随着年龄增大,有些人逐渐感觉白天没精神、容易疲倦,这些都只是年龄增长导致精力不足吗?不全是,其中有相当一部分是与睡眠质量下降相关,其中睡眠呼吸暂停综合征十分容易被忽略。睡眠呼吸暂停综合征是一种睡眠过程中出现呼吸停止的睡眠障碍性疾病,睡眠中的暂停往往很难被患者直接发现,十分容易被忽视,一般可以有合并打鼾、睡眠碎片化、白天乏力、注意力不集中、记忆力下降等表现,部分患者因夜间张口呼吸而出现晨起时口感、咽干、咽痛症状,严重的患者可在睡眠中被憋醒甚至出现心脑血管并发症。若您自我评估存在以上症状中的一项或几项,可继续针对以下危险因素进行对比。睡眠呼吸暂停综合征的发病人群具有一定的特征,主要的危险因素包括1) 肥胖:一般在体重指数(Body Mass Index, BMI)≥25kg/㎡ 、颈围>43cm的人群中睡眠呼吸暂停综合征的发病率显著升高,其中体重指数的计算方法为体重(kg)/身高(m)^2,比如一个60公斤、175cm的人,计算出的体重指数为19.6 kg/㎡。2) 男性:相比于女性,男性患睡眠呼吸暂停综合征的风险更大,女性多在绝经期后发病风险开始出现明显增加。3) 年龄:人成年后随着年龄的增加睡眠呼吸暂停综合征的发生风险也逐渐增加,尤其以40岁以后的发生风险升高趋势较为明显,而在70岁以后的发病风险则基本趋于稳定。4) 饮酒、吸烟:长期吸烟、饮酒患者更易出现睡眠呼吸暂停综合征,其他还有一些精神类药物的使用也可以增加睡眠呼吸暂停综合征的风险。5) 遗传因素:直系亲属内有睡眠呼吸暂停综合征患者的人群发生该疾病的风险也显著高于普通人群。6) 合并有其他疾病:比如甲状腺功能减低、帕金森等疾病患者更易出现睡眠呼吸暂停综合征。7) 存在结构性解剖学异常:比如鼻息肉、扁桃体肥大等患者更易出现睡眠呼吸暂停综合征。若您符合以上临床表现并且存在相关危险因素,建议您至呼吸内科等专科进一步就诊。因为睡眠呼吸暂停综合征患者因夜间频繁缺氧导致全身多系统受累,常见的高血压、心功能不全、心脑血管疾病、神经衰弱、性功能障碍等发生都可能与睡眠呼吸暂停综合征相关,对于可疑患者需进一步诊断和治疗,避免相关并发症的发生。
SMZ-TMP是磺胺甲恶唑(sulfamethoxazole, SMZ)与甲氧苄啶(trimethoprim, TMP)的复方制剂,属于人工合成广谱抗生素,二者合用减轻副作用同时还极大的增加了抗菌谱及抗菌活性、减少耐药,其中SMZ抑制二氢叶酸合成酶,干扰合成叶酸的第一步,TMP选择性抑制二氢叶酸还原酶的作用,作用于叶酸合成代谢的第二步,二者合用可使细菌的叶酸代谢受到双重阻断,达到1+1>2的作用。临床常用为口服片剂及静脉用注射剂,每片或每支注射剂均含SMZ 0.4g、TMP 0.08g,小儿用药单片剂量为成人1/4。SMZ-TMP片剂口服后生物利用度在90%以上,二者药代动力学接近,血药峰浓度(Cmax)在服药后1~4小时达到。SMZ和TMP吸收后均可广泛分布于全身组织和体液中,并可穿透血-脑脊液屏障、血胎盘屏障,并可分泌至乳汁中(FDA pregnancy category D)。SMZ和TMP及其代谢产物均主要自肾小球滤过和肾小管分泌,尿药浓度明显高于血药浓度。SMZ-TMP作用机制示意图1.说明书所列呼吸系统疾病适应症及成人常规使用方法:l肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支气管炎急性发作:SMZ-TMP 0.96g po q12h;l卡氏肺孢子虫肺炎治疗的首选:SMZ-TMP 22.5~30mg/kg,每6-8小时服用1次,常用 SMZ-TMP 1.92g po q8h,疗程2-3周;l卡氏肺孢子虫肺炎的预防:初始治疗SMZ-TMP 0.96g po q12h,继以相同剂量每日或隔日1次。适用范围:已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者,或HIV感染者伴CD4淋巴细胞计数≤200/mm3或少于总淋巴细胞数的20%。2.说明书提及覆盖病原体:对非产酶金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、沙门菌属、变形杆菌属、摩根菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌、淋球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌具有良好抗菌作用,尤其对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌的抗菌作用较强。此外在体外对沙眼衣原体、星形奴卡菌、原虫、弓形虫等亦具良好抗微生物活性。3.被提及的超适应症使用范围:(1)MRSA感染:SMZ-TMP可作为MRSA的次选药物之一,其耐药率仅高于万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁。(2)嗜麦芽窄食单胞菌感染:《中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识》中推荐SMZ-TMP为治疗方案之一,但除不良反应外需警惕获得性耐药,同时需要结合药敏结果(耐药率在11-18%)。(3)诺卡菌感染:《国家抗微生物治疗指南》推荐作为首选治疗,但患者对治疗反应缓慢,故需注意监测血浓度12~15mg/dl持续数月时间(4)坏死性肉芽肿血管炎治疗:《协和呼吸病学》指出,对于病变局限于上呼吸道并已予以泼尼松、CTX控制病情者,加用SMZ-TMP(2-6片/日)可预防复发、延长生存,可能与其抗炎作用和减轻上呼吸道感染相关。4.主要注意事项:(1)磺胺类过敏、严重肝肾功能异常、严重巨幼红细胞性贫血、孕妇及哺乳期妇女禁用(2)增加饮水,每日1500ml以上,同时可予以碱化尿液。(3)需警惕肾脏损伤、肝脏损伤、三系下降。
几乎所有经EGFR-TKIs(如易瑞沙、特罗凯、凯美纳等)治疗有效的患者均不可避免因获得性耐药导致的病情进展,目前针对一线EGFR-TKIs耐药后治疗的主要策略包括更换为化疗、联合化疗或抗血管治疗、EGFR-TKIs三线再次治疗、针对T790M突变阳性人群的第三代EGFR-TKIs治疗、联合局部治疗等,其中以“奥西替尼/AZD9291”最为突出,但T790M耐药突变也仅占耐药比例的一半左右,仍有大量患者并不适用于奥西替尼治疗。2017年WCLC会议中公布的陆舜教授牵头的“呋喹替尼联合吉非替尼用于EGFR突变晚期NSCLC的II期研究”以及2017年ASCO会议中公布的宋勇教授牵头的“EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线吉非替尼失败后再次使用吉非替尼的临床研究(RE-CHALLENGE)”为我们提供了更多其他治疗的证据。第一代EGFR-TKIs治疗后患者不同的进展方式反映了不同患者的原第一代EGFR-TKIs疗效、患者体力状况、肿瘤负荷变化状况等方面的区别,也与不同的耐药机制相关,目前已知的第一代EGFR-TKIs耐药机制主要包括T790M突、c-MET扩增、PI3K突变、组织学转换以及目前尚不明确的多种分子机制等,这些分子机制与耐药后全身治疗策略的选择密切相关。而对于局部进展患者,局部治疗后不同研究的PFS跨度较大、同一研究中不同患者之间PFS相差也较大,这显示该治疗策略可能会有其获益的优势人群,因此基于耐药机制的治疗策略的选择可以为患者带来更大的生存获益。根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变的不同,一般可将EGFR-TKIs治疗后的进展分为快速进展、缓慢进展和局部进展。2011年Minehiko Inomata一项纳入了10例患者的回顾性研究显示,对于初始第一代EGFR-TKIs初始治疗有效的、后期出现孤立性骨转移灶进展的NSCLC患者,继续口服EGFR-TKIs并联合局部治疗仍可获得约3个月的PFS和近1年的OS。同年Takehito Shukuya等人的一项纳入了17例患者的研究显示,第一代EGFR-TKIs治疗获益、后期出现孤立性颅内病灶进展的患者,继续口服原EGFR-TKIs并联合局部放疗,患者可再次获得80天的PFS和403天的OS。需要指出的是,这两项研究均包含了超过一半的EGFR突变状态不明的患者。2013年MSK癌症中心在JTO发表的一项针对EGFR突变阳性、EGFR-TKIs治疗后出现获得性耐药、局部进展患者的研究显示,继续EGFR-TKIs联合局部治疗(手术为主,还有局部放疗、射频消融)后的PFS达到了10个月,平均更换全身治疗时间间隔为22月,平均OS为41月。除此之外,其他多项关于继续口服EGFR-TKIs联合局部治疗(包括放疗、手术、微波治疗等多种方法)在局部进展中的研究显示,该治疗策略平均可获得约3-10月不等的PFS,患者可有显著生存获益,但这些研究样本量均较小。因此对于第一代EGFR-TKIs耐药后表现为局部进展患者,若T790M突变阴性,继续予以EGFR-TKIs治疗并联合局部治疗可以使患者生存获益,是临床重要选择之一。
阿帕替尼是主要作用于血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的酪氨酸激酶区的小分子口服抗血管药物,同时对血小板源性生长因子受体(PDGFR)、Src酪氨酸激酶、转染重排基因融合(RET)和干细胞因子(c-Kit)相关通路也有一定抑制作用。体外研究显示,阿帕替尼可以抑制癌细胞自分泌VEGF介导的血管生成、肿瘤细胞增殖等生物学效应,而对于RET(+)细胞,阿帕替尼可通过抑制下游Src激活而减少肿瘤浸润和转移。阿帕替尼在胃癌治疗中的作用已被多项临床研究均证实,对于肺癌来说,也已经发表了不同类型的多项研究。2012年的一项阿帕替尼三线治疗非鳞、非小细胞肺癌的随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究显示,阿帕替尼750mg/日单药治疗的非鳞NSCLC中,ORR和DCR分别可达到12.2%和68.9%,患者mPFS可达到4.7月,均明显优于安慰剂对照组,同时阿帕替尼治疗组不良反应可接受。后续周彩存教授和张力教授牵头开展了针对晚期EGFR野生型NSCLC患者的全国范围内的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验(CTR20150124),目前正在招募和进行中。2017年的一项关于阿帕替尼二线治疗EGFR野生型肺腺癌的研究显示,250-500mg/日阿帕替尼仍可使患者生存明显获益。而今年发表的一项个案研究显示,2例三线/四线、阿帕替尼250mg/日单药治疗的NSCLC患者,PFS介于2.8-6月之间,另一项关于KRAS突变阳性肺癌患者阿帕替尼三线治疗的4例个案报道也显示其DCR达到75%,平均PFS为3.8月。总体来看,单药阿帕替尼明显优于最佳支持治疗,二线以后的单药阿帕替尼250-750mg/日仍可使患者生存获益,但关于其最佳剂量的尚有待商榷。此外关于使用阿帕替尼后进展的研究显示,继续联合阿帕替尼仍然可以使患者获益,因此阿帕替尼跨线使用是有依据的。既往在消化道肿瘤中的研究表明,阿帕替尼的不良反应与其他的抗血管药物相仿,主要包括高血压、蛋白尿、手足综合征等,2017年发表的一项3例接受阿帕替尼500mg/日治疗的NSCLC患者的个案研究显示,3名患者均出现不同程度的高血压,其中2名为CTCAE 3级。值得注意的是,目前关于肺癌患者中,阿帕替尼剂量在250-750mg/日均显示不同程度疗效,不良反应在低剂量组明显减低,因此对于阿帕替尼标准剂量难以耐受患者减量是可行的选择之一。