甲状腺癌早期多无明显症状和体征,通常在体检时通过甲状腺触诊和颈部超声检查发现。早期患者治疗以手术为主,中晚期患者的治疗则需要根据患者病情选择不同的个体化综合治疗方式,具体选择包括手术治疗、内分泌治疗、碘131治疗、外照射治疗等。甲状腺癌不可怕,绝大多数甲状腺癌患者都能够通过标准的综合治疗达到治愈。在此过程之中,全程康复至关重要。本文介绍了手术治疗前后及放射性碘治疗期甲状腺癌患者的饮食指导。同时,集中回答了临床工作中患者经常提出的几个常见问题:刚做完手术,应该注意什么?要怎么吃?做碘131治疗,怎么吃? 如何禁碘?高碘的食物都有哪些? 一、围手术期患者饮食注意事项1.术前练习深呼吸及有效咳嗽的方法、练习摆体位,建议戒烟戒酒。2.术后当天由于咽部疼痛,进食困难,建议禁食,术后2-4小时左右可以先饮水。术后第1天可以进半流质饮食,比如粥、汤面、肉末、菜泥等,术后2-3天后,可以逐渐过渡到正常饮食。3.术后两周之内,以易消化、易吸收的食物为主,注意均衡营养,保证必要的主食、肉类、奶类及新鲜水果蔬菜的摄入,暂时不要食用或者尽量少食用太过辛辣油腻的食物。4.如果口服甲状腺素片,最好于早餐前1小时空腹顿服;如果需要口服维生素类药物,最好间隔1小时以上;进食含铁、含钙食物需要间隔2小时;进食乳类或豆类食品,最好间隔4小时以上;茶、咖啡以及某些药品比如降脂药可能会影响该药物的吸收。5.如果要做碘131治疗,治疗前一个月需要禁碘饮食,吃无碘盐,停服甲状腺素片。二、放射性碘治疗期间患者饮食注意事项v怎么吃?1.治疗前:建议禁碘饮食4周,指导病人使用无碘盐,避免食用海带、海鱼等高碘食物,并停用甲状腺素片。注意一定要去医院药房购买正规的无碘盐;其次,避免食用高碘食物,比如海产品(带鱼、海带、紫菜等)。另外,有些食物佐料中含有碘盐,比如咸菜、酱油等。一定要仔细查看食物配料表。另外,餐厅一般会使用加碘盐,患者禁碘期间需要减少在外饮食。2.治疗时:鼓励多饮水,及时排空小便,保持大便通畅,以减少碘131对自身正常组织的照射。常含话梅(无核)或者喝酸性饮料,促进唾液的分泌,预防或减轻放射性唾液腺炎的发生。制定合理饮食,给予高热量、高蛋白、高维生素饮食。不吃带核水果或者带骨头的食物,如排骨、鱼,以减少对环境的污染。不可暴饮暴食,建议少量多餐。v怎么做?1.保证营养的情况下,还应尽可能满足患者的口味爱好和习惯。2.选择正确的烹饪方法,清淡为主,避免油炸、油煎。v怎么选?1.富含淀粉的食物,如大米、土豆等,可以提供丰富的碳水化合物,保证机体能量的来源。富含蛋白质的食物,如鱼类、瘦肉、蛋类、乳类及豆制品,促进机体组织的修复。富含维生素的食物,如新鲜的水果及蔬菜,参与机体的生长、代谢、发育等过程。富含钙磷的食物,如牛奶、鱼等,能提供丰富的钙磷。增强免疫力的食物,如核桃、芦笋、薏米等。2.忌吃含碘量高的食物,如海蜇、带鱼、紫菜等。忌辛辣,如辣椒、生姜、蒜、葱。忌烟酒,有吸烟史或饮酒史的患者最好戒烟戒酒。忌兴奋性饮料,如功能性饮料、咖啡、浓茶等。忌肥腻、油煎的食物。在治疗期间,患者总是会有较大心理压力,也可能会有不同程度的不良反应,学会健康合理的饮食,能够改善患者的生活质量,使疗效达到最大化,也有利于患者的恢复!除此之外,在平时生活中,患者还需要适当休息运动。注意养成良好的生活习惯,比如早睡早起或者坚持跑步,有利于保证病情的恢复。具体可以采取有氧运动模式,比如慢走等等,但是运动时间不宜过长,一小时左右、微出汗。如果做到以上的事情,再配合积极的治疗定能早日战胜病魔,恢复健康的生活。西安交通大学第二附属医院 肿瘤科内科专业尹晓然副主任医师周一下午,肿瘤内科专家门诊,肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午,肿瘤内科专家门诊,消化系统肿瘤MDT联合专家门诊祝您早日康复![1]张爱军.甲状腺癌的术前、术后护理分析[J].系统医学,2017,(07)[2]傅夏青,林梅.浅谈甲状腺癌患者术后的家庭健康保健指导[J].饮食保健,2020,7(22):106-107.[3]李雪文.分化型甲状腺癌病人术后行碘131治疗的护理[J].饮食保健,2017,4(16):178-179.(图源网络)
胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一,中国是胃癌大国。2018年中国5年胃癌患病人数60万人居全球首位,死亡39万人,死亡人数占全球胃癌死亡人数的50%。早期胃癌发现率很低,多数胃癌患者发现时即为晚期。对于无手术根治机会或转移性的胃癌患者,应采取以全身药物治疗为主的多学科综合治疗。随着精准治疗的发展,一部分晚期胃癌患者从靶向治疗和免疫治疗中获益。 人类对肿瘤免疫学的研究已经持续了100多年, 但是直到本世界免疫治疗才在肿瘤学领域取得重大突破。2013年科学杂志将肿瘤免疫治疗列为当年全球十大科学突破的首位,2018年将诺贝尔医学和生理奖授予了在肿瘤免疫学领域做出突破性贡献的科学家,美国的Allison教授以及日本的本庶佑教授。本文着重介绍了免疫治疗胃癌的新进展。祝各位同仁工作生活顺利!祝各位患者顺利康复!西安交通大学第二附属医院肿瘤科内科专业尹晓然 副主任医师门诊时间:周一下午,肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊 周三下午,肿瘤内科专家门诊、消化系统肿瘤MDT联合专家门诊
近年来,肺癌治疗领域的相关研究进步神速,硕果累累,全新的肺癌诊治时代即将开启。最新的2019年NCCN指南将晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗划分三大类:1.基因突变靶向治疗群2.PDL1≥50% 免疫治疗群3.靶向免疫均不受益的传统放化疗治疗群这三大类也将成为2019年肺癌诊治发展的新方向。免疫篇一、PD1+化疗将成为晚期肺癌一线用药的主流方向一年之内,美国FDA先后批准了免疫联合化疗的3个肺癌的一线适应症,NCCN指南也已经在获批前就优先推荐免疫联合化疗作为晚期肺癌的一线治疗,适应症不要求PD-L1表达。免疫联合化疗一线治疗,打破了肺癌传统一线用药体系。(1)无使用帕博利珠单抗或阿特珠单抗禁忌症的腺癌、大细胞癌、病理类型不确定的非小细胞肺癌患者,将“(顺铂或卡铂)+培美曲塞+帕博利珠单抗”列为首选方案。(2)对于无使用帕博利珠单抗禁忌症的肺鳞状细胞癌患者,将“帕博利珠单抗+卡铂+(紫杉醇或白蛋白紫杉醇)”列为首选方案。新增了“帕博利珠单抗+顺铂+(紫杉醇或白蛋白紫杉醇)”作为治疗选择。(3)将“阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷”,序贯阿特珠单抗列为广泛期小细胞肺癌的首选方案。下表为免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的III期试验。可以看出无论是PD-1/PD-L1单抗,免疫联合化疗一线治疗的各方面获益都优于化疗,安全性稍差,但尚可控。小细胞肺癌方面,IMPOWER133试验对比了Tecentriq(阿特珠单抗,atezolizumab)联合依托泊苷+卡铂(EP),与EP的一线疗效。结果显示,联合组的中位OS延长了2个月(12.3m vs 10.3m)。1年OS率为atezolizumab组51.7%,对照组38.2%。atezolizumab组的中位PFS延长了0.9m(5.2m vs 4.3m)。因此,从临床获益的角度上说,PD1+化疗是目前晚期肺癌一线治疗的最佳方案,其长期疗效及安全性也都经得起考验。二、多个国产PD1上市,援助计划助力随着K药(Keytruda)及O药(Opdivo)的上市,国产PD-1也不甘示弱,短时间内君实PD-1及信达PD-1先后上市,并且公布价格比进口K药O药便宜数倍。O药随后公布了肺癌“6+7”援助计划,价格降至一半。紧随其后,另有两家国产PD-1即将上市获批。随着多个国产PD1的上市以及各种援助计划的公布,免疫治疗不再是个昂贵而高不可攀的治疗。三、免疫进阶术前辅助及长期巩固治疗,多角度进军与肺癌作战1、免疫巩固治疗取得临床获益,获得指南推荐2018年WCLC公布了PACIFIC研究随访结果,III期不可切除NSCLC患者同步放化疗之后加用Durvalumab维持治疗,可以提高患者PFS(17.2m vs 5.6m)及OS。NCCN指南也推荐Durvalumab作为同步放化疗后的维持治疗,推荐力度从2A升为1级。免疫作为低毒长效的维持治疗方式,将成为未来发展的趋势。2、免疫进阶术前新辅助治疗试验共入组21名I-IIIA期(早期、中期)的非小细胞肺癌,62%为腺癌患者,81%为II-IIIA期患者。术前接受1-2次PD-1(opdivo)治疗,第二次治疗4周内安排手术。研究结果显示:①术前使用PD-1抗体,不会导致手术时间被拖延。21位患者,20位患者是在接受了2次PD-1后按计划完成了手术;1位患者由于出现了3级免疫性肺炎,提前安排了手术,手术过程顺利。②21位患者,接受O药治疗前后接受影像学检查。结果提示:2位患者肿瘤明显缩小、18位患者肿瘤稳定、1位患者肿瘤进展。术前用1-2次PD-1,疾病控制率为96%。小结:目前还有PEARLS及ANVIL等多个免疫新辅助/术后巩固试验在研,免疫治疗从多方位尝试攻克肺癌,未来可期,拭目以待。靶向篇一、2019年,多种靶向药物即将在国内上市1、首个国产EGFR三代药艾维替尼上市在望,疾病控制率可达75%艾维替尼(Avitinib,AC0010)是由艾森生物自主研发的国内首个第三代EGFR靶药,其作用如同奥希替尼(AZD9291),对EGFR常见敏感突变(19del/L858R)及T790M都有抗癌活性。艾维替尼的I期试验共纳入52例既往经过EGFR靶药治疗进展的患者,二线使用艾维替尼治疗,其中87%(45例)为T790M阳性。结果显示,治疗总体客观有效率(ORR)为36.5%,疾病控制率(DCR)为75%。亚组分析,T790M突变的患者有效率明显更高(42.2% vs 0%)。无进展生存期(PFS)的范围约为14.0-35.6周。2、EGFR二代药物达克替尼上市达克替尼(Dacomitinib)是美国制药巨头辉瑞公司研发的第二代 针对EGFR 基因突变的肺癌靶向药物。2018年ARCHER 1050披露的研究数据显示,达克替尼和吉非替尼的客观缓解率相似,分别75%和72%。接受达克替尼治疗患者的无进展生存期为14.7个月,持续反应时间为14.8个月,完胜吉非替尼治疗患者的9.2个月及8.3个月。与接受吉非替尼治疗的患者相比,达克替尼组患者的总生存期得到了显著提高,为34.1个月 vs. 26.8个月;30个月的总生存率为56.2% vs. 46.3%。3、首个国产ALK二代药恩莎替尼上市在望盐酸恩莎替尼(X-396)是贝达药业和控股子公司 Xcovery共同开发的高选择性第2代ALK抑制剂,拟开发用于ALK阳性非小细胞肺癌患者。恩莎替尼用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。根据贝达药业公布的数据,盐酸恩莎替尼对克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者有良好的疗效和安全性。疗效性方面,恩莎替尼ORR为48.7%,疾病控制率为87.8%;颅内ORR为66.7%,颅内病灶控制率达92.8%,整体疗效和颅内疗效均达到预期指标。恩莎替尼有望成为第一个上市的国产靶向肺癌ALK的新药。4、达拉菲尼+曲美替尼国内上市受理,克服BRAF突变达拉非尼和曲美替尼分别针对BRAF和MEK1/2的抑制剂,它们通常存在于非小细胞肺癌和黑色素瘤等癌种中。二者一起使用时,在治疗BRAF V600E突变的效果优于单药治疗。一项II期研究分析57名IV期 BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者,受试者均接受过至少一线化疗。所有患者接受达拉非尼联合曲美替尼。研究显示, ORR为63.2%,其中2名患者达到CR,34名患者达到PR。中位PFS为9.7个月。2017年6月22日,FDA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者。二、奥希替尼成为一线治疗首选用药奥希替尼(泰瑞沙,AZD9291)作为二线用药(1代靶药耐药后T790M阳性可用)迅速获得全球及中国的上市审批。后续,FLAURA试验的公布,又再次引起世界肿瘤专家对奥希替尼的重新审视。研究头对头比较了EGFR阳性患者一线使用一代EGFR-TKI(易瑞沙/特罗凯),或使用三代EGFR-TKI奥希替尼的疗效差异。结果显示:奥希替尼组无进展生存期(PFS)高达18.9个月,而对照组只有10.2个月。并且,在脑转移患者人群的治疗方面,奥希替尼组的PFS高达15.2个月,而对照组只有9.6个月,展现出强大的抗脑转移能力。有效率更是高达80%以上,疾病控制率为97%。因此,促使美国2019肺癌临床用药指南(NCCN指南)将奥希替尼作为EGFR阳性肺癌患者的一线用药,且优于其他靶向药物选择,给予了“preferred”首选的推荐。三、奥希替尼是为EGFR脑转患者量身定制的靶药与其他EGFR-TKI靶向药相比,奥希替尼穿透血脑屏障的能力更强,入脑浓度更高。AURA3试验中,使用奥希替尼的颅内客观有效率(ORR)明显优于化疗,分别为 70% vs 31% 。无进展生存期(PFS)方面,在所有脑转移的人群中,奥希替尼组的中位PFS比化疗(培美曲赛+铂类)组延长了4.3个月(8.5m vs 4.2m)。另外,在116例脑转移患者中,接受奥希替尼治疗组的CNS进展发生率为15%,低于化疗组的24%,且CNS新发病灶数更少(11% vs 22%)。在III期FLAURA试验的CNS转移患者中,奥希替尼一线的中位PFS明显优于1代靶向药,分别为15.2m vs 9.6m,一线控制脑转移能力依然强悍。在所有556例患者中,出现CNS转移进展(包括新发及已知脑转移)的发生率分别为奥希替尼组6%(17例)及1代靶向药组15%(42例),治疗过程中奥希替尼组出现脑进展的患者明显更少。另外,在治疗过程中两组分别新出现3%(奥希替尼组)及7%(1代靶向药组)的脑转移患者,同样印证了奥希替尼强劲的预防脑转移的能力。对于难治的脑膜转移,BLOOM研究证明,经过多线治疗失败的患者(不依赖于T790M突变情况),160mg的奥希替尼对软脑膜病灶的控制有效且安全。因此,目前肺癌NCCN指南,积极推荐奥希替尼作为脑膜转移无论有无T790M突变患者的优选治疗方式。奥希替尼对脑/脑膜转移的疗效确切,并且可起到预防脑/脑膜转移的作用,无论是初治或经治患者(合并T790M),奥希替尼都可以作为此类患者的首选治疗药物。四、ALK多个靶药相继上市,助力克唑替尼耐药后治疗国内外多个ALK二代、三代靶向药物上市,给克唑替尼耐药后的肺癌患者带来新的希望。1、劳拉替尼坚守ALK耐药后的防线2018年11月2号,FDA批准劳拉替尼(lorlatinib)上市,用于治疗ALK阳性(克唑替尼治疗后进展/其他至少一种ALK-TKI治疗后进展,或艾乐替尼/色瑞替尼一线治疗后进展)NSCLC患者。Ⅱ期试验结果显示,对于初治的ALK阳性的NSCLC患者,ORR达到90%,DCR到97%;≥二线治疗的ORR达69%;甚至3-5线治疗的ORR依然达到39%,疗效惊人。无论既往用过几种靶药,包括化疗,劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。劳拉替尼也在各线治疗展示强劲的颅内控制能力。最新NCCN指南将劳拉替尼列为三线治疗推荐。2、艾乐替尼脑转控制效果佳,最新指南优先推荐2018年8月,ALK二代药艾乐替尼(Alectinib)已在中国重磅上市。最新NCCN指南优先推荐艾乐替尼作为ALK阳性突变肺癌患者的一线治疗用药。该推荐基于ALEX研究,艾乐替尼一线治疗的PFS达25m(比克唑替尼延长近一倍),ORR为76%。艾乐替尼二线治疗,在NP28673(中位PFS为8.9m)及NP28761(中位PFS为8.1m)研究中,总体ORR达到42.6%,DCR达到85.3%。3、布加替尼完胜克唑替尼二代ALK-TKI布加替尼的ATLA-1L研究结果惊艳世界,与克唑替尼头对头对比,中位PFS有明显优势(未达到 vs 9.8m),在脑转移ORR方面同样完胜克唑替尼(78% vs 29%)。最新NCCN指南将布加替尼添加到初治ALK阳性突变肺癌患者的一线治疗中。3个二代TKIs相对比,在ALTA研究中布加替尼的ORR为54%,优于艾乐替尼(ORR为50%)和色瑞替尼(ORR为36%);mPFS为12.9个月。五、少见突变cMET、HER2、RET靶向治疗药物新数据1、MET靶向治疗药物,将成为克服EGFR耐药的新型治疗手段I B/II期临床研究纳入EGFR靶向耐药后出现MET阳性的患者,使用INC280+吉非替尼治疗的总体有效率为29%。另一项II期试验,使用INC280治疗MET14跳跃突变的NSCLC患者,既往经过治疗的患者ORR为39.1%,初治患者可达到72%。一项II期试验纳入了EGFR及MET阳性(T790M阴性)NSCLC患者,发现Tepotinib+吉非替尼治疗MET IHC3+的ORR为68.4%,化疗只有33.3%;MET扩增的ORR为66.7%,化疗为42.9%。两种靶向药联用疗效比化疗明显更好,给临床提供了EGFR-TKI耐药后无T790M突变的治疗借鉴。2、T-DM1治疗HER2突变疗效可观T-DM1是近年来推出的新型偶联物,除了在乳腺癌有相当不错的疗效之外,在II期basket研究中,对于HER2阳性的晚期肺癌患者(既往治疗线数不限)的有效率可达44%,PFS达5个月。3、RET融合,LOXO292展现疗效I/II期临床研究纳入患者的既往治疗线数不限,结果显示,RET融合的NSCLC患者,使用LOXO292的ORR达到77%。六、靶向药物进阶辅助/新辅助治疗,多方位进攻肺癌1、首个靶向新辅助治疗获益,成为日后的发展方向EMRGING研究对比了厄洛替尼及化疗(吉西他滨+顺铂)用于IIIA-N2期NSCLC新辅助/辅助治疗的疗效。结果发现,厄洛替尼新辅助治疗提高了ORR,分别为54.1% 和34.3%(p=0.092),PFS延长(HR=0.42),提高了淋巴结降期率(10.8% vs 2.9%),安全性与既往报道一致。2、肺癌术后辅助靶向治疗,有可能长期获益吴一龙教授领衔的ADJUVANT研究是针对EGFR突变的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一项研究,该研究探讨了术后靶向辅助治疗的疗效。结果显示,吉非替尼组和标准化疗组患者的无复发生存期分别为28.7个月和18个月,严重不良反应事件(≥3级)发生率分别为12.3%和48.3%(P<0.001)。该项研究也让肺癌学者们再次考虑术后靶向药物辅助治疗的可行性。另外,SELECT研究结果显示,使用厄洛替尼作为术后辅助治疗的2年无病生存率为88%,其中I期患者为96%,II期患者为78%,III期患者为91%,中位无病生存期(DFS)和总生存期(OS)未达到,五年无病生存率为56%,五年总生存率为86%。(来源找药宝典,如有侵权请联系后台删除)西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科 尹晓然副主任医师门诊时间:周一下午肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午肿瘤内科专家门诊诊室地点:门诊三楼肿瘤内科诊室
一、非转移性乳腺癌的综合治疗原则·乳腺癌根据是否存在雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(ERBB2,旧称HER2)被分为3种亚型:激素受体(HR)+/ ERBB2-型(70%的患者),ERBB2+型(占15%-20%)和三阴性型(肿瘤缺乏3种标记物;占15%)。·超过90%的乳腺癌患者在诊断时并没有转移。对于没有转移的患者来说,治疗目标往往是根除肿瘤和预防复发。·三阴性乳腺癌较其他两种亚型更容易复发,对于I期患者,三阴性乳腺癌的5年生存率为85%,HR+和ERBB2+患者的5年生存率则高达94%-99%。·未转移乳腺癌的全身治疗原则由分子亚型决定:HR+的患者接受内分泌治疗,少数也接受化疗;ERBB2+患者接受ERBB2的单抗或小分子抑制剂治疗联合化疗;三阴型仅需接受化疗。·对于无转移的乳腺癌患者,局部治疗主要行手术切除,对于保乳切除的患者,还需考虑放疗。转移性乳腺癌也需按亚型治疗,以延长生存时间和改善生活质量为目标。转移性三阴性乳腺癌的中位总生存时间约1年,其他两种亚型约5年。二、非转移性乳腺癌的诊断及病理生理学乳腺癌根据规范化的病理标准进行诊断,最常见的病理类型为浸润性导管癌(50%-75%),其次是浸润性小叶癌(5%-15%),其余为混合性导管/小叶癌和其他少见病理类型乳腺癌。在乳腺癌发病机理中两个主要的分子靶点已经被确定。一种是雌激素受体α(ERα),约有70%的浸润性乳腺癌表达该受体。ERα是类固醇激素受体,同时也是一种转录因子,在雌激素的刺激下可以激活乳腺癌细胞致癌通路。与其密切相关的类固醇激素PR表达也是ERα信号(激活)的一个标志。大于等于1%的乳腺癌细胞表达ER或PR受体即被分为HR+。使用内分泌治疗药物下调ER信号是ER+或PR+乳腺癌的主要全身治疗手段。第二个主要分子靶点是ERBB2,是表皮生长因子受体家族的一种跨膜受体酪氨酸激酶,在大约20%的乳腺癌中扩增或过表达,缺乏系统性治疗会导致预后不良。ERBB2阳性型乳腺癌患者可以从ERBB2靶向治疗中获益,包括ERBB2的单克隆抗体(曲妥珠单抗及帕妥珠单抗)以及小分子酪氨酸激酶抑制剂(如拉帕替尼和来那替尼)。三阴性乳腺癌,以不表达ER、PR及ERBB2这三种分子靶点为特点,约占所有乳腺癌的15%。在诊断后的3-5年内有很高的远处复发转移风险,且对其特有的分子病理生理学机制仍知之甚少。3种亚型乳腺癌有各自的流行病学、预后及系统治疗方式,见(表1)。三阴性乳腺癌较易发生于年轻女性、黑人或西班牙裔女性当中,而HR+乳腺癌则更容易发生于老年女性。乳腺癌分为I-IV期,IV期表示已经存在远处转移。I期乳腺癌解剖学定义为乳腺肿瘤<2cm且无淋巴结转移,I期的HR+、ERBB2+及三阴性乳腺癌,其5年生存率分别为99%、94%及85%以上。IV期HR+乳腺癌的中位总生存时间约5年,三阴性则约为1年。表1:3种乳腺癌分子亚型的流行病学、预后及治疗选择注:a 在加州癌症登记处登记的近4.4万例乳腺癌患者的预后评估(2005- 2008);根据第8版AJCC定义的乳腺癌分期手册进行解剖分期。b上述预后信息是指乳腺癌从诊断到转移的时间。三、非转移性乳腺癌的全身治疗1. HR+/ERBB2-亚型内分泌治疗抑制雌激素介导的肿瘤生长,是HR+/ERBB2-乳腺癌主要的全身治疗方法。标准内分泌治疗包括每天口服抗雌激素药物5年,并根据绝经状态选择不同的方案。他莫昔芬是选择性ER调节剂,竞争性抑制雌激素与ER的结合,对于绝经前及绝经后女性都有效。芳香化酶抑制剂(AI,阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)通过抑制雄激素向雌激素的转化,减少循环血液中雌激素水平,只对绝经后女性有效(包括那些接受药物卵巢功能抑制或卵巢切除术的妇女)。内分泌治疗的典型不良反应见表2。表2:非转移性乳腺癌治疗常见的毒性反应注:a 等级是指常见不良副作用的标准术语,其中毒性被分为1(最不严重)到5(最严重)。这不是一份最详尽的毒性列表,而是临床实践中遇见最常见和最严重的毒性。b 患者未接受生长因子治疗而中性粒细胞计数升高的试验。HR+乳腺癌患者接受5年他莫昔芬治疗与未行内分泌治疗相比,诊断头5年的乳腺癌复发率降低约50%。使用他莫昔芬的绝对获益与特定肿瘤的风险成正比。例如:假定一位III期 HR+乳腺癌患者未接受全身治疗的5年复发风险是50%,接受他莫昔芬5年治疗后可以减少到25%。一位I期 HR+乳腺癌的女性未经全身治疗5年复发风险为10%,经过5年他莫昔芬治疗可以减少到5%。相比5年他莫昔芬的治疗,对于绝经后女性,应用5年AI更为有效。一项纳入31920例乳腺癌患者的Mata分析显示,使用他莫昔芬相比AI的10年复发风险为22.7% vs 19.1%。另一项(围绝经期的)换药试验(初始应用2-3年他莫昔芬,后改用AI共满5年内分泌治疗),其死亡率与应用5年AI相当,对于想同时减轻两类内分泌治疗毒性的女性而言也是可行的。由于绝对获益与风险相关,在低风险患者中,AI相对于他莫昔芬获益提高不明显,治疗决策应该更考虑副反应。即使是对于高风险女性,AI不能耐受的患者也得更换使用他莫昔芬。对于绝经前女性的内分泌治疗,首先应考虑是否应用卵巢功能抑制(如促性腺激素释放激素激动剂醋酸亮丙瑞林、戈舍瑞林,或行卵巢切除术)来达到药物绝经;其次应该决定如果诱导绝经,是采用他莫昔芬还是AI。这些问题已在2项大型临床试验中进行了解答(N=5738)。与单独使用他莫昔芬相比,卵巢抑制联合他莫昔芬患者8年的总生存率上有显著的改善(93.3% vs 91.5%,P=0.01)。卵巢功能抑制联合AI并不比联合他莫昔芬在生存率上获益更多。但是,卵巢抑制联合AI患者8年的无远处复发率较联合他莫西芬稍高(91.8% vs 89.7%,P =0.02)。总之,对于高风险的绝经前女性,卵巢功能抑制联合他莫昔芬或AI都是适用的,而风险极高的患者还是建议卵巢抑制联合AI。HR+乳腺癌患者在初诊数十年后仍有复发风险。因此,多项研究评估了将他莫昔芬和AI的使用时间从传统的5年延长。两项随机试验比较了他莫西芬使用5年和10年的疗效,结果显示经过10年治疗,可以略微降低乳腺癌的死亡率,差异有统计学意义(2.8%的绝对获益)。但是,随着治疗时间的延长,子宫内膜癌及血栓栓塞性疾病的风险也在增高(表2)。一项独立试验评估AI使用5年和使用10年的情况,发现延长治疗可减少远处复发,但是总生存并无显著延长,而骨质疏松和骨折(AI副作用)的发生率明显增高。因此,延长内分泌治疗获益有限却增加了毒副反应,只适合应用于高风险的患者。临床医师必须决定,何时为HR+/ERBB2乳腺癌在内分泌治疗基础上加用化疗。临床病理特征,如病理分期及肿瘤分级,是评估风险和化疗敏感性的重要条件,但并不精准。基于RNA检测的多基因风险评分系统已被开发,用于评估预后、预测化疗受益。已发表的关于这些评估模型的前瞻性研究总结在表3。基于高质量的证据,21基因复发风险评分和70基因分析被美国临床肿瘤协会推荐评判HR+/ERBB2/淋巴结-的乳腺癌患者是否化疗。还有许多级别稍低的证据表明,这些基因分析方法同时也与HR+/ERBB2/淋巴结+的乳腺癌患者的化疗获益相关。但是,这些数据还是有待深入的。2. ERBB2-亚型的化疗方案选择尽管存在近期或远期风险,化疗仍是多数I-III期乳腺癌患者预防复发的重要治疗手段。化疗是目前唯一对三阴性乳腺癌有效的全身治疗方法,也是HR+/ERBB2 或ERBB2+ 乳腺癌患者重要的辅助治疗手段。一项纳入10万名早期乳腺癌化疗随机试验的Meta分析证明,高剂量含蒽环方案的化疗(与不化疗相比)将乳腺癌10年的死亡率降低了约1/3(RR 0.64),大多数生存获益发生在诊断后的前5年。高风险的HR+ 乳腺癌,在接受内分泌治疗的基础上接受化疗,可以达到更高的绝对获益。早期乳腺癌可考虑的新辅助和辅助化疗方案很多,建立并更新现代标准化疗方案的主要前瞻性试验如图1。总的来说,多西他赛/环磷酰胺方案、阿霉素/环磷酰胺方案及环磷酰胺/甲氨蝶呤/5氟尿嘧啶(5-FU)方案都是低风险患者的合理选择。这些患者化疗获益有限,毒副反应则显得更需要关注。化疗同时包含蒽环和紫杉类(如阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇)的方案可最大限度的降低风险,是高危患者的合适选择。对于淋巴结受累较多和三阴性亚型的患者,蒽环类的使用尤为重要。化疗毒性见表2。做完全部疗程新辅助化疗(含蒽环+紫杉)的患者,如手术标本中仍有残留癌灶,尚不清楚何时应给予额外化疗。最近的一项试验表明,对于新辅助化疗后未达病理完全缓解(pCR)的患者,给予卡培他滨治疗,可以降低复发率并提高生存率。但是关于这种方法还有许多问题尚未解决。图1:乳腺癌现代新辅助/辅助化疗药物的发展史所列年份为首次提出/发表有关证据时间,但也包括重要参考文献3. 三阴性亚型由于预后较差,直径大于5mm的三阴性乳腺癌,即使腋窝淋巴结阴性也推荐使用化疗。因为一些三阴性乳腺癌的生物学特点是缺乏DNA损伤修复,作用于DNA的铂类化疗药在三阴性乳腺癌中受到了关注。两项随机试验纳入了三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗(含或不含卡铂),两项试验均显示含铂方案的pCR率较高(一项从41%到54%,另一项从37%到53%)。然而,只有一项试验证明卡铂组的无病生存率有显著提高,试验中,化疗方案的其他组成药物与标准方案不一致,不包括烷化剂。因此,对于I-III期三阴性乳腺癌患者使用铂类的疗效尚不明确。对于接受新辅助化疗的三阴性乳腺癌,pCR率与预后成正相关。在一项关于新辅助化疗的Meta分析中(N=1157),三阴性乳腺癌达到pCR的患者比未达pCR预后好。对于未达pCR的三阴性乳腺癌,需要寻找新的治疗方法,含铂化疗是目前几项临床试验正在评估的一种方案。目前,唯一基于循证医学的辅助加强治疗方案只有单药卡培他滨。4. ERBB2+ 亚型ERBB2靶向治疗的发现是乳腺癌治疗最大的进展之一。曲妥珠单抗是靶向ERBB2细胞外结构的单克隆抗体,在1990年代首次进行临床试验。4项随机试验证明,在标准辅助化疗中加入1年的曲妥珠单抗治疗,可显著延长ERBB2+ 乳腺癌患者的无病生存期和总生存期,无病生存期的风险比为0.48-0.75。各个试验中出现了不同化疗药物联合曲妥珠单抗的方案,但指南推荐的两种II期、III期ERBB2+ 乳腺癌的新辅助/辅助化疗方案是阿霉素/环磷酰胺序贯紫杉醇及多西他赛/卡铂(治疗毒性见表2)。前瞻性研究显示,2年曲妥珠单抗新辅助/辅助治疗并不优于1年,而在大多数研究中,少于1年的曲妥珠单抗治疗效果不如1年。对于ERBB2+ 乳腺癌患者,最少接受9周的曲妥珠单抗治疗,便能显示出获益增加。随着曲妥珠单抗在防止乳腺癌复发和死亡方面的奇效,后续的研究重点集中在靶向联合化疗方案中:(1)减少低危患者辅助化疗药的数量;(2)高危患者增加新的化疗药物。在一项单臂试验中,入组406例淋巴结阴性的乳腺癌患者,肿瘤大部分小于2cm,接受12周的单药紫杉醇化疗和标准的1年曲妥珠单抗治疗,97.5%的患者在7年的随访中未出现复发,5例出现局部/区域复发,4例出现远处转移。鉴于单药化疗加靶向具有良好的长期疗效和较低的毒性,紫杉醇/曲妥珠单抗现已成为ERBB2+/淋巴结阴性的小肿瘤乳腺癌患者的标准治疗方案。对于高危的ERBB2+乳腺癌患者,与含曲妥珠单抗的标准方案相比,帕妥珠单抗和来那替尼可进一步降低复发风险。帕妥珠单抗是靶向ERBB2二聚化位点的单克隆抗体。在一项入组4804例患者(ERBB2+,I-III期)的3期随机临床试验中,帕妥珠单抗组与对照组相比,3年无侵袭性疾病生存率有较小的提高,差异有统计学意义(帕妥珠单抗vs 对照组:94.1% vs 93.2%;HR 0.81;P=0.045)。因此,根据肿瘤大小和淋巴结状态来划分危险程度,给高危患者应用含帕妥珠单抗的治疗方案是合理的,然而双靶治疗给低危患者带来了额外的毒性和成本,尚较难接受。来那替尼是针对HER家族的口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,包括ERBB2。一项入组2840例ERBB2+ 乳腺癌的3期随机对照试验,给予新辅助/辅助化疗+曲妥珠单抗治疗1年后,继续辅助来那替尼治疗与安慰剂相比,5年的无侵袭性疾病生存率更优(来那替尼vs对照组:90.2% vs 87.7%;HR 0.73,P=0.008)。与前述帕妥珠单抗的试验相反,仅于HR+ 亚组体现出无侵袭性疾病生存率的优势,而非HR- 亚组,原因尚不明确。目前,没有直接证据支持在接受帕妥珠单抗治疗的患者中使用来那替尼,反之亦然,因为它们相关的主要试验都未涉及另一种药物。目前两种新药用于辅助治疗时均未显示总生存获益。四、非转移性乳腺癌的局部治疗1. 手术过去的几十年,乳腺癌外科治疗有了显著的进展,新的关注点大多是减少局部治疗的功能性后遗症和提高美容效果。保乳手术的禁忌包括:·乳腺钼靶中存在弥散的可疑的微小钙化;·保乳术后切缘病理阳性;·单侧保乳切除后不能取得满意的美容效果,除非患者意愿强烈;·明确的胶原血管病,如硬皮病;·术前接受过放疗。腋窝淋巴结的外科处理必须与乳腺手术分开考虑。淋巴结切除既是病理诊断分期的必要条件,又是外科治疗的组成部分。手术决策要考虑腋窝淋巴是否临床阳性,以及是否已行新辅助治疗。对于任何在临床诊断时腋窝有明显累及的患者,如果首先手术,腋窝淋巴结清扫(ALND)仍是普遍的术式。后来临床试验证明,临床淋巴结阴性(cN0)的乳腺癌,行腋清还是前哨淋巴结(SLN)活检术,区域复发或生存结果无显著差异,而在前哨淋巴结阳性时需改行腋清。我们都知道,cN0直接手术的患者,前哨淋巴结“假阴性”率一般高达5%-10%,这表明漏掉一些转移淋巴结并不影响长期预后。随后的试验证明即使SLN阳性的患者,腋窝淋巴结清扫也不是必须的。著名的美国肿瘤外科学会(ACOSOG)ZOO11试验,纳入891例cN0、乳腺肿瘤≤5cm、SLN 1-2枚阳性(排除明显的结外侵犯)的患者行保乳手术和乳房放疗。将患者随机分为腋窝淋巴结清扫或SLN活检,两组的区域复发、远处转移或总生存期无明显差异。AMAROS试验遵循类似的设计,除了一部分患者进行了乳房全切术,前哨阳性的患者随机接受腋窝淋巴结清扫或腋窝放疗,和ZOO11的结论一致,腋窝淋巴结清扫与否的长期随访结果是一样的。在两项试验中,腋窝淋巴结清扫组的淋巴水肿发生率明显更高(23% vs 11%)。因此,在接受手术的cN0患者中,T1-2、新辅助前有1-2枚前哨淋巴结阳性,大多数患者只需要行SLN,高危患者可选择增加腋窝放疗。关于新辅助治疗后患者的手术治疗,多项前瞻性随机对照试验以及近期一项Meta分析,均证明新辅助化疗在不影响长期预后的情况下,提高了患者的保乳机会。一些证据表明在cN1患者新辅助后降期为cN0的患者,前哨淋巴结活检的假阴性率与I期手术的患者是类似的,前提是能够找到足够的前哨(如:使用双重SLN示踪技术,可以在活检阳性的淋巴结处放置标记夹并在后续前哨手术时找到它,检出至少3枚SLN)。因此,目前临床实践和指南普遍支持在这种情况下(cN1新辅助后转变为cN0)使用SLND,但要遵循严格的标准。然而,新辅助治疗后淋巴结的优化处理,仍是一个活跃的研究领域。2. 放疗放疗在乳腺癌中可以涉及到整个乳房或部分乳房(保乳术后),胸壁(乳腺全切术后)以及区域淋巴结。全乳放疗是乳腺癌保乳手术的必要组成部分。一项10801例患者的Meta分析显示,保乳术后放疗可分别使10-15年的乳腺癌复发率减少约一半(局部、区域或远处;从35% 到19.3%),死亡率减少1/6(从25.2%到21.4%)。与全身治疗一样,不考虑乳腺癌总的风险,放疗的相对受益是持续恒定的。因此,高危患者的绝对受益更大。前瞻性试验已经验证了在保乳术后行更短程放疗的疗效以及如何确定哪些患者可从调强剂量中获益。虽然保乳术后放疗以往的标准剂量和计划是50Gy/25分割,而近期的证据表明,大分割放疗计划(约42.5Gy/16分割)对降低局部复发风险同等有效,甚至能获得更好的美容效果。因此,根据最新的指南,大分割放疗是全乳放疗的首选。保乳术后进行部分乳房放疗,不行全乳放疗,是一类主要针对50岁以上、低危患者的研究。虽然一些试验表明,乳房局部放疗会稍微增加局部复发风险和影响美容效果,但最新的数据与此相反,指南共识也支持低危患者行非术中局部乳房放疗。对于高危患者,增加瘤床的放疗剂量,可以提高局部率,但并不影响总生存。此外,前瞻性随机试验显示,大于等于65岁或70岁以上HR+/ERBB2- 的低危患者,保乳术后全乳放疗对远处复发和总生存来说没有显著影响(尽管不放疗可能导致局部复发略微增加)。全乳放疗在高龄患者当中的应用,应该个性化对待。全乳切除术后放疗是对胸壁的放疗,有时需要联合手术疤痕和/或区域淋巴结放疗。一项针对乳腺癌改良根治术后放疗的Meta分析(N=8135)显示:淋巴结阴性的患者,接受根治术后行放疗与复发率和生存无关。但是,淋巴结阳性的患者接受放疗,可改善局部、区域以及总复发风险,降低乳腺癌死亡率。值得注意的是,这项Meta分析入选的试验是从1964-1986年,如果联合现代的全身治疗方案,全切术后放疗的获益实质上会更小。在保乳/全切术后增加淋巴结引流区域放疗(覆盖腋窝,锁骨旁,和/或内乳淋巴结),能够显著改善DFS,但与总生存无关,并且会增加放疗并发症(放射性肺炎、淋巴水肿)。行前哨淋巴结活检的患者可在区域淋巴结放疗中获益。考虑到不能提高总生存,即使在淋巴结阳性的患者中,也不全部进行淋巴结放疗,但对于淋巴结转移负荷高或生物学行为高危的患者应该推荐腋窝放疗。(本文内容来源于医学界肿瘤频道,如有侵权请联系后台)西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科 尹晓然副主任医师门诊时间:周一下午肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午肿瘤内科专家门诊诊室地点:门诊三楼肿瘤内科诊室
乳腺癌是全球范围内女性癌症死亡的最主要原因。在当前靶向治疗的新时代,靶向药物在乳腺癌综合治疗之中的地位毋庸置疑。使用靶向药物抗击肿瘤,也需要了解这些药物治疗的副作用。知彼知此,才能百战不殆!乳腺癌靶向治疗药物究竟都有哪些副作用呢?1、拉帕替尼(泰立沙)拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉类受体酪氨酸激酶抑制剂,抑制表皮生长因子受体-1(ErbB-1)和人表皮因子受体-2(ErbB-2)。(1)拉帕替尼联合卡培他滨适用于治疗既往接受过蒽环类,紫杉醇和曲妥珠单抗治疗的HER-2过表达晚期或转移性乳腺癌。最常见的不良反应(≥20%):腹泻,手掌-足底红斑,恶心,皮疹,呕吐和疲劳。(2)拉帕替尼联合来曲唑适用于治疗激素受体阳性、HER-2过表达的转移性绝经后乳腺癌。最常见的不良反应(≥20%):腹泻,皮疹,恶心和疲劳。2、曲妥珠单抗(赫赛汀)曲妥珠单抗,是抗Her-2的单克隆抗体,它通过将自己附着在Her-2上来阻止人体表皮生长因子在Her-2上的附着,从而阻断癌细胞的生长,赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。(1)辅助治疗:曲妥珠单抗适用于HER-2过表达、淋巴结阳性或阴性(ER/PR阴性或具有一个高风险特征)乳腺癌的辅助治疗。·作为包括阿霉素,环磷酰胺,紫杉醇或多西紫杉醇在内的治疗方案的一部分·作为多西紫杉醇和卡铂治疗方案的一部分·作为后续基于多模态蒽环类药物治疗的单一药物最常见的不良反应(≥5%):头痛,腹泻,恶心和畏寒。(2)转移性乳腺癌:曲妥珠单抗联合紫杉醇适用于一线治疗HER-2过表达转移性乳腺癌。曲妥珠单抗作为单药适用于治疗既往接受过一种或多种化疗方案的HER-2过表达转移性乳腺癌。最常见的不良反应(≥10%):发烧,畏寒,头痛,感染,充血性心力衰竭,失眠,咳嗽和皮疹。3、(T-DM1)KadcylaT-DM1是一种用于HER2过表达患者在赫赛汀耐药时使用的药物。T-DM1是在研究时起的名字Ado-Trastuzumab Emtansine,最后被确定为Kadcyla。是利用HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂Emtansine 结合的耦合类药物。2013年时被美国FDA批准使用。T-DM1作为单药适用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇单独或联合治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌。这些患者应该既往接受过转移性疾病的先前治疗,或者在完成辅助治疗期间或之后六个月内疾病复发。最常见的不良反应(>25%):疲劳,恶心,肌肉骨骼疼痛,出血,血小板减少,头痛,转氨酶升高,便秘和鼻出血。4、帕妥珠单抗(Perjeta)帕妥珠单抗(Pertuzumab,也被称作2C4,商品名Perjeta)是一种单克隆抗体。它是第一个被称作“HER二聚化抑制剂”的单克隆抗体。通过结合HER-2,阻滞了HER-2与其它HER受体的杂二聚,从而减缓了肿瘤的生长。(1)转移性乳腺癌:帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇适用于治疗既往未接受过抗HER-2治疗或化疗的HER-2阳性转移性乳腺癌。最常见的不良反应(>30%):腹泻,脱发,中性粒细胞减少,恶心,疲劳,皮疹和周围神经病变。(2)早期乳腺癌新辅助治疗:帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗适用于作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分,对HER-2阳性、局部晚期、炎症性、或早期乳腺癌(直径大于2cm或淋巴结阳性)进行新辅助治疗。1帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇,最常见的不良反应(>30%):脱发,腹泻,恶心和中性粒细胞减少症。2给予3周期FEC(氟尿嘧啶,表柔比星,环磷酰胺)方案后继续给予3周期帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇,最常见的不良反应(>30%):疲劳,脱发,腹泻,恶心,呕吐和中性粒细胞减少症。3帕妥珠单抗联合多西紫杉醇,卡铂和曲妥珠单抗(TCH),最常见的不良反应(>30%):疲劳,脱发,腹泻,恶心,呕吐,中性粒细胞减少,血小板减少和贫血。4给予4周期ddAC(剂量密集的阿霉素和环磷酰胺)方案后继续给予4周期帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉醇,最常见的不良反应(>30%):恶心,腹泻,脱发,疲劳,便秘,周围神经病变和头痛。5给予4周期FEC(氟尿嘧啶,表柔比星,环磷酰胺)方案后继续给予4周期帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西紫杉醇,最常见的不良反应(>30%):腹泻,恶心,脱发,虚弱,便秘,疲劳,粘膜炎症,呕吐,肌痛和贫血。(2)早期乳腺癌辅助治疗:帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗适用于作为具有高复发风险的HER-2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。最常见的不良反应(>30%):腹泻,恶心,脱发,疲劳,周围神经病变和呕吐。5、来那替尼(Nerlynx)来那替尼(neratinib maleate)是一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制药,能抑制HER-1、HER-2和HER-4受体及其相关的酪氨酸激酶。用于辅助治疗早期HER-2过度表达及扩增的乳腺癌成年患者,阻止表皮生长因子受体HER-1、HER-2和HER-4信号通路转导,达到抗癌目的。适用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性早期乳腺癌。最常见的不良反应(>5%):腹泻,恶心,腹痛,疲劳,呕吐,皮疹,口腔炎,食欲减少,肌肉痉挛,消化不良,AST或ALT升高,nail disorder,皮肤干燥,腹胀,体重下降和尿路感染。6、帕博西尼/哌柏西利(Ibrance)Palbociclib(帕博西尼)是全球首个批准上市的CDK4/6激酶抑制剂,是一种实验性、口服、靶向性CDK4/6抑制剂,能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent Kinase,CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,作为细胞内重要的信号转导分子,和周期素(Cyclin)形成CDK-cyclin复合物,参与细胞的生长、增殖、休眠或者凋亡的调节。将CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于CDK4/6抑制剂不表现出“泛-CDK抑制剂”的细胞毒性如骨髓抑制和肠道反应等,而且能够增强细胞对药物的敏感性,具有更强的药物靶向性。帕博西尼联合芳香酶抑制剂适用于作为激素受体阳性、HER-2阴性晚期或转移性绝经后乳腺癌的初始内分泌治疗。帕博西尼联合氟维司群适用于治疗内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌。最常见的不良反应(≥10%):中性粒细胞减少,感染,白细胞减少,疲劳,恶心,口腔炎,贫血,脱发,腹泻,血小板减少,皮疹,呕吐,食欲减退,虚弱和发热。7、瑞博西尼(Kisqali)瑞博西尼Ribociclib是细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(D-CDK4/6)的抑制剂。这些激酶在结合细胞周期蛋白时被激活并在导致细胞周期进程和细胞增殖的信号通路中发挥关键作用。该细胞周期蛋白-D-CDK4/6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化调节细胞周期进程。瑞博西尼Ribociclib降低了pRb磷酸化,导致细胞周期的G1期停滞,抑制乳腺癌细胞系增殖。瑞博西尼联合芳香酶抑制剂适用于作为激素受体阳性、HER-2阴性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌的初始内分泌治疗。最常见的不良反应(≥10%):尿路感染,中性粒细胞减少,白细胞减少,贫血,淋巴细胞减少,食欲下降,头痛,失眠,呼吸困难,恶心,腹泻,呕吐,便秘,口腔炎,腹痛,脱发,皮疹,瘙痒,背痛,疲劳,外周水肿,虚弱,发热,肝功能检查异常。常见的不良反应(1-10%):血小板减少,发热性中性粒细胞减少,低钙血症,低钾血症,低磷血症,流泪增加,干眼症,晕厥,鼻出血,味觉障碍,消化不良,肝毒性,红斑,血肌酐升高,体重下降,心电图QT延长。8、依维莫司(飞尼妥)依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶,在一些人体肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1,该复合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核生物延伸因子4E-结合蛋白(4E-BP)的活性降低,从而干扰细胞周期、血管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子(VEGF)的表达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效 抑制剂,并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。依维莫司联合依西美坦适用于治疗既往来曲唑或阿那曲唑治疗失败的激素受体阳性、HER-2阴性晚期绝经后乳腺癌。最常见的不良反应(≥30%):口腔炎,感染,皮疹,疲劳,腹泻,水肿,腹痛,恶心,发烧,虚弱,咳嗽,头痛和食欲下降。9、Abemaciclib (Verzenio)Abemaciclib是一种CD4/6激酶抑制剂,这类激酶通过连接D-细胞周期蛋白而启动,在雌激素受体阳性(HR+)的乳腺癌细胞系中,细胞周期蛋白D1与CD4/6结合能视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)的磷酸化、细胞周期进程和细胞增殖。在体外,Abemaciclib连续暴露会抑制Rb磷酸化并阻止从G1进入细胞周期的S期,导致细胞衰老和凋亡。在乳腺癌异种移植模型中,Abemaciclib单药或联合抗雌激素每天不间断给药能使肿瘤缩小。Abemaciclib联合芳香酶抑制剂适用于作为激素受体阳性、HER-2阴性晚期或转移性绝经后乳腺癌的初始内分泌治疗。Abemaciclib联合氟维司群适用于治疗内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌。Abemaciclib作为单药适用于治疗内分泌治疗和转移疾病治疗方案中接受化疗后疾病进展的激素受体阳性、HER-2阴性晚期或转移性乳腺癌。最常见的不良反应(≥20%):腹泻,中性粒细胞减少,恶心,腹痛,感染,疲劳,贫血,白细胞减少,食欲减退,呕吐,头痛,脱发和血小板减少。10、奥拉帕利(利普卓)奥拉帕利是一种口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)强抑制剂,抑制基因同源重组缺陷。PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶的癌症疗法,携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷,因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。适用于治疗前期在新辅助治疗、辅助治疗或转移疾病治疗方案中接受过化疗的携带生殖系BRCA突变(有害或怀疑有害)、HER-2阴性转移性乳腺癌。临床试验中最常见的不良反应(≥20%):贫血,恶心,疲劳(包括虚弱),呕吐,中性粒细胞减少,白细胞减少,鼻咽炎/上呼吸道感染/流行性感冒,呼吸道感染,腹泻,关节痛/肌痛,味觉障碍,头痛,消化不良,食欲减退,便秘和口腔炎。实验室中最常见的异常(≥25%):血红蛋白减少,平均红细胞体积增加,淋巴细胞减少,白细胞减少,中性粒细胞绝对计数减少,血清肌酐增加和血小板减少。11、他拉唑帕尼(Talazoparib,Talzenna)Talazoparib是新一代PARP抑制剂,也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂。携带BRCA1或BRCA2种系基因突变的癌症患者体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷,因此对同样能阻碍DNA修复的PARP抑制剂尤其敏感。适用于治疗携带生殖系BRCA突变(有害或怀疑有害)、HER-2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。最常见的不良反应(≥20%):疲劳,贫血,恶心,中性粒细胞减少,头痛,血小板减少,呕吐,脱发,腹泻,食欲下降。实验室中最常见的异常(≥25%):血红蛋白,血小板,中性粒细胞,淋巴细胞,白细胞和钙减少。葡萄糖,丙氨酸转氨酶,天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶增加。(内容来源网络,如有侵权请联系删除)西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科 尹晓然副主任医师门诊时间:周一下午肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午肿瘤内科专家门诊诊室地点:门诊三楼肿瘤内科诊室
一、PD-1与PD-L1的比较(目前临床可及药物)1. 疗效方面:PD-1和PD-L1的作用机制类似,它们如同吸盘的两面,只要我们在其中加入药物阻隔,T淋巴细胞的PD-1及肿瘤细胞的PD-L1就无法有效结合,从而打破原有的肿瘤免疫逃逸机制。这些药物在目前已有独立的临床研究中也表现出相似的有效率。2.副反应方面:PD-1单抗除了与PD-L1结合外,还可以与巨噬细胞的PD-L2结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1/PD-L1通路,并不影响PD-1/PD-L2通路,从而可以避免后者受影响引发的ILD等副作用的发生。当然,该区别目前只是停留在理论层面,真正疗效及副反应的差距还需要严谨的临床研究来获得最终的结论。3.PD-1与PD-L1的切换使用:著名免疫学专家陈列平教授指出,部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物依然有效。机体对PD-1单抗耐药的原因是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体,免疫学上称为抗抗体。就是说,患者不是对这个靶点耐药了,而是对药物本身的动物源属性产生了抵抗。因此,此时再更换另一种来源的此类药物依然能够起效。这种切换使用的方法,可以作为使用PD-1单抗免疫治疗的患者耐药后的治疗选择。4.驱动基因突变患者:EGFR/ALK突变阳性的肺癌患者耐药后使用PD-1已被获批的。但是,深究临床研究数据并结合临床经验,此类患者从免疫获益的概率并不大,与单药化疗疗效类似,而且可能出现严重副反应、爆发性进展等。因此,目前国内业界专家并不建议此类患者使用免疫治疗。但是,在PD-L1单抗Durvalumab的三线ATLANTIC研究中,采用Durvalumab对EGFR/ALK阳性的PD-L1表达≥25%的肺癌患者进行免疫治疗,却能明显获益。三线治疗有效率达到12.2%。这为EGFR突变患者提供了依照PD-L1分选的治疗依据。另外,在PD-L1单抗Atezolizumab的IMPOWER150临床研究中,采用Atezolizumab联合化疗治疗EGFR突变靶向治疗失败的肺癌患者,也获得了不错的成绩。5.PD-L1单抗联合抗血管生成治疗:PD-L1单抗Atezolizumab在自己庞大的pipeline中,采用了免疫联合抗血管的治疗,即Atezolizumab联合贝伐单抗的使用。此联用方法是PD-1很少尝试的,但确实在各癌种获得了不错的成绩。如IMPOWER150采用Atezolizumab联合贝伐单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌就获得了阳性结果,ORR达到64%历史新高。除此之外,Atezolizumab联合贝伐单抗在肾癌、肝癌也都获得了突破性成功。这为临床增效开拓了新的思路。二、肺癌患者使用两类药物的疗效比拼1. PD-L1单抗的肺癌适应症,虽落后但独辟蹊径PD-L1由于上市比PD-1晚了近1年,在肺癌适应症上弱于K药。PD-L1单抗Atezolizumab目前已获得肺癌二线治疗适应症,而Durvulumab却独辟蹊径,获得了III期不可手术肺癌同步放化疗后的长期维持治疗的适应症,该适应症将肺癌的免疫治疗向前推进了一步。提示未来免疫治疗还可以作为患者的长期维持治疗甚至是早期辅助治疗,其应用前景令人雀跃。除了获批适应症之外,PD-L1单抗在肺癌领域进行了各种治疗模式的尝试。2.PD-1单抗 与 PD-L1单抗在肺癌二线治疗疗效的比较目前PD-1单抗及PD-L1单抗更多的是在肺癌的二线及之后用药。各药物的临床适应症汇总3.PD-1单抗 VS PD-L1单抗在肺癌一线治疗疗效对比4.PD-1单抗 VS PD-L1单抗在肺癌长期生存率的比较 预祝所有的肿瘤患者能在免疫新药的时代获得新生!(本文内容来源于网络,如有侵权请联系后台删除)西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科 尹晓然副主任医师门诊时间:周一下午肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午肿瘤内科专家门诊、肿瘤多学科综合诊治专家门诊诊室地点:门诊三楼肿瘤内科诊室
食管癌在我国高发,而且晚期食管癌预后很差。在2019 POST-ASCO GI(第五届)会议期间,中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授谈到,目前食管鳞癌药物治疗有几大重点研究进展。食管鳞癌化疗研究虽然没有大样本结果,但在一线、二线小样本的随机对照研究开展了很多年,一线治疗有效率大概为50%,二线治疗单药或联合化疗的有效率大概为10%-20%。食管鳞癌的靶向治疗在近些年取得了突破性进展。靶向治疗的探索主要采用EGFR-TKI、抗血管生成和PD-1抗体三大类药物:针对于EGFR通路,全球性的COG研究在非筛选人群使用吉非替尼治疗至少接受过一线化疗失败的晚期食管癌,结果显示在食管鳞癌和食管腺癌中均没有生存获益。医科院肿瘤医院牵头在全国进行了单臂前瞻性II期研究,使用EGFR-TKI埃克替尼治疗EGFR高表达或FISH阳性患者,结果显示有效率为16.7%,但PFS并不理想。总体而言,EGFR-TKI在食管鳞癌的治疗,即使在筛选人群中也需要进一步探索,希望获得较好的远期结果。第二方面是抗血管生成治疗,二项回顾性研究分别分析了阿帕替尼治疗化疗失败的晚期食管癌患者,有10-20%的有效率,阿帕替尼治疗晚期食管癌的前瞻性研究仍正在进行中。医科院肿瘤医院牵头进行安罗替尼治疗二线及以上晚期食管鳞癌的随机、双盲、安慰剂对照研究,在今年ASCO-GI上进行了poster报道,结果显示安罗替尼治疗晚期食管癌患者PFS获得了显著延长,达到了预设主要研究目标。第三是PD-1抗体在晚期食管鳞癌中的探索,包括I、II、III期临床研究。抗PD-1抗体,包括Pembrolizumab和Nivolumab,已经在食管鳞癌中都进行了前瞻性研究。这些研究的结果显示,Nivolumab在治疗非筛选人群、独立评估的有效率约17%,Pembrolizumab在PD-L1阳性患者中有效率29%。2019年ASCO GI报告的KEYNOTE181研究,在食管癌二线治疗中对比Pembrolizumab与化疗,主要研究终点为PD-L1 CPS≥10%的人群、食管鳞癌、及ITT群体的OS。结果显示:PD-L1表达、CPS≥10%患者中Pembrolizumab治疗的总生存期显著优于化疗;但在食管鳞癌、ITT人群中分别都没有得到优效性结果。食管鳞癌在二线或后线的PD-1抗体治疗确实使得部分患者从PD-1抗体治疗中获益,所以未来PD-1抗体单药可能会获批在二线用于CPS≥10的患者。纵观全球的PD-1抗体在食管鳞癌的数据,未来前景乐观。(本文内容来自网络,如有侵权可联系后台删除)西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科 尹晓然副主任医师门诊时间:周一下午肿瘤内科专家门诊、肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊周三上午肿瘤内科专家门诊诊室地点:门诊三楼肿瘤内科诊室
肺癌是我国第一大恶性肿瘤,每年新发肺癌病例达到60多万。过去,晚期肺癌患者多以化疗为主,随着驱动基因的研究和分子检测的进步,靶向治疗逐渐成为具有特定基因突变肺癌患者的一线治疗,其中以表皮生长因子受体(EGFR)突变最常见。在中国大约有50%的肺腺癌患者存在EGFR突变,而在不吸烟腺癌患者中,该比率高达60%-70%[1]阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),首个不可逆的ErbB家族(如EGFR,HER2,ErbB3及ErbB4)受体阻断剂。不同于第一代可逆EGFRTKI,阿法替尼能与ErbB家族受体不可逆地结合,抑制与癌细胞生长和分裂相关的受体信号传导,使癌细胞不再生长繁殖,从而给患者带来更加持久的生存获益[2]。虽然EGFR TKI类药物都会产生耐药,但是一线使用阿法替尼相比第一代EGFR-TKIs,能够延缓患者耐药时间,并且耐药机制和一代相似,因此一线选用何种TKI和耐药后的治疗决策选择对患者具有重要意义。在9月22日的CSCO会议上,杨衿记教授报告了LUX-Lung 3,6,7研究中一线阿法替尼耐药后并接受后续治疗的患者总生存期状况。令人欣喜的是,一线阿法替尼进展后的患者后续使用奥希替尼,带来了长生存的获益。一、EGFR突变阳性NSCLC,一线阿法替尼生存优势显著在LUX-Lung 3[3](对照组为培美曲塞+顺铂)和LUX-Lung 6[4](对照组为吉西他滨+顺铂)研究中:相比含铂化疗,阿法替尼显著提高了EGFR常见突变阳性NSCLC患者的无进展生存期(PFS)[3,4]和总生存期(OS)[5]。中国亚组分析中,尤其是对EGFR外显子19突变患者,阿法替尼相比化疗显著改善中国Del19突变患者的总生存,中位总生存时间高达15.35个月[6]。LUX-Lung 7[7]研究则直接头对头对比了阿法替尼与第一代EGFR TKI吉非替尼一线治疗EGFR 突变阳性NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示:相比吉非替尼,阿法替尼显著提高了患者的PFS(11.0 个月vs 10.9 个月,HR 0.73,P=0.017)和至治疗失败时间(TTF,13.7个月vs 11.5个月,P=0.007)。2年PFS率的比较,阿法替尼是吉非替尼的2倍。在OS(27.9个月 vs24.5个月,HR0.86,P=0.2580)数据方面,阿法替尼对比吉非替尼也同样具有优势,从生存曲线上看,阿法替尼已经显示出对比吉非替尼可改善患者总生存的趋势。综合LUX-Lung 3,6,7研究,阿法替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC获益显著。那么一线阿法替尼耐药后,后续治疗该如何选择呢?二、71%的患者接受了二线及以上治疗,且EGFR TKI优于化疗本次杨衿记教授就回顾性地分析了在LUX-Lung 3,6,7研究中,EGFR常见突变(外显子19缺失突变、外显子21点突变)NSCLC患者在一线阿法替尼治疗耐药后接受其他治疗的总体生存状况。需要明确的是:所有患者的后续治疗方案由其对应的主治医生决定;前瞻性收集数据作为随访研究资料;中断阿法替尼治疗时不要求进行活检。LUX-Lung 3,6数据截止时间为2016年3月25日,LUX-Lung 7数据截止时间为2017年8月20日。下面这张图为常见EGFR突变NSCLC患者在一线阿法替尼治疗耐药后,后续治疗的分布情况。图1 常见EGFR突变NSCLC患者阿法替尼一线治疗耐药后的后续治疗可以看到,阿法替尼一线治疗后,71%的患者(394名)接受了后续治疗。在二线治疗中,46%的患者接受了含铂化疗,7%的患者接受了单药化疗、9%的患者接受了第一代EGFR TKI,剩余10%的患者接受其他疗法。在不同国家患者接受二线治疗的比例分析中,214例中国患者,64%接受了二线及以上治疗。那么,患者接受后续治疗的中位持续时间分别如何呢?图2一线阿法替尼治疗后,后续治疗的中位治疗时间图3一线阿法替尼治疗后,EGFR突变亚型对后续治疗中位时间的影响二线治疗选择:图2显示,在二线治疗中,含铂化疗的中位治疗时间是2.9个月(约4个周期),单药化疗的中位治疗时间为1.4个月,第一代EGFR TKI单药治疗的中位治疗时间为5.7个月。图3显示,外显子19缺失突变和外显子21点突变对后续治疗没有显著影响。三、飞跃式生存获益!一线阿法替尼进展后接受奥希替尼治疗带来长生存获益在LUX-Lung 3,6,7研究中,一线接受阿法替尼后续接受奥希替尼(任意线数)的患者共有37例,其中27%的患者在二线即接受奥希替尼治疗。奥希替尼的中位治疗时间如何,会不会带来惊喜?图4一线阿法替尼治疗后,后续接受奥希替尼的治疗时间上图可见:一线阿法替尼治疗后,后续奥希替尼的中位治疗时间达到了20.2个月!值得注意的是,其中有10例患者,在一线阿法替尼治疗进展后二线使用奥希替尼治疗,中位PFS-2达到53.3个月。(自阿法替尼治疗开始到奥希替尼最后一次用药)阿法替尼进展后使用奥希替尼的生存获益似乎不可小觑。接下来我们看看所有一线阿法替尼治疗后接受过奥希替尼治疗的患者的总生存状况。图5一线阿法替尼治疗后,后续接受奥希替尼治疗的患者的OS曲线很显然,图5中一线阿法替尼治疗进展后接受奥希替尼治疗的患者生存数据十分优越,中位随访4.7年后,中位OS时间尚未达到。我们知道,LUX-Lung 7研究是阿法替尼与第一代EGFR TKI吉非替尼头对头的对比研究。那么,阿法替尼进展后用奥希替尼与吉非替尼进展后用奥希替尼,结果又孰优孰劣呢?来看下面研究结果。图6LUX-Lung 7研究中,阿法替尼和吉非替尼治疗后序续使用奥希替尼的患者OS曲线截至2017年8月,阿法替尼中位随访时间为52.8个月,吉非替尼中位随访时间为56.0个月。两组的OS数据均十分优越,中位OS均未达到。从生存曲线看,阿法替尼用于一线似乎优于吉非替尼。后续生存结果如何,我们期待研究的进一步随访。三、一线阿法替尼进展后,后续接受相关治疗生存潜力可期LUX-Lung 3,6,7研究中,大多数(71%)EGFR突变阳性NSCLC患者在一线阿法替尼治疗后接受了后续线治疗,为含铂化疗、单药化疗、第一代EGFR-TKI及其他治疗。接受后续治疗的患者中,其中37例患者后续接受了奥希替尼治疗,这部分患者接受奥希替尼的中位治疗时间长达20.2个月;尤其是其中10例一线接受阿法替尼治疗二线接受奥西替尼治疗的患者,中位PFS-2达到了53.3个月。这些数据让人雀跃!不过,研究者也指出,由于样本量较小,这一结论仍需要进一步验证。但毋庸置疑的是,一线使用阿法替尼相比第一代EGFR-TKIs,能够延缓患者耐药时间,并且耐药机制和一代相似,进展后二线使用奥希替尼,能够带来53.3个月的PFS-2获益,这种顺序治疗策略无疑是打开长期生存大门的新钥匙。参考文献[1] 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版). 中华结核和呼吸杂志2014年3月第37卷第3期.[2] Afatinib( 阿法替尼) 治疗非小细胞肺癌的研究进展.中华肺部疾病杂志(电子版) 2012年8月 第5卷第4期.[3] Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–34.[4] Wu Y-L, et al. Lancet Oncol 2014;2:213–22.[5] Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015;2:141–51.[6] Xu CR,et al. 2017 CSCO Poster B0858.[7] Park K, et al. Lancet Oncol 2016;5:577–89.转自:医学界肿瘤频道
BRAF、MET、RET、HER2、NTRK都是肺腺癌的少见驱动基因,针对这些驱动基因,靶向治疗有哪些最新进展?一、肺腺癌不同驱动基因亚型简介目前已知的肺腺癌驱动基因有ALK、KRAS、EGFR、HER2、ROS1等,驱动基因与患者的预后息息相关。NCCN2018版肺癌诊治指南推荐使用多靶点检测技术对转移性NSCLC进行分子检测,以明确患者的驱动基因类型以便后续的精准治疗。目前的文献报道表明,驱动基因阳性的肺腺癌患者,经过多学科的综合治疗,总生存期(OS)在3.5年以上。二、BRAF驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗1.BRAF驱动基因阳性流行病学情况分子流行病学研究显示,在法国的NSCLC患者BRAF驱动基因突变的患者约占1.4%(N=17664),在美国肺腺癌患者中则占1.6%(N=733)。我国作为肺癌的发病大国,1.4%~2%的比例对我于我国来说也是一个涉及数万人的群体。因此这一驱动基因的突变及其在临床中的筛选工作值得我们重视。2.BRAF基因抑制剂——Dabrafenib与Trametinib作用机制BRAF基因参与主导了肺癌细胞新生血管生成和转移,使用小分子酪氨酸酶抑制剂可对该驱动基因的表达进行抑制。3.针对BRAF基因的相关临床研究BRF113928是一个队列研究,该研究中包括A、B、C三个队列。队列中患者特征:A组患者:IV期NSCLC患者,BRAF V600E突变,既往接受过≥1周期的铂类药物化疗方案,ECOG PS评分 0-2;B组患者:IV期NSCLC患者,BRAF V600E突变,既往接受过1-3周期预治疗(≥1周期的铂类药物化疗方案),ECOG PS评分 0-2;C 组患者:IV期NSCLC患者,BRAF V600E突变,既往未接受过预治疗,ECOG PS评分 0-2。干预措施:A组:使用Dabrafenib单药 150mg BID;B组:使用Dabrafenib单药 150mg BID + Trametinib 2mg QD;C组:使用Dabrafenib单药 150mg BID + Trametinib 2mg QD。研究结果:A组中客观缓解率(ORR)达33%,无进展生存期(PFS)达5.4个月。B组中ORR达63.2%,mPFS达9.7个月。联合治疗获益更高。C组中ORR达64%,中位PFS达10.4个月。小结鉴于Dabrafenib+Trametinib获益明显, 2018年6月22日,FDA宣布批准 dabrafenib联合 trametinib用于治疗携带 BRAE V600E突变的转移 NSCLC。三、MET驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗1.MET驱动基因与NSCLCMET驱动基因的突变包括三种形式:MET基因的过表达(25-75%)、MET蛋白的扩增(3%-7%)、MET 14外显子的跳跃性突变(3%)。MET 14驱动基因突变已经成为克唑替尼、Capmatinib等小分子酪氨酸酶抑制剂的治疗靶点。2.克唑替尼或 Capmatinib治疗MET扩增的NSCLC研究结果:2014年发表于JCO上的相关研究结果显示针对MET高表达(hi≥5),使用克唑替尼可使患者ORR获益达40%,PFS达6.7个月。2016年发表于JCO上的相关研究结果显示MET高表达(dMET GCN≥6),使用Capmatinib可使患者ORR获益达47%。2018年ASCO大会上,通过的相关研究结果,对克唑替尼治疗MET扩增的NSCLC研究结果进行了更新,对于MET低表达NSCLC患者,使用克唑替尼进行治疗,整体的ORR可达33.3%;对于MET高度表达的患者,整体ORR获益可达40%。3.靶向药物治疗MET14外显子跳跃性突变的NSCLC研究结果:(1)使用克唑替尼可使患者ORR获益达39%(2)使用Tepotinib可使患者ORR获益达42.9%四、RET驱动基因阳性的与肺腺癌的治疗1.RET驱动基因阳性的分子流行病学RET驱动基因突变在肺腺癌中较为少见,在NSCLC中其突变率约为1%-2%。且多见于无吸烟史的年轻女性。2.RET驱动基因阳性的治疗研究进展全球范围内的既往研究表明,针对这一基因突变,治疗的最佳反应率18%-37%之间,中位PFS在2.2-3.6个月之间,整体治疗效果及获益仍较小,目前新的探索仍在进行中。(1)2018年ASCO大会上报道的3项相关研究三项最近研究使用RET抑制剂均取得了50%以上的治疗反应率,治疗的PFS也较既往研究有所改善,但样本量仍较小。(2)LOXO-292相关研究LOXO-292中显现出了77%的治疗反应率,值得进一步的扩大样本探索。五、HER-2驱动基因阳性的治疗研究进展1.HER-2驱动基因阳性的NSCLC患者特征性别:女性年龄:60岁以下其他:无吸烟史、肺腺癌多见2.HER-2驱动基因阳性的NSCLC治疗研究进展(1)Dacomitinib一项针对Dacomitinib的临床试验表明,Dacomitinib用于HER2阳性的NSCLC,ORR为12%。(样本量3/26)(2)Neratinib相关研究一项针对Neratinib的临床试验表明,Neratinib联合替西罗莫司用于HER2阳性的NSCLC,整体ORR为21%,中位PFS为4个月。(样本量27)(3)T-DM1相关研究一项针对T-DM1的临床试验表明,T-DM1用于HER2突变的肺癌患者,ORR为44%(样本量8/18);用于HER2扩增的患者ORR为43%(样本量3/7),PFS为7个月。六、NTRK驱动基因阳性的治疗研究进展1.分子流行病学:NTRK驱动基因突变多见于分泌性乳腺癌、幼儿纤维肉瘤、先天性中胚层肾瘤、脑桥间质瘤。NTRK驱动基因突变罕见于NSCLC,仅占约1%。2.NTRK驱动基因阳性的NSCLC治疗研究进展(1)LOXO-101相关研究一项针对LOXO-101的临床试验表明,LOXO-101用于TRK融合基因阳性的肺癌患者,独立审查的ORR为75%。研究者评测的ORR则达80%(样本量55)。(2)一项针对Entrectinib的临床试验表明,Entrectinib用于NTRK1/3融合基因阳性的肺癌患者,独立审查的ORR为100%(样本量3)。总结:总体上看,BRAF、MET、RET、HER2、NTRK在NSCLC中是较为少见的驱动基因类型,目前相关临床临床研究已证实了针对这些驱动基因进行靶向治疗的有效性,但限于目前研究的样本量和规模,未来仍需要有更多更大型的研究提供证据支持。虽然BRAF、MET、RET、HER2、NTRK这些驱动基因在NSCLC中的突变及过表达的占比相对较低,但仍需要引起足够的重视。作为一系列已经被证实的驱动基因,它们可推动未来相关靶向药物的研究设计,促进NSCLC的精准治疗。使这部分少见乃至罕见的肺癌类型从过去的难治性肺癌改变为潜在可治性肺癌,这也是少见和罕见疾病靶点发现的意义所在。转自:医学界肿瘤频道
食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤,是下咽到食管胃结合部之间食管上皮来源的癌症,是全世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一,占所有恶性肿瘤的2%,死亡率高达90%,发生率与死亡率位居恶性肿瘤第四。全世界每年约有20万人死于食管癌,我国是食管癌高发地区,男性多于女性,但近年来40岁以下发病者有增长趋势。食管癌有两种组织学亚型,磷状细胞癌和腺癌都是高度侵袭性肿瘤,我国食管癌90%以上为食管鳞癌,少数为腺癌。最近的流行病学数据表明,全球79%的食管鳞癌(SCC)发生在东南部和中亚。而46%的食管腺癌发生于北欧、西欧、北美洲和大洋洲。在过去的几年中,发达国家腺癌发病率有所上升,可能是由于高肥胖率的原因。另一方面,鳞癌的发病率下降,可能与吸烟下降有关。食管腺癌由于诊断时多为晚期疾病,只有不到50%的食管癌患者有手术切除的机会。然而,尽管有较好的综合治疗,5年生存率仍然很低(<40%),疾病转移情况下,5年生存率低于5%。目前,针对EGFR(ERBB1)、ERBB2和MET的靶向治疗方案正在开发中。1.食管癌与相关治疗靶向(1)ERBB2ERBB2似乎是很有潜力的靶点,这是由于1)基因组分析显示活化的ERBB2作为食管腺癌转移进展的驱动因子;2)ERBB2基因扩增,发生在15%-17%的原发性食管癌中,在明显转移患者中也频繁出现。另外,ERBB2抗体治疗可以减少ERBB2阳性食管腺癌移植瘤的转移(Lange T et al.2011)。然而,尽管取得了较好的结果,但至今为止食管癌的生存获益仍然不大。HER2或与食管胃结合部(EGJ)腺癌发展相关(Hechtman JF et al.2012)。相比于食管鳞癌(5%-13%),HER2扩增和过表达更容易在食管腺癌(15%-30%)中发生。与乳腺癌不同,HER2在食管癌中的预后意义尚不明确。有研究表明,HER2过表达与肿瘤浸润和淋巴结转移相关,从而提示预后不良。一项随机、前瞻性、多中心III期临床研究(ToGA)中,评估了曲妥珠单抗+顺铂+氟尿嘧啶用于HER2阳性胃癌和食管胃结合部腺癌的疗效和安全性。594例HER2阳性(IHC 3+和FISH阳性[HER2:CEP17 ≥2])、局部晚期,复发或转移性胃癌或食管胃结合部腺癌患者随机分配接受曲妥珠单抗+化疗(氟尿嘧啶或卡培他滨和顺铂)和单独化疗方案。两组患者的中位随访时间分别为19个月和17个月,结果显示,与单独化疗相比,联合治疗使患者的中位OS明显改善,13.8个月 vs. 11个月(P = 0.046)。该研究确立了曲妥珠单抗联合化疗可作为用于HER2阳性晚期或转移性胃癌和食管胃结合部腺癌患者的一种新治疗标准。(2)VEGFR血管生成是肿瘤发生的一个标志,它为肿瘤代谢交换、侵袭和转移增加了机会。多种信号通路帮助调节血管生成如血管内皮生长因子(VEGF)和其受体以及亚型、NRP-1、EGF、EGFR和胎盘生长因子。在食管癌和胃食管癌中,血管生成信号通路相关基因的异常表达与微血管密度和肿瘤侵袭性的变化和预后相关。但曲妥珠单抗的临床获益仅限于IHC 3+或2+和FISH检测阳性。IHC 0或1+和FISH阳性患者并没有明显生存获益。ToGA临床研究之后的亚组分析显示,该联合治疗也明显改善IHC 3+或IHC 2+和FISH阳性患者的OS,16个月 vs. 11.8个月。雷莫芦单抗,一种VEGFR-2抗体,已在经治晚期或转移性胃癌或食管胃交界部癌患者中表现出活性。一项国际化、随机、多中心、安慰剂对照的III期临床研究(REGARD)中,雷莫芦单抗使一线化疗后的晚期胃癌或食管胃交界部癌患者获得生存获益。在该研究中,355例患者被随机分配接受雷莫芦单抗(n=238;178 例胃癌患者;60例食管胃交界部腺癌)或安慰剂治疗(n=117;87例胃癌患者;30例EGJ腺癌患者)。结果显示,雷莫芦单抗组和安慰剂组的中位OS为5.2个月 vs. 3.8个月(P= 0.047)。雷莫芦单抗与高血压患病率较高相关(16% vs. 8%)。其他不良事件发生率在两组患者中类似。一项国际化随机III期临床研究(RAINBOW)中,评估了紫杉醇联合或不联合雷莫芦单抗用于一线化疗后的转移性胃癌或EGJ腺癌患者的疗效和安全性。665例患者被随机分配接受联合治疗(n=330)或紫杉醇治疗(n=335)。结果显示,与紫杉醇单药相比,紫杉醇联合雷莫芦单抗使患者的OS、PFS、ORR明显改善。联合治疗和紫杉醇单药的中位OS分别为9.63个月和7.36个月,中位PFS为4.4个月和2.86个月,ORR为28%和16%。2.食管癌靶向治疗药物(NCCN推荐)(1)曲妥珠单抗NCCN推荐曲妥珠单抗+氟尿嘧啶+顺铂(1类)用于HER2过表达转移性食管腺癌或食管胃结合部腺癌的一线治疗;NCCN推荐曲妥珠单抗+其他化疗方案(2B类)用于HER2过表达转移性食管腺癌或食管胃结合部腺癌的一线治疗,不推荐与蒽环类药物联合使用。(2)雷莫芦单抗NCCN推荐雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇是晚期或转移性食管腺癌(2A类)二线或序贯治疗的选择;NCCN推荐雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇是晚期或转移性食管胃结合部腺癌(1类)二线或序贯治疗的选择。参考文献:1. NCCN Clinical Practice Guidelines In Oncology. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers,Version2.2018.2.Bang YJ et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.3. Fuchs C S, Tomasek J, Yong C J, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.[J]. Lancet, 2014, 383(9911):31.4. Wilke H, Muro K, Van C E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2014, 15(11):1224-1235.西安交通大学第二附属医院肿瘤病院肿瘤内科尹晓然副主任医师门诊时间:周三上午肿瘤内科专家门诊(门诊三楼肿瘤内科诊室)周一下午肿瘤康复及免疫治疗专家专病门诊(门诊三楼肿瘤内科诊室)转自:医脉通