果可以早期诊断和合理治疗，可以显著改善生活治疗、避免或延缓尿毒症的发生。但是由于肾脏病常常没有症状，常常导致诊断延迟；慢性肾脏病的治疗手段非常有限，导致一旦出现明显的肾病就意味着相当一部分病人将逐渐走向透析。 而近年遗传学的发展极大的促进了遗传性肾脏病的机制和研究，预期未来几年多种遗传性肾脏病有望有药可治。 遗传性肾脏病大约占成人慢性肾脏病的10%，而儿童尿毒症的病因70%归结于遗传性肾病。 除了可以将遗传性肾病分为单基因病、多基因病、线粒体病、染色体病等；临床常常根据肾脏病的表现分为以下几类： （1）遗传性肾小球疾病：比如以血尿为主包括Alport综合征、薄基底膜肾病，以蛋白尿为主包括多种遗传性肾病综合征； （2）遗传性肾小管、间质疾病：包括Bartter综合征、Dent病、Liddle综合征、Fanconi综合征、肾性尿崩症、肾小管酸中毒、髓质囊肿性病等； （3）遗传性肾结构病变：肾囊性病变如多囊肾（包括常染色体显性遗传型多囊肾和常染色体隐性遗传型多囊肾）、膀胱输尿管返流等； （4）遗传代谢病肾脏受累者：如Fabry病、糖原累积症等。 遗传性肾脏病并非一种疾病，而是累及肾脏生理调控多个环节的至少150种少见疾病，其中单基因遗传肾脏病定义为受一对等位基因控制的遗传性肾脏病，按孟德尔遗传方式，分为常染色体显性、常染色体隐性、X连锁显性和X连锁隐性4种。美国遗传性肾脏病患病率约6-8/万，澳大利亚20岁以下遗传性肾脏病的患病率是1/万。中国目前无明确流行病学统计数据；据此估算，中国至少超过200万患者。 遗传性肾病的诊断包括： 1) 家系调查，包括家族中直系亲属的肾脏疾病的筛查（尿检、血肌酐、超声等）；家族史信息收集建议达到三代或三代以上，对于家族史阳性的，应详细记录每个患者的表型信息，含发病年龄、轻重程度等。 2) 肾脏临床表现的调查：肾小球、肾小管、肾小管-间质、血管、发育结构、囊肿、肿瘤； 3) 肾外临床表现：眼、耳、皮肤； 4) 确证实验：组织病理、生化、基因检测。临床诊断不明但怀疑为遗传性肾脏疾病的患者，寻求相关的分子诊断和鉴别诊断；临床诊断明确的遗传病患者，为进一步指导治疗或生育寻求分子水平的确诊；都可以进行基因检测。 现在基因检测成本越来越低，患者也可以自己委托检测机构进行检测。 所有早发的肾病患者、有肾病家族史的患者，建议和专门看遗传性肾病的医师沟通检测的目的和意义，选择合适的检测方法，并对结果进行解读。

（北京大学第一医院宋卓燃博士供稿）Alport综合征（AS）是最常见的遗传性肾小球肾炎。不经治疗的X连锁Alport综合征男性患者和常染色体隐性遗传患者平均肾衰年纪在22岁左右。目前该病缺乏治疗手段，国际指南只推荐使用沙坦/普利类降压药，临床亟需治疗新策略。近年来，北京大学第一医院肾内科在Alport综合征治疗上不断尝试新型可及药近十种，在钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、选择性内皮素受体拮抗剂（ERA）上取得了良好效果，持续在国际上报告其有效性和安全性。 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：不只是降糖药，还能护肾钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一类主要通过抑制近端小管SGLT2功能，减少葡萄糖重吸收的降糖药物。近年来一系列临床研究表明，SGLT2i具有独立于降糖作用的心肾保护作用。2022年北大医院肾内科报告了3例Alport综合征患者接受SGLT2i治疗的结果。在沙坦治疗基础上加用SGLT2抑制剂并随访6个月后，3位患者的24小时尿蛋白定量平均下降30%，没有观察到不良反应。2.  盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）：抗炎抗纤维化，减少尿蛋白非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）通过特异性地阻断盐皮质激素受体，起到减少炎症和纤维化的作用。2023年北大医院肾内科报告了4位已经联合使用RASi和SGLT2i尿蛋白下降10%，但平均尿蛋白仍在3g以上的患者，进一步增加非奈利酮治疗的结果。发现非奈利酮进一步降低尿蛋白33%。3.    内皮素受体拮抗剂（ERA）：从肺动脉高压到肾脏保护内皮素受体拮抗剂最初被用于治疗肺动脉高压。新型双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂司帕生坦（Sparsentan）在局灶节段性肾小球硬化症及IgA肾病可成功降低蛋白尿水平。2024年8月北大医院肾内科发表了可及药安立生坦治疗Alport综合征的探索性研究。在12例Alport患者均稳定使用RAASi（联合或不联合使用SGLT2i/MRA）的基础上，安立生坦治疗2个月后平均尿蛋白降幅为23%。在随后4个月，尿蛋白水平依然持续下降，较用药前下降36%，但1/3患者在用药期间有水肿、头痛等不良反应值得关注。以上研究结果为AS患者的治疗带来希望。但我们提醒患者，以上单药或联合用药方案均未被正式批准为正式的临床适应证；仍然需要大规模的前瞻性随机对照临床研究的验证以推广应用。同时，这些药物在使患者获益的同时，也存在应用风险，用药前需要医生全面地评估，用药过程中需要持续的监管。比如，使用SGLT2i之前需要对患者的血容量、血压情况进行评估，并评估是否有低血糖、泌尿及生殖道感染的高危因素。在使用过程中应密切监测肾功能，并监测血压和血容量等。使用非奈利酮过程中需密切监测肾功能和血钾水平，同时应注意其与其他药物的相互作用，若与保钾利尿剂等联合使用时，需调整药物剂量或停用。使用安立生坦时需对患者的容量负荷、肝功能进行监测，部分患者会出现水钠潴留及肝功能损伤。目前，北大医院正在开展SGLT2i、MRA、内皮素受体拮抗剂治疗Alport综合征的全国多中心随机对照临床试验。鉴于目前的临床治疗现状，我们鼓励凡愿意参加新型治疗的患者，均有机会加入临床研究。除了有免费治疗和化验评估的机会，更有专业的医疗团队提供的全方位管理与监测确保治疗过程的安全；而我们同时开展的血尿治疗标志物研究，将有助于评估合适的病人选择合适的药物以及合适的调整时机，从而为更多患者带来精准、有效的治疗选择。北大医院肾内科在Alport综合征治疗新策略上不断探索，与患者携手并肩，让每一份努力都成为照亮患者康复之路的光芒。感谢每一个支持和愿意与我们携手的患者和医生！

第十七届国际IgA肾病研讨会于 2023 年 9 月 28 日至 30 日在日本东京举行, 北京大学第一医院肾内科IgA肾病课题组在研讨会上亮相并荣获佳绩。该大会由国际IgA肾病协作联盟（IIgANN）主办，今年已是第17届，北大医院肾内科在这一重要学术组织中担任了重要的职位，其中张宏教授长期担任该组织的全球指导委员会（Steering Committee）委员和秘书长，吕继成教授担任该组织科学委员会（ScienticCommittee）委员，他们同时也担任本次大会的学术委员，这也凸显了北大医院肾内科在疾病领域的国际地位。IgA 肾病是世界上最常见的肾小球肾炎，也是世界范围内青壮年终末期肾衰竭（尿毒症）的主要原因。国际IgA肾病研讨会每2到3年举办一次，历届国际IgA肾病研讨会均汇聚全球IgA肾病领域最新工作进展，从基础研究至临床转化全方位覆盖。由于近年来IgA肾病的新型靶向治疗药物层出不穷、国际临床试验如火如荼，这也是疫情以来第一次线下举办的大会，因此，本届会议显得格外引人瞩目。作为IIGANN全球指导委员肾内科主任张宏教授应邀在本次大会上做了2个专题讲座《ThechallengeswithIgAnephropathyinclinicalpractice:Insightsfromreal-worlddata》《CurrentTreatmentandNewInsightsinlgANephropathy》,并担任了壁报部分的主席。作为本届大会学术委员会委员吕继成教授应邀做了专题讲座《Recentadvanceintreatment/internationalclinicaltreatment：PSL(Low-doseTesting)&MMF,HCQ》，周绪杰副教授领衔的研究也崭露头角共有三项口头发言，这些显示出北大医院肾内科在该领域的学术引领作用。在进展方面，会议经过反复遴选共收录大会口头发言35个、壁报交流87个。北京大学第一医院肾内科IgA肾病课题组12项研究入选，其中大会发言3项，壁报交流9项。博士研究生甘婷获得大会travelgrant赴日参会并发言，师素芳主任医师的研究壁报获得OutstandingScientificAward (本次共奖励5项)。张宏教授、吕继成教授带领的IgA肾病课题组在IgA肾病领域耕耘20余年，开展IgA肾病的临床病理表型-发病机制-诊疗策略的系列研究，其牵头开展的TESTING研究代表着课题组在临床研究领域走到国际领先水平，开发了原研新药和诊断试剂盒获得重大临床转化合同；在近年IgA肾病领域新药研发的临床试验包括Nefecon、补体阻断剂LNP023、OMS721、APRIL单抗等国际多中心临床试验中，均担任了国际学术委员及国内牵头人；此外，课题组近年构建了多个IgAN小鼠模型研究平台，开拓性开展基于降低IgA的靶向转化研究并初步成功。连续在JAMA、NatGenet、KI、JASN等国际著名杂志发表论文100余篇，以第一获奖人获教育部科技进步奖（一等奖、二等奖各一项）、中华医学科技奖（二等奖）、华夏医学科技奖（二等奖）、北京市科学技术奖（三等奖）等科技奖项。北京大学第一医院IgA肾病课题组立足于临床实际，从临床工作中提出科学问题，坚持临床和基础相结合，整合多学科的优势研究力量和资源，以开放的科研思维拓宽研究领域，探索疾病的发生和进展机制，从而进一步指导临床工作，真正实现 “临床－基础－临床”良性循环的转化医学研究。未来将持续秉承“厚德尚道”精神，为IgA肾病的机制研究和临床诊治贡献力量。

小吴没有水肿、尿频、尿急等任何不适症状，入学前体检的时候发现自己的肾脏出了问题，尿蛋白4+，血白蛋白28g/L，血肌酐正常。父母不敢相信，也不愿意肾穿刺，四处奔走，激素、他克莫司、中药各种更换治疗方案，治疗快2年也没有任何好转。他来到我们医院肾内科，肾穿刺病理发现毛细血管袢腔扩张，充满了细空泡样栓子；油红O染色强阳性。进一步医生建议小吴做了基因检测，确诊为脂蛋白肾病。经过药物调整，不再使用激素、免疫抑制剂，目前尿蛋白将至0.5g/24小时，可以正常学习。【专家点评】脂蛋白肾病是由载脂蛋白E基因突变（APOE）导致的罕见遗传性肾脏疾病。截至目前全世界报道了不到300例患者，大多分布在中国与日本。由于脂蛋白肾病不完全外显，因此只有部分患者有明确的家族史，这为临床诊治造成了障碍。脂蛋白肾病患者通常需要经过肾穿刺活检及基因检测才可以确诊。当然，这种疾病也有两个特殊的临床表现，首先是患者血液中的载脂蛋白E含量会升高，其次是患者血液中两种特殊的脂质成分——中间密度脂蛋白和极低密度脂蛋白会显著升高，但这些项目在大部分医疗机构并未开展，这也造成了诊断的困难。载脂蛋白E在人体脂质的合成、分泌、加工和代谢过程中有重要作用。而突变后的载脂蛋白E变得易于沉淀而难以清除，进而在肾脏中沉积，导致发病，这些沉积在肾活检中显示出油红O染色阳性，提示脂质物质沉积，是脂蛋白肾病的典型病理特征。脂蛋白肾病的治疗最重要的策略是降血脂。可使用普罗布考/贝特类药物联合使用联合ACEI/ARB类药物，可以在降脂的同时更好地控制血压及尿蛋白。

小王说“我在大学毕业入职体检的时候就发现了血尿蛋白尿，我父母体检也都有血尿但是他们今年都60了也身体好好的。加上我没有任何不舒服所以一直也没有看病。但是最近一次单位体检发现肌酐高了，大夫您快帮我看看。”详细询问后，这位患者除肾脏表现外自幼听力欠佳。考虑到这个病人有血尿家族史，大夫建议肾活检和基因检测。证明肾小球基底膜存在异常，COL4A3基因的复合杂合致病突变，突变基因分别来自于其父亲和母亲。至此，谜底揭晓，这位患者是常染色体隐性遗传的Alport综合征，其父母均为杂合变异携带者，所以父母缺乏明显的肾病表现。专家点评：Alport综合征是一种进行性遗传性肾炎，又称“眼-耳-肾”综合征，除血尿、蛋白尿、进行性肾功能下降外，常伴有眼、耳异常。合并眼耳受累的患者百分比随遗传方式的不同差别较大。对于伴X染色体遗传的男性Alport综合征患者而言，合并听力损失者32%-83%，合并眼部病变者6%-35%。但对于常染色体显性遗传的Alport综合征患者而言，目前文献报道合并听力损失者不到10%，合并眼部病变者不到5%。这种疾病是基因突变导致的。IV型胶原基因（COL4A3、COL4A4、COL4A5）变异使得所编码的α3、α4、α5链结构异常，引起IV型胶原的结构或功能改变，导致肾小球、内耳、眼的基底膜损坏，继而造成肾脏、听力和眼部的一系列病变。【预警信号】1.有血尿或肾衰竭家族史。2.不明原因持续性肾小球源性血尿伴或不伴蛋白尿。3.同时伴有感音神经性耳聋或眼睛有特征性病变（圆锥形晶状体、斑点状视网膜病变或颞侧视网膜变薄等）。当出现上述症状的一条或多条时，应及时前往医院就诊。【如何治疗】目前尚无治愈手段，但可以用药物延缓疾病进展。目前国内外唯一认可的药物是降压药，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），早期使用这类降压药物可以延迟肾衰竭的发生。其他显示出疗效的药物还包括：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）比如达格列净、新型盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)比如非奈利酮、内皮素受体拮抗剂sparsentan等。每一个生命都是美丽的，每一位罕见病患者都是独特的。shareyourcolors，希望罕见病患者可以分享生命的多彩！

小李（化名）是个20多岁小伙，从小手指疼，这两年越来越厉害，外院考虑“类风湿”，长期吃布洛芬止痛，也不见效。这次一查坏了，怎么肌酐还高到200多了。来到北大医院肾脏内科就诊，短期内明确诊断为一种罕见疾病：法布雷病（Fabry病）。经过酶替代治疗，手指也不疼了，肌酐也稳定在100多了。专家点评：法布雷病（Fabry病）是X染色体上的GLA基因突变所致，呈现X染色体伴性遗传的家族特点，患病率约为十万分之一。临床呈现多系统受累表现，可表现为肢端疼痛、少汗、皮肤血管角质瘤、早发脑梗、心肌肥厚、蛋白尿及肾功能不全等，男性患者表现更重，常因多系统受累而在肾内科、神经科、心内科、风湿科、皮肤科等辗转，从症状出现到确诊平均延迟14年。目前特效的酶替代治疗药物阿加糖酶α已进入国家医保，治疗费用从既往每年上百万元，已降至几万元。为广大法布雷病患者带来福音。

如果遗传病没有办法治疗，那么检测基因有什么价值？这是一个貌似简单的问题，但是一直存在一定的争议。医生如果不能解释清楚，患者会埋怨大夫拿自己当“小白鼠”，是搞科研、发文章，过度医疗，白花钱。而没有道理的检测，增加患者的心理负担、增加家庭矛盾。 那么，基因检测的意义有哪些？ 1. 明确或者修正诊断。 有些遗传性肾脏疾病有特定的临床表现，比如典型的眼耳肾综合征；或者肾活检有典型的病理表现；可以直接诊断。 但是相同临床表现的疾病，可能有不同的致病基因；致病基因不同，则应该归于不同的疾病。比如，同样都是肾病综合征，病因可能是Alport综合征、局灶节段性肾小球硬化、Fabry病等，致病基因不同，治疗方法也不同。 一些即便是肾活检诊断明确的局灶节段性肾小球硬化症或者IgA肾病的患者中，可能存在IV型胶原的基因突变，应该属于Alport综合征的变异形式。 甚至已经进展到尿毒症，肾病病因也有必要搞清楚，这些患者实际可能有可治疗的遗传性疾病，比如Fabry病、胱氨酸贮积症，这时对于部分患儿进行基因检测就有可能改变治疗方法，至少能一定程度上降低死亡风险。 在一项对3000多慢性肾脏病的患者全外显子组测序研究中，发现有50%的遗传性肾病通过基因检测改变了治疗策略，53%发现了肾外器官受累。根据文献和我们自己的经验发现，通过基因检测，甚至约有5%的患者的原来的临床诊断得到修正。 而基因检测阴性，未必一定是坏事，可能在一定程度上排除遗传病（但需要谨慎一点）。 2. 指导治疗。比如同样是肾病综合征，突变比例、突变基因不同。一项对1783例激素抵抗肾病综合征的家系研究中发现绝大多数病人对激素联合免疫抑制剂治疗无效，这提示早期基因筛查可以避免不恰当的治疗。而一些基因相关疾病表型可得到较好的治疗。比如，同时有激素抵抗肾病综合征和线粒体脑病的患者携带有参与CoQ10合成相关基因的突变，简单增加辅酶Q10就可以改善治疗。 而对于即便走到尿毒症的患者，对患者和对家族成员进行基因检测，还可能有助于选择合适的移植供者，避免日后的肾病复发。 3. 判断预后。突变基因、突变类型不同，患者表现和进展也明显差异。比如，常染色体显性遗传性多囊肾病，可以有PKD1和PKD2基因突变。相比PKD2基因突变的患者，PKD1突变的患者更早出现高血压、肉眼血尿，进入透析早10-20年（PKD1常常≤55岁，而PKD2在70岁之后）。此外，同一基因的不同的突变也影响进展的速度，导致PKD1的蛋白表达下降的突变一般进展速度更快。 4. 遗传咨询。患者在生下一代宝宝的时候，可以根据基因检测的结果进行风险评估，指导优生。比如常染色体显性遗传性多囊肾病，完全可以通过基因检测实现后代不再得病。而Alport综合征，可以是X连锁（COL4A5），也可以是常染色体显性或隐性（COL4A3和或COL4A4），如果是常染色体显性或隐性遗传，将有50%和25%的概率导致后代致病。X连锁遗传的患者往往男性比较重、女性相对比较轻。 5. 基因治疗。虽然目前还在摸索阶段，但是基因编辑技术的不断发展，未来随着技术的进步、疾病发病机制的进展，基因治疗必将成为一种重要的治疗选择。 6. 促进医学的发展。遗传性疾病多数是罕见疾病，所以导致对很多疾病的认识不足。如果通过基因检测，把数据和资源留存下来，就能帮助医生和生物学家们开展深入的研究，从而促进疾病的诊断和治疗。 总会有一些遗传病，目前还没有太好的治疗方法，那基因检测还有意义么？当然有！首先任何疾病治疗前提是确诊；其次，如果确诊了，即便没有办法治疗，至少也弄清楚了，死心塌地了，不然乱投医可能花了钱还可能有副作用；最后，即便没有办法治疗，可能还得为后代着想。