中国医大一院病理科科普号

慢性宫颈炎是临床常见病。现在体检比较普及，人们对健康的重视度也比较高，宫颈活检开展比较普遍，临床上很多宫颈肿瘤能够在早期甚至尚未真正形成之前就被发现并适时治疗。这里面要提到的就是与慢性宫颈炎以及宫颈癌密切相关的一类病变，即CIN。相信多数患者拿到病理诊断报告，看到上面写着CIN这几个字母的时候都会感到迷惑，这究竟是什么病，严重么？ 首先说，根据新近的定义，CIN这类病变与宫颈人乳头状瘤病毒（HPV）的感染密切相关。这告诉我们，它的病因与这类病毒感染有关。CIN是cervical intraepithelial neoplasia这几个英文单词打头字母的缩写，即“宫颈上皮内肿瘤”。我们怎么来理解呢？这是个很专业的病理学术语，但我们还是可以简单的理解一下。这里面有肿瘤的字眼，提示这是一种肿瘤，或者肿瘤样病变。但这又不是一种普通的肿瘤，因为它的名字里有限定语，就是“上皮内”。什么是上皮呢，就是人体很多部位都存在的一大类细胞，比如人的皮肤，最表面的就是一些上皮细胞；宫颈表面也有上皮细胞，当然和皮肤的上皮细胞还不太一样。但是相同的是这些细胞都位于表面，覆盖在外面。从名字来看，“宫颈上皮内肿瘤”就是这样的一类特殊的肿瘤或肿瘤样病变，肿瘤（样）细胞是位于宫颈上皮内的，所以它们的位置比较表浅，还没有往深处生长，或者换句话说，这个肿瘤刚刚形成，甚至还未真正形成，处于很初始或者早期的阶段。总而言之，虽然CIN属于肿瘤或肿瘤样病变，但“早”是CIN的一个特点。如果在这个阶段发现并适当治疗，基本都可以治愈。这也是为什么健康体检和注意及时检查的重要性了，因为一旦跨越这个阶段，情况就不同了。 大家会注意到，我上面有时说CIN是“肿瘤”，有时说是“肿瘤样”，因为CIN里面还有几种情况，不是一概而论的；另外，通常我们说肿瘤，是因为肉眼就看到了肿块儿，或者通常说长了个包，但CIN的病变肉眼很难识别，从这个角度来说，我们很难说它是个肿瘤；但从另外一个角度来说，一部分CIN是出现了细胞内基因的改变，所以属于真正的肿瘤，只不过处于早期阶段。肿瘤本质上就是基因的改变。这里面我们还要提到一个名词，就是癌前病变，指的是本身没有达到癌的程度但是可能进展为癌的一类病变。CIN可以理解为癌前病变的病理表现，当然其中最严重的一种也可以理解为最早期的癌，即原位癌，就是暂时局限在上皮内还没有突破的一种早期状态。 那么，接下来我们就来说说这个CIN有几种情况，有什么区别呢，到底严重么？ CIN是有一个分级的，由轻至重分为1，2，3级，通常用罗马数字表示，即CIN I，CIN II和CIN III。 那么这个轻重表现在哪呢？ 最基本的就是发生改变的细胞所累及的一个范围及深度，其中I级病变主要是在上皮底层部分，而II级进一步向上扩展，到了III级就几乎累及或者已经累及全部上皮层。当然，这只是一个简单的理解，实际情况要复杂得多，在这里面不多说明。这是一个用的时间比较长的一种分法，但是现在也开始有了变化，也就是说有了新的命名和分类，现在叫什么呢？就是LSIL和HSIL，当然这个老的CIN的分级还在同时使用中，以后怎么变化还待观察。那么这里面就又多出来两个英文缩写，看来问题不那么简单。 那么为什么会出现名字的更新呢？ 就是因为对疾病认识的深入造成的，病理学往往是对疾病认识深入和更新最前沿的一个学科之一，因此病理学的知识更新是非常频繁的，一本书或一套标准可能短短几年甚至一两年就会更新版本。 那么对于CIN来说，究竟认识上发生了什么变化，使得它的命名也发生了改变呢？ 简而言之，以前对CIN的认识主要是基于显微镜下对细胞形态改变的观察，而如今对这类病变不仅局限于形态的观察，还需要考虑到基因的改变，这就促使对这类病变有了新的命名以及诊断标准。有些病变基因已经出现了变化，但形态上的改变还不明显，或者人肉眼难以识别，这个时候就需要进行分子学的检查来界定这些病变和类似形态病变之间的区别，而这是在之前人们还没有认识到存在这种基因改变时所无法意识到也无法做到的。区分这些病变是至关重要的，因为基因往往是驱动性的，或者说决定性的，决定了病变性质的不同，虽然形态上可能还看不出差别，但本质变了。从这儿我们也可以看到，病理学并不是单纯的看显微镜下的改变，这门学科所涉及的领域是很广泛的；另一方面也说明，有一些病变并不是人在显微镜下观察形态就能真正识别出来的。 我们还是来简单理解一下这两个新近出现的英文名字，即LSIL和HSIL。首先，它们只差一个字母，即首字母，一个是L，一个是H，这个首字母的L指的是low，即低级别，或者低度，而H指的是high，即高级别，或者高度。这又是一个分级，类似于之前的I，II和III，但是更简化了，只分为两个层次，即低和高。这里面的SIL指的是鳞状上皮内病变，因为发生于宫颈的鳞状上皮，所以这么叫，与上皮内肿瘤类似。至于两种分级系统各级别之间的对应关系绝非简单的事情，因为它们的概念和判断标准本身就有区别。之前说过，新的分类方法还要考虑到分子学的改变。这些复杂的东西这里面就不多说明了。 那么，不管哪种分级，各种病变严重程度如何，或者对病人究竟有什么影响呢？ 我想这应该是患者最关心的。首先要说的就是最轻的，CIN I和LSIL。不管你怎么叫它，这种病变经过适当的治疗（通常是非手术治疗）基本都可以恢复，治疗的目的就在于不让这些病变进一步加重或者演变。这些病变虽然轻，但放任之的结果就是有最终演变为恶性肿瘤的可能（注意是说有可能，而不是绝对的），虽然时间一般会比较长，数年甚至十年以上。 相对于CIN I来说，CIN II和CIN III以及新的名称HSIL就更加需要引起重视，因为这类病变存在肿瘤性的增生，或者说它们是在向着癌的方向又跨越了一大步，已经到了危险的边缘了。因此处理的方式也大不一样，这时候单纯的药物治疗已经无法扭转这些病变，而必须进行外科处理了，通常是一些损伤较小的局部手术，例如锥切术或者利普刀术。至于选择哪种手术还需要结合患者年龄等，这是临床治疗的范畴，在这里就不多说了。这里面要强调的是，这些小的手术不但是一种治疗的措施，同时也是进一步确定诊断的途径。因为之前的诊断是基于活检，只是从宫颈上钳取很小很有限的组织进行病理诊断，这个诊断不一定代表全貌。而手术切取下来的组织其范围更大，深度更深，这部分组织进一步进行病理检查，能获得更准确的结果。如果病变仍然是活检看到的那样，那么治疗已经足够；如果看到了更严重的病变（例如肿瘤细胞侵入到上皮下，通常称为浸润，这是癌变的一个特点），则可能需要进一步手术，或根据严重程度施加别的治疗措施。因此我们可以看到，对于这些CIN的处理通常是循序渐进的，而不一定是一步到位的，这和具体病变的严重程度有关。有的人不需要手术，有的人一次小手术就可以，而有的人可能需要二次手术。

免疫组化是病理诊断上常用到的一项技术。接触过病理检查的患者对这个词常有所耳闻。“组化”不是一个常规的词，因此很多患者误以为是“免疫组合”。“组化”就是“组织化学”的缩写，“免疫组化”就是指“免疫组织化学”，因此里面涉及到抗原抗体免疫反应的化学原理。 免疫组化的原理是枯燥和有些深奥的，但对于患者来说，大家关心的更多的可能是为什么要做免疫组化，它有什么用。 有些时候，当患者被要求做免疫组化的时候会感到很不理解，我已经做了病理检查，为什么还要做免疫组化？一个普通的病理报告是需要几天时间的，可等到取报告的那天却被告知需要进一步检查，患者焦急的心情可以理解。这个时候我们就需要耐心解释，免疫组化也是病理检查的一项技术。病理诊断基于对患者病变组织进行观察，包括显微镜下的观察，需要将患者的组织材料制成切片放到显微镜下，这些切片经过一些染色步骤，包括普通的染色，也包括特殊染色。普通染色就是最常规的HE染色，而免疫组化则属于一种特殊染色。我们现在通常会事先就说明（印在患者取报告的凭条上），一部分患者需要进一步检查，让患者有心理准备。 那么，哪些情况下会要求患者做进一步的免疫组化的检查呢？这就要回到免疫组化用途的这个话题上。 免疫组化并不是一项新技术，它在病理诊断上的应用至少有几十年了，当然免疫组化还被广泛应用于其它领域，如科学研究等。然而，现如今免疫组化在病理诊断上应用的规模与几十年前比起来要大的多，不可同日而语。免疫组化是一项检测蛋白的技术，我们要知道组织和细胞内是否存在某种蛋白就可以应用这项技术。但是你要检测这个蛋白是有目的性的。第一个就是帮助诊断。人们对疾病的认识是逐渐发展的，不是一成不变的，随着认识的变化发现了一些特征性的东西，比如某些蛋白的存在或者变化，这个时候检测这种蛋白对于诊断疾病就有意义，因此随着认识加深和技术更新，越来越多有用的项目被开发出来。这个项目指的就是你要检测什么蛋白，现在免疫组化的项目多达上百项，医生需要根据患者材料镜下的特点来确定到底要做哪些项目，因此这个是具有“含金量”的，是思考分析的一个结果，而不是千篇一律，你这样我也这样的。有的时候患者会想，可不可以在我送来材料的时候就开出项目，节省时间。显然这是不合理的，如上所说，没看到显微镜下组织细胞的改变，是无法开具项目的。开具免疫组化也需要对知识的掌握和足够的经验，对于一些疑难的病例，即便是一个专家，也有可能进行二次项目的补充。这里面涉及到两个问题，与患者息息相关，一个就是时间或者效率，患者看病心情都比较急切，希望早拿到结果，因为这个病理诊断结果是决定下一步治疗的，没有结果，患者就无法针对疾病彻底治疗，尤其一些症状较重的患者，其本人和家属更是心焦，因此常有患者要求我们，希望能加快时间，并强调就等着这个结果了，患者病情重等等。然而，病理诊断固然重要，但是却有它的技术局限性，不是无所不能的。除了时间，与患者密切相关的就是费用，开的项目越多，花费也越大，因此医生必须根据实际需要来开，医生是要为自己开具项目进行解释的。开少了，补充做就多花时间，开多了病人就多花钱，都是不可取。所以说这个是考验医生的。 免疫组化的第一个用处就是帮助诊断，主要是肿瘤的诊断，比如淋巴瘤的诊断以及分型，淋巴结的疾病很多都需要免疫组化的检查；再比如肺癌的诊断及分型，这和治疗密切相关，因为不同类型的肺癌用药是不一样的；再比如宫颈癌前病变的诊断。等等，很多很多，这里面不能一一列举，但用于诊断是免疫组化一个最基本的用途，说白了，就是对于很多肿瘤的诊断和分型，没有免疫组化是办不到的。这里面特别提出的一个例子就是转移癌，在门诊很多见，而且其中有很多属于疑难案例，不但困扰患者，也会困扰医生。那么为什么这么难呢？因为转移的肿瘤需要查找原发的部位，但是一些肿瘤原发灶很小，难以发现。肿瘤的病理改变也是极其复杂的，很多病例类型就难以确定，因为肿瘤细胞恶性度高往往就表现出很幼稚的形态，大家都一样，没有什么特点，所以你很难说它是什么，这是一方面，另一方面就是你确定了类型，但身体很多部位都可以长这种肿瘤。对于查找原发灶这个任务，免疫组化有时表现得很“神奇”，有时又显得很“无能”。为什么这样呢？因为我们要想知道这个肿瘤从哪来，它必须有某种特征，就是说这个部位的某种肿瘤有这个特点，而别的部位的或者别的类型的没有，免疫组化就是要检测这样的一些有特征的，能够一抓一个准，对号入座的蛋白，但可惜的是目前发现有用的这种蛋白还在少数，因此它只能是一个辅助的工具，有时是起到至关重要的作用，有时则作用有限，要根据具体情况来加以使用。这里面必须强调的是，虽然免疫组化不一定能确定原发灶，但首先它对于基本的诊断及确定类型常是必要的。很多患者到大医院进行疑难病理会诊就是希望查找原发灶，但最终是不是能达到这个目的是受客观限制的。从中我们还可了解到，病理诊断绝非一件孤立和独立的工作，不是看镜下就能办所有事情，是离不开临床各方面的信息的，我们给临床提供线索和诊断，一般是建立在获得全面的临床资料的前提下。 免疫组化的第二个用处就是指导临床用药，通常指个性化的治疗，就是在已经确诊某种肿瘤的情况下，详细认定个体化的分子改变，进行特殊的药物治疗，也就是说同样是一种肿瘤，不同的病人也是不一样的，它们的分子（如蛋白）改变是有差异的。比如为制定乳腺癌的靶向治疗及内分泌治疗方案，需要对病变进行ER，PR和Her-2等的免疫组化染色；为制定肺癌的靶向治疗方案，可以进行ALK等的免疫组化染色；现在新兴的免疫治疗，需要肿瘤组织行PDL1和PD-1等的染色；另外增殖指数Ki67对于很多肿瘤的治疗方案也有指导意义，也需要进行免疫组化染色。 免疫组化的第三个用处就是辅助判断患者预后，就是患者常问到的，我这个肿瘤是好还是不好。但这个辅助判断的意义是有限的，不能唯此论断，有的患者会纠结于一个项目（指标），说网上说这个指标阳性不好，因此忧心忡忡，这是不可取的，因为要判断好坏（预后）需要综合分析，最重要的还是看肿瘤的分期，发现的早晚。

鼻咽癌是比较多发的恶性肿瘤，资料上显示在广东等南方地区高发，但在北方，如沈阳及周边地区也很常见。 在我们门诊，几乎每天都有几例。 这里面要谈到这个病主要有两方面原因，一是年轻人并不少见（20-40岁左右），二是它的一些症状容易被患者忽视，延误病情。 鼻咽癌的症状有很多，这里面不多说明。这里强调的是患者通常有一些症状，并不是毫无感觉，但这些“不起眼的”症状都被其它一些原因解释了，也被忽视了。 我曾接诊一个年轻女性患者，24岁。她当时是因为脖子上有一个包块，我们俗话说就是长了一个包儿，去看病的。病理检查结果显示，是个淋巴结转移癌。什么意思呢？首先说，这个不是好东西，是有癌细胞的，就是老百姓说的癌症；但这个癌细胞是长在淋巴结里的，一般说明这个癌细胞是从别的地方来的，已经转移了。所以其实诊断的任务还没有完成，我们还得告诉患者，这个癌原来长在哪。但这个往往需要别的线索，因为我们只能说这个是什么类型的癌细胞，身体很多地方都可能发生这种癌细胞，我们需要综合分析，患者的症状就非常关键。 但是，患者说她并没有症状。 这种情况是屡见不鲜的。我之前也遇到类似的情况，是个胃癌的病人，也是因为癌细胞转移到脖子上的淋巴结才开始查的。当时这个患者也说没有症状，但真是这样么？有经验的医生心里应该画个问号，就是患者可能没有想起来，或者一些症状根本没当回事儿。当时我分析了一下患者的病理改变，想到有可能是胃来的，就问她吃饭怎么样，她就说吃完东西会感觉胃疼，我就建议她去做个胃镜，后来确定是胃癌。 现在这个年轻女患者也是这样，当细问她鼻子有什么问题的时候，她说鼻涕里有些血丝。这个是鼻咽癌非常常见的症状，但是患者并不在意，她之所以没说就是没当成异常，她认为是家里面空气干燥的原因（当时是冬天）。空气干燥当然可以出鼻血，但出鼻血还是要查一下。后来这个患者做了鼻咽镜检查，证实是鼻咽癌。 还有一个年轻的男性患者，三十多岁，身体感觉很健康，但是也是脖子上长了小包才去看病，证实是鼻咽癌。追问之下发现，他也不是没症状，而是被忽略了，他有一段时间感觉耳闷，就是听声音感觉有些遥远，感觉发闷，但是他没怎么在意。不学医的可能不太理解，很难把鼻咽部位的疾病和耳朵联系起来，但是只要我们回想一下，感冒的时候是不是有些时候耳朵也会发闷？因为这个鼻咽和耳朵是联通的，鼻咽堵了，耳朵也会发闷。这个耳朵发闷也是鼻咽癌的常见症状，容易被忽略。