闫顺朝医生的科普号

说到口腔炎症，很多人印象中好像是口腔粘膜局部溃疡，其实这只是口腔粘膜炎。口腔炎是一个通用术语，包括齿列、齿根尖周、牙周炎症和口腔粘膜炎。口腔炎症是细胞毒性抗癌药物的典型副作用，除大剂量化学疗法和放化疗

本治疗组（盛京医院第一肿瘤病房）现有一免费项目（价值4000元左右），可为前来住院放化疗的患者提供免费的BRCA1.2基因检测，欢迎垂询亦可发邮件yanshunchao666@163.com先来看看朱莉是怎么回事。 朱莉做了什么决定？ 朱莉是犹太人，身上携带有遗传性BRCA1突变基因。 BRCA1和BRCA2是两个肿瘤抑制基因，当它们正常工作时，可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞，防止癌症的发生。 但是当这两个基因突后，正常的功能丧失，机体发生癌症的概率大大增加，尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%，尤其是年纪轻轻就得乳腺癌；卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11-17%。 这两个基因的突变是家族遗传性的，男女双方都有可能发生（但更多影响的是女性携带者）；而且这个基因突变是显性表达，也就是说，只要父母双方有一人携带此突变基因，孩子携带的概率就会有50%；如果父母双方都携带，孩子携带的概率则高达75%甚至100%。 BRCA基因突变在亚洲人中的发生率并不高，仅为0.5%，但在犹太人中的发生率却高达8.3%。 很不幸，朱莉家族就属于此列。她的家人中，有三位女性年纪轻轻就患有乳腺癌或卵巢癌，包括她的母亲。朱莉的母亲49岁时发现有卵巢癌，朱莉亲眼目睹了妈妈近十年与癌症搏斗的过程，多次的化疗，反复的病情，难以描述的身体上的痛苦和精神上的折磨，最后还是在56岁的年龄辞世。 所以，当朱莉的基因检测显示她也带有此突变基因，医生预测她将来患乳腺癌的概率高达87%，患卵巢癌的概率高达50%时，她毫不犹豫地做出了决定： 她要主动出击，杀癌症于无形！她要健康地活着，陪孩子们长大，抱孙辈们在怀里（这是她的母亲没能做到的），而不是活在癌症的阴影里！ 2013年2月，她37岁的时候，做了预防性双侧乳房切除术；2015年，39岁的时候，她又做了双侧卵巢和输卵管切除术（BSO手术）。两次手术，她都在《纽约时报》上撰文，描述自己的亲身经历，鼓励和她一样有癌症高危风险的女性，前去筛查并寻求医生的帮助，积极治疗，除了被动地等待癌症的发生，你其实还有别的选择！ 朱莉的决定靠谱么？ 朱莉的勇敢举动，在美国获得了绝大多数人的赞赏和认同，也引起了社会对此问题的广泛关注，鼓励了许多同样带有BRCA突变基因的女性更积极主动地决定自己的命运。但是，在国内，却有不少人不理解她的做法，不了解她如此选择背后的科学依据，就连非常靠谱的癌症科学家菠萝也对此持怀疑态度，提出：随着癌症化疗新药的出现，朱莉会不会后悔她的选择？ 我们来看看，朱莉的选择，是一时冲动、鲁莽之举吗，还是经过深思熟虑、有足够临床和科学证据支持的明智选择？ 从流行病学的角度，当一件事情使人们将来发生疾病的风险大大增加时，我们就该采取措施，降低患病风险了。吸烟就是个最典型的例子。吸烟使男性患肺癌的风险增加23倍，使女性患肺癌的风险增加13倍。我想不会有人质疑，戒烟是降低肺癌发生的最有效的方式，尽管戒烟会使人食欲增加、体重增加，某些人会出现情绪不稳定、疲乏、焦躁甚至抑郁等症状，但是和癌症相比，这些都不值一提。 同样，当朱莉携带的基因突变使她将来患乳腺癌的概率高达87％时，主动采取措施、降低患癌的风险，难道不是最合理的吗？预防性双侧乳房切除术后，朱莉患乳腺癌的风险从87%降到了5%，已经远远低于普通人群。 有人也许会问：切除乳房，难道不是对身体造成了损害吗？首先，乳房切除术其实是一个小手术，既不要开胸，也不要开腹，连全麻都用不着，只需镇静、睡眠，许多人甚至都不用住院；其次，乳房作为育龄期妇女哺乳的器官，在其功能完成后，切除它并不会影响身体的其他任何功能，不会影响日常生活和运动，也不会影响健康。在配方奶几乎已经可以取代人奶的今天，哺乳这一功能必要时也是可以牺牲的了。 另一方面，整形手术的飞速发展，重建的乳房完全可以乱真，甚至可以比以前更漂亮，乳房切除术后并不会影响身体的外观，不会使你的女人味有丝毫的减少，也不会影响性生活的质量，有些人甚至在术后变得比以前更自信。 相反，如果固守着"女人必须有乳房，宁死不能切"的陈腐观念，才是真的不可取。就象《红楼梦》里黛玉的扮演者陈晓旭那样，即使在已经诊断有乳腺癌的情况下，依然坚持不愿切除乳房，导致癌症的转移扩散，过早辞世，令人惋惜。 卵巢呢？切，还是不切？ 说完了乳房，再来说卵巢。 和预防性乳房切除相比，预防性卵巢切除才是更重要、更有效、也对身体影响更大的手术。 卵巢，因为它深藏于腹腔的最深处，个头又小，发生了癌变很难发现，现有的筛查技术对发现早期卵巢癌几乎无能为力，一旦发现，85%已是腹腔多处转移的三期或者已有远处转移的四期。因此，卵巢癌相当“恶性”，诊断时为三期癌症的五年生存率仅为39%，四期癌症的五年生存率仅为17%。也正因为如此，对于有BRCA基因突变的高危人群进行预防性双侧卵巢切除，才更能有效地减少恶性肿瘤的发生，显著改善这些人的生存质量和生命预期；从经济和医疗资源的角度，也能显著减少以后反反复复多次手术和化疗的庞大的癌症治疗开支，对患者本人和整个社会都有益。 菠萝在他去年的《癌症·真相》一书里也谈到了这个问题，他说：“如果另外一位（和朱莉情况完全相同的）女性，选择不手术，而是通过调养身体来和50%的（卵巢）癌症概率赌一把，我也同样佩服她的勇气，并100%支持她！” “调养身体”！大概指的是健康的生活习惯，戒烟限酒、控制体重、锻炼身体吧。这些方式可以使你患癌症的概率不再额外增加，但对于因为基因突变所造成的癌症高概率，却是压根不能降低哪怕那么一丁点！ 证据！我们需要科学证据来说话。 一项包括了1557名BRCA基因突变携带者的前瞻性国际性研究发现：BSO手术使这些人的卵巢癌风险下降72％，尤其是BRCA1突变携带者；乳腺癌的概率也有显著下降。更值得关注的是，BSO手术降低了她们各种原因的死亡率，尤其是卵巢癌相关的死亡率。 换句话说，这些突变基因携带者，做了手术的比没做手术的活得更长。 另一项更大规模的临床研究也得出了相同的结论。他们调查了5783名BRCA基因突变携带者，发现BSO手术使她们发生卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌的概率下降80%；同时，到70岁时，做了预防性BSO手术的，各种原因的死亡率下降77%。 当然，因为卵巢在女性体内有着不可替代的重要功能 -- 生育和分泌女性激素，切除卵巢势必会造成提前绝经。所以预防性BSO手术一般推荐在35 -40岁之间、生育任务完成后及绝经期之前进行，以尽量不影响生育功能、但依然能有效降低卵巢癌发生率的年龄段来进行。 对于有家庭史的病人，则推荐在家庭成员诊断癌症的年龄之前10岁进行，因为大多数癌症的发生都有5-10年的孕育潜伏期，早10年切除才能有效阻止癌症的发生。 朱莉的母亲49岁时诊断有卵巢癌，而2015年，39岁的朱莉已经有了自己的三个孩子；这一年的常规检查虽然影像学上并未发现卵巢早期癌变的任何迹象，但非特异性的血液检查中却出现了某些指标的异常，因此在医生的建议下，朱莉做出了决定：是时候切除卵巢了！ 这一决定，绝不是“赌一把”的意气用事，而是在了解了各种可能的情况、经历了几年的深思熟虑、并有强大的临床数据支持下的成熟理性选择！ BSO术后，大多需要长期使用雌激素和孕激素补充治疗至50岁左右。提前绝经，也使得发生骨质疏松和心血管疾病的可能性增加。这些对身体负面的影响，可以通过补充维生素D、加强锻炼、戒烟、控制血压血糖血脂等方式来降低其危险；而致命的卵巢癌一旦发生，则再无机会挽回。 两害相侵取其轻，如何选择更明智，相信大家已有所认识。 专业人士怎么说？ 我们来看看美国国家癌症网（National Comprehensive Cancer Network）和相关专业医师协会对这一类高危人群的推荐指南吧： 1. 对已知BRCA突变基因携带者，预防性双侧乳房切除可以有效降低乳腺癌风险。对已诊断有晚期卵巢癌的携带者，则不再推荐乳房切除术（除非卵巢癌已有5年以上），因为此时患者的生存取决于卵巢癌。 2. 对已知BRCA突变基因携带者，预防性双侧卵巢和输卵管切除（BSO）是唯一证实有效的降低卵巢癌风险的方法，推荐在35-40岁之间、生育功能已经完成后进行。对于已诊断有早期乳腺癌的携带者，此推荐依然适用。 3. 对于有很强的卵巢癌家族史的人，即使BRCA检查正常，进行预防性BSO手术也是合适的。对于有乳腺癌但没有卵巢癌家族史的人，如果BRCA检查正常，不推荐BSO. 4. 对携带有BRCA突变基因、但选择不进行双侧乳房预防性切除的人，推荐每年进行乳腺钼靶扫描和乳腺核磁共振进行癌症筛查。对她们予以抗雌激素类或芳香酶抑制剂类药物治疗，预防或减少癌症的发生，也是合适的。 5. 对携带有BRCA突变基因、但选择不进行或尚未进行BSO手术的人，推荐从30岁或家族中最早诊断有卵巢癌的年龄提前5-10岁开始，每6个月进行卵巢癌筛查，包括经阴道超声检查和血液CA-125检查。但目前尚无高质量的数据证实这样做有效。 6. 对携带有其他突变基因致乳腺癌和卵巢癌发病率显著增加的人，这些推荐同样适用。 7. 携带有BRCA突变基因的男性，其发生乳腺癌和前列腺癌的概率增加，推荐比常规年龄更早地开始前列腺癌筛查；推荐常规进行乳腺临床检查，发现有乳腺增生的，推荐进行乳腺钼靶扫描。 现实中，患者会如何做决定？ 围观群众也许会说了：你真是站着说话不腰疼，在这儿一个劲鼓吹预防性切除乳房和卵巢，你又没得癌症，你又不会切除乳房和卵巢，你怎么理解这些手术对身体的伤害有多大！ Bingo，你蒙对了，我正是一名乳腺癌患者，进行了双侧乳房切除。我觉得乳房切除丝毫没有影响我的生活质量，相反，没有了对癌症的担忧，不用化放疗，不用长期囗服什么药，让我过得更安心。但是我没有BRCA基因突变（早说过了，亚洲人中概率很低的嘛）。 我加入了一个女性癌症患者的公益团体，团体中大部分人都是癌症患者，绝大多数是乳腺癌和卵巢癌，其中有不少BRCA基因突变者。她们有些是家族中第一例发现卵巢癌的；有些是一侧乳房发现有癌症，除了切除病侧乳房，也做了对侧乳房的预防性切除和卵巢切除；有些是象朱莉一样，母亲有卵巢癌，去查发现自己也BRCA突变基因阳性，然后做了预防性手术切除。所以，朱莉并不是特立独行，预防性切除已经是这一类高危人群的临床常规过程。 团体中做了预防性切除的这些姐妹，无一例外都非常高兴，终于不用再活在癌症的阴影下，每天忐忑不安地担心何时这颗“定时炸弹”就会爆炸；相反，她们更从容更自信地生活着，活得风生水起，有热心于公益的，有当律师的，有喜欢画画并最终开了个人画展的... 这个团体活跃在新泽西的各个医院、医学院，扮演着“病人教育者”的角色，用自己的亲身经历，帮助医学生、护士、住院医和牧师学生们，更好地理解疾病和病人。 我印象最深的，是一个49岁的母亲。 她5年前发现患有卵巢癌，和几乎所有这一类病人一样，发现的时候已经是三期。然后是创伤巨大的开腹肿瘤减灭手术，包括切除双侧卵巢和输卵管，切除子宫，切除大网膜，切除阑尾，切除部分小肠和大肠，腹腔淋巴结清扫及活检，腹水活检。 手术的难度、对身体造成的创伤，与腹腔镜下预防性BSO，简直是一个天上，一个地下。 接下来是化疗-缓解-复发-再次化疗... 现在，她已经是第三次化疗。每次化疗的间隔越来越短，化疗的副作用越来越大，而化疗的效果却一次次越来越差。她知道自己的时间已经不多，她说：“我自己并没有什么可担心的，我不怕死，这是在5年前诊断出卵巢癌时就已经知道的结局；我担心的是我还在上高中的儿子，他能不能承受这个打击，他能不能坚强、独立，他能不能迅速地成熟、长大，在我死之前......” 她是在我们医院，面对着一群医学生，讲述的这段经历。我坐在教室的最后面，看到一向开朗的她在说到儿子时声音哽咽，心里也在默默流泪。 所以，不要跟我说，有了某个化疗新药，可以延长缓解期xx个月，延长生存期xx个月，就可以质疑预防性治疗手术的合理性，就可以和癌症概率“赌上一把”！ 这延长的几个月，是什么样的生活质量，是怎样的几个月？无休无止地看医生、抽血、检查、化验，无数次地奔波在医院与家之间，不可能正常的生活（更别提是否还有可能工作），一家人都被打乱的生活节奏，难以承受的身体上和精神上的痛苦... 所以，如果上天十年前能给这位母亲一个机会，让她知道自己是BRCA突变阳性，让她可以选择做预防性卵巢切除，还是十年后的现在，你说，她会怎么选择？如果是你，你会怎么选择？ 蔡琴，著名歌手，2000年查出乳腺癌，并接受乳腺切除手术，目前身体状况良好。 普通人应该怎么做？ 告诉大家我的经历，是想通过我做为患者的亲身感受和做为医生的专业知识，帮助大家澄清一些错误的观念和认识。 你一定还会问：那什么人应该去做基因检测，看自己是否带有这个这么致癌的突变的BRCA基因呢？ 如果你的家族中，有人在50岁前得了乳腺癌，有人在两侧乳房都得了乳腺癌，有人同时得乳腺癌和卵巢癌，有多人得乳腺癌或卵巢癌，有男性得乳腺癌，那患癌的这些人首先应该去检查，看是否带有BRCA或其他的基因突变。 如果他们基因检测阳性，那你做为亲属，应首先找遗传专科医生咨询，根据家系图，判断你可能阳性的概率，再和医生讨论决定是否应进行这项检查（儿童不推荐进行该基因检测）。

乳腺癌骨转移双膦酸盐研究新证据之解读 晚期乳腺癌患者中骨转移的发生率为65%～75%，而乳腺癌首发骨转移者约占27%～50%。骨痛、骨损伤及骨相关事件（SREs）是乳腺癌骨转移常见并发症。骨转移不直接威胁患者生命，但伴疼痛的骨转移将严重影响患者生活质量。双膦酸盐可抑制破骨细胞活性、减少骨破坏，预防和治疗SREs。国内外多项指南和共识均将双膦酸盐类药物作为肿瘤骨转移基本用药，用药频率为每3～4周1次。然而，新的数据显示，长期治疗的骨转移患者适当延长双膦酸盐给药间隔至3个月1次，疗效不劣于1个月1次。基于新数据，2015年美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南将双膦酸盐治疗时间间隔给以延长。对此，2014年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南有不完全相同的立场和观点。现将对这些新的研究和中外指南的推荐意见进行解读，以期对临床乳腺癌骨转移的SREs防治工作带来启发和帮助。 　　1、双膦酸盐标准方案的指南推荐意见： 　　目前治疗乳腺癌骨转移的双膦酸盐有第一代的氯膦酸盐、第二代的帕米膦酸盐以及第三代的唑来膦酸。2014年《中国乳腺癌骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识》建议，应根据骨转移和骨丢失治疗目的不同而推荐不同双膦酸盐用药时间。对于乳腺癌骨转移患者推荐使用2年，每3～4周给药1次。2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）对乳腺癌骨转移治疗指南进行修订，修订后的指南延用2003版的意见，推荐唑来膦酸或帕米膦酸，给药间隔为每3～4周1次。2014年ESMO《肿瘤患者骨健康临床实践指南》的推荐意见与之类似，推荐每3～4周静脉1次唑来膦酸或帕米膦酸，或每月静脉1次伊班膦酸。 　　2、辩证解读新的研究数据： 　　然而，近年公布的ZOOM研究、OPTIMIZE-2研究和CALGB70604研究等研究数据一致表明，延长双膦酸盐用药间隔的治疗方案不劣于标准治疗，就这3个临床研究的设计，其中存在的问题，进行如下解读分析。 　　1）ZOOM研究： 　　该研究首次对唑来膦酸标准给药1年后的乳腺癌骨转移患者的用药方式进行了比较。该研究共纳入425例有骨转移的Ⅳ期乳腺癌患者，所有患者随机分入唑来膦酸每12周给药组或每4周给药组，研究主要终点为SREs的年发生率（SMR）。结果显示，用药1年后改用唑来膦酸每12周给药和每4周给药方案的疗效相似，SMR分别为0.26（95%可信区间[CI]：0.15～0.37）和0.22（95%CI：0.14～0.29），组间差异为0.04%（95%CI：－0.09～0.17）。同时，患者对两种唑来膦酸治疗方案的耐受性良好，两组肾脏不良事件（＜1%对1%）和下颌骨坏死（ONJ，2%对1%）的发生率无显著差异。但12周间隔组Ⅰ型胶原氨基末端肽（NTX）水平自6个月开始较基线显著升高（P＜0.05），而4周间隔组患者的NTX水平保持稳定。据此，在唑来膦酸治疗的第2年延长给药间隔为每12周1次，疗效仍可维持。对于ZOOM研究的局限性如下：首先，开放标签的研究设计使得随访频率在两组间有差别，这会导致偏倚；第二，研究并未明确受试者的激素受体状态；第三，随访的影像学检查频次不够，易忽视部分SREs，尤其是无症状的病理性骨折；第四，研究仅意大利一国开展，其结果必然受当地疾病管理标准的影响，具有地域差异性。同时在2014年ESMO指南中也特别强调，ZOOM研究样本量偏小，证实"非劣效性"的效力还不充分，况且，NTX在延长给药组表现为显著升高。因此，仅仅依据ZOOM研究结果还不足以改变现行的每4周1次给药策略。此版ESMO指南还特别提到了BISMARK研究。该研究采用骨标志物指导用药的设计，首次对唑来膦酸个体化用药进行了前瞻性探索。结果显示，相比标准用药组，骨标志物指导用药组的患者节省了一半的用药剂量。尽管两组总体SREs发生率相似，但骨标志物指导用药组有更多患者出现≥2次SREs。此外，骨标志物指导用药组在所有时间点的NTX水平均显著升高，而标准治疗组的NTX水平较为稳定。分析显示，相比标准用药组，骨标志物指导用药组总体SREs发生率的风险比（HR）为1.41（95%CI：0.98～2.02。P＝0.12），因此非劣效性的研究结论并未达到。 　　2）OPTIMIZE-2研究： 　　2014年ASCO公布的OPTIMIZE-2研究再次验证了ZOOM研究的结论。该研究共纳入412例既往至少接受9剂双膦酸盐（唑来膦酸或帕米膦酸）静脉治疗的乳腺癌骨转移女性患者，随机分入唑来膦酸每4周1次给药组或每12周1次给药组，持续治疗1年，主要终点也为SREs发生率。结果显示，唑来膦酸每12周间隔给药组的有效性非劣效于每4周间隔给药组。SREs发生率的组间差异为1.2%（95%CI：-7.5%～9.8%，P＝0.724）。两个用药组首次发生SREs的时间（P＝0.792）相似、安全性数据相似、骨标志物指标较基线时的变化也相似。如同ZOOM研究一样，OPTIMIZE-2研究同样存在一定局限，如安慰剂对照组因获益有限而被取消，统计学顾虑与非劣效性边界的确定相关，因此依靠这两个研究去做指南的修订是否全面值得商榷。需要更进一步的临床研究去证实。 　　3）CALGB70604研究： 　　2015年ASCO报告的CALGB70604比较了唑来膦酸标准治疗（每4周1次）与延长给药间隔（每12周1次）治疗癌症骨转移患者的疗效。与前述两项研究不同，CALGB70604研究除乳腺癌患者外，还纳入前列腺癌和多发性骨髓瘤骨转移患者共计1822例。所有患者随机分组接受唑来膦酸每4周1次或每12周1次治疗，持续2年。结果再次证实延长给药间隔不劣于标准治疗。 　　SREs发生率在每12周间隔给药组与每4周间隔给药组间的差异接近于0%（P＝0.79）。首次发生SREs的时间在两组间亦无显著差别（P＝0.601）。按疾病部位分层的SREs、SMR（P＝0.75）、疼痛评分（P＝0.75）、ONJ（P＝0.12）和肾脏不良事件（P＝0.08）发生率等也无差异。但对骨标志物进行的检测结果显示，从随访的第12周至96周，唑来膦酸每4周间隔给药组对C-端肽（CTx）的抑制程度显著低于每12周间隔给药组（P＜0.011），这提示标准治疗相比延长给药对破骨细胞的抑制作用更为明显，尽管未转化为骨相关事件的临床获益。 　　CALGB70604研究设计相比于ZOOM以及OPTIMIZE-2研究而言，克服了两者的一些缺陷，也得出了上述数据。 　　3、基于新证据的指南立场： 　　基于新的研究数据，2015年NCCN乳腺癌指南推荐唑来膦酸每月1次治疗1年后，调整为每3个月1次。2014年ESMO指南的观点却与此不尽相同。ESMO指南明确建议，为了延迟首次SRE发生时间，减少并发症的发生，骨转移一经确诊即应起始包括双膦酸盐在内对SREs进行防治。有关何时停止治疗，ESMO观点与ASCO指南不谋而合，即一旦起始静脉双膦酸盐治疗就要持续。至于双膦酸盐的持续时间，ESMO指南认为，目前还没有明确的标准去衡量患者可以从多长时间的双膦酸盐治疗中获益，并首次提出"非侵袭性骨转移"的概念，强调给予个体化的治疗策略。对于抗肿瘤治疗控制良好的非侵袭性骨转移患者，可以在治疗数年后暂停双膦酸盐，或降低给药频率（如每3个月给药1次）；当骨转移有潜在进展风险，或近期出现SRE，合并或伴有骨吸收标志物升高时，应继续双膦酸盐治疗而不应停药。 　　4、SRE的高危因素： 　　乳腺癌骨转移患者使用双膦酸盐的主要目的是治疗和预防SREs，减少抗肿瘤治疗引起的骨丢失（CTIBL），提高骨密度（BMD）。因此对于骨转移灶控制稳定、进展缓慢的患者，可以考虑延长给药间隔；对于骨代谢速度较快、骨破坏较为明显患者，标准给药可能更为有效。 　　在强调个体化治疗的今天，临床上应如何识别SRE高危患者？Brown等利用010研究数据对乳腺癌骨转移发生SRE的潜在高危因素进行分析。结果显示，SRE发生的高危指标包括：年龄＞60岁、疼痛评分＞3分、既往有SRE病史及溶骨性骨转移等；SRE发生高危生化指标有NTX、骨特异性碱性磷酸酶（BAP）、乳酸脱氢酶（LDH）等。而日本一项回顾性研究显示，只有临床分期和淋巴结转移数目是骨转移乳腺癌发生SRE的独立风险因素。针对非小细胞肺癌患者开展的研究则表明，确诊时已有骨转移表现、有多处骨转移和基线高钙血症对于发生SRE有预测价值。 　　总之，预防和治疗SREs是乳腺癌骨转移治疗的根本。由于患者之间存在个体差异性，不同患者骨转移的疾病进展速度和SRE发生风险各异。新的研究证据还不足以改变临床实践。基于现有数据，对于SRE高危患者，双膦酸盐4周1次标准给药方案仍是适合的治疗选择；只有病情稳定、进展缓慢的低危SRE患者，可适当延长给药间隔。至于SRE高危因素的界定，还有待更多实验数据验证。

骨转移是乳腺癌患者最常见的全身播散性疾病，但是骨转移较内脏转移患者的预后明显为好，且进展相对缓慢。实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)将骨转移病灶视为不可测量病灶[1]，因此，大多数国际新药临床试验均排除了单纯骨转移的乳腺癌患者。但是乳腺癌骨转移患者也迫切需要药物治疗。我们从临床实践出发，围绕如何为单纯骨转移患者实施药物治疗及其疗效评价等问题，归纳以下观点，以期能与同仁切磋、探讨。 一、乳腺癌单纯骨转移药物治疗疗效的评价标准 在乳腺癌骨转移病程中，因为破骨细胞和成骨细胞的活性交替变化，致使骨的代谢平衡倾向于骨吸收或骨形成，因此评价骨转移的疗效，既需要评价肿瘤负荷，又需要评价骨结构改变[2]。在国际上，涉及骨转移疗效评价的主要标准先后有4个，即基于X线平片的国际抗癌联盟(International Union Against Cancer，UICC)标准[3]、在X线平片基础上加入骨扫描的世界卫生组织(World Health Organization，WHO)标准[4]、美国安德森癌症中心(MD Anderson Cancer Center, MDA)标准[5]以及基于正电子发射计算机体层摄影术(positron emission tomography－computed tomography，PET－CT)的RECIST(positron emission tomography response criteria in solid tumor, PERCIST)标准[6]。 UICC标准和WHO标准建立于20世纪70年代，当时只有X线平片和骨扫描，其他检查手段尚未问世。2004年推出的MDA标准除X线平片和骨扫描外，已经采用CT和磁共振，并开始介绍PET－CT新技术，但这些检查手段和涉及疗效评价的细节非常繁琐复杂。而PERCIST标准必须使用价格昂贵、辐射剂量较高的PET－CT检查，临床无法重复应用。因此2013年英国乳腺癌大会(UK Breast Cancer Meeting，UKBCM)上对63位参会专家进行的一项包含10个问题的电子调研问卷，综合多方面的内容，仍然有67%的专家认为很难判定单纯骨转移治疗有效和疾病进展[7]。 二、评价单纯骨转移药物治疗疗效的检查手段 选择合适的检查手段是评价疗效的首要步骤。除PERCIST标准采用分子影像标准外，其他标准均提到了以成骨和溶骨评价骨转移疗效的思路。 在我国临床应用最普遍的检查手段是骨扫描，但是骨扫描只能反映骨代谢，仅有筛查的功能，无法单独确诊骨转移，更无法评价药物治疗效果。而X线平片可以看到转移病灶的骨结构改变，可分辨成骨及溶骨，但是有时因为图像重叠观察困难，自CT出现以后就逐渐被替代。磁共振可以选用特定的序列，区分骨和骨髓的变化，可以结合解剖学检查和功能检查用于肿瘤负荷的评价，但是最致命的缺陷是无法观察骨性成分的变化。PET－CT非常敏感，虽然也附有定位CT，但图像模糊，且价格昂贵。而CT的空间分辨率好，通过设置不同窗宽窗位，可同时反映肿瘤负荷和骨结构改变[8]。 而在我国临床实践中，大部分学者认为CT和磁共振均适合判断乳腺癌骨转移患者的药物治疗疗效，选择其中一种检查即可。而磁共振无辐射，更受大家的青睐。磁共振的检查原理是体内氢原子的成像，对脂肪和水为主的软组织具有很高的分辨率。因此可以在骨皮质破坏之前发现髓质转移；也可以根据磁共振显示软组织的浸润范围，勾画放疗靶区，避免病灶的遗漏；还可以在药物治疗前，判断转移的椎体有无脊髓压迫，以决定是否需要先行放疗或手术等局部处理。 但是，磁共振最大的问题是无法分辨成骨转移还是溶骨转移[2]。对乳腺癌单纯骨转移的患者，在治疗和随访中，单独依赖磁共振检查，无异于忽视甚至排斥了骨质成分的变化，显然不可取。因此，2004年国际上推出了比WHO标准更为准确的MDA标准，这个标准主要是基于CT检查结果而确立的[5]。所以在临床实践中，磁共振不宜用于单纯骨转移的常规诊断，更无法用于药物疗效的评价及随访。 三、骨窗CT检查才是标准的疗效评价手段 CT扫描的窗技术包括窗宽、窗位的设定，它是调节图像显示的最重要功能。正确运用窗宽、窗位，可以提高窗口范围内组织密度的分辨率。在临床实践中必须依据不同的观察组织，设定不同的窗宽和窗位，才能得到合适的CT值和灰度。 骨窗CT是目前临床上能够反映成骨和溶骨变化最准确、简便、经济的检查手段。但遗憾的是，国内乳腺癌专业的教科书、共识和指南中并没有强调骨窗的运用及疗效评价的方法。有学者提出，胸部常规肺窗和纵隔窗检查很难发现骨转移瘤，特别是在肋骨轻度破坏、无软组织肿块时更易漏诊[9]。因此在骨转移药物治疗前的基线检查时，临床医师就应当针对骨扫描、磁共振和PET－CT所显示的每一个异常部位，向放射科明确申请相应的CT骨窗扫描，并请患者妥善保管每一次检查的骨窗片，以备治疗后目标病灶的随访评价。 乳腺癌骨转移常见的转移部位依次为脊柱、骨盆、肋骨、颅骨和股骨。在进行常规胸部CT检查时，可以根据病变部位同时申请胸椎、胸骨、肋骨的骨窗扫描，以免多部位分开检查，重复照射；必要时再根据病情行腰椎和骨盆骨窗扫描，这样就可以覆盖85%左右的骨转移患者[10]。 肋骨由于解剖形态的特殊，最好通过三维重建，并裁剪周围无关组织结构以突显其完整的全貌，方便临床医师对肋骨转移的读片分析。根据我们的实践经验，在肋骨三维重建的方法中，容积重建法的图像更加清晰直观，优于表面最大密度投影法。需要强调的是，在肋骨三维重建的实际应用中，也要注意质量控制，减少图像后处理带来的人为误差。 四、通过骨窗CT评价溶骨转移疗效并指导治疗 在每一线的解救治疗前，均首先要通过骨窗CT了解基线情况是成骨性转移还是溶骨性转移。溶骨表示病变的恶化和进展，需要积极合理的治疗；如果是混合性转移，因为包含有溶骨的成分和内容，也应当作为目标病灶给予药物治疗。 在晚期乳腺癌的解救治疗中，疗效评价是指导治疗的关键。"效不更方，无效必改"是治疗的准则。1981年WHO对骨转移的疗效评价标准是溶骨病灶缩小、出现钙化为部分缓解(partial response, PR)[4]。这个标准至今还在指导临床应用，有非常重要的现实意义。根据我们的临床实践，有效患者的钙化修复，不论化疗、内分泌治疗，甚至单纯切除卵巢，均只需要1个月就可看到治疗效果[11]。但是我们也发现，PR后出现的钙化是不会消退的。因此，采用骨窗CT的评效标准中不应当有完全缓解(complete response, CR)。 在治疗过程中，如果既没有出现新的成骨修复表现，也没有出现新的溶骨恶化征象及其他新的转移病灶，即可以判为疾病稳定(stable disease, SD)。如果能够维持SD≥6个月，其生存时间与有效患者相仿，故称之为临床获益。对于应用内分泌治疗而获得长期SD的患者，可不急于更改其他的药物，因为内分泌治疗反应小，患者生活质量好，更改方案未必能够使患者获得更好的治疗效果。 我们的早期研究表明，在骨转移患者中雌激素受体(estrogen receptor，ER)和(或)孕激素受体(progesterone receptor，PR)的阳性率可高达76.6%(209/273)，明显高于国内7个单位检测的乳腺癌激素受体阳性率[10]。而内分泌治疗与化疗对骨转移的有效率相仿，但由于内分泌治疗的用药时间明显延长，其临床获益率、治疗失败时间和治疗进展时间均明显优于化疗[12]。因此在骨转移的治疗中，内分泌治疗居于非常重要的地位。 骨转移治疗后共有3种疾病进展(progressive disease, PD)表现：(1)出现新的溶骨性病灶，或原有溶骨性病灶还在扩大；(2)原有成骨性病灶密度降低，逐步转为溶骨性病灶；(3)出现骨骼以外，譬如骨髓、脊髓、肝、脑等新的转移，这是骨转移最差的转归，也是最需要我们尽力避免或推迟出现的结果。 在单纯骨转移的治疗过程中，患者一旦出现内脏转移，预后极差[10]。因此，在治疗过程中不要忽视定期的全身检查，如果发现内脏转移，就以内脏转移的病情变化来判断治疗效果，决定下一步的治疗，不再重点关注溶骨和成骨图像了。 单纯骨转移患者的溶骨和成骨变化与其总生存时间有关。我们曾对137例从未使用双膦酸盐、而系统接受化疗和内分泌治疗的溶骨性或混合性转移患者进行生存分析，结果显示，79例治疗后出现成骨、钙化、修复，或SD≥6个月患者的中位生存时间为74个月，最长者达到190个月；而未获益的58例患者的中位生存时间仅为33个月，差异有统计学意义(P＝0.0005)[12]。 五、乳腺癌患者成骨性病灶的处理 在乳腺癌患者中，真正的成骨性转移比较少见，从骨窗CT上看，它们与溶骨性转移及混合性转移治疗后所出现的钙化修复属于同一种表现，都是因为成骨细胞处于活跃状态，致使骨代谢平衡倾向骨形成。因此我们有理由相信，成骨性转移是一种特殊的、相对稳定的状态及类型。如果将成骨性转移与溶骨病灶同等对待，就可能会在临床处理中出现以下3种偏差：(1)很多影像科医师看到治疗后溶骨病灶中出现的成骨钙化，常会误报"病情明显恶化进展，从溶骨性转移，变为成骨性转移" ，以致临床医师和患者都不敢再按原方案治疗。因此临床医师一定要自己看CT骨窗的片子，只要患者症状减轻，再结合骨窗出现的成骨改变，就可以判断病情好转，"效不更方"继续大胆用药。(2)很多临床医师在治疗过程中，碰到目标病灶以外的、原来正常部位出现了成骨不断增多的病例，就误认为病情加重而改变治疗方案，最后越换越乱，无法收拾残局。其实在有效治疗后，不仅溶骨破坏转向了成骨修复，而且还有不少治疗前尚未来得及表现溶骨破坏的病灶部位，也出现了成骨修复。成骨病灶数目，往往会多于原来溶骨破坏的地方。这就是不少研究中曾报道过的"闪烁现象" [13]，应当提醒临床医师不要被这种假性进展所欺骗。(3)有些患者没有经历溶骨破坏的过程，检查一发现就是单纯的成骨病灶。很多医师会因为出现新病灶而判断肿瘤进展是PD的表现，予以双膦酸盐、强烈化疗，甚至加用局部放疗。其实不然，即使同时有血清肿瘤标志物增高，PET－CT显示高代谢，穿刺证实转移癌，但是新病灶显然已经处于稳定修复状态，不需要应用双膦酸盐。 如果患者是ER阳性，则适合内分泌治疗；如果是在辅助内分泌治疗过程中发现成骨转移，那就按照"效不更方"的原则继续原方案治疗。即使ER阴性和(或)HER－2阳性也不必立刻进行化疗和(或)抗HER－2治疗，因为他们的治疗迫切性远不如溶骨那么强烈，而且他们的疗效评价还有分歧。 1981年的WHO标准中指出，成骨性病灶密度减低至少4周为PR[4]。但是我们在临床实践中却发现是相反的现象，成骨性转移的PR，并不是骨质密度减低，而同样是钙化增加。如果骨质密度降低，反而很可能就慢慢转变为恶化进展的PD。 由于大家对疗效的认识不同，很难确定全身治疗何时停药。因此可以先观察，等待出现溶骨或内脏转移后再考虑化疗和(或)抗HER－2治疗。 六、理顺抗乳腺癌药物及双膦酸盐治疗之间的关系 我们过去的研究已经明确，骨转移的患者在整个病程中，累及内脏的比例高达61.2%(211/345)。如果通过有效的全身手段治疗骨转移病灶，将能同时控制潜伏在其他部位的亚临床病灶；如果将内脏转移的时间推迟到半年以后，患者的预后将会有明显改善[10]。而要推迟内脏转移，既不能依靠局部的放射治疗，也不能依靠双膦酸盐治疗，只能依靠有效的抗乳腺癌的全身药物治疗才能达到。 长期以来，我国临床医师并没有对药物治疗疗效的科学评价给予应有的重视，而是把双膦酸盐的治疗地位抬到了过高的位置。虽然双膦酸盐可以在体外激活人表皮生长因子受体酪氨酸激酶的活性[14]，杀伤肿瘤细胞[15]；也有少数研究显示，双膦酸盐可以延长乳腺癌患者的术后无病生存时间，但这些结果均来自非骨转移患者的研究[16,17]。 2012年，美国安德森肿瘤中心的一项有关314例乳腺癌单纯骨转移患者的回顾性研究显示，双膦酸盐并不能延长患者的无进展生存时间和总生存时间[18]。但是有学者认为，其抑制破骨细胞介导的骨吸收可促进钙质的沉积，甚至担心会由此妨碍药物疗效的评价[2]。但在临床实践中，我们既未见到单用双膦酸盐获得钙化修复的个案病例，也未见到因为长期合用双膦酸盐，造成所谓的钙质沉积而掩盖抗乳腺癌药物的真实疗效[19]。 其实，双膦酸盐只是一类在有效的抗乳腺癌治疗前提下，减少或推迟骨相关事件的辅助药物。所谓骨相关事件是指高钙血症、承重长骨的病理骨折、转移椎体的脊髓压迫以及因骨转移病情加重而需要进行手术或放射治疗，也有学者将骨转移的剧烈疼痛列在其中。 在20世纪初，双膦酸盐作为治疗恶性肿瘤高钙血症的药物在我国进行进口前注册试验，为此我们曾经对19 506例恶性肿瘤患者进行血清钙筛查，其中有高钙血症18例，发病率仅为0.92‰，而且这类伴有高钙血症患者的临床症状也并不凶险和严重[20]。目前，双膦酸盐药物的适应证已经改为减少骨相关事件的辅助药物，在全球应用都呈现"戏剧性"大幅增长[21]。但是我们认为，至少胸骨和肋骨转移的患者，因不可能产生长骨骨折和脊髓压迫，并不需要用双膦酸盐。 但是很多临床医师只要看到骨扫描的浓聚病灶或磁共振的异常信号，不管是否确诊骨转移，更不管是溶骨还是成骨转移，就开始长期使用双膦酸盐并加局部放疗。国外使用双膦酸盐的目的，是为了推迟或不采用放疗，以便尽量延长乳腺癌骨转移的药物治疗时间，因此他们定义，凡实施放疗者就是发生了一种骨转移相关事件。而我国临床医师一般是采用双膦酸盐同时联合放疗，是在重复过度治疗。 这种不合理的治疗模式不仅浪费了医疗资源、导致肾功能损害和颌骨坏死等严重不良反应，还会影响骨转移药物疗效的评价。因为前期双膦酸盐联合放疗可使放射野内的骨转移病灶呈现浓密钙化，在这种背景上进行任何药物治疗都是观察不到疗效的。因此过早进行放疗，就封闭了评价药物疗效的窗口。虽然有的医师会在放疗后再给患者应用全身药物治疗，但已无法判断药物对骨转移的疗效，更无法预测是否能够控制潜伏于内脏的亚临床病灶。 总之，乳腺癌骨转移有诸多问题在国际上并没有达成一致的共识，它也是我国晚期乳腺癌治疗中最为困惑的部分。但是我们希望，在循证医学的指导下，通过个案患者的逐渐积累[19]，不断实践，不断思索，使乳腺癌骨转移的治疗水平逐步提高，造福于患者。

临床中约有20%-25%的遗传性乳腺癌患者和5%-10%的任何类型乳腺癌患者存在BRCA突变，而针对此类患者的治疗方法仍十分有限。本月初，美国FDA宣布批准阿斯利康的Lynparza（olaparib）对BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者的新适应症，成为全球首款获得FDA批准、针对BRCA突变乳腺癌治疗的口服药物。

一、在我国上市的分子靶向抗肿瘤药物 近十余年已有多种分子靶向抗肿瘤药物在我国上市并得到临床广泛应用。根据药物的作用靶点和性质，这些药物大体可以分为以下几类： 1．表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI)，例如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib) 等。 2．抗 EGFR 单抗，如西妥昔单抗 (Cet-uximab); 抗血管内皮生长因子。 3．(VEGF) 单抗，如贝伐单抗 (Bevaci-zumab)。 4．抗 HER-2 单抗，如曲妥珠单抗 (Tra-stuzumab)。 5．ALK 酪氮酸激酶抑制剂，例如克唑替尼 (Crizotinib)。 6．抗 CD20 单抗，如利妥昔单抗 (Rit-uximab)。 7．多靶点抑制剂，如索拉非尼 (Sorafe-nib)、舒尼替尼(Sunitinib) 等。 8．Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼 (lmatinib)。 9．mTOR 激酶抑制剂，如 CCI-779； 10. 其他，Aurora 激酶抑制剂、泛素——蛋白酶体抑制剂 [如硼替佐米 (Bortezo-mib)]，组蛋白去乙酰化酶(HDACs) 抑制剂等。 总体上，这些药物的不良反应是可预期和可控的，本文仅就广泛应用的几类药物的不良反应及其临床处置原则加以介绍。 二、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂剂抗EGFR单抗的不良反应及处理 临床上应用最为广泛的有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代药物阿法替尼，在伴有 EGFR 敏感突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗中发挥了重要作用，疗效明确，显著延长了患者的无进展生存期。该类药物通过阻断癌细胞内表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶域磷酸化激活信号及下游 MAPK 和 AKT 信号通路，促进凋亡、遏制增殖、抗肿瘤血管生成等达到抑制肿瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的 EGFR-TKI，具有与一代药物同样的高疗效，并对 T790M 耐药突变有一定疗效，但由于其推荐剂量接近其剂量限制性毒性(DLT)，故相关毒性也比一代药物明显。 EGFR-TKI 类药物一项最常见的不良反应是皮肤毒性（约占 50-85%），其具体表现形式包括：皮疹 (60%~80%)、甲沟炎及甲裂(6%~1 2%)、毛发改变(5%~6% )、皮肤干燥(4%~35%)、超敏反应(2% ~3%)、黏膜炎(2%—36%) 等。 其中最突出的是类似痤疮的皮疹，一般在用药后两周内出现，多见于头皮、面部、颈部、胸背部等部位，皮疹发生机制尚不完全明确，可能与磷酸化 EGFR 信号被抑制后，胶质细胞生长和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3 上调，炎性因子释放，最终导致角质细胞凋亡、血管膨胀等有关。有趣的是，并且根据既往研究显示 ：无论 EGFR 突变状态如何，皮疹是评价 EGFR-TKI 疗效的一项替代预测因子，而皮疹的程度也与西妥昔单抗的疗效有一定相关性。美国 Roman 等的研究显示，继发于厄洛替尼的皮疹大多出现在治疗后 2 周肉，峰值在 3~5 周，随后逐渐减退，如非必须，不必对药物进行减量。以美国纽约 MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)牵头的 MASCC(Multinati-onalAssociation for Supportive Care in Cancer)皮肤毒性管理协作组推荐以 NCI-CTCAE4.0 为基础，结合患者健康相关生活质量 (HQOL)、日常活动度(ADI)、患者报告预后(PROs) 等相关指标对皮肤毒性进行描述和随访。根据当前诊疗共识，对于皮损局限、症状轻微、日常活动不受限且无重复感染的轻度皮疹，可局部涂抹皮肤外用药，同时保持身体清洁及皮肤湿润，通常可明显缓解。 而对皮损广泛、中度症状、日常活动轻度受限且无重复感染的中度皮疹而言，一般无须对 EGFR-TKI 进行剂最修正，严重者可适当减量；皮疹部位可使用氢化可的松 、克林霉素局部治疗，中度皮疹可使用比美莫司联合多西环素（强力霉素）或米诺环素等进行连续治疗，重度患者还可联合中等剂量加强龙进行治疗。皮疹治疗 2 周后需进行评估，对于皮损广泛、症状严重 、日常活动明显受限、潜在重复感染的重度皮疹患者，如果疗效不佳建议剂量修正或需要终止治疗。 此外，在口服靶向药物之前，医师应先告知病人服药后可能出现的皮肤不良反应相关症状，并叮嘱患者养成良好的生活习惯且避免日晒。同样，在使用洗脱戏单抗前 ，给予苯海拉明或小剂量激素也能预防严重皮疹的发生。 EGFR-TKI 类药物另一项常见的不良反应是消化系统毒性，其中最常见表现为腹泻 。腹泻发生率约为 55%，其中 3／4 度毒性为 6%。轻度腹泻比较容易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需要调整 TKls 药物剂量。 同时应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因 。去除诱因后，经过静脉补液、抗生素等治疗后仍持续存在的腹泻，需要进行 TKls 剂量调整、中断或终止治疗。此外 ，恶心与呕吐发生率约为 30%，其中 3 度毒性为 7%。通常可已通过饮食调节减轻症状，如药物不与食物同服用（进食前 1 小时或进食 2 小时后服药），建议进食较清淡的食物，少食多餐。轻中度症状可考虑甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明联合应用以提高止吐效果，必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状，症状严重时需要应用 5- 羟色胺受体拮抗剂类治疗，注意如有脱水需及时纠正水盐平衡。 对有口腔黏膜炎、口腔溃疡的患者，须保持口腔卫生、尽量吃软食、少食多餐、忌辛辣硬热食物等加以控制，还可使用洗必泰等口腔清洁剂治疗，疼痛严重者可以加用 20% 利多卡因、硫糖铝等局部用药。除此以外，轻度肝功能损伤，发生率约为 30%，若总胆红素增加 1 倍和（或）转氨酶增加 2 倍，应减量或暂停服用 EGF-R-TKI 并给予护肝治疗。在治疗期间应避免合用可导致肝损伤的药物和食物，如对乙酰氨基酚和乙醇等。 间质性肺炎是 EGFR-TKI 少见但极为严重的并发症，其发生率 2%—3%，致死率接近 0.3%。表现为新发作的或加重的呼吸困难、低氧血症、限制性通气障碍及弥散功能减低及无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退有肺部合并症的患者更容易出现。厄罗替尼引起间质性肺炎发生率较低。 间质性肺炎多发生于使用吉非替尼治疗的 4 周内，其发生机制尚不明确。有研究认为，EGFR 抑制剂在抑制肿瘤组织 EGFR 的同时，也抑制气管上皮细胞的生长及其损伤的修复，使免疫炎症反应失控，导致发生间质性肺炎。因此，在服药期间应定期进行胸部 X 线和 CT 检查，出现原因不明的咳嗽、气急等呼吸道症状时要考虑间质性肺炎的可能，须立即停药并及时进行进一步的检查：一旦确诊为 EGFR-TKI 引起的间质性肺炎，应避免用药并积极应用高剂量糖皮质激素治疗，以避免造成肺部的不可逆病变。 三、抗血管内皮生长因子 (VEGF) 单抗的不良反应及处理 贝伐单抗为重组人源化 IgC1 单克隆抗体 ，通过与血管内皮生长因子 (VFGF) 结合 ，阻断 VEGF 与其受体 (VEGFR) 作用，减少微血管生长并抑制肿瘤增殖。临床研究显示，贝伐单抗与化疗联合用于晚期大肠癌的一线治疗明显提高了有效率、中位无进展牛存和总生存时间；在晚期非鳞癌非小细胞肺癌的治疗中，贝伐单抗联合紫杉醇 / 卡铂使患者的无进展生存和总生存时间得到了提高；在转移性乳腺癌的治疗中，贝伐单抗与化疗联合也同样得到了无进展生存时间延长的良好效果。 高血压史血管内皮生长因子 (VFGF) 抑制剂常见的不良反应。各项临床研究试验中观察到的高血压发生率约为 30%。这是由于贝伐单抗主要影响血管内皮细胞生存和增殖，对血压的影响具有剂量依赖性，小剂量 (5 或 7.5mg/kg) 贝伐单抗治疗时 ，高血压发生率为 2.7%~32%，而在高剂量 10 或 15mg/kg)时高血压发生率为 17.6%~36%，故对有高血压病史者要慎用，且在治疗开始前以及治疗中应定期监测血压情况。 既往有高血压病史且血压控制不稳定的病人不应接受接受抗血管生成药物的治疗。对应用抗血管生成药物后新发的高血压病人可以使用钙离子拈抗剂控制血压；血压控制稳定的病人如果在接受抗血管生成药物治疗后出现血压升高，应考虑原有降压药加量或加用另一种降压药物。如口服降压药无法控制高血压，则应终止抗血管生成药物的使用。 接受贝伐单抗治疗的患者中出血事件的发生率较高，以短暂的鼻衄最常见。发生率约为 35%，这类副作用一般都很轻，无须处理就可恢复。出血事件主要是肿瘤相关的出血和微量黏膜与皮肤出血；在治疗期间，应密切监测患者凝血功能、血压等 。对严重中枢神经出血或其他部位 3／4 度出血，应立即终止贝伐单抗治疗。在早期的研究中，非小细胞肺癌病人中出现的肺出血（约为 2%）可能是致命的，且所有肺出血事件都发生在中央型鳞癌病人，因而贝伐单抗未被批准适用于肺鳞癌。 恶性肿瘤患者是血栓栓塞的高危人群，而主要影响血管内皮细胞生成和增殖的抗 VEGF 药物，可使基质下的促凝血磷脂暴露。血栓栓塞包括动脉血管栓塞 (ATE) 和静脉血管栓塞(VTE)，使用贝伐单抗治疗时，ATE 及 VTE 风险都会明显增加。ATE 主要包括脑梗死、短暂脑缺血发作、心肌梗死等。在多种相关适应证的临床研究中 ，贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗相比，发生 3 级以上 ATE 的风险明显增加，特别是用于结直肠癌和肾癌的治疗时。 VTE 主要包括深静脉血栓、肺栓塞及血栓性静脉炎等。一项荟萃分析显汞，贝伐单抗联合化疗组 VTE 总发生率为 1 1.9%，3 级以上栓塞发生率为 6.3%。为防止血栓栓塞的发生，在治疗期间应鼓励病人多下床活动，定时对下肢进行局部按摩，并密切监测患者的血压及血栓栓塞相关症状的情况，特别是年龄大于 65 岁的老年患者。如出现血栓发生的症状和体征，应给予正确的溶栓抗凝治疗。一旦发生 ATE，则应永久停用抗 VEGF 药物。 蛋白尿是 VEGF 抑制剂共同的不良反应，肾小球足细胞表达的 VEGF 是维持肾小球内皮细胞正常结构和功能所必须的，抑制了 VEGF 可破坏肾小球滤过屏障，最终形成蛋白尿。临床研究中提示使用贝伐单抗可增加蛋白尿发生的风险，其发生率约为 9%。蛋白尿通常呈可逆性，大多数无症状，对于接受 VEGF 抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++~+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2 克的患者应暂停贝伐单抗使用。一旦出现了肾损伤或者肾病综合征，则必须永久停药并进行积极的对症治疗。 胃肠道穿孔是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应，其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。在贝伐单抗联合化疗药物的治疗中，2%~4% 的患者可发生胃肠道穿孔，有相关荟萃分析指出 ，与低剂量组治疗相比，其风险在高剂量组治疗中表现得更为明显，而在结直肠癌和肾细胞癌的治疗中发生胃肠道穿孔的风险也明显增高。因此，患者在治疗前应进行风险评估，有慢性炎症性疾病、消化性溃疡病史及同时使用皮质类固醇、非甾体抗炎药都预示着可能发生胃肠穿孔；在手术前后 28 天内及术后伤口裂开的患者，应避免使用 VEGF 抑制剂。因此，对出现胃肠穿孔的患者应永久停药，并请专科医生会诊。 四、抗 HER2 单抗的不良反应及处理 曲妥珠单抗是一种重组 DNA 衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体 -2 (HER2)的细胞外部位。在原发性乳腺癌患者中有 25%—30% 的患者 HER2 过度表达，其结果是这些肿瘤细胞表面 HER2 蛋白表达增加，导致H-ER2 受体活化。曲妥珠单抗通过抑制H-ER2 过度表达，抑制肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗还通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应 (ADCC) 达到杀伤肿瘤细胞的作用。 心脏毒性是曲妥珠单抗最主要的不良反应 。高龄病人、既往心脏病史、胸部放疗史 、蒽环类药物使用史都会增加曲妥珠单抗的心脏毒性。其主要心脏毒性事件主要包括：左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数 (LVEF) 降低。因此在首次曲妥珠单抗之前，应充分评估患者心功能，包括病史、体格检查以及通过超声心动图或放射性心血管造影扫描检查测定 LVEF 值。 治疗期间每 3 个月，以及治疗结束后进行 LVEF 复测。对 LVEF 相对治疗前绝对降低≥16% 或者 LVEF 低于正常值范围且相对治疗前绝对降低≥lO% 时，应停止曲妥珠单抗治疗。若在曲妥珠单抗治疗期间发生有症状的心力衰竭，应给予利尿药、强心苷类药物和／或血管紧张素转化酶抑制剂等标准治疗。对于有临床症状的心力衰竭患者，强烈建议停止曲妥珠单抗用药，除非患者个体获益大于风险。对于有充血性心力衰竭病史、高危未控制的心律失常 、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死、控制不佳的高血压等患者，不推荐使用曲妥珠单抗冶疗，，除此以外，严重的输注反应和肺毒性在曲妥珠单抗的临床应用中也有个案报道，需要予以重视。 五、多靶点药物的不良反应及处理 目前应用较广泛的小分子酪氨酸激酶多靶点抑制剂包括索拉菲尼、舒尼替尼等。以索拉菲尼为例，能同时抑制 RAF 激酶、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体 -β、KIT、RET 和 FLT-3 等激酶活性，而应用与晚期或转移性干细胞癌、肾细胞癌和难治性甲状腺癌的等恶性肿瘤的治疗。 该类药物较典型的不良反应是手足综合征 。有报道显示索拉非尼和舒尼替尼引起手足综合征的发生率分别为 33.8% 和 19% ，其中索拉非尼引发 3~4 级手足综合征的发生率为 6%，表现为强烈疼痛感、皮肤功能丧失。传统化疗药物如氟尿嘧啶、多柔比星、卡培他滨引起的手足综合征的临床特征是疼痛、对称性红斑以及掌心、脚底红肿脱皮，而多激酶抑制剂所致的手足综合征呈现过度角质化的特征，而且此不良反应是剂量依赖性的，提示可能与此类药物的直接毒性有关。 当出现 3 级手足综合征时，应中断治疗使反应缓解至 1 级，重新治疗时适当减少药物剂量。若出现严重的不能耐受的反应，应终止治疗。对于轻度的手足综合征，可采取以下措施改善症状：避免长时间站立 ；着棉袜、垫软质的鞋垫，减轻足部压力；足部保湿护理等。 在接受索拉非尼治疗、舒尼替尼治疗的患者中，高血压的发生率分别约为 17% 和 15%，可能与该类药物直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢相关。因此应该密切患者监测血压变化，特别是在治疗的最初 6 周内，治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显 (患者血压≥160/l00mmHg) 和（或）出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索托非尼和舒尼替尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶 CYP3A4 介导的氧化作用分解，不建议应用抑制 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂（如地尔硫??、维拉帕米、尼群地平等）治疗该类药物引起的高血压，以防止药物在患者体内蓄积增加不良反应发生率； 而更倾向于选用血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等）；部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗（如氯沙坦钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替术沙坦等）。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索拉非尼或舒尼替尼治疗。 在舒尼替尼的一项Ⅲ期临床试验中，85% 的患者出现甲状腺功能减退现象。因此建议舒尼替尼治疗期间定期进行甲状腺激素监测，必要时可予左甲状腺素进行激素替代治疗：此外舒尼替尼的不良反应还包括具有与化疗药物类似的血液学毒性，主要表现为中性粒细胞减少及血小板减少。有研究指出舒尼替尼在与其他靶向药物联用时，血液学毒性加剧，因此并不推荐舒尼替尼与贝伐单抗联合使用。在治疗期间应叮嘱患者注意休息、减少会客、减少感染机会，同时建议复查血象，以便根据患者情况对给药剂量进行调整。 六、ALK 激酶抑制剂的不良反应及处理 晚近，NSCLC 患者中 ALK 融合基因的发现是非小细胞肺癌治疗的又一大飞跃。NSCLC 中 ALK 阳性病例大致占到 3%~ 5%，意味着全球估计每年有 40 000 例患者被诊断为 ALK 阳性 NSCLC。对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者，其小分子酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼显示出了显著的治疗活性，并可延长患者的生存期。更近的研究显示，对于 ROS1 融合基因阳性及 C-MET 扩增的 NSCLC．克唑替尼治疗也能获得较好疗效。 克唑替尼最常见的不良反应是视觉障碍（ 闪光，视力模糊，重影等），一般在服用克唑替尼不久就会出现（平均治疗不到 2 周即开始出现）。视觉障碍多数是 1 度的；既往临床研究中对患耆进行视觉专项检测，其改变亦不明显；而绝人多数患者也都不需要因此进行药物剂量调整。这种视觉障碍常常在早晨或晚间出现，往往持续不到 1 分钟，对患者的生活影响并不明显。在国外的临床经验中，并不需要对患者进行视觉的基线评估或常规评估；但如果视觉障碍显著加剧，则应接受进一步的专科检查和处理。注意在治疗前应告知患者可能的视觉问题，在治疗过程中如果患者视觉障碍较明显，需要叮嘱患者在症状改善前不要驾驶机动车。 克唑替尼治疗过程中，肝酶升高也较常见（多数出现在治疗 2 个月之内）。肝酶的升高通常是可逆的，约有 5 .3% 的患者需要临时停药或减量，约有 1.3% 的患者可能就此需要永久终止治疗。克唑替尼治疗的胃肠道反应包括恶心、呕吐、腹泻以及便秘等，多数为 1~2 度。通常，吃饭的同时服用克唑替尼将可能帮助患者改善恶心症状。镇吐药物可以考虑茶苯醇胺或灭吐灵；注意不要使用丙氯拉嗪或昂丹司琼 5-HT3 拮抗剂，因为这将可能引起 QT 间期延长；阿瑞吡坦是 CYP3A4 的底物和抑制剂，可能导致克唑替尼毒性增加，也不推荐使用。 此外接受克唑替尼治疗患者外周水肿也较常见，其具体机制尚不明确，但多数为1 ~2 度，可以通过抬腿、弹力袜、限盐等加以控制，必要时可考虑给予利尿剂治疗 。 七、其他药物的不良反应及处理 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼主要用于治疗胃肠间质瘤及慢性粒细胞白血病，服药期间可能引起水肿和水钠猪留（发生率约为 50%，以眼睑水肿最常见 ），通常轻微水肿可不作任何处理，严重水肿则考虑给予利尿剂对症处理或减停药；其他常见与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心 (50%~60%), 呕吐、腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑等，这些不良事件均容易处理。 伊马替尼治疗引起的肌肉痛性痉挛常发于手、脚、小腿腓肠肌和大腿，往往随着时间的推移，呈现模式性、反复剧烈发作，并可能出现类似于破伤风性强制性收缩；若此类症状持续未缓解，可考虑给予奎尼丁、补充钙 / 镁离子、或考虑使用非甾体类抗炎药物治疗。伊马替尼治疗所引起的骨痛及关节痛可能与白细胞从骨髓中清除有关，往往出现在治疗的第一个月，并具有自限性，往往累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节，可以考虑给予非甾体类抗炎药治疗。 除上述所述分子靶向药物的常见毒性事件及其一般处置原则外，还需注意一些特殊情况：抗 CD20．单抗利妥昔单抗联合化疗是治疗 B 细胞淋巴瘤的标准方案，不良反应很轻，但近年报道联合化疗后曾出现急性重型乙型肝炎的病例增多，而我国乙型肝炎病毒 (HBV) 感染率较高，在使用利妥昔单抗治疗前建议进行 HBV 两对半及 DNA 拷贝数的检测，并在治疗期间密切监测病毒数量。化疗前可预防应用拉米夫定、恩替卡韦等抗乙肝病毒药物，进而降低 HBV 再激活和急性肝炎的发生率。 小结 我们已经迎来了抗肿瘤治疗的个体化靶向治疗时代。大量分子靶向抗肿瘤药物的成功应用和不断推陈出新既为患者带来新的希望，也为临床用药安全不断提出新的考验。虽然大多数分子靶向药物的毒性事件是可预期、可控制的，但严重甚至危及生命的不良反应仍是临床上需要防范的重要问题，临床医师应当充分意识到靶向抗肿瘤药物不良反的多样性和严，用好手中的利器，给予患者低毒高效的抗肿瘤治疗。

2017版NCCN结直肠癌指南——左右半结肠癌之争终入指南 导读 2016年11月23日，NCCN在线发布了2017版结肠癌和直肠癌临床实践指南，和2016年V2版对比，还是出现了很多能改变临床实践的更新，尤其关于左右半的问题，由于以指南的形式第一次推荐将原发瘤部位纳入mCRC一线治疗中靶向药物的选择参考依据，这必将是里程碑式的更新，相信也会是引起轩然大波的更新。以下是笔者对2017版NCCN结直肠癌指南的可能会改变临床实践的主要更新做一解读。 2017版NCCN结直肠癌指南在"结肠癌长期随访保健计划"（PRINCIPLES OF SURVIVORSHIP - Colorectal Long-term Follow-up Care）章节的"生活方式和健康咨询"栏目里更新了推荐，"考虑低剂量阿司匹林"。并在指南最后的"讨论"文字稿部分专门增加了一个章节，"结直肠癌术后生存患者的二级化学预防"，来阐述早期结直肠癌患者根治术后推荐口服低剂量阿司匹林的相关内容。 关于阿司匹林的防癌与抗癌效果，已经关注了很多年，既往主要研究集中在结直肠肿瘤领域，关注阿司匹林在结直肠癌化学预防领域的两大作用：减少健康人群中CRC的发生率(一级预防)；减少罹患CRC者根治术后的肿瘤复发（二级预防）；而阿司匹林在结直肠癌二级预防的价值，最有名的证据来自哈佛大学麻省总院（MGH）著名学者陈志辉（Andrew CHAN）领导的研究小组的发现，他们在2012年发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变有关，该研究结果发表在当年的新英格兰医学杂志（Liao, X等，NEJM 2012），引发了全球对此的研究热潮。 2015年荷兰莱登大学（Leiden University）医学院在欧洲癌症大会（ECC）上公开报到的最新研究结果显示（M. Frouws, 2015 ECC Ab#2306），癌症确诊后常规服用阿司匹林能显著改善来源于整个消化道癌症，尤其是结直肠癌患者的生存情况。这项研究纳入1998-2011年间在荷兰国家卫生系统注册的消化道癌症患者共13715例，分析了仅在4确诊后才开始服用阿司匹林和从未服用阿司匹林的两个群体共9538例患者，主要为结直肠癌（占67.7%），还包括胃-食管癌（占10.2%）和肝胆系统癌、胰腺癌等；中位随访时间48.6月，结果表明，癌症确诊后服用阿司匹林的患者对比未服用的患者来说，5年OS分别为75%和42%，生存提高了几乎一倍；在各瘤种分组分析发现，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均从阿司匹林中获益，其中结直肠癌的获益最大。 基于这个研究的发现，目前荷兰已经于2015年1月启动了一个随机对照研究，对比阿司匹林在II/III期结肠癌辅助治疗中的价值。而由新加坡国立癌症中心牵头的ASCOLT研究（Clinicaltrial.gov: NCT00565708）是该领域中最受关注的RCT之一，该研究针对接受了起码四个月FU为基础的辅助化疗（放疗不限）的II/III期结直肠癌，标准治疗结束以后，随机接受阿司匹林200mg/天或安慰剂治疗，一共3年。该研究拟入组超过1000例患者，目前已经入组超过2/3，中国有多家中心参与ASCOLT研究，包括笔者所在中心。期待这个研究能进一步回答阿司匹林在结直肠癌防治中的价值问题。如果真能得到证实，那将会是里程碑式的进展。 而在前瞻性RCT的结果尚未出来以前，NCCN就在指南里推荐，这也是很不寻常的，也说明业界对这个问题比较一致的看法。小小的百年神药阿司匹林，能否在结直肠癌防治中发挥大大的作用？我们拭目以待。 mCRC的肝/肺转移如果是初始可切除，可以有两种治疗策略：新辅助治疗，然后手术切除，然后术后辅助化疗；或者直接手术切除，然后术后辅助化疗。 关于术前新辅助治疗的方案推荐， NCCN指南一直以来都是推荐"化疗+靶向治疗"的，2004年贝伐单抗（Bev）被批准用于mCRC治疗以后，2005年NCCN指南就推荐FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新辅助治疗，到了2008年KRAS与EGFR单抗的故事被发现以后，2009年NCCN也推荐Cet用于该领域KAS野生型患者的治疗。从此直到2016年，NCCN指南对于初始可切除mCRC的术前新辅助治疗推荐均维持在同样的状态：两药化疗±Bev，FOLFOX/FOLFIRI±Cet （KRAS/RAS野生型）。 直到我们有了第一个前瞻性RCT的证据，EPOC （EORTC 40983）研究。该研究表明在初始可切除的CRCLM（结直肠癌肝转移），术前3个月的FOLFOX新辅助化疗然后再手术，对比直接手术，3年无进展生存率绝对值提高8.1%（P=0.041）（Nordlinger， LANCET 2008），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN还是ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南，均推荐对于绝大多数初始可切除mCRC（具有预后不良因素者）采用新辅助化疗策略，一来缩小肿瘤、杀灭微小转移灶，减少术后复发，改善生存；二来，也检测药物敏感性，为后续治疗选择提供依据，第三，更重要的是利用新辅助治疗的时间，来观察肿瘤生物学行为，避免不必要的过度手术（EPOC研究里，新辅助化疗组和直接手术组的无效手术比例分别为4.4%对10.6%）。 基于EPOC的结果，业界开始了能否锦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新辅助治疗中探索联合靶向治疗的价值。在EGFR靶向治疗领域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEW EPOC研究，也是来自欧洲EORTC组织，术前三个月的FOLFOX +西妥昔单抗（Cet）对比FOLFOX新辅助化疗，然后手术，术后再继续三个月与术前治疗相同的化疗，研究期待西妥昔单抗能更加进一步提高疗效，然而，事与愿违，Cet组根本没带来生存获益，当研究观察到比预期要少一半的终点事件发生时，Cet组的PFS已经呈现出显著缩短（14.8对24.2个月;HR=1.50, 95%CI:1.00-2.25; p75%），说明对于这个问题，尽管没有前瞻性的证据，但在临床实践中已经达成业界共识。 因此，在ESMO 2015/2016指南发布以后，我曾经在指南解读中和国内同事说过一句话"这个指南给肿瘤内科医师在为初始可切除mCRC术前新辅助治疗中应用靶向药物去掉了一直以来套在头上的紧箍咒"，当我们都以为ESMO和NCCN逐渐趋于一致的时候，2017NCCN指南却给出如此相反的更新，那我们应该如何来看这个问题呢？ 我个人是更加支持ESMO指南的观点，对于NCCN的这个更新，我觉得是要谨慎对待的，理由如下： 核心就是"可切除"的标准问题。如果从"循证医学证据"的角度出发，要仔细剖析"初始可切除mCRC"新辅助治疗领域的证据标准。关于"可切除"的标准，临床研究和临床实践使用的标准从来都不是统一的，迄今为止，所有的以"手术切除"为主要目标的临床随机对照研究，也许是为了研究设计、开展的方便，均把"可切除肝转移"定语为"数目

EGFR和ALK抑制剂显著延长具有相应基因变异的晚期肺癌患者人群的生存。脑转移随之成为肺癌治疗失败和复发进展的主要原因。约40%的晚期NSCLC患者在治疗过程中会出现脑转移[1]，接受EGFR靶向治疗的EGFR突变患者，脑转移发生率似乎更高[2]。原因主要有：首先，接受靶向治疗的患者可获得长期生存，脑转移的发生率越来越高；另一方面，随着影像技术的进展，更多的脑转移得以确诊。 肺癌脑转移问题已经引起临床医生的极大关注，2017年初中国专家推出了《中国肺癌脑转移诊治专家共识(2017年版)》。共识指出肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1-2个月。近年来放射治疗技术的进展和分子靶向治疗等新手段的迅速发展，为晚期肺癌脑转移提供了更多的治疗手段，手术、放疗及化疗等治疗手段的综合应用也在一定程度上延长了肺癌脑转移患者的生存，显著改善了患者的生活质量。尤其三代EGFR TKI的出现，为EGFR突变患者脑转移的治疗带来新的希望。2017年多个重磅研究陆续发布，是脑转移治疗丰收的一年。本文针对EGFR突变伴脑转移NSCLC的治疗进展盘点。 BRAIN研究：埃克替尼VS全脑放疗 BRAIN研究旨在对比我国自主研发的一代EGFR TKI——埃克替尼与全脑放疗（WBI）+化疗用于EGFR突变伴多发脑转移的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究入组患者为EGFR突变的晚期NSCLC，具有≥3个脑转移病灶，未接受过EGFR TKI或放疗。随机1:1分到埃克替尼组或WBI+化疗组，WBI组接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序贯化疗4-6周期。主要终点为颅内无进展生存时间（iPFS），次要研究终点包括颅外疾病无进展生存时间（PFS）。 研究共入组患者176例，其中埃克替尼组85例，WBI组91例。中位随访时间16.5个月，两组的iPFS（WBI 组vs.埃克替尼组）分别是4.8月vs. 10.0月，HR=0.56；P=0.014。WBI组和埃克替尼组6个月的iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组提高了24%；12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%，埃克替尼组提高了4%。WBI组和埃克替尼组的PFS分别为3.4m和6.8m，P

比利时的Matteo Lambertini报告的一项入组1200例乳腺癌患者的回顾性研究显示，乳腺癌幸存者可以妊娠。在该研究中，诊断为早期乳腺癌（包括雌激素受体阳性的乳腺癌患者）后出现妊娠的患者，其癌症复发率和死亡率并不比未妊娠的患者高。（摘要号LBA10066） 乳腺癌是育龄期女性最常见的肿瘤。考虑到目前延迟生育的趋势，年轻女性会在未完成生育计划前发生乳腺癌。虽然半数新发乳腺癌的年轻女性想要生育，但只有不足10%的患者会在治疗后妊娠。事实上，对于所有癌症幸存者，乳腺癌幸存者是在诊断后最不可能妊娠的人群。 医生和患者一直担心妊娠会增加乳腺癌的复发风险，尤其是雌激素受体阳性的患者。由于雌激素促进了雌激素受体阳性乳腺癌的发展，因此担心妊娠期间的激素水平会诱发任何隐性的癌细胞生长。 另外担心的是，雌激素受体阳性乳腺癌需在妊娠前中断辅助激素治疗。这类激素治疗会预防癌症复发，因此推荐乳腺癌患者接受治疗至少5年，有的患者需接受长达10年。 Lambertini表示，该研究证实乳腺癌后妊娠不应被禁止，即使是对雌激素受体阳性的乳腺癌患者。然而，在妊娠前需要等待多长时间，医生和患者应考虑每例患者的复发风险，尤其是对于接受辅助激素治疗的女性。 研究内容 该项研究入组1207例乳腺癌患者，是一项最大规模的、调查乳腺癌后妊娠安全性的研究，也是唯一一项致力于解决雌激素受体阳性乳腺癌患者此类问题的研究。 入组患者均为不到50岁的年轻患者，在2008年前被诊断为非转移性乳腺癌。大多数患者（57%）为雌激素受体阳性肿瘤，40%以上患者有较差的预后因素，如肿瘤较大、肿瘤扩散到腋窝淋巴结。在1207例患者中，333例出现妊娠，874例未妊娠（研究者为每1例妊娠患者匹配了3例有相同肿瘤特征但未妊娠的患者作为对照）。从癌症确诊至妊娠的中位时间为2.4年。雌激素受体阳性乳腺癌患者可能妊娠的时间比雌激素受体阴性的患者晚，与7%的雌激素受体阴性患者相比，23%的雌激素受体阳性患者在诊断5年后妊娠。 主要发现 自癌症确诊起中位随访10年后，妊娠患者和未妊娠患者的无病生存率没有差异，与雌激素受体状态无关。二次分析显示，无论该患者是否完成生育或流产，无论在诊断后的2年内或2年后妊娠，或是否进行了母乳喂养，妊娠患者和未妊娠患者的无病生存率没有差异。对于雌激素受体阳性的乳腺癌，妊娠患者和未妊娠患者的总生存也无差异。与未妊娠的患者相比，妊娠的雌激素受体阴性乳腺癌患者的死亡风险降低42%。 Lambertini表示，妊娠或是雌激素受体阴性乳腺癌的预防因素，尽管有免疫系统机制或激素机制，但仍需更多研究进行证实。 虽然该研究中关于母乳喂养的研究数据有限（64例患者，25例报告了母乳喂养），该研究结果提示母乳喂养是可行的，即使是在乳腺癌术后。 ASCO专家评论 ASCO专家Erica L. Mayer表示，这些数据会让乳腺癌幸存者得到安慰，因为诊断为乳腺癌后妊娠也不会增加复发风险。对于全球范围内很多想要组建或扩充家庭成员的年轻乳腺癌患者而言，这是一条非常温暖的消息。

诺雷德或卵巢切除在乳腺癌内分泌治疗中的价值OFS方式和选择 专家观点：GnRHa能够迅速降低女性血清雌激素水平，达到绝经后状态，停药后这一作用可逆。因此建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体