第一问:合适来找我最佳?需在京几天?我的门诊安排在周二(上午半天),因此当日可来门诊,地点在门诊楼三层 肝移植专病门诊。此外周一至周五时间均可,但时间尽量在上午9:00-11:00,下午15:00-18:00,避开正常诊疗和查房时间。否则可能需要等候。第二问:挂不到号怎么办?我在门诊时,向我和护士说明情况,通常会尽量加号。第三问:肝移植术前、术后大约流程怎样,需在京多久?肝移植从接诊到治疗结束分为3个阶段。1.术前评估(3-5天):患者初次来诊,在门诊或约见医生明确诊断、需要手术后,预约病房床位。在床位空出后入院检查,通常入院会安排在来诊当天或等待1-2天,检查时间约2-3天,将检查结果由医生查房讨论、汇总,制定进一步手术方案后告知患者。这之后,如果病情不需要住院,则可回家等待。活体肝移植患者准备相关伦理材料。术前评估阶段总时长通常在3-5个工作日以内。2.施行手术(14-20天):患者等到合适肝源,或活体伦理审批结束,进一步行手术治疗。DCD供肝手术通常在入院当天进行,活体手术约在入院1-2天内进行。如恢复顺利,术后患者通常在2周左右出院。手术期间住院时长约14-20天(含非工作日)。3.术后随访:患者手术恢复良好,出院后进入到定期复查随访阶段。常规复查通常在门诊进行。术后早期复查的间隔时间为:术后0-1月,每周复查1次;术后1-3月:每2-3周复查1次;术后3-6月:每月复查一次。因此,术后是否驻京,需依照患者自身条件和交通情况。如早期每周往返不便,部分患者选择在京暂住,2-3月后回家。
目前,儿童肝移植是治疗儿童终末期肝病的有效方法已经是一个公认的事实。而对于那些需要接受或者已经接受肝移植手术患儿的家长来说,“肝移植术后我的孩子可以活多久?”或许是他们最关心的问题。下面我们简单回顾一下儿童肝移植的发展历史,从中或许你可以得到想要的答案。 儿童肝移植的发展史在1963年,被誉为“肝移植之父”的Starzl教授为一位3岁的胆道闭锁患儿实施了世界上第一例原位肝移植手术【1】, 但由于当时的手术技术等原因该患儿因术中出血死亡。而世界上第一例成功的肝移植手术是在1967年7月23日由Starzl教授完成,受者是一位1岁半的肝癌患儿,术后存活超过13个月,最终死于肝癌复发转移【2-3】。 目前世界上生存时间最长的儿童肝移植受者是1位在1970年接受肝移植手术的胆道闭锁患儿,至今已生存了48年(见图1)。 随着移植手术技术、器官保存技术的发展和进步,免疫抑制剂的出现及应用,围手术期管理的改进,遗传免疫学、介入放射学以及药物学等多学科的发展,肝移植受者的存活率得到了大大的提高,肝移植已成为终末期肝病的唯一根治性治疗方法,并逐渐扩大着它的适应症。 1989年7月,世界上第一例成功的儿童活体肝移植由澳大利亚的Strong教授团队完成 【4】,供者是一名29岁的女性,受者是她17个月大的儿子。自此以后,活体肝移植逐渐在全世界范围内开展。英国国王大学医院在1993年到2008年是英国唯一施行活体肝移植手术的医院,期间一共为46名患儿实施活体肝移植手术,受者移植术后1年,5年和10年生存率分别为97.8%,95.1%和95.1%【5】。英国国王大学医院的Rela教授在1997年为一个刚出生5天、体重仅2.7公斤的血色病女婴(见图2)做了肝移植手术,这个女孩是迄今为止全世界最小的肝移植受者。如今,这个女孩已是一名大学二年级的学生(见图3:合成图)。 而在我们亚洲诸如韩国、日本、中国等国家,由于传统文化观念限制,公民逝世后器官捐献发展较缓慢,因此活体肝移植发展迅速。在韩国,第一例成功的尸体供肝肝移植手术于1988年完成,受者是一位13岁的存在脑功能障碍的肝豆状核变性患儿【6】。据Lee SG教授在2015年发表的一篇题为《Twenty-year survival post-liver transplant: challenges and lessons》的文章中提到,该受者健康存活,肝功能正常,脑功能障碍得到改善【7】;而韩国第一例成功的活体肝移植手术于1994年完成,受者是一位9个月大的胆道闭锁患儿【6】,同样在Lee SG教授2015年发表的这篇报道中提到,他的肝功能正常【7】。 据Kim等人【8】 2013年的报道,1988年到2010年韩国总共为502名儿童进行了534次肝移植手术,其中82例(15.3%)为尸体供肝肝移植,454例(84.7%)为活体肝移植;受者术后1年,3年,5年和10年的总生存率分别为87.8%,84.5%,82.2%和78.1%;尸体供肝肝移植受者术后1年,3年和5年的生存率分别为79.5%,77.9%和77.9%,活体肝移植受者术后1年,3年和5年的生存率分别为89.2%,85.7%和83.0%。 在日本,第一例活体肝移植手术于1989年完成,受者是一位胆道闭锁患儿【9】。另据Kasahara教授等人【10】在2013年的报道,在1989年11月至2010年12月期间,2224名儿童患者接受了活体肝移植手术【10】,受者术后1年,5年,10年和20年的生存率分别为88.3%,85.4%,82.8%和79.6%。 中国台湾24家移植中心在2003年至2012年期间进行了3017例肝脏移植手术,总体3年生存率为82%,其中手术例数最高的移植中心(高雄长庚纪念医院)3年生存率91%【11】,其中胆道闭锁患儿活体肝移植术后1年和5年生存率均是98%(全世界最高)【12】。 1996年由上海长征医院完成的一例肝移植手术创下了当时全国肝移植受者年龄最小的纪录,受者为一位12岁的先天性肝豆状核变性患儿,术后至今已健康存活22年。2015年环球网报道,其已结婚生子。 近几年儿童肝移植在我国逐渐开展起来,在全部肝移植受者中的占比已由原来的2%左右增加至目前的15-20%。 另据中国肝移植注册网数据,2018上半年全国共实施肝移植2934例,其中儿童肝移植487例(16.6%)。 北京友谊医院肝移植中心朱志军教授是国内最早开展儿童肝移植的医生之一,由他完成肝移植手术的儿童受者中有许多已健康生存十几年,其中生存时间最长的受者是一位高氨血症患儿,截至目前已存活近18年,其他受者中有的考上大学,有的已结婚生子(见图4)。 儿童肝移植是治疗终末期肝病患儿的有效治疗手段,且远期预后良好。虽然移植医生无法针对每一个个体回答出“肝移植术后我的孩子可以活多久?”,但可以明确告诉孩子家长的是: 肝移植术后的孩子是可以获得长期生存的,同样可以获得幸福的生活和美好的未来。 同时,一个孩子获得肝移植的成功不仅仅取决于移植医生、儿科医生、肝病医生等医护人员,还要有孩子父母等家人的参与,更需要医生与患儿和患儿家属之间长久的信任与合作。相信在未来,儿童肝移植将为肝脏疾病患儿带来更多的希望,取得更加理想的结果。 参考文献1.Starzl TE, Kaulla, K.N., Hermann, G. et al. Homotransplantation of the liver in humans. Surg Gynnecol Obstet 1963;117: 659-676. 2.Starzl TE, Koep LJ, Schroter GP, Halgrimson CG, Porter KA, Weil R 3rd.Liver replacement for pediatric patients. Pediatrics 1979; 63: 825-829. 3.Starzl TE, Iwatsuki S, Van Thiel DH, et al. Evolution of liver transplantation. Hepatology 1982;2: 614–636 4.Strong RW, Lynch SV, Ong TH, et al. Successful liver transplantation from a living donor to her son. N Engl J Med 1990;322(21):1505-1507. 5. Dattani N, Baker A, Quaglia A, Melendez HV, Rela M, Heaton N. Clinical and histological outcomes following living-related liver transplantation in children. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2014 Apr;38(2):164-171. 6.Kim KM. Liver transplantation in children. J Korean Pediatr Soc 2003; 46: 736-741. 7. Lee SG. Twenty-year survival post-liver transplant: challenges and lessons. Hepatol Int. 2015 Jul;9(3):342-345. 8. Kim JM1, Kim KM, Yi NJ, Choe YH, Kim MS, Suh KS, Kim SI, Lee SK, Lee SG. Pediatric liver transplantation outcomes in Korea. J Korean Med Sci. 2013;28(1):42-47. 9.Nagasue N, Kohno H, Matsuo S, et al. Segmental (partial) liver transplantation from a living donor. Transplant Proc 1992; 24:1958–1959. 10.Kasahara M1, Umeshita K, Inomata Y, Uemoto S; Japanese Liver Transplantation Society. Long-Term Outcomes of Pediatric Living Donor Liver Transplantation in Japan: An Analysis of More Than 2200 Cases Listed in the Registry of the Japanese Liver Transplantation Society. Am J Transplant. 2013 Jul;13(7):1830-1839 11. Liver transplant outcomes, Taiwan National Health Insurance; 2014 [cited 2015 15th March]. Available from: http://www.nhi.gov.tw/information/NewsDetail.aspx?menu=9&menu_id=544&No=1165 12. Chen CL, Concejero A, Wang CC, et al. Living donor liver transplantation for biliary atresia: a singlecenter experience with first 100 cases. Am J Transplant 2006;6:2672-9. 本文转载自本中心官方公众号 首都新肝论坛
免疫抑制剂,器官移植手术后病人需要长期服用的药物。据了解,世界上对肝移植受者最常 用的免疫抑制方案是他克莫司(FK),加或不加骁悉,以及短期的激素。免疫抑制剂的用量取决于许多因素,包括原发病类型、移植物功能、排斥史、药物毒性和是否服用其他药物。 移植术后不同阶段所要求的免疫抑制程度不同;在不同时期,免疫抑制剂治疗方案的构成比例亦不同:生存期在移植术后1年内,采用三联免疫抑制治疗方案的比例较高,约占72%; 而随着生存时间的延长,免疫抑制治疗方案逐渐简化,至术后3年以后,采用FK506单一治疗的比例明显升高。FK的服用量一般是由血药浓度所决定的。目前认为,术后早期3-6月内将FK血药浓度维持在7-10ng/ml较为安全,后期5-10ng/ml。免疫抑制剂:作用和副作用我们回过头来先了解一下免疫抑制剂对肝移植术后患者的作用:肝移植作为治疗终末期肝病 的最有效手段,近些年随着技术的成熟,患者术后存活率稳步提升,尤其是儿童活体肝移植,术后1年、5年、10年的生存率可分别达到 91.6%, 91.5%和 87.1%。为了预防可能发生的排 斥反应,患者需要长期服用免疫抑制剂。在免疫抑制治疗中,患者体内的血药浓度必须达到稳定浓度才能获得治疗效果,但免疫抑制剂的有效治疗浓度与中毒浓度差距小,不同个体对药物吸收和代谢差异大,因此肝移植患者术后要定期检测血药浓度来保证治疗效果。那么,什么是“理想”的存活肝移植受者?无慢性排斥,谷丙转氨酶(ALT) 正常,总胆红素正常,GGT 正常,白蛋白正常,无肾功能不全,无移植后新发糖尿病,无 PTLD(移 植后淋巴组织增生性疾病),身高线性增长≥-2SD,无移植后高血压,未进行再次移植的受者。但伴随着免疫抑制剂的长期服用,随之而来的是一些可能出现的副作用——代谢相关的并发症(高血糖、高血脂等)、肾功能损害、儿童生长发育迟缓、新发肿瘤的风险及可能对妊娠的安全性有一定程度影响等。以往,我们普遍认为,肝移植患者在术后需终生服用免疫抑制剂。但它在早期高额的费用、后期的多种副作用,以及需定期监测血药浓度,让患者及其家属产生这样的疑问:免疫抑制剂必须吃吗?手术一段时间后能否停药呢?免疫抑制剂:到底能停不能停?数十年来,在一些依从性不良的移植受者中,出现少数长期停用免疫抑制剂但无临床可见排斥反应征象的受者,其移植物功能良好,这一现象被称之为“临床可操作性耐受”。可操作性耐受是指在不使用免疫抑制剂的情况下,至少1年以上无移植物排斥反应发生,获得移植器官长期存活的现象。在之前的研究中,Pons等人发现撤除免疫抑制剂后,不仅可以改善肝移植术后患者的肾功能,而且还能降低高血压、高血脂及高尿酸血症等的发生率。关于免疫抑制剂撤除方案的设定,各个中心均根据自己的经验不断尝试,力求将损害降到最低,并设计出一系列预防措施,如按时抽血检测肝功,进行肝穿活检等以免发生不可预知的后果。 总结起来就是逐步撤药、密切观察。近年来,为了诱导可操作性耐受,国际上出现了一些新方法,如以调节 T 细胞为基础的细胞疗法。在日本的一项研究中,10名活体肝移植术后早期患者接受了体外产生的富于调节T细胞的细胞产物输注,6个月后免疫抑制剂逐渐减量,至第18月时彻底停用。结果显示, 输注这些细胞并没有带来显著副作用;所有患者移植物功能和组织学都正常,且7人已成功停药16-33个月不等(其中4人已超过24个月),其余3人均为自身免疫性肝病,在撤药阶段出现了轻度的排斥反应,后又恢复为常规疗法。由此可见,尽管对于某些特定原发病, 结果并非如我们所期待,但这种细胞疗法对于免疫抑制剂的减停和诱导可操作性耐受在一定程度上是安全且有效的。但是,这个问题并不是简单就能下结论的。在今年5月举行的ILTS会议上,多名专家也就自己的观点进行了发言。有多中心研究表明,在成人和儿童移植受者中,成功停用免疫抑制剂的整体概率并不大,仅为31%;而且,能否建立起免疫耐受可能与术后时间长短、受者年龄和性别均有关。同时,有报道显示,长期的移植物失功与以下因素有关:慢性移植物纤维化,慢性排斥,服用免疫抑制剂缺乏依从性。其中,移植物发生纤维化的概率在儿童患者中并不低,可至33-97%不等。在一个纳入102例患者进行免疫抑制剂撤除的试验中,有57例都发生了排斥反应,之后又重新开始服药。在去年的一项研究中,旧金山加利福尼亚大学的Sandy Feng等人对12名在活体肝移植术后通过撤除免疫抑制剂形成临床可操作性耐受的儿童进行分析,分别在撤药前、撤药后 3 年和 5 年对肝脏进行活检。可以看出,移植肝整体的纤维化程度虽然在多年内无持续性进展,但还是有波动的,某些区域出现了新发的纤维化。至于这个纤维化究竟是否由撤药直接导致的,还不能给出肯定的答案,因为其中有太多的混杂因素。移植物损伤组织(GIG,graft injury group)为探究移植物出现特发性肝炎或纤维化(IPTH) 与自身抗体的关系,纳入了 7 个中心的肝移植术后5-10年的患儿,说明自身抗体和 IPTH是有关的。另有报道表明,当免疫抑制剂加量时,炎症程度会好转。此外,在出现移植肝纤维化的患者中,88%体内的供者特异性抗体 2 类都是阳性的。由此可见,移植物纤维化的病因很可能和免疫介导有 关。免疫抑制剂的停用只会使这种情况更加恶化。当纤维化程度为轻中度时,患者的情况尚可,而当严重到移植肝硬化时,患者死亡或再移植的风险大大提高。因此他们认为,不能让患者冒这个风险,在当前移植术后患者普遍服用免疫抑制剂的背景下,还是不要撤药为好。综上所述,停用免疫抑制剂对于肝移植术后的患者来说虽然是可行的。30-40%(成人)和 60%以上 (儿童)的患者可自发形成免疫耐受。但停药很可能导致移植肝纤维化等组织学异常,进而使移植物失功,有再次移植和死亡的风险。因此,目前对于肝移植受者术后到底能否停用免疫抑制剂这一话题仍有争议。我中心的观点是,减停免疫抑制剂需要极其慎重,一定要在移植专业医生指导下,最好是在进行肝穿评估下才能够进行。参考文献:[1] Herrero JI. De novo malignancies following liver transplantation: impact and recommendations[J]. Liver Transpl,2009,5(Suppl 2):S90-S94.[2] Feng S, Ekong UD, Lobritto SJ, et al. Complete immunosuppression withdrawal and subsequent allograft function among pediatric recipients of parental living donor liver transplants[J]. JAMA,2012,307(3):283-293.[3] Pons JA, Ramírez P, Revilla-Nuin B, et al. Immunosuppression withdrawal improves long-term metabolic parameters, cardiovascular risk factors and renal function in liver transplant patients[J]. ClinTransplant,2009,23(3):329-336.[4] Bishop GA, Ierino FL, Sharland AF, et al. Approaching the promise of operational tolerance in clinical transplantation[J].Transplantation,2011,91(10):1065-1074.[5] Benítez C, Londoo MC, Miquel R, et al. Prospective multicenter clinical trial of immunosuppressive drug withdrawal in stable adult liver transplant recipients. Hepatology. 2013 Nov;58(5):1824-35.[6] Feng S, Demetris AJ, Spain KM, et al. Five-year histological and serological follow-up of operationally tolerant pediatric liver transplant recipients enrolled in WISP-R. Hepatology. 2017 Feb;65(2):647-660.[7] Deirdre Kelly, University Hospital Birmingham, Birmingham, United Kingdom. Oral communication ILTS 2018.[8] Nazia Selzner, University of Toronto, Toronto, Canada. Oral communication ILTS 2018.[9] Benitez C et al. Prospective Multicenter Clinical Trial of Immunosuppressive Drug Withdrawal in Stable Adult Liver Transplant Recipients Hepatology 2013, 58(5):1824-1835[10] Kasahara M, Umeshita K, Sakamoto S, et al. Liver transplantation for biliary atresia: a systematic review. Pediatr Surg Int. 2017 Dec;33(12):1289-1295.[11] Satoru Todo, Kenichiro Yamashita, Ryoichi Goto, et al. A Pilot Study of Operational Tolerance With a Regulatory T-Cell-Based Cell Therapy in Living Donor Liver Transplantation. Hepatology, VOL. 64, NO. 2, 2016.
肝移植患者术后能够正常生育么?是一个移植患者广泛关注的问题,今天,我们就移植术后患者的生育情况简单聊一聊。随着移植相关技术的发展,移植术后受者生存率和生活质量显著提高。男性肝移植受者一般术后3个月可恢复正常的性功能,女性患者因涉及到妊娠相关的问题,相对复杂,但肝移植术后成功妊娠已经被广泛报道,1978年报道了首例肝移植术后妊娠并生产健康婴儿(40.5周,2400g)。涉及包括移植对妊娠的影响,免疫抑制药物的潜在致畸作用以及妊娠对移植物功能和生存率的影响。1991年,美国国家移植妊娠登记处(NTPR)成立分析实体器官移植受者妊娠及被男性移植受者怀孕的预后。经过20多年的数据收集,目前在NTPR有179肝移植受者的319例妊娠,数据还在继续增加。国内近期年来也不乏肝移植术后患者妊娠及生育的报道,先就肝移植术后生育的一些问题进行回答。肝移植术后患者生育情况1、问:移植术后多久可以妊娠?答:数据报道最佳的移植到怀孕的时间间隔(TCI)是不确定的。一项研究报道了38例肝移植术后怀孕案例,其中7例在移植术后一年内,最终只有一人活产。作者建议怀孕至少推迟至术后24个月。在一项45个肝移植受者的71次妊娠研究中,在早期妊娠(TCI<1年,n=12)和晚期妊娠(tci>1年,n=59)组妊娠结局是相似的,但早产儿和低体重儿的发生率在早期妊娠组更高。急性细胞排斥反应的发生率在早期妊娠组较高,7名患者(5个在怀孕期间发生排斥反应)在分娩一年后接受再次移植。作者推荐推迟妊娠至肝移植术一年后,这样发生早产的风险较低。大部分女性受者可在肝移植术后1-12个月左右恢复正常月经周期。恢复速度与年龄相关,相对年轻的受者,功能恢复的越好,因此应注意避孕。我中心建议在移植术后1-2年后怀孕,过早的怀孕,会严重增加移植器官的负担,严重者可导致移植物失功。肝移植术后患者生育情况2、问:女性肝移植受者的达到什么条件可以准备妊娠?答:当患者达到下面几个条件时,可以考虑开始准备妊娠:1、受者在过去的一年内没有移植物排异病史2、肝肾功能指标正常;3、免疫抑制剂的浓度维持在正常水平;4、血糖、血压控制在正常范围内;5、肝炎病毒控制良好;6、无可能影响胎儿的急性感染。当患者准备怀孕时,必须要在移植专科医生的指导下,因为许多移植患者术后服用的药物(免疫抑制剂或抗病毒药物等)可能有致畸作用,而且慢性免疫抑制会增加并发症的风险,包括高血压、糖尿病、高脂血症、贫血和感染。肝移植受者的妊娠属于高危妊娠,妊娠后需加强产前检查,以确保优生优育。肝移植术后患者生育情况3、问:分娩方式该如何选择?答:目前肝移植手术多数术式为原位肝移植,不会出现移植物导致的产道梗阻,分娩方式主要取决于产科的情况,如无剖宫产的指征,推荐阴道分娩。肝移植术后患者生育情况4、 问:什么时候需要终止妊娠?答:为保证母体及移植肾的安全,有下列情况发生时必须终止妊娠:(1)产科原因如重度妊高症、胎儿宫内窘迫、胎膜早破、胎儿畸形及胎死宫内;(2)发生排斥反应,肝功能严重损害并逐渐加重,危及移植肝的存活;(3)合并泌尿生殖系统严重疾病等;(4)已到预产期尚未临产,胎盘功能减退者。肝移植术后患者生育情况5、 问:怀孕会对母体有什么影响?答:肝移植受在怀孕期间,患妊娠糖尿病,蛋白尿,感染,高血压,先兆子痫等疾病的风险更高。另外怀孕期间孕妇的体重和循环血量增加,会导致免疫抑制剂浓度降低,所以怀孕期间需要密切监测免疫抑制剂浓度,咨询移植专科医生,维持稳定的免疫抑制剂浓度。肝移植术后患者生育情况6、 问:怀孕会对胎儿有什么影响?答:肝移植受者术后需长期应用免疫抑制剂,由于免疫抑制剂可以通过胎盘进入胎儿体内,对胎儿可能造成影响,因此制定合理的免疫抑制方案,既要保护受者及移植肝功能的健康存活,又要保证妊娠成功及胎儿正常生长发育。美国食品和药品管理局根据免疫抑制剂对生育的影响将其分为:(1)A类,在妊娠早期对胎儿无风险证据;(2)B类,动物实验显示有危险性,但无人类危险性的证据,如糖皮质激素类(泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、甲泼尼龙)等;(3)C类,不可排除风险的,但在妊娠女性中的潜在利益可能大于潜在风险,如环孢素、FK506等;(4)D类,有风险证据的,但在妊娠女性中的潜在利益可能大于潜在风险如霉酚酸类药物、硫唑嘌呤;(5)X类,药物在妊娠女性应用的风险大于潜在利益,禁忌使用。 患者可根据个人的服药情况联系专科医师进行妊娠前药物调整,切勿自行停药或加减剂量,以免造成严重后果。肝移植术后患者生育情况7、 问:孩子出生后可以母乳喂养么?答:母乳是婴儿的最佳天然食物,能增强儿童体质、降低某些疾病的发病率。母乳喂养婴儿早期体质量、身长、运动和语言发育优于人工喂养婴儿。但是器官移植受者需长期服用免疫抑制剂,而免疫抑制剂可能通过乳汁对婴儿造成影响。对于移植受者哺乳尚不确定是否可以。在NTPR,有21个受者对她们的28个婴儿进行了哺乳喂养。在最后随访,没有与哺乳相关的并发症报道。哺乳喂养的益处可能大于理论上免疫抑制剂暴露的风险。肝移植术后患者生育情况有一个健康,美丽的宝宝是每个准妈妈们最大的心愿,但对于肝移植术后的准妈妈们,能够让自己和移植的肝脏健康,平稳的度过妊娠期,是实现愿望的前提。尽管移植受者妊娠表现有很好的耐受和良好的结局,但这组人群还是有较高的风险,需要严密监测和随访,无论母亲还是孩子。因此,妊娠前,妊娠中,分娩后,与移植专科医生的沟通显得积极重要。医务工作者已经积累了大量信息用于肝移植受者妊娠的医疗服务咨询。孕前咨询应包括移植受者妊娠期产妇和胎儿的风险,免疫抑制剂对胎儿的副作用,孕期特殊的管理和监测。咨询后移植受者和伴侣应该可以做出是否尝试或避免怀孕的明智决定。参考文献[1]Klion F M. Liver transplantation: clinical assessment and management.[J]. Seminars in Liver Disease, 2014, 34(4):470-470.[2]Armenti VT , Moritz MJ , Davison JM . Pregnancy following transplantation. High RiskPregnancy: Management Options , Third Edition . James DK , Steer PJ , Weiner CP ,Gonik B (Eds). Elsevier Science ( Philadelphia, PA ). 2011 ; 961 – 72 .[3]Christopher V , Al-Chalabi T , Richardson PD , Muiesan P , Rela M , Heaton ND , O ’ Grady JG , Heneghan MA . Pregnancy outcome after liver transplantation: a single centerexperience of 71 pregnancies in 45 recipients . Liver Transp . 2006 ; 12 : 1138 – 43 .[4]McKay DB,Josephson MA,Armenti VT,et al. Reproduction and transplantation: report on the AST Consensus Conference on Reproductive Issues and Transplantation[J]. Am J Transplant,2005,5(7):1592-1599.[5]FDA. Food and Drugs[M]/ /FDA. Code of Federal Regulations.Switzerland: S Karger AG,2008:200-299.[6]沙国柱. 器官移植后生育对胎儿、移植物以及移植受者自身健康影响的研究现状[J]. 中华器官移植杂志,2007,28(5):314-317.[7] Akarsu M, Unek T, Avcu A, et al. Evaluation of Pregnancy Outcomes After Liver Transplantation[J]. Transplant Proc, 2016, 48(10):3373-3377.[8] egarac, ana; Dui, eljko; oli Cvrlje, et al. Pregnancy and delivery after liver transplantation.[J]. Transplantation Proceedings, 1996, 1(4):67.[9] Turkyilmaz G, Yasa C, Dural O, et al. Pregnancy in liver transplant recipients: A single center outcomes.[J]. Journal of Obstetrics & Gynaecology Research, 2018.
什么是胆道闭锁?肝内胆管、肝管或胆总管可发生闭锁或不发育,胆囊也可发生闭锁或发育不良。 发病机制早期观点认为该病为先天性疾病,故原名为“先天性胆道闭锁”,但进一步研究发现部分患者的胆道闭锁为生后早期出现,推翻了以往的认知。该病目前病因不完全明确,一般认为与胚胎期期发生异常、原始胆管重塑过程异常、病毒感染或其他的肝脏炎性反应有关,但尚未形成共识。 临床症状患儿常在生后1~3周出现黄疸,并进行性加重。胎粪颜色逐渐变浅或呈灰白色。严重病例由于肠粘膜上皮细胞可渗出胆红素,而使灰白色粪便外表染成浅黄色。肝脏弥漫病变、肿大,晚期硬化后可有萎缩,伴有脾肿大,脑病、消化道出血,腹水。由于脂肪及脂溶性维生素吸收障碍,可有发育异常,伴维生素A、D、K缺乏而引起干眼病、佝偻病及出血倾向。 辅助检查实验室检查,血清总胆、结合胆红素、胆汁酸持续增高,可能合并转氨酶、GGT异常。尿胆红素阳性,尿胆元阴性。 同位素显像,核素99m锝—IDA(乙酰苯胺亚胺二醋酸)显像,静注示踪剂6小时内,肠道不出现放射性浓集,支持本病诊断,但需除外先天性胆汁淤积性疾病。 超声未见胆囊或萎缩,丧失收缩功能,有经验的B超医生可以对诊断提供参考。 核磁往往难以诊断。 腹腔镜探查是诊断本病的最有效手段。若上述检查仍无法确定,应尽快剖腹探查以免延误手术良机,术中胆道造影可进一步帮助明确诊断。早期新生儿黄疸需要与新生儿肝炎、α1抗胰蛋白酶缺 乏症、巨细胞肝炎、巨细胞病毒性肝炎、Alagille’s 综合症以及自发性胆管穿孔等相鉴别。 胆道闭锁分型在病理上,肉眼可见肝外胆管壁部分呈炎性增厚,管腔阻塞不通,部分可消失仅残留一纤维样胆管痕迹。5%的病例可出现囊性结构,内衬粘膜,可含胆汁,但囊壁薄,与未扩张的肝内胆管连接不通畅。在出生后这一疾病通常进行性加重。 根据肝外胆管官腔的阻塞程度,临床病理上分为3型:1型(约5%),阻塞发生在胆总管,胆囊内含胆汁;2型(约3%),阻塞部 位在肝总管,胆囊不含胆汁但近端胆管腔内含胆汁;3型(90%以上),肝门部胆管阻塞,近端肝管腔内无胆汁。 治疗方式手术是唯一有效的治疗方式。未经葛西或肝移植手术治疗的患儿几乎全部在一年内因为肝衰竭死亡。 1、葛西手术(Kasai Portoenterostomy): 1957年,日本东北大学的葛西森夫教授成功完成世界首例胆道闭锁手术。此后,这种手术逐渐被接受而成为标准的治疗方法。这手术也因此被命名为葛西氏手术。手术方法包括三部分:1)肝门纤维块的剥离;2)空肠回路重建;3)肝空肠吻合。葛西氏手术的基本思路在于即使肝外胆管已经闭锁,在肝门附近仍可能有残存的微小胆管。如果能将肝门纤维块适度的切除,则胆汁有可能顺利排出,病人得以存活。 术后主要问题:1)术后无胆汁或者胆汁分泌不足而仍有黄疸:这是最常见也是最严重的后遗症,患者通常会较快进展为肝硬化肝功能衰竭,只能通过肝移植治疗。2)逆行性胆管炎:过去大约80%的病人出现这一并发症。严格说来,它的转机可能不是逆行性,而其本质也非胆管炎。它是术后无法用其他原因解释的发热现象。但是逆行性胆管炎却是影响预后最重要的因子。目前原因不明白。尽早手术,抗生素、类固醇和利胆药的应用可能可减少或缓解该并发症。3)再次手术:半数以上的病人即使早期黄疸消退,但肝内胆汁淤积仍存在,患儿会在远期数年甚至10多年后进展至终末期肝硬化,需要进行肝移植治疗。该机制与细胞或毛细胆管水平的胆汁淤积有关。 影响预后的因素:1)病人年龄,60天内手术黄疸消失率为90%,60-90天为50%,90 天后为20%;2)手术时肝脏病变程度,肝纤维化程度愈严重,预后愈差;3)肝门纤维块内胆管数量与直径;4)手术技巧和方法;5)胆管炎发生的频率; 评判葛西手术的效果依据于黄疸消除和肝脏发挥正常功能,从而避免出现肝脏硬化而达到延长病人生命。总体上,病人5年生存率约50%,10年生存率约30%。不同国家和地区报道不一。 2、肝移植 肝移植是胆道闭锁发展至终末期唯一有效的治疗手段。在小儿(年龄小于18岁)肝移植中,胆道闭锁所占比例接近一半,其中1岁以内中,所占比例约90%。葛西手术后约67%的儿童在成人之前仍需要肝移植救治,由此, 葛西手术成为了病人在接受肝移植以前的一种过渡性治疗。通常,病人接受肝移植手术时机被认为是葛西氏手术术后胆红素持续在10mg/dl以上和年龄120天以上肝脏已出现明显硬化。 胆道闭锁实施肝移植治疗的群体有其特殊性,主要体现在:1)绝大多数为婴幼儿;2)多数病人接受过葛西手术或剖腹探查术;3)肝外胆管炎易引起门静脉炎甚至导致门静脉栓塞;4)胆道重建需通过Roux-en-Y吻合。因而,除了小儿肝移植术中或术后共同的问题外(如排斥发应),胆道闭锁亦有其特殊性。 婴幼儿体重轻,所需供肝的体积小,必须是减体积的供肝包括劈离式尸体供肝和活体供肝。尸体供肝来源日益紧缺,活体肝移植更值得倡导。因为:1)扩大了供体来源;2)活体肝移植由于大多为择期手术,故供体、受体可作充分的准备,在患儿病情恶化前施行肝移植,降低受者在等待肝移植中的死亡率;3)减少了供肝的冷缺血时间,从而提高了供肝的质量;4)术前可以对供体行CT、MRI等各项检查,从而有助于按最佳比例选取容量,使移植肝与受 体更为匹配,术前亦可通过各项检查了解血管等解剖因素,有利于血管重建;5)可依据ABO 血型、白细胞抗原及HLA的分析结果,获得更适宜的供受体组织相容性配型;6)有助于取得家庭心理效应,使患儿父母通过活体肝移植获 得一个挽救患儿生命的机会。 目前面临的主要难点有:1)外科技术难点,部分供肝和婴幼儿受体的管道结构重建技术难度高。2)麻醉、术后重症监护和护理有更高的要求。3)长期服用免疫移植剂带来的不良反应可能降低生活质量。4)小儿肝移植后面临从儿童到成人的生长和适应过程,需要医生、父母、老师和社会等多方面更多的关爱。 从远期效果看,总体预后上好于成人肝移植,活体供肝比尸体供肝好,但差异并不大。肝移植是胆道闭锁患儿远期治疗有效且唯一手段。
供者手术是活体肝移植手术所特有的环节,在传递亲情,救治生命的同时,捐献者本身的生命安全和生活质量也是所有人心系的问题。对于活体器官移植评估和审查,首先就是需要保证供者的安全,如果供者风险高,手术应该放弃。活体肝脏移植与活体肾脏移植不一样,肝脏是一个整体,不像肾脏,捐左边肾脏不影响右边肾脏,肝脏是根据血管的解剖人为地分成左肝及右肝。肝脏的劈分需要特殊的工具:超声刀、超声吸引刀、水刀等等工具。肝脏要正常工作,有几个结构是必须的:给肝脏供血的肝动脉(提供氧)和门静脉(收纳肠道及脾脏的血)、流出道即肝静脉,还有就是胆道系统。所以供肝获取,就需要保护好这几个管道,以备随后与受者相应的管道做对接。同时将肝实质劈分开,实质内有穿行的细小的肝动脉、门静脉、胆道及肝静脉,会使用钛架、结扎、缝扎等方式处理。手术过程中既要保护供者的利益(供者留下部分肝脏也需要结构完整),也需要保证患者利益。劈分完成,切取的肝脏会在体外使用器官保存液进行灌洗,同时还需要进行血管的修整,后台修整完毕后会送到受者手术间备用。受者体内经过反复检查,确认无出血、胆漏再关腹,手术总时间通常约4-6小时左右。待完全清醒后拔掉呼吸机,观察一段时间后回ICU或者普通病房。大体上说,供者术后可以分为围手术期恢复和长期康复2个阶段围手术期,恢复通常需要4-5天。供者在术后第2天就可以下床活动,通气及排便后(通常1-2天)即可恢复饮食。这段时间里,主要涉及肝功能恢复、手术创面及切口的生长、胃肠道功能及呼吸系统功能的恢复等。如果过程顺利,各项检查结果良好,大部分供者可以在1周内康复出院。出院后还需要定期复查,一般术后1周、2周、1个月、3个月需要复查,主要是血常规、肝功能、腹部超声,以后每年正常健康查体。如果有特殊情况再加查项目。一般建议术后前3个月内不要从事重体力劳动。供者的剩余肝脏会再生,在术后一个月会长至术前80-90%的肝体积,术后3个月会长到跟术前相当的肝体积。
儿童肝移植术后康复出院,开始回归家庭生活,患儿父母心里是既高兴也担忧,高兴的是患儿经过漫长的治疗终于康复了,忧虑的是肝移植术后患儿不同于健康儿童,要面临着许多以前没见过的问题。儿童肝移植术后家庭生活需要注意什么?怎么克服这些问题?一直困扰着每个家长。一、预防感染儿童肝移植术后,由于长期服用免疫抑制剂,自身的免疫功能受到抑制,再加上小儿自身免疫系统发育不完善,容易发生各种类型的细菌、真菌、病毒及机会感染(机会感染如何理解?比如,艾滋病病人容易发生的卡肺,就是机会感染)。特别是术后早期,服用抗排异药物剂量相对较大,预防感染需要注意——a,居住环境注意保持清洁,可时常通风,可用紫外线灯照射(照射时一定避开人,防止紫外线照伤);b、勤换衣服,保持换洗衣服整洁干净,儿童更换尿布时,要注意更换前后勤洗手,避免交叉感染;c、尽量不要到空气不流通,人多聚集的地方;d、清洗管道(如空调),拆房建屋,粉尘多的地方尽量不要接触,容易导致真菌感染;e、不要服用过夜奶,尤其是在夏季,过夜奶容易滋生细菌。二、营养的补给在儿童肝移植术后的饮食方面,因为肝移植患儿尚处于身体、心理生长发育期,要多吃一些有营养的、富有丰富优质蛋白的食物。比如可以给患儿吃一些奶制品、廋肉、蛋类等,同时也要食用一些富含微量元素的食物。注意补钙,可适当晒太阳,避免暴晒。少吃或不吃影响免疫抑制剂浓度的食物,比如西柚及其衍生物之类的食物。不食用明显提高免疫力的食物。三、抗排异药物服用回归家庭后,患儿父母一定要按时给患儿服用抗排异药,不能漏服,如患儿服用药物后出现呕吐量及服药至呕吐的时间决定是否需补服。四、儿童肝移植术后免疫接种儿童肝移植术后免疫接种的问题是患儿家长比较关心的问题,也经常有家长咨询,前面提到肝移植儿童不同于正常健康儿童,由于服用免疫抑制剂,被动地造成他们的免疫力低下,容易发生各种类型的细菌和病毒感染,因此对肝移植患儿进行疫苗接种是十分必要的,但活疫苗或减毒活疫苗不建议使用,因这些减毒活疫苗仍有潜在的致病性,可能造成疾病的发生。建议移植术后患儿接种灭活疫苗。在移植后,疫苗接种可以在患儿病情稳定后,具体时间要咨询主管大夫,使用标准剂量,按常规的计划免疫接种。在当地医院复查的结果可以通过微信公众号、好大夫、微信、短信与主管医生联系,指导用药,如果有急性情况可以通过电话与主管医生沟通。
如果把肝移植分成三步:(1)、肝移植术中;(2)、术后早期恢复;(3)、术后远期随诊。前两步相对好走,术后远期随访往往难以一如既往地坚持,也是容易出问题的时候。俗话说:“久病成良医”。很多患者或家属在患者术后时间长了,对于吃药、检验检查的报告都有自己的见解,加药、减药会变得比较随意,时间长了就容易出问题。讲一个身边真实的案例:一个患者,术后2年多,突然有一天打电话告诉我们说,他全身皮肤巩膜黄了,之前随诊复查肝功能都很稳定。仔细询问后,他说停用FK506抗排异药物有两个月了。临床经验判断,他是急性排斥反应。随后,让患者乘坐最快的交通方式到医院,后经肝穿证实了这个结论。经过积极的抗排斥治疗,他的肝功能才逐渐恢复好转。我们追问他为什么要擅自停药,他的回答是,“我的病友停了,他也没啥事。”这样的回答,只能让医生哭笑不得。术后随访,对患者手术疗效评估、术后并发症的及时发现与处理,以及患者生存质量的提高具有重要作用。因此,患者及家属一定要重视术后随访,千万不能掉以轻心。移植术后,随访工作在患者出院前就已经开始了。出院前,会有医务人员对受体(接受移植的患者)进行出院教育:包括药物的服用、饮食、肝移植可能的并发症、如何避免感染以及紧急联络方式等。术后患者的常规复查均在肝移植门诊,患者按照预约时间进行门诊挂号,然后开具血液及影像学检查。医生会根据血液学检查结果,对用药计划和检查方案进行调整,并安排肝功能异常的病人入院进行肝活检或其他检查。术后随访时间及随访频率:1-3个月:1-2个星期1次3-12个月:2-4周1次1-5年:1-3个月1次大于5年:3个月左右1次随访检测指标:血液学检查:血常规、肝肾功能、抗排异药血药浓度(FK506、环孢素、西罗莫司)、凝血功能、EBV-DNA(全血+血浆)、CMV、乙肝两对半、T、B淋巴细胞亚群、肿瘤标志物影像学检查指标肝移植血管彩超主要观察移植肝血管的直径及血液的流速;胸片、胸腹部CT(肝癌患者);术前合并肝癌的患者,术后需要关注肿瘤的复查;儿童患者需要关注EB病毒的结果。总的来说,如果稳定的患者时间上可以长一点,不稳定的患者频率高一些(比如:每次复查医生都在调增用药),调整药物剂量后建议连续监测几次;与主管医生保持联系,拿不准的还是得听医生的专业建议,病友的建议不一定都正确,因为每个人的情况不一样。
肝移植的成功,各个环节都很重要,全面的术前评估、精湛的外科手术技术、术后早期的管理、远期随访等。手术完成后首先是进入ICU治疗(重症监护室,收治重症患者),稳定后再转入普通病房。手术结束后外科医生和麻醉科医生会一起将患者送往ICU,并且与ICU医生、护士交接术前、术中的情况,治疗方案由移植医生和ICU医生共同商量制定。转入ICU后,待患者充分苏醒后会拔掉呼吸机,如果合并严重的肺感染,或者外科情况不稳定可能会延迟拔管。术后早期监测的指标有:(1)、基本的生命体征,心率、血压、呼吸、循环等;(2)、观察引流管的颜色、量,尿量等;(3)、血液学的检查:血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、血气分析等,每天会监测1-2次;(4)、影像学检查:床旁超声检查每天1-2次,主要监测肝脏的血流,以及肝周、腹腔内积液情况,胸部X线检查了解肺的情况;如果有特殊情况会带患者出ICU检查,如CT、介入、造影等。术后早期的治疗主要有:(1)、生命支持治疗,刚回ICU的患者都需要呼吸机支持治疗,术中可能还有血管活性药物的使用(升压药)、回到ICU还会延续治疗;(2)、患者早期肠道功能未恢复前,不能吃喝需要静脉营养的支持;(3)、抗排异药物,成人一般为4种,儿童一般2-3种合用;(4)、预防感染,术中和术后早期使用大量免疫抑制剂,免疫力都相对偏低,并且手术时间较长,部分患者术前合并感染,术后早期抗感染治疗也是主要治疗之一;(5)、雾化、化痰;(6)、抑酸,预防应激性溃疡;(6)、保肝药物。在ICU的治疗期间家属不能陪护,每周会安排探视的时间,很多家属都会担心患者在ICU的治疗,一般来说保持电话畅通就可以,如果有出现特殊情况,医生护士会通知你,没有接到电话那就是还比较稳定。术后早期治疗、检查、监测都会比较频繁,部分患者在ICU期间休息不好,加上约束(身上很多引流管,不配合的患者需要约束)、不能下床,不能见到家人,在一定程度上会波及情绪。简单来说,这些都是患者必须的经历,旁人都是无法代替的,所以在探视期间家属更多的是鼓励患者为主。在病情各方面稳定后(一般术后2-5天),根据病情会转入普通病房。
对于等肝的患者,一定要时刻保持手机畅通(真赶上过有供体的时候手机联系不上,错过手术机会的,偶尔会赶上半夜通知,移植医生都是24小时待命),接到医生的电话通知,一般都会告诉大概的手术时间。定下来后就是紧张的术前准备,一般顺序是先办住院手续,把患者领到护士站采血、备血,医生会下达术前医嘱,抽空再准备在ICU需要的毛巾啥的(护士站会有清单)、如果时间紧张可以等患者进手术室后再去准备。亲体肝移植的患者,因为是择期手术,准备时间就会更充裕。等肝的患者确定手术后就禁食水,别吃喝了,活体的患者一般护士都会提前通知禁食时间,胃里有食物会增加麻醉的风险(可能会导致误吸,最后肺炎)。医生护士会给备皮,清理手术区域。除了准备红细胞、血浆、血小板外,肝移植术中主要用到的药物有:甲强龙、舒莱(抗排斥)、抗生素(预防感染)、洛赛克(抑酸)、白蛋白、乙肝免疫球蛋白,等。凝血差的患者还可能用到纤维蛋白原、凝血酶原复合物等。