睾酮检测在前列腺癌中的临床意义 睾酮简介 睾酮是以胆固醇为原料合成的含19个碳原子的类固醇激素,主要在肝脏内降解和灭活。 男性95%的睾酮产生于睾丸小叶曲细精管之间的间质细胞;肾上腺分泌5%。 睾酮在血浆中以结合和游离两种形式存在。 ①结合形式:与性激素结合蛋白及白蛋白及其他蛋白结合; ②游离睾酮(Fr):占1%-3%,是体内发挥生物活性作用的主要形式。 睾酮的检测一般是指检测血清总睾酮(TT)水平。 前列腺癌患者睾酮检测的临床意义 一、睾酮与前列腺癌发病风险 部分研究结果显示低血清睾酮(TT)能增加前列腺癌的发病风险。基线睾酮低于385 ng/dl 者比高水平者的前列腺癌发病率更高。 部分研究结果显示血清睾酮(TT)与高危前列腺癌(NCCN指南定义)存在非线性的“u型”相关性。 目前睾酮与前列腺癌发病风险的关系尚有争议。 二、睾酮与生化复发 生化复发是指在根治性治疗手段实施后,血清PSA值再次升高。生化复发是前列腺癌进展发生临床局部复发和远处转移的前兆。 研究显示术前TT>11nmoL/L是低生化复发风险的独立预测因子。 研究显示术前TT≤300 ng/dl意味着生化复发风险的增加。 三、睾酮水平指导ADT治疗 1)ADT治疗与去势标准:ADT治疗是目前治疗局部进展性和转移性前列腺癌的标准方案,其治疗的基本目标是使患者达到去势水平即血清睾酮 国内外指南均推荐应用黄体生成素释放激素(LHRH)类似物为ADT治疗的主要方法。目前常用的LHRH类似物如曲普瑞林或睾丸切除术可使90%的前列腺癌患者睾酮水平降至20 ng/dl以下,甚至更低。 ADT治疗后睾酮维持去势水平较低者,即使进展为CRPc,其生存时间仍相对更长。 93%的CRPC患者睾酮去势水半维持在10 ng/dl以下,但接受阿比特龙治疗前的去势水平越低,患者疗效越差,这提示cRPc患者治疗前的睾酮水平可能是预测新型抗雄药物疗效的临床指标之一。 规范化的血清睾酮监测方案 治疗前: 应在各种治疗前(包括手术、放化疗及内分泌治疗)检测睾酮,了解基线睾酮水平,治疗前后的睾酮水平可以预测前列腺癌疾病的进展和预后。 ADT治疗敏感期 ①ADT治疗后1个月,监测睾酮水平以确定是否达到去势治疗目标。患者首次注射LHRH激动剂后1周左右睾酮会出现一过性升高,可以出现骨痛加重、急性尿路梗阻及高凝状态导致的心血管不良事件等。这种现象临床称为“反跳现象”。处理措施为治疗前2周或治疗当日开始,给予抗雄药物至治疗后2~4周,以减少临床“反跳现象”的发生。 ②在初次ADT时,监测睾酮水平每月1次,同时检测血清PSA以证实治疗效果。 ③如病情平稳,即连续6个月的睾酮水平稳定维持在去势水平,则延长监测周期,每3~6个月检测1次睾酮水平,可与PSA的监测同步进行。 ④如睾酮水平>50 ng/dl,可判定为治疗未达去势水平,需调整治疗如更换LHRH类似物或手术去势;之后继续监测睾酮水平直至达到去势水平(在判定此种情况前,要核实患者用药的依从性、是否采用规范正确的注射方式、是否注射合适的剂量等)。 CRPC期 ①如睾酮水平 ②诊断为CRPc后仍需要监测睾酮水平,病情平稳时可每月监测1次或与PSA检测同步进行;维持去势状态可以使CRPc患者获得更长的生存期;在维持去势水平的同时,根据有无转移及临床症状调整治疗方案。 ③在cRPc治疗前需检测基线睾酮水平,在行阿比特龙治疗睾酮水平 其他情况 ①去势治疗有效的前列腺癌患者,仍有约24%的患者出现睾酮水平增高(>50 ng/d1),称为“突破效应”或“去势逃逸”,机制不明。对于此类患者睾酮监测频率应更为密集,建议每月1次。 ②对于部分不能耐受持续内分泌治疗的患者,间歇内分泌治疗(IADT)可作为一种治疗选择。目前IADT治疗的起始时间多由医生的临床经验判定,一般为6~9个月或待PsA回升至一定界值时重新开始内分泌治疗。推荐此期间的睾酮水平监测应与PSA监测同步。 ③需重新调整ADT治疗或改变治疗方案前均需检测睾酮水平,调整后继续按以上方案检测。 ④同一患者应尽量在同一实验室接受检测,并遵守同一采血时间窗及同一检测方法的要求。由于FT的临床意义更大,最好能同时检测血清TT和FT。 ⑤本共识推荐睾酮水平20 ng/dl可以作为判断前列腺癌治疗预后及生存获益的观察点 前列腺癌睾酮管理中国专家共识(2017版)发布
《肿瘤瞭望》:本次大会也关注了前列腺癌内分泌治疗全程管理,前列腺癌内分泌治疗全程管理应该包括哪些方面? 徐勇教授:前列腺癌是我国发病率升高最快的肿瘤,而且晚期患者所占比例非常高。内分泌治疗是晚期前列腺癌患者的主要治疗手段,过去我们最关注去势治疗、最大雄激素阻断疗法等策略的应用,目前前列腺癌内分泌治疗全程管理已经成为临床医生关注的焦点。 在前列腺癌全程管理过程中,我们应对患者诊疗进行MDT讨论,根据患者的分期和风险分级,采用不同的治疗方式,规范地监测PSA和睾酮水平的变化及下降速率。不论采取哪种方案治疗患者,监测PSA和睾酮等指标的变化,评估影像学的改变,关注治疗副作用和患者感受,重视治疗方案对生活质量的影响,这些都是前列腺癌全程管理包括的内容。 《肿瘤瞭望》:请您谈一谈前列腺癌患者睾酮监测的临床意义,以及国内睾酮监测的现状。 周利群教授:睾酮监测对前列腺癌内分泌治疗具有重要意义,如果内分泌治疗期间患者没有达到去势水平,治疗疗效会比较差。目前已经有越来越多的文献证明,睾酮水平降得越低,患者的预后会越好,这已经得到了学界的公认。很多学者提出应将去势水平从血清睾酮浓度低于50 ng/dl降到20 ng/dl。 在前列腺癌内分泌治疗前三个月,我们医院会每月一次同时检测患者的PSA和睾酮,之后每三个月一次同时复查PSA和睾酮。从全国范围来看,大部分医院更关注PSA,对睾酮监测的关注还不够。 前列腺癌全程管理也包括规范的睾酮水平监测,睾酮监测有益于指导前列腺癌的治疗方案,降低治疗失败的风险,有效延长患者的生存时间。 《肿瘤瞭望》:新型内分泌疗法不断出现,目前促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)在前列腺癌治疗中的地位如何? 徐勇教授:LHRHa依然是前列腺癌内分泌治疗的基石性药物。尽管目前新型治疗方式不断涌现,比如去势抵抗性前列腺癌(CRPC)有了新的治疗方法,包括化疗、新型内分泌治疗(阿比特龙、恩杂鲁胺等),这些都为临床上提供更多的选择。然而,无论采用哪种方法治疗前列腺癌,LHRHa去势治疗都是一种非常有效的基础治疗,其地位不可动摇。在前列腺癌全程管理模式下,规范的睾酮监测有助于去势治疗更好地发挥作用。 《肿瘤瞭望》:临床选用LHRHa类药物时需要考虑哪些因素? 周利群教授:常用的去势手段有手术去势和药物去势,外科去势的临床应用已经越来越少,去势药物在国内主要是LHRH激动剂。患者首次注射LHRH激动剂后1周左右,睾酮会出现一过性升高,可能会出现PSA升高、症状加重等副作用。因此,在应用LHRH激动剂的前2~4周,应联合应用抗雄药物进行拮抗。注射LHRH激动剂2周后,患者的去势状态就变得非常稳定,这已经被大量临床实践所证实。 国内常用的LHRH激动剂有国际药企生产的亮丙瑞林、戈舍瑞林及曲普瑞林。有更多的研究证据表明,亮丙瑞林可将前列腺癌患者的睾酮水平稳定地控制在20ng/dl以下。国产LHRHa也越来越多,效价比也不错,但目前只有1个月剂型,还没有3个月剂型。尚未在国内上市的LHRH拮抗剂不会导致“反跳”现象,睾酮水平控制也很好,期待在中国能尽快上市。 徐勇教授:我们在CUDA年会上也讨论了LHRH拮抗剂的副作用,LHRH拮抗剂初次注射时,可能造成局部皮肤反应、红肿、水肿和疼痛等,药物副作用也可能影响临床决策。在选择去势药物时候,除了疗效和副作用,药物剂型、储存方式和使用感受也会是临床医生和患者考虑的因素。不同LHRHa制剂在使用方便性、保存、注射方式和患者感受方面存在差异,亮丙瑞林可常温储存,多部位注射,由于针头细短,注射时患者感受到的疼痛轻微。 药企在研发新药时候,不仅要重视疗效,也要尽可能减少药物不良反应,保证药物注射方便、储存方便和运输方便,这样才能在激烈的药物研发市场竞争中脱颖而出。
泌尿系结石是常见病,有文献报道中国人群的平均发病率接近1/10,男方更高。随着科技的进步,现在结石基本上都是微创治疗了,比如输尿管镜,经皮肾镜等。如下图所示,输尿管镜的直径大约如筷子头粗细,通过尿道进入输尿管里,看到结石后,用激光或者弹道将结石直接击碎。输尿管软镜还可以进入肾脏,将里面的结石击碎。经皮肾镜稍微粗一些,大约如笔杆粗细,需要从腰上打一个小洞,通过小洞进入肾脏里面,看到结石后将结石直接击碎并吸出。目前还有一些超细的肾镜,最细的只有粗点的针头大小。 微创治疗大大减轻了患者手术的痛苦,患者住院时间也明显缩短,但是,出院后患者经常会碰到一些问题,有一些事项需要注意。 1. 血尿 术后绝大多数患者都有轻重不一的血尿,往往引起患者的恐惧。患者经常打电话,说:医生,正泡尿都是红的,是不是出问题了,会不会贫血呀?其实大多数血尿属于术后正常反应。微创手术后,医生会放置一个支架管(可以理解成一个中空的细塑料管),这个支架管一头在肾脏,一头在膀胱(如下图所示)。 但是当你活动时,比如走路等,支架管在里面也会动,这样就会摩擦膀胱,输尿管,肾脏粘膜,引起血尿。所以不用紧张,这种血量也很少,1000ml的尿里有1ml的血,颜色就会看的比较红,如下图所示,杯子上标记的毫升数,就代表1000ml的尿里,有多少毫升的血量,正常人一天的尿量大约2000ml左右。你可以根据颜色对比一下自己的就知道了。这种血尿不需要药物治疗,多喝水,注意休息,以卧床休息为主,不要剧烈运动,避免长距离走动,多数都能好转。等拔了支架管就可以痊愈了,如果血尿很重,伴有血块时,就需要去医院就诊了。 2. 尿频,尿痛 同样道理,多数这种症状也是因为支架管一头在膀胱里面,刺激膀胱所致,这种情况一般在术后头几天比较难受,过几天适应了就好了,如果实在难受,可以联系医生,可以提前拔除支架管。另外还有一种情况也会引起尿频,尿痛。就是泌尿系感染,但是这种感染多伴有发烧,这时候就需要口服一些消炎药了。 3. 腰痛 一些患者在排尿时会感到手术这一侧的腰部疼痛不适,不排尿时疼痛会缓解。这也是支架管在捣乱,因为支架管是中空塑料管,那么当膀胱在排尿时,膀胱内压力较高,尿液就会顺着支架管逆流而上到达肾脏,刺激肾脏引起疼痛,这种情况一般过几天适应了就没事了。 4. 发烧 有少数患者术后会发烧,有点可以达到39,40度。这还是支架管的问题,膀胱里的尿液相对不干净,一些细菌会顺支架管逆流而上,到达肾脏,引起肾脏的炎症,就是我们常说的急性肾盂肾炎了,这种炎症一般比较重,发烧体温会很高,严重者甚至会引起细菌入血,因此,要赶紧去医院,输液治疗了。带管期间可以注意一下,不要憋尿,有尿就尿,睡觉时,可以适当头高脚低,避免弯腰,负重,防止尿液逆流而上。 支架管既然会引起这么多问题,医生问什么要放置他呢?它主要起一个引流作用,把肾脏的尿直接引流到膀胱,让术后的输尿管休息一下,另外也可以防止残留的小石屑,小血块,或者输尿管水肿堵住尿流通道。一般支架管留置2-4周,有些根据病情还有留置更长时间,比如3-6个月,拔除支架管比较简单,在门诊就可以拔除,不需住院,操作时间10分钟左右,拔完就可以回家了。如果支架管引起的问题比较严重,可以联系医生,看能不能提前拔除支架管。 总之,微创手术创伤小,恢复快,但是术后康复并不能忽视。
上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)包括肾盂癌和输尿管癌,与膀胱癌同属尿路上皮癌根据对欧美人群的研究报道,UTUC占全部尿路上皮癌的5%~10%[1],而在中国这一比例可能更高(2018年全国32家中心住院患者的初步调查结果显示,UTUC占尿路上皮癌的比例为9.3%~29.9%,平均17.9%)UTUC的病因被认为与遗传(如Lynch综合征)镇痛药物使用(如非那西汀)职业接触(如接触芳香胺的行业)吸烟,以及巴尔干肾病和马兜铃酸肾病相关,其具体的起病机制还有待进一步的研究而在巴尔干肾病流行区域(塞尔维亚波黑保加利亚等国家)和中国(包括台湾地区)不仅报道较多,而且其患者具有一定特异性的临床表现[2-6] 由于整体而言UTUC发病率相对较低,在疾病诊断和治疗策略中还有一些存在争议之处为提高泌尿外科医生对该病的诊疗水平,规范临床操作,中国医师协会泌尿外科医师分会肿瘤专业委员会中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌(CUDA-UTUC)协作组组织相关专家,结合国外相关指南国内外近年的报道和我国临床诊疗现状,编制此共识 一临床诊断与评估 (一)症状和体征 UTUC可能没有任何症状而单纯依靠检查发现,并且大多数患者在查体中常无明显异常发现,极少数病例可能会触诊到腰腹部肿块 局部症状中最常见的为血尿及腰痛血尿多表现为间歇全程无痛肉眼血尿,腰痛可见于20%~40%的患者,多由于梗阻的不断加重导致肾盂积水牵张肾被膜,通常表现为钝痛此外,少数患者可出现腰部肿块或因下尿路症状就诊部分晚期患者可出现全身症状,如厌食体重减轻盗汗乏力和骨痛,以及呕吐食欲下降水肿高血压等肾功能不全表现[7] 推荐针对有肉眼血尿腰痛反复泌尿系感染的患者在诊疗中考虑UTUC的可能 (二)影像学检查 1.超声:超声可以通过发现肾积水筛查UTUC,亦可对病灶进行初步评估,其单独应用的临床价值有限,因其对肿瘤的定性难以令人满意超声造影技术可能会进一步提高诊断的准确性 由于超声检查无创简便易行且费用较低,因此已较多应用于各类体检项目中临床中有大量无症状性UTUC患者为常规体检时通过超声检查发现,有利于疾病的早期诊断考虑到我国现状,推荐可以采用超声进行患者筛查和初始评估 2.CT:CT是目前临床价值及诊断准确性最高的检查增强CT的诊断敏感性可达67%~100%,特异性可达93%~99%[8]CT检查可以判断肿瘤位置浸润深度及与周围器官关系等,是目前首选的检查[1] 推荐对于疑诊UTUC的患者均行CT检查对于因肾功能不全等原因无法耐受增强CT检查的患者,可考虑通过逆行插管造影或磁共振检查(MRI)辅助诊断 3.泌尿系平片及造影检查:传统的腹部X线片(KUB)/静脉尿路造影(IVU)检查在UTUC诊断方面的价值有限,其虽可发现肾盂或输尿管内的充盈缺损,但受肠气局部梗阻等因素影响较大,诊断准确性欠佳,也难以提供与周围器官关系血管情况等信息,并且同样受到患者肾功能的限制目前已不作为常规推荐 在膀胱镜下进行逆行插管造影可以很好地了解肿瘤的位置和形态,对于肾功能不全的患者同样适用,对于诊断不明确的患者也可以选择 4.MRI:MRI是UTUC常用的检查方法,核磁水成像(MR urography,MRU)可以很好地辅助提示尿路内肿瘤及侵袭情况MRI检查的优点是软组织分辨率高,有助于发现肿瘤是否侵入周围软组织器官并判断淋巴结情况增强MRI检查可进一步提高诊断率 (三)尿液检查 1.尿细胞学:尿细胞学检查是一项相对简便而特异的技术,特别是对高级别肿瘤及原位癌的诊断但单纯尿细胞学的诊断敏感性较低,尿细胞学检查阴性不能除外尿路上皮癌的可能目前,尿细胞学仍是推荐的常规检查[1]推荐除患者自身排尿所收集的尿液外,有条件的单位可于膀胱镜下行逆行插管留取肾盂尿液 2.荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH):采用FISH检查可以检测尿脱落细胞的染色体异常,与尿细胞学检查结合可以大大提高诊断敏感性目前已经证明其阳性率与UTUC的恶性度和预后有关[9]推荐在有条件的单位开展FISH检测 3.其他肿瘤标志物:对于NMP22BTA等肿瘤标志物的检查,可视具体情况酌情开展 (四)内镜检查 1.膀胱尿道镜检查:由于超过10%的UTUC患者合并膀胱癌[10-11],因此在针对UTUC患者开展手术治疗前均需行膀胱尿道镜检查,以排除合并的膀胱肿瘤必要时还可以通过膀胱镜下进行输尿管逆行插管造影检查 2.输尿管镜检查:严格来讲输尿管镜下活检术是唯一可以在手术切除前进行病理确诊的手段但其存在病理分级不准确容易漏诊原位癌的不足,以及造成局部粘连或创伤的风险;已有研究结果表明根治手术前行输尿管镜检查会增加术后膀胱复发的概率[12]对于诊断明确的UTUC患者可不进行输尿管镜检查 二手术治疗 (一)根治性肾输尿管切除术 根治性肾输尿管切除术仍然是UTUC治疗的金标准,手术范围应包括肾输尿管全长及膀胱袖状切除术中应注意完成输尿管膀胱壁内部分和输尿管口的切除,并尽量保证尿路的完整性 随着腹腔镜技术的广泛应用,目前多数研究结果显示开放手术与腹腔镜手术在肿瘤控制方面没有明显差异[13]经腹腔入路与经腹膜后入路对于肿瘤控制的效果亦无差异单孔腹腔镜3D腹腔镜机器人辅助腹腔镜等新术式也有较多报道,可以在技术可行的情况下开展 已经有研究结果证实在肌层浸润性疾病中存在较高的淋巴结转移率,推荐可以考虑对局部进展期患者开展淋巴结清扫[14-15]淋巴结清扫的具体适应证和清扫范围仍有待于前瞻性随机对照研究来确定 肾切除的方法相对较为成熟,而输尿管下段切除方式较多,有文献报道输尿管剥脱术经尿道内镜下切除术的复发率相对较高[16-18],其他手术方式目前尚未发现有明显差异近年来,完全腹腔镜下切除的创新手术方式较多[19-20],目前尚未发现在肿瘤控制方面的差异 (二)保留肾脏手术 由于根治性肾输尿管切除术后可能导致肾功能不全[21],对于孤立肾双侧UTUC及肾功能不全的患者,或有保留肾脏意愿的患者,在充分评估之后可以考虑开展保留肾脏手术保留肾脏手术指征:低分级(细胞学或活检病理)非肌层浸润性疾病(影像学)直径
血尿是尿常规检查里的一个重要指标,能够为多种疾病的诊断、治疗提供依据。对肾病患者来说,除了尿蛋白、肌酐是大家密切关注的指标外,血尿同样也是一个让肾友忧心的指标。每每看到尿隐血结果仍有加号(+),医生却“不管不问”,很多患者心里不禁泛起嘀咕!那么,尿潜血一定要治疗吗?肾病患者到底该如何对待尿潜血?一起来了解下吧! 尿潜血“+”不一定就是血尿 肾病患者常把尿隐血“+”当作是血尿。实际上,尿隐血是尿隐血,血尿是血尿,两者并不能完全相等。 有无尿隐血,通过简单的尿常规检查即可确诊,结果“+”说明尿中有红细胞成分。注意,是红细胞成分,而不是有形态的、完整的红细胞,而正常人体内红细胞本身就在不断破坏,并且不断从尿中排出,因此正常人也会出现尿隐血“+”的结果。 而血尿的诊断则是:尿沉渣检查,显微镜高倍视野下红细胞数目>3/HP。所以,隐血的“+”并不能真实反应你血尿的严重程度。 如果确定是血尿,怎么办? 尿沉渣检查证明是血尿后,则要进一步明确是什么原因引起的血尿。根据来源可分为肾性血尿和非肾性血尿,非肾性血尿的最常见原因一般发生于泌尿系统中的各种疾病,如炎症、结石、肿瘤等。 肾性血尿常见于肾实质病变,包括肾小球疾病如IgA肾病、急性肾小球肾炎等。肾小管-间质疾病如感染性、间质性肾炎、多囊肾。血管病变如肾动脉栓塞、肾静脉血栓形成。另外肾毒性药物引起的急性肾小球坏死也是常见原因。 如果尿蛋白正常、没有高血压、没有肾功能异常,那么,医生会告诉你:“没事,可以回去了,定期来复查就好”。单纯的血尿并不需要特地去吃药或治疗,这些病人中,有一部分人群的血尿会慢慢消失,还有一部分人群尿常规检查始终异常,但并没有肾脏的损害,而单纯隐血“+”最终进展至肾衰的人则少之又少。 对于已经有肾脏损害的患者来说,也同样不以单纯血尿来判断肾病的严重程度!所以,医生不是不看重隐血“+”这一指标,而是单独的这个指标并没有太多治疗的意义。 真假血尿 尿液呈现红色并不一定是血尿,某些食物和药物可引起尿色发红。服用某些氧化性药物或进食蚕豆诱发之急性溶血、血型不合之输血,重度烧伤等引起血红蛋白尿。 各种原因引起肌肉组织破坏,产生大量肌红蛋白,可引起肌红蛋白尿,其尿液也呈红棕色。某些药物 ( 去铁胺、利福平、安络血、大黄等) 、食物 ( 红萝卜、甜菜等),亦可引起尿色发红,但此时尿液镜检无红细胞。 邻近器官出血混进尿液可造成假性血尿,如月经或非月经的子宫阴道出血、痔疮、直肠息肉出血等引起的尿中有血,可通过必要的询问和相应检查,予以排除。 特殊类型血尿 运动性血尿:一般多出现在剧烈运动后出现。 直立性血尿:出现在身体直立时,平卧时消失。多见于较为瘦高的青少年,30岁以上者很少见。一般具有非肾小球源性血尿的特点,但也有少数患者可以表现为肾小球源性血尿,并且可以合并直立性蛋白尿。 所以,临床上见到尿色发红的患者时,应详细询问病史,在排除假性血尿的同时,拓宽诊断思路,不仅仅局限于泌尿系统查找原因,还应综合考虑年龄、性别、全身情况、家族史、用药史、毒物接触史等。
在我国,转移性前列腺癌在初诊前列腺癌中的比例较高,但对于临床医生来说,我们更关注的是治疗效果,往往会忽略病人对于疾病的理解以及对治疗的期望。本次ASCO-GU专门设置了关于晚期前列腺癌生活质量及治疗费用的讨论,笔者认为非常值得我们思考。 讨论病例:老年男性,62岁,主诉背部疼痛,PSA 87ng/ml,初诊为转移性前列腺癌,胸部CT示肺部结节,体能评分(ECOG)1分。 对于这样一个典型的mHSPC患者,作为临床医生可能关心的是:这是一个新诊断的转移性前列腺癌,且属于高危患者(或者说高瘤负荷),体能状态一般,后续选择何种系统治疗(如ADT+化疗或者ADT+阿比特龙)等。而患者关心的则是:我能不能照顾我的老伴儿?我还能不能工作?我会成为家庭负担吗?治疗有没有痛苦?事实上,在对患者的调查中我们发现:在患者关心的问题中,治疗效果甚至排不进前三,也就说,患者更关心疾病以及治疗带来的生活影响。这促使临床医生去反思如何给患者制定合适的治疗策略,也提示临床医生应该由过去的单方面提供临床决策向和患者共同制定临床决策转变。 就这样一个病例来说,患者目前有很多治疗选择(见NCCN指南),在治疗效果类似或者相差不大的时候,生活质量以及治疗花费就会成为影响治疗决策的重要因素。 首先,我们来谈谈生活质量如何影响治疗决策的制定。生活质量(Quality of life,QoL)不仅关注治疗产生的不良事件,还包括患者的主观感受以及一些不确定因素。简单的说,QoL=(不良事件+主观感受)*不确定因素。治疗带来的不良事件主要包括:过敏、发热、腹泻等症状,由实验室检查及临床医生进行评估,按照CTCAE标准进行分级量化,主要目的是客观评估治疗的安全性及预测远期治疗效果;而患者主观感受主要由一些开放性的问题来体现,包括:症状、功能、对于治疗及症状的满意度等,从人性化的角度去评估治疗给患者带来的主观感受方面的影响。综合来说,生活质量能够综合体现肿瘤治疗给患者生活带来的主观及客观的影响,是评价肿瘤治疗的一个重要标准,也是患者最能体会也最能感受的一个标准。 对于这样一个mHSPC患者来说,目前的证据推荐内分泌治疗+多西他赛化疗(ADT+Doc)或者内分泌治疗+阿比特龙(ADT+Abi)。那么我们来回顾一下这两种策略对患者生活质量的影响如何。化疗在前4-5个月会导致患者生活质量评分下降,而从第6个月开始,其生活质量评分就开始高于单纯接受内分泌治疗。很容易理解:对于转移性患者来说,指南推荐接受6个疗程化疗(约4.5个月),期间患者会因化疗感到不适,导致生活质量下降;而在化疗结束之后生活质量会恢复,这时候未接受化疗的患者因为病情进展等原因开始出现生活质量的下降。 那么给予阿比特龙会如何?阿比特龙较多西他赛没有粒细胞减少等急性期并发症,因此患者生活质量在短期不会下降;而随着治疗的进程,阿比特龙的效果带来了生活质量的改善。因此,相较单纯内分泌治疗,阿比特龙能够持续改善患者的生活质量。 由此可见,在临床工作中我们需要与患者充分沟通,告知治疗效果的同时也需要告知治疗给生活质量带来的影响,让患者参与到临床治疗决策中来。同时也提示我们临床医生在晚期前列腺癌的治疗过程中,不仅仅需要关注患者的客观指标(如PSA,影像学,肝肾功能、造血功能等),还应关注患者的生活质量,真正做到人性化管理。 接着,我们来谈谈花费如何影响治疗决策的制定。结合我国医疗保险的现实情况,治疗的花费是一个不得不考虑的现实问题。在我们关注治疗效果、生活质量的同时,也要关注费用效率的问题,即做到花尽量少的钱,获得最大的收益。 那么对于这样一个mHSPC患者来说,ADT+多西他赛化疗及ADT+阿比特龙这两种策略的花费效率如何呢?化疗带来的花费主要包括治疗费用以及出现并发症之后的治疗费用。在美国ADT+多西他赛化疗的费用为每年34723美元,低于预期花费的100000美元。相比ADT+多西他赛,ADT+阿比特龙的费用则要高出很多,每年需花费295212美元。国内情况也是类似,多西他赛的花费要远低于阿比特龙,主要因为:第一,多西他赛只需给予6个疗程,给药时间相对短;第二,多西他赛在国内医保的报销稍高。所以总体来说,对于一个mHSPC患者来说,多西他赛的花费要远低于阿比特龙。 除了系统治疗的花费以外,寡转移性前列腺癌多模态的治疗还会产生局部治疗的费用。比如,在STEMPEDE研究中,原发灶放疗对于转移性前列腺癌治疗效果评估的亚组分析显示:原发灶的放疗能给低瘤负荷的转移性前列腺癌患者带来获益;另外,针对寡转移性前列腺癌转移灶的放疗也被很多学者所推崇。所以,这些局部治疗产生的费用也是我们临床决策重要的参考因素。 综上所述:对于治疗过程中生活质量和治疗费用的关注能够给临床医生更广阔的视角来制定适合患者的临床决策,对于转移性前列腺癌的多种治疗选择,临床医生需要与患者充分沟通交流,告知治疗效果、治疗对生活质量的影响以及治疗可能产生的费用,让患者与医生一起来制定适合自己的治疗方案。
为了客观准确地预测肾部分切除术中APF的存在,提高机器人辅助肾部分切除术(RNPN)手术难度的可预测性,Mayo医学中心Davidiuk等[4]进行了一项前瞻性研究,单因素分析结果表明:性别、BMI、肾周脂肪厚度、肾周脂肪纤维条索状改变与肾周脂肪粘连相关;进一步多因素统计分析得出:肾脏后侧脂肪厚度和肾周脂肪在影像学上的条索状改变两个因素能很好地预测肾周脂肪情况,因此,作者制定了一个全新的基于影像学的评分系统即(Mayo Adhesive Probability,MAP)评分系统。它包含两个方面,①肾周脂肪厚度:肾脏后侧脂肪厚度是根据Eisner等[24]研究的方法测得的,为影像学上患肾肾静脉水平,肾包膜到腹腔后壁的直线距离(图1)。具体评分为:图2肾周脂肪在影像学上的条索状改变的分度 A:无受累0分;B:中度(1型)2分;C:重度(2型)3分。 MAP评分可以评估肾周脂肪粘连,有助于预测手术难度及围手术期并发症,另外,约有30%的行RAPN的患者存在APF[22]。Martin等[26]进行的一项回顾分析表明:对于放射学检查的单变量分析来看,侧向和后部脂肪厚度、P
夜尿症是常见的下尿路症状(luts)之一,发病率高,严重影响患者的生活质量,常导致抑郁、认知功能障碍、情绪障碍、跌倒性损伤等并发症[1-3]。目前国内对夜尿症关注不足,尚存在名词不统一、概念混淆等问题,众多夜尿症患者得不到准确的诊断和合理的治疗[4-5]。为提高我国在该领域的临床诊治水平,特制定本共识。 一、疾病概述 2002年,国际尿控协会(International continence society,ICS)将夜尿症定义为患者夜间因尿意醒来排尿≥1次 [1],本共识推荐以每晚排尿≥2次作为夜尿症的判断标准[6]目前有一些与夜尿症相关的名词:①多尿症,24 h总尿量超过40 ml/kg;②夜间多尿(nocturnal polyuria,NP),夜间睡眠过程中尿液产生过多;③夜间遗尿症(nocturnal enuresis,NE),在夜间睡眠状态下的排尿 夜尿症患病率随年龄增加而增高国内的研究结果表明,18岁以上人群夜间排尿≥1次者占57.5%,≥2次者占24.7%,高龄高体重指数吸烟高血压病和糖尿病是夜尿症的高危因素[4]夜尿次数过多尤其是夜间入睡后至第1次排尿前的睡眠时间过短对生活质量有明显影响[7] 夜尿症的病因和病理生理机制复杂[8],涉及以下方面 1.总尿量增加:多尿症患者日间和夜间均存在尿量增多,常见病因有糖尿病尿崩症原发性烦渴症等[3];一些药物也可以引起多尿(如皮质醇β-肾上腺受体拮抗剂甲状腺素抗抑郁药抗癫痫药等) 2.夜间尿量增多:精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP),即抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)是维持人体内正常渗透压的重要因素AVP主要通过位于肾集合管上的V2受体起作用,其激活后使水的重吸收增加,减少尿液的生成[9]AVP有昼夜节律变化,一般在凌晨4点达到顶峰,是日间的9倍,而有些夜尿症患者丧失了这种节律[10]视交叉上核是人体的中枢生物钟,它的兴奋性与睡眠中AVP分泌有关女性对于AVP更敏感,更易发生低钠血症[11]因此,在临床应用去氨加压素(desmopressin,DDAVP)时,女性的治疗窗更窄 [12] 3.功能膀胱容量减少:病因包括膀胱过度活动症(OAB)良性前列腺增生(BPH)间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征神经源性膀胱等,均可导致功能膀胱容量减少有些药物也可产生此作用(如氯胺酮膀胱灌注化疗药物等)[3] 4.睡眠障碍或紊乱:失眠症睡眠呼吸暂停发作性嗜睡病周期性腿动唤醒障碍等原发性睡眠紊乱可以引起夜尿症心力衰竭慢性阻塞性肺病内分泌失调神经系统疾病等也可产生睡眠障碍,进而导致夜尿症阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)可造成缺氧诱导的肺血管收缩,增加右心房压力并刺激心房肌肉细胞分泌心房钠尿肽,刺激肾排泄Na+和水抑制ADH的分泌,引起夜间尿量增多 5.混合因素:包括上述多种原因,常见于老年合并心脑血管疾病及服用相关药物的患者 二夜尿症的诊断与鉴别诊断 (一)病史询问 本共识推荐着重询问以下内容:下尿路症状是否服用引起夜间多尿的药物是否存在睡前饮水过多是否有睡眠障碍,以及是否合并内科疾病(如充血性心力衰竭OSA哮喘慢性阻塞性肺病糖尿病甲状腺疾病等)神经系统疾病(如帕金森病等)妇科病(如子宫脱垂等)精神病(如焦虑症抑郁症等)[13] (二)查体 除常规查体外,本共识推荐注重以下检查,如:体重腰围及血压;心脏及呼吸系统检查;下肢足踝关节检查了解水肿情况;耻骨上区触诊了解是否有尿潴留;男性患者行直肠指检了解前列腺情况,女性患者行盆底检查了解子宫脱垂及其他妇科疾病 (三)排尿日记及其他量表 排尿日记或频量表(frequency-volume chart,FVC)作为夜尿症诊断与鉴别诊断的重要工具,本共识推荐连续记录72 h,并计算下列参数 [14]:① 夜间排尿量(nocturnal urine volume,NUV),每夜排尿的总量,包括晨起第1次排尿量;②夜间排尿次数,从入睡后到晨起醒来的排尿次数,晨起第1次排尿不计入夜尿次数; ③夜间多尿指数(nocturnal polyuria index,NPi),NPi=NUV/24 h尿量×100%; ④夜尿指数(nocturia index,Ni), Ni=夜间尿量/最大排尿量; ⑤预测的夜尿次数(predicted number of nightly voids,PNV),PNV=Ni-1; ⑥实际的夜尿次数(actual number of nightly voids,ANV); ⑦夜间膀胱容量指数(nocturnal bladder capacity index,NBCi),NBCi=ANV-PNV 当24 h尿量>40 ml/kg时诊断为多尿症,NPi>33%(≥65岁)>25%(>35岁且20%(≤35岁)时诊断为夜间多尿,NBCi>0时诊断为夜间膀胱容量下降[14-15]符合多尿症标准的患者应鉴别容积性多尿(如糖尿病)或尿崩症怀疑存在睡眠障碍或紊乱者,应进一步行睡眠相关检查:如睡眠时间夜间清醒时间夜间睡眠质量第一睡眠周期时间(入睡到第1次觉醒排尿的时间)等,必要时行睡眠脑电图等特殊检查 本共识推荐使用OAB症状评分(OAB symptom score,OABSS)国际前列腺症状评分(IPSS)评估夜尿症患者伴随的下尿路症状;使用膀胱感知状态量表(perception of bladder condition,PPBC)夜尿症生活质量问卷调查表(nocturia quality of life questionnaire,N-QOL)评估患者的生活质量[16];使用Berlin问卷调查表评估睡眠障碍[17] (四)辅助检查 1.实验室检查:在常规检查基础上(尿常规尿培养肝肾功能血糖血电解质),本共识推荐监测血尿渗透压变化正常人血浆AVP为2.3~7.4 pmol/L 2.影像学检查:首选泌尿系超声检查,结果异常时可根据情况行泌尿系CT和/或MRI检查头颅MRI可协助诊断神经系统疾病,如蝶鞍上肿瘤等所致的继发性尿崩症 3.泌尿专科检查:对有排尿困难症状者,本共识推荐患者先行尿流率残余尿等检查,必要时行有创尿动力学检查 三治疗 本共识推荐将改变生活方式作为基础治疗,根据疗效及不同病因选择药物或外科治疗 (一)改变生活方式 ①限制饮水,睡前限制液体摄入,特别是酒精或咖啡;②提高睡眠质量;③注意夜间保暖,增加皮肤血供,减少尿液产生;④适度运动抬高下肢,以减少水潴留;⑤OAB患者进行膀胱功能训练,如延迟排尿等;⑥盆底功能锻炼;⑦睡前尽可能排空膀胱,某些患者可在睡前行间歇导尿或留置尿管 (二)药物治疗 1.α受体阻滞剂:α受体阻滞剂能降低膀胱出口的阻力减少残余尿量,从而降低排尿次数应注意眩晕低血压等不良反应常用的α受体阻滞剂包括坦索罗辛多沙唑嗪特拉唑嗪赛洛多辛等对合并膀胱出口梗阻(BOO)的夜尿症患者推荐使用 2.M受体阻滞剂:M受体阻滞剂可以通过抑制逼尿肌过度活动(detrusor overactivity, DO)降低尿急程度来增加功能膀胱容量,适用于夜间膀胱容量减小的患者应注意口干便秘排尿困难等不良反应常用的M受体阻滞剂包括索利那新托特罗定等对合并OAB的夜尿症患者推荐使用 3.ADH:目前临床常用的ADH是人工合成的DDAVP,可以明显减少夜尿总量(减少0.6~0.8 ml/min),减少夜间排尿次数(减少0.8~1.3次),延长夜间首次排尿的时间(延长1.6~2.1 h),减少夜尿占全天尿量的百分比[18]DDAVP可用于治疗夜间尿量增多膀胱容量减小排尿次数增多的成年夜尿症患者,在合并夜尿症的BPH患者中效果明显DDAVP治疗夜尿症的疗效不受年龄影响DDAVP片剂起始安全用量为男性0.1 mg,每天1次;女性0.05 mg,每天1次,可根据患者的疗效调整剂量对以夜间多尿为主的夜尿症患者推荐优先使用 DDAVP的不良反应:最主要的是低钠血症[19];其他少见的如头晕乏力头痛恶心腹泻腹痛等不良反应的发生多与患者的年龄性别基础血钠浓度肾功能状态血红蛋白水平心功能状态等有关[20] 高龄且基础血钠浓度偏低的患者,低钠血症发生率较高,应慎用[19],推荐采用以下方法加以预防:严格限制夜间饮水[21];监测血钠浓度,从用药后3 d开始,连续2周每周1次,以后每1~2个月定期复查;若血钠浓度低于正常值范围,建议停药,停药后不良反应大多可自行减轻或消失[22] 4.利尿剂:利尿剂作为治疗夜尿症的可选方案利尿剂在给药后2 h起效,4~6 h达峰值,持续时间为6~12 h[23]常用的利尿剂有氢氯噻嗪呋塞米等,推荐上午使用 5.药物联合治疗:α受体阻滞剂联合M受体阻滞剂可减少BPH合并OAB患者的夜尿次数[24];氢氯噻嗪联合特拉唑嗪可使近30%患者的夜间排尿次数减少50%以上[25] 6.其他药物:非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)对于治疗伴有BPH的难治性夜尿症患者有效[26],常用的NSAIDs包括塞来昔布洛索洛芬等褪黑激素的分泌与夜尿症状明显呈负相关,提高内源性褪黑激素水平可能是一种预防和治疗夜尿症的方法[27]常用的褪黑激素为美拉通宁 (三)外科治疗 对于某些调整生活方式及药物治疗效果不佳或有明确手术指征的患者,可给予恰当的外科治疗:存在因BPH导致BOO的夜尿症患者可行经尿道前列腺切除术(TURP);存在DO的患者可行逼尿肌A型肉毒毒素(BTX-A)注射或骶神经调节(SNM);存在膀胱挛缩的患者可行膀胱扩大术或尿流改道术 四疗效评估及随访 本共识推荐使用夜间排尿次数、第一睡眠周期时间作为疗效评估指标。随访中也要关注患者伴随疾病的变化,可能需要随时调整治疗方案。评估多以无创性方法为主,特别要注意药物可能出现的不良反应,详见治疗章节。夜尿症诊疗流程见图1。 图一 夜尿症诊疗流程图 执笔专家: 王建业、廖利民、许克新、张耀光、张帆、张勇、肖云翔、田晓军、宋勇、果宏峰、赵继懋、张进生、黄钟明、张鹏、詹胜利、贾春松 参与讨论和审定专家(按单位汉语拼音排序):北京大学第三医院(田晓军),北京大学第一医院(肖云翔),北京大学人民医院(许克新),北京大学首钢医院(果宏峰),北京医院(张耀光、王建业),广州市第一人民医院(谢克基),解放军第三〇九医院(詹胜利),解放军总医院(宋勇),山西医科大学第一医院(王东文),上海长海医院(许传亮),上海交通大学医学院附属仁济医院(冷静),首都医科大学附属北京朝阳医院(张鹏),首都医科大学附属北京天坛医院(张勇),首都医科大学附属北京同仁医院(王伟),首都医科大学附属北京友谊医院(赵继懋),首都医科大学附属复兴医院(张进生),首都医科大学宣武医院(贾春松),中国康复研究中心北京博爱医院(张帆、廖利民),中国医学科学院北京协和医院(黄钟明)
前列腺癌在中国的发病率逐年升高。据估计,2015年我国前列腺癌新发病例有60 300例,死亡病例约26 600例[1]。我国大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移,在北京、上海和广州进行的一项研究结果显示,国内新诊断的前列腺癌患者中,54%的患者在诊断时已发生远处转移(包括骨和腹部器官转移)[2]。发生远处转移的患者,5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%[3],无进展生存时间是未转移患者的一半[4]。近年研究结果显示,转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer,mHSPC)患者中,具有高危因素的患者加用阿比特龙和多西他赛治疗其总体生存时间能获得更明显的受益[5,6]。mHSPC患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)。患者一旦进入mCRPC阶段,预后一般较差。目前阿比特龙和多西他赛已经正式在中国上市用于治疗mCRPC,恩杂鲁胺及其他多种药物在临床试验中被证实可以有效地延长mCRPC患者的总体生存时间,并即将在中国上市。如何正确地应用目前的治疗手段,为中国转移性前列腺癌患者制定最佳的诊疗方案是摆在临床医师面前的重要问题。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会组织专家撰写了本共识,希望帮助临床医师做出合理的临床决策,延长患者生存时间和提高生活质量。 一、转移性前列腺癌的分类与定义 (一)mHSPC的定义 mHSPC指对雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)有疗效应答的转移性前列腺癌。转移性未接受过内分泌治疗的前列腺癌(metastatic hormone naive prostate cancer,mHNPC)指未接受过ADT的转移性前列腺癌。虽然这两个名词的应用尚未统一[7],但临床中绝大多数mHNPC都是mHSPC。为简明起见,本共识中以mHSPC代指两种临床状态。 (二)mCRPC的定义 mCRPC指持续ADT后疾病依然进展的转移性前列腺癌。除了明确的远处转移灶外,诊断mCRPC还应同时具备以下2个条件:(1)血清睾酮达到去势水平(< 50 ng/dl或1.7 nmol/L);(2)生化进展或影像学进展:生化进展是指间隔1周或以上连续3次测量前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)上升,连续两次较最低值升高50%以上,且PSA>2 μg/L;影像学进展是指全身核素骨显像发现2个或2个以上的新病灶或符合实体瘤反应评价标准的软组织病灶增大。目前认为,仅有症状进展不足以诊断为CRPC。 二、转移性前列腺癌的诊断 对于新诊断且疑似转移性前列腺癌的患者,专家经讨论建议进行下列检查以明确是否存在转移,制定治疗方案。 (一)淋巴结和远处转移情况的评估 1.CT和MRI: CT和MRI可以通过淋巴结形态和大小判断转移情况。CT和MRI也能协助判断肿瘤在临近组织、器官和远处器官的转移情况。 2.全身核素骨显像检查: 骨骼是前列腺癌最常见的远处转移部位。局部高危的前列腺癌患者,建议进行全身核素骨显像检查以明确有无远处转移。 3.氟化物PET和PET-CT,胆碱能PET-CT和MRI: 18F-氟化钠PET或PET-CT与全身核素骨显像具有类似的特异度和更优越的灵敏度。胆碱能PET-CT特异度高于全身核素骨显像,但灵敏度是否具有优势还不明确。磁共振弥散加权成像在高危前列腺癌患者中检测骨转移比全身核素骨显像更灵敏。值得注意的是,胆碱能PET-CT和磁共振弥散加权成像也可以检测腹部器官转移,而全身核素骨显像和18F-氟化钠PET-CT仅用于检测骨转移。 4.前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)靶向PET-CT: 68Ga或18F标记的PSMA PET-CT比全身核素骨显像检查和常规MRI可更灵敏地检出微小转移灶。一项关于PSMA PET-CT在108例中高危患者术前和术后管理中应用的前瞻性多中心研究结果显示,与传统分期相比,分别有25%和6%的患者检测到额外的淋巴结和骨、腹部器官转移,其中21%的患者的诊治模式因此而改变[8]。建议有条件的医院开展此检查,具体建议请参照《前列腺特异性膜抗原靶向分子影像检查在前列腺癌患者中应用的中国专家共识》[9]。 (二)淋巴结和远处转移检查的建议 胆碱能PET-CT、MRI和PSMA PET-CT比传统的全身核素骨显像联合胸腹盆腔CT、MRI能更灵敏地检测淋巴结、骨和腹部器官转移灶,建议有条件的中心采用。尚无上述设备的中心,仍建议全身核素骨显像联合胸腹盆腔CT、MRI进行判断。 三、转移性前列腺癌的治疗措施 (一)新型内分泌治疗药物 1.醋酸阿比特龙(abiraterone acetate): 醋酸阿比特龙是一种高效、选择性、不可逆的CYP17酶抑制剂,能够阻断睾丸、肾上腺组织、前列腺癌组织中雄激素的合成[10]。常见的不良反应是外周性水肿、低血钾和高血压。 2.恩杂鲁胺(enzalutamide): 恩杂鲁胺是第二代雄激素受体信号转导抑制剂,能够抑制雄激素受体核易位、转录结合及辅助活化因子的募集[11]。常见的不良反应是疲劳和高血压,癫痫发作的发生率为0.6%,主要发生于既往有癫痫病史的患者。 (二)细胞毒性药物 1.多西他赛(docetaxel): 多西他赛通过抑制微管解聚,减弱bcl-2和bcl-xL基因的表达促使肿瘤细胞凋亡[12]。常见的不良反应是骨髓抑制、疲劳、脱发、腹泻、神经病变和血管神经性水肿。 2.卡巴他赛(cabazitaxel): 卡巴他赛是新一代的紫杉烷类药物,在多西他赛抵抗的动物模型中亦表现出抗肿瘤活性[13]。常见的不良反应是骨髓抑制、腹泻、恶心呕吐和疲劳。 3.米托蒽醌(mitoxantrone): 米托蒽醌是一种拓扑异构酶Ⅱ抑制剂,干扰肿瘤细胞DNA的复制、转录与修复。常见的不良反应包括恶心、呕吐、脱发、心脏毒性和骨髓抑制,其中骨髓抑制和心脏毒性为延迟性作用。最严重的不良反应是不可逆的心肌病,并可能引起心力衰竭[14]。 4.雌莫司汀(estramustine): 雌莫司汀,即雌二醇氮芥磷酸盐,可发挥雌激素的抗前列腺癌作用,同时通过抑制微管解聚并与核基质结合发挥其细胞毒作用。常见的不良反应包括胃肠道毒性、乳房胀痛或男子女性型乳房、下肢水肿、血栓形成和心血管意外[15]。 (三)免疫治疗 Sipuleucel-T是一种自体源性细胞免疫疗法,可以调动患者自身的免疫系统对抗肿瘤细胞。常见的不良反应包括畏寒、发热和头疼,通常为暂时性[16]。 (四)骨转移治疗相关药物 1.唑来膦酸(zoledronic acid): 唑来膦酸通过抑制破骨细胞的活化和功能从而阻断病理性骨溶解。常见的不良反应包括贫血、发热及肌肉痛,少见下颌骨坏死[17]。 2.223Ra: 223Ra能够发射高能α射线,促使骨转移部位的肿瘤细胞双链DNA断裂。223Ra的3~4级血液学毒性发生率较低(中性粒细胞减少为3%,血小板减少症为6%,贫血为13%)[18]。 3.地诺单抗(denosumab): 地诺单抗可以抑制破骨细胞RANKL的活性从而抑制骨转移的发生。常见的不良反应包括低钙血症及下颌骨坏死[19]。应用地诺单抗或唑来膦酸持续超过2年的患者,需要关注下颌骨坏死的风险。 四、mHSPC治疗策略 1.对于mHSPC患者,推荐ADT联合阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(1次/d)治疗(证据级别1):一项大型多中心随机对照三期临床研究(LATITUDE研究)结果显示,对于高危mHSPC患者("高危"指满足以下2条:Gleason评分≥8分,全身核素骨显像发现≥ 3个病灶,或存在腹部器官转移灶),阿比特龙可使死亡风险降低38%,延长影像学无进展生存时间(33个月比14.8个月),推迟PSA进展时间(33.2个月比7.4个月),并能减缓疼痛的进展,推迟症状性骨相关事件发生和化疗类药物的应用[4]。此外,STAMPEDE研究阿比特龙组的入组患者包含了高转移负荷和低转移负荷的患者,结果仍显示阿比特龙可使死亡风险降低37%,并使治疗失败的风险下降71%[20]。 2.对于能耐受化疗的高转移负荷(存在腹部器官转移,或者存在4处以上转移,其中至少1处在脊柱或骨盆以外)的mHSPC患者,推荐ADT联合多西他赛75 mg/m2(每3周1次)治疗6个周期,在输注多西他赛前12、3和1 h,分别口服地塞米松7.5 mg(证据级别1):一项大型多中心随机对照研究(CHAARTED研究)结果显示,多西他赛可推迟进展至CRPC的时间(20.2个月比11.7个月)和延长临床无进展生存时间(33个月比19个月),使高转移负荷组死亡风险降低39%,但低转移负荷组死亡风险与对照组相比差异无统计学意义[5]。 3.对于低转移负荷患者推荐ADT联合阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(1次/d)治疗,或单纯ADT,或ADT联合抗雄激素类药物(combined androgen blockade,CAB)治疗(证据级别3)。 4.对于不能耐受或不愿意接受多西他赛或阿比特龙联合泼尼松治疗的患者,推荐ADT或CAB治疗(证据级别1)。 五、mCRPC治疗策略 (一)无疼痛或轻微疼痛症状的mCRPC 1.轻微疼痛定义: 可被非甾体抗炎药缓解的疼痛。 2.治疗建议: (1)阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)(证据级别1):三期临床试验结果显示,对于不合并腹部器官转移的无症状或症状轻微的mCPRC患者,阿比特龙可明显延长影像学无进展生存时间(16.5个月比8.3个月)。此外,阿比特龙能减缓疼痛的进展,推迟化疗和阿片类药物的应用,同时也能推迟体能状况的恶化。研究结果最终提示,阿比特龙能够将总体生存时间延长至34.7个月[21]。(2)恩杂鲁胺160 mg(1次/d)(证据级别1):三期临床试验结果显示,与对照组相比,恩杂鲁胺能降低81%的影像学进展风险和29%的死亡风险。此外,恩杂鲁胺能改善各次要研究终点,包括推迟化疗的应用、推迟骨相关事件的出现、延长PSA无进展生存时间、提高软组织病灶反应率(59%比5%)、提高PSA下降≥50%的患者比例(78%比4%)。恩杂鲁胺还能减缓疼痛的进展、推迟阿片类药物的首次应用及体能状况的恶化[22]。(3)多西他赛75 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定,通常使用6~8周期)(证据级别1):与米托蒽醌相比,每3周给药的多西他赛方案可延长中位生存时间(18.9个月比16.5个月)并提高生活质量(22%比13%)[14]。应用时机应在与患者讨论后决定,用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定。每周给药的米托蒽醌+泼尼松方案虽然不能使总体生存时间获益,但可控制、缓解疾病,提高患者生活质量(证据级别2)[23]。(4)不愿意接受上述治疗的患者:单纯去势的患者可以尝试CAB治疗。CAB治疗的患者尝试抗雄激素类药物撤退或换用第一代抗雄激素类药物或皮质类固醇类药物,约30%的患者出现一过性PSA下降,但尚无生存获益的证据,因此,不作优先推荐(证据级别4)。 (二)合并明显疼痛症状的mCRPC 1.多西他赛75 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定,通常使用6~8周期)(证据级别1): 证据同样来源于多西他赛和米托蒽醌的随机对照研究:三期临床试验结果显示,多西他赛组PSA反应率为45%,疼痛缓解率为35%,疼痛缓解维持时间为3.5个月,中位生存时间为18.9个月[14]。 2.阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)或恩杂鲁胺160 mg(1次/d): 尽管阿比特龙及恩杂鲁胺用于未化疗mCRPC患者的随机对照临床试验中未纳入存在明显疼痛症状的患者[17,18],但两种治疗方案均在化疗失败后疼痛明显的mCRPC患者中被证实可带来明显临床获益,阿比特龙的疼痛缓解率和疼痛缓解中位持续时间分别为45%和4.2个月[24],恩杂鲁胺可使疼痛进展风险降低44%[25],专家一致认为阿比特龙或恩杂鲁胺是合适的治疗方案(证据级别4)。 (三)多西他赛化疗后进展的mCRPC 1.阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)(证据级别1): 与安慰剂联合泼尼松的治疗方案相比,阿比特龙联合泼尼松可以延长中位生存时间4.6个月(15.8个月比11.2个月)。次要研究终点也体现出阿比特龙的优势:中位PSA无进展生存时间延长(8.5个月比6.6个月),影像学无进展生存时间延长(5.6个月比3.6个月),PSA下降程度≥50%的比例更高(29%比5.5%)[26]。 2.恩杂鲁胺160 mg(1次/d)(证据级别1): 与对照组相比,恩杂鲁胺可延长总生存时间4.8个月(18.4个月比13.6个月)。同时,PSA反应率更高(54%比2%),软组织病灶反应率更高(29%比4%),中位PSA无进展生存时间延长(8.3个月比3.0个月),影像学无进展生存时间延长(8.3个月比2.9个月),骨相关事件发生延迟(16.7个月比13.3个月)[11]。 3.卡巴他赛25 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定)(证据级别1): 针对先前接受过多西他赛化疗的mCRPC,卡巴他赛治疗的中位生存时间优于米托蒽醌(15.1个月比12.7个月)[27]。 4.其他治疗方案(生存获益不明): 如果中断多西他赛化疗前评估化疗有效,可以再次尝试化疗(证据级别4)。米托蒽醌联合泼尼松可缓解前列腺癌引起的疼痛症状(证据级别2)。 (四)体能状态差的mCRPC 美国东部肿瘤协作组制定的体能状态评分常被用于肿瘤患者的分类。通常体能状态评分≤1的肿瘤患者能够耐受上述治疗,而体能状态评分≥2的患者则很难从上述治疗中受益。因此,针对体能状态差的mCRPC患者,推荐以下的治疗方案。 1.未接受过多西他赛化疗: (1)阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)或恩杂鲁胺160 mg(1次/d)(证据级别3):虽然阿比特龙或恩杂鲁胺的临床研究中仅纳入体能状况好的患者[17,18],但专家一致认为阿比特龙或恩杂鲁胺在体能状况差患者中的耐受性优于化疗,是合理的选择。(2)由肿瘤导致的体能状况差:既往体健,但由于肿瘤在骨骼或实质器官迅速进展,导致严重疼痛、虚弱、体重下降的患者可尝试多西他赛或米托蒽醌化疗,然而必须关注治疗剂量和不良反应(证据级别4)。(3)由骨痛导致体能状态差的mCRPC患者:在体能状态评分低、单纯骨转移伴骨痛的CRPC患者中,223Ra可延长患者的生存时间。如果体能状态评分差是由骨痛引起,应用223Ra治疗或可使此类患者受益(证据级别4)[18]。 2.曾接受过多西他赛化疗: 可采用最佳支持治疗、阿比特龙、恩杂鲁胺或放射性核素治疗(证据级别4)。 (五)特定类型的mCRPC 1.mHSPC阶段使用新型方案的mCRPC:(1)mHSPC阶段使用阿比特龙联合泼尼松+ADT的患者:目前尚无在此类患者中开展的临床研究。mCRPC阶段建议使用多西他赛75 mg/m2(每3周1次)联合泼尼松5 mg(2次/d,根据化疗周期而定)方案,应用时机应在与患者讨论后决定,用药方案应根据患者的临床状态及偏好个体化制定(证据级别4)。(2)mHSPC阶段使用多西他赛+ADT的患者:目前尚无在此类患者中开展的临床研究,mCRPC阶段建议使用阿比特龙1 000 mg(1次/d)联合泼尼松5 mg(2次/d)方案(证据级别4)。 2.一线雄激素剥夺治疗无反应,临床或影像学进展但PSA不升高的患者要考虑前列腺癌伴神经内分泌分化或前列腺小细胞癌。可以考虑行病灶穿刺活检明确诊断。对这些患者可以采取联合化疗方案,如顺铂联合依托泊苷、卡铂联合依托泊苷(证据级别3)[28]。 (六)骨相关治疗 1.延长生存时间的治疗: 对于仅有骨转移的CRPC患者,推荐每4周1次223Ra治疗,共6个周期。一项三期临床试验结果证实,相对于安慰剂组,每4周1次共6周期的223Ra治疗能将总生存时间延长3.6个月(证据级别1)[18]。 2.支持治疗: 每4周应用地诺单抗120 mg或唑来膦酸4 mg预防骨相关事件发生(证据级别1)。相对于安慰剂,接受唑来膦酸治疗的CRPC患者骨相关事件发生率更低(38%比49%)。唑来膦酸也能延长进展至骨相关事件的中位时间(488 d比321 d)[29]。需要注意的是,对于基础肌酐清除率
2013年,AUA率先制定了专门针对去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的临床处理指南,并于2014年和2015年先后进行了两次修订。近年来,随着新的药物出现,新的临床研究结果公布,以及临床实践的积累,已经有必要对CRPC临床处理指南再次进行修订。当地时间5月18日,AUA公布了CRPC指南的第三次修订意见,本次修订主要集中于无转移CRPC患者的临床处理。 与欧洲泌尿外科学会(EAU)和美国国立综合癌症网络(NCCN)指南不同,AUA指南根据临床随机对照研究的病例入组标准将CRPC患者分为6大类,本次修订还是沿用了原来的分类,该分类的临床实用性较强。AUA指南依据研究的证据等级(A、B、C)强弱,将推荐意见分为标准(Standard,依据证据等级A或B,直接建议应该或者不应该)、建议(Recommendation,依据证据等级C,直接建议应该或者不应该)、选择(Option,依据证据等级A、B或C,不直接建议,需要依据医生和患者个体情况,权衡风险和获益进行决定)、临床原则(Clinical Principle,临床医生广泛采用的处理建议,但在医学文献中可能存在或不存在充分证据)、专家意见(Expert Opinion,指南制定委员会成员的共识,但缺乏证据)。 Part 1 无症状无转移CRPC(M0 CRPC) 该类患者的诊断标准依然延续PCWG2的标准:血清睾酮处于去势水平(<50 ng/dL);前列腺特异性抗原(PSA)上升大于2 ng/mL,且较最低值增加超过25%,3周后复查确认;影像学未发现转移灶。 在上一版AUA指南中,对该类患者没有制定标准治疗方案,推荐持续内分泌治疗的基础上观察,可以选择使用一代抗雄药物或酮康唑治疗。不建议在临床试验之外使用化疗或者免疫治疗。 在本次指南更新中,制定了标准治疗方案。 AUA指南推荐 在转移风险高的患者中, 建议使用阿帕鲁胺(apalutamide)(标准,证据等级A)或者恩杂鲁胺(标准,证据等级B); 保留推荐持续内分泌治疗的基础上观察(推荐,证据等级C); 在上述两种治疗策略临床实行困难时可以选择使用阿比特龙联合泼尼松治疗(选择,证据等级C); 依然不建议在临床试验之外使用化疗或者免疫治疗(推荐,证据等级C)。 该修订意见的制定依据是两项针对M0 CRPC的临床研究。阿帕鲁胺是一种新的非甾体雄激素受体阻断剂,其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的7~10倍,能够强效抑制雄激素受体的功能。SPARTAN是多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,观察阿帕鲁胺在M0 CRPC中的疗效。研究共纳入了1207例M0 CRPC患者,PSA倍增时间小于10个月,按照阿帕鲁胺和安慰剂2:1的比例入组。所有患者均维持内分泌治疗。结果显示,无转移生存时间在阿帕鲁胺组为40.5个月,安慰剂组为16.2个月(HR 0.28,P<0.001),次要观察终点如症状进展时间(HR 0.45,P<0.001)、出现转移时间(HR 0.27,P<0.001)在阿帕鲁胺组也是显著延长的。总生存(OS)数据在研究报道时尚不充分,但差异没有显著性(HR 0.70,P=0.07),有待进一步随访观察。安全性方面,由于副反应而停止治疗的患者比例在阿帕鲁胺组为10.6%,安慰剂组为7.0%。阿帕鲁胺组常见的副反应为乏力、高血压、皮疹等,需要指出的是阿帕鲁胺组出现甲状腺功能减退的比例为8.1%,高于安慰剂组的2%,提示今后临床使用阿帕鲁胺时需要加强对甲状腺功能的监测。 恩杂鲁胺是也是新的非甾体雄激素受体阻断剂,其与雄激素受体的结合力是比卡鲁胺的5~8倍,也能够强效抑制雄激素受体的功能。恩杂鲁胺有关M0 CRPC的研究有STRIVE研究和PROSPER研究。由于在指南修订时,PROSPER研究的结果没有正式发表,因此指南只采用了已发表的STRIVE研究结果。STRIVE研究入组了转移性CRPC和M0 CRPC患者,观察恩杂鲁胺和比卡鲁胺的疗效差异。结果显示,在研究发表时,M0 CRPC患者中恩杂鲁胺组中位无进展生存(PFS)没有达到,但显著长于安慰剂组的8.6个月(HR 0.24,P<0.001),PSA下降超过50%和90%的比例在两组分别为91%对42%、76%对12%。该研究没有报道OS数据。需要指出的是,指南没有采用的PROSPER研究是一项多中心、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,该研究的入组标准与SPARTAN研究类似,无转移生存时间在恩杂鲁胺组显著延长(36.6个月对14.7个月,HR 0.29,P<0.001),至PSA进展的时间分别为37.2个月对3.9个月(HR 0.07,P<0.001),中期分析没有发现两组在OS方面存在显著差异。 基于上述Ⅲ期临床研究,本次指南制定了对于转移风险较高(PSADT小于10个月)的M0 CRPC患者的标准治疗是在ADT治疗的基础上联合阿帕鲁胺或恩杂鲁胺。考虑到积极联合治疗的OS尚没有显著差异,因此保留原来ADT治疗基础上观察的推荐意见。 考虑到阿帕鲁胺和恩杂鲁胺是通过进一步抑制雄激素信号通路来延缓M0 CRPC患者的肿瘤进展,因此在逻辑上采用阿比特龙治疗也可能起到类似作用。今年3月份发表在《泌尿学杂志》(J Urol)上的IMAAGEN研究证实了这一想法。该研究是单臂研究,入组132例M0 CRPC患者,采用阿比特龙联合泼尼松治疗后,PSA下降大于50%和90%的比例分别为86.9%和59.8%,中位PSA进展时间为28.7个月。因此,在本次指南修订中,对于临床上获得阿帕鲁胺或恩杂鲁胺困难、又不愿意接受观察的患者,可以选择使用阿比特龙联合泼尼松治疗。 在本次修订意见中,取消了这类患者可以选择使用一代抗雄药物或酮康唑治疗的意见,取消原因是在目前已有研究证实的能够延长生存的药物的情况下,既往的一代抗雄药物或酮康唑没有生存获益的依据。但这一意见值得商榷,对于无症状的转移性CRPC患者,在有延长生命的有效治疗方案情况下,又将这一处理策略提出来了,表明一代抗雄药物或酮康唑仍具有一定的临床应用价值。 另外需要指出的是,在上述研究中,筛查转移灶使用的是传统的影像学工具,如CT、MRI、骨扫描等。但随着PET/CT在临床的应用开展,一些患者采用传统影像学检查没有发现转移灶,而PET/CT却发现转移灶,这些患者实际上是有转移的CRPC,不能完全照搬上述研究结论,需要临床积极治疗,密切随诊。 Part 2 未经化疗的、无或轻微症状的 转移性CRPC AUA指南推荐 该类患者的标准治疗是阿比特龙联合泼尼松、恩杂鲁胺(标准,证据等级A)、多西他赛化疗或sipuleucel-T的免疫治疗(标准,证据等级B)。 若上述治疗方案在临床使用困难时可以考虑使用一代抗雄药物、酮康唑联合激素或者观察(选择,证据等级C)。 与上一版指南相比,本次修订在这类患者中增加了恩杂鲁胺作为标准治疗,这是基于恩杂鲁胺化疗前Ⅲ期PREVAIL研究结果,该研究显示对于无或轻微症状的转移性CRPC患者,化疗前使用恩杂鲁胺能够显著降低影像学进展风险(HR 0.19,P<0.001),降低死亡风险(HR 0.71,P<0.001),延长化疗开始的时间(HR 0.35,P<0.001)。 Part 3 未经化疗的、有症状、一般状况良好的 转移性CRPC AUA指南推荐 这类患者的标准治疗是阿比特龙联合泼尼松、恩杂鲁胺(标准,证据等级A)、多西他赛(标准,证据等级B)。 在只有骨转移引起症状且没有内脏转移的患者,可以使用Ra-223治疗(标准,证据等级B)。 若无法获得上述标准治疗,可以选择酮康唑联合激素(选择,证据等级C)、米托恩醌(选择,证据等级B)或放射性同位素治疗(选择,证据等级C)。 对于这类患者反对使用雌二醇氮芥或sipuleucel-T的免疫治疗(推荐,证据等级C)。 在上一版指南中,对于有症状的转移性CRPC,多西他赛的推荐比较靠前。随着阿比特龙临床试验经验的增加,控制肿瘤是控制症状的有效措施,而阿比特龙对于无症状转移性CRPC和化疗后CRPC均能获得较好的肿瘤控制,因此在此次修订中将阿比特龙联合泼尼松的推荐位置前移。与上一类患者类似,基于PREVAIL研究的结果,增加了恩杂鲁胺作为标准治疗。 Part 4 未经化疗的、有症状、一般状况较差的 转移性CRPC 缺乏专门针对这一部分患者的临床研究,因此写入指南的是可以选择采用的治疗方法,如阿比特龙联合泼尼松、恩杂鲁胺(选择,证据等级C);临床使用这些治疗困难的患者,可以使用酮康唑﹢激素,或放射性同位素(选择,证据等级C)。 专家意见指出,对于肿瘤直接引起的一般状况较差的患者,可以有选择地在部分患者中使用多西他赛或米托恩醌(专家意见);对于没有内脏转移、只有骨转移引起的一般状况较差的患者,可以有选择地在部分患者中使用Ra-223(专家意见)。 对于这类患者反对使用sipuleucel-T的免疫治疗(推荐,证据等级C)。 Part 5 既往化疗、一般状况良好的 转移性CRPC 针对这类患者的修订意见较少,标准治疗是阿比特龙联合泼尼松(标准,证据等级A)、卡巴他赛化疗(标准,证据等级B)、恩杂鲁胺(标准,证据等级A)。 对于只有骨转移的患者,考虑使用Ra-223治疗(标准,证据等级B)。 对于使用这些标准治疗困难的患者,可以考虑使用酮康唑联合激素治疗(选择,证据等级C)。 对于既往多西他赛化疗有效,但因可逆的副反应停止化疗的部分患者,可以考虑多西他赛再次治疗(选择,证据等级C)。 Part 6 既往化疗、一般状况较差的 转移性CRPC 专家意见选择姑息治疗,部分患者可以使用阿比特龙联合泼尼松、恩杂鲁胺、酮康唑联合激素或放射性同位素治疗(专家意见)。反对使用全身化疗、免疫治疗(专家意见)。 Part 7 骨健康治疗意见 临床医生需要为防止CRPC患者出现骨折及骨相关事件进行预防性治疗(如补充钙、维生素D)(推荐,证据等级C),医生可以选择denosumab或唑来膦酸预防有骨转移的CRPC患者出现骨相关事件(选择,证据等级C)。 总之,此次AUA对CRPC指南的修订主要集中在M0 CRPC患者,对于转移性CRPC患者的临床处理与临床实践结合的细节进行调整,这为临床上处理CRPC患者提供了更切实可行的指导意见。 附:2018年AUA去势抵抗性前列腺癌指南推荐流程图