直播时间:2023年11月13日14:57主讲人:李存玺主任医师北京家恩德运医院遗传咨询科问题及答案:问题:5岁,男,EBV阳性漫漫大B细胞淋巴瘤,先天性免疫力缺陷MAGT1基因变异(母亲来源)X连锁免疫力缺陷伴镁缺乏,需要做移植?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:嵌合体40%能移植吗,女方染色体平衡易位视频解答:点击这里查看详情>>>问题:CAPN3基因15点位杂合突变,这隐性基因致病的症状是什么?遗传几率?做三代试管需要考虑这个基因吗?我老公视频解答:点击这里查看详情>>>问题:李医生好,我婆婆有焦虑症,我老公也有点抑郁症,生下来的孩子遗传概率有多大呢?是不是更容易得自闭症呢?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:我问问,手背红色点点好几年了越来越多,手背手腕手臂不痛不痒视频解答:点击这里查看详情>>>
复发性流产是指连续发生3次以上自然流产。临床统计显示,妊娠发生后自然流产的比例为10%~15%。事实上,临床妊娠前没有觉察的自然流产率可高达60%。 导致复发性流产的原因可以来自夫妇双方和胚胎3方面,丈夫和胚胎主要表现为遗传和基因异常。女方包括子宫解剖异常、细胞遗传学异常、基因疾病、血栓形成、免疫学、内分泌以及环境、感染、物理创伤、心理、生活习惯(饮酒、肥胖等)等。这些复杂的原因大部分都可以追溯到遗传和基因水平的异常。 细胞遗传学异常与复发性流产的相关性已有较多的报道。随着近年来分子生物学的发展,分子遗传学因素对复发性流产的影响研究显得尤为突出。目前已知的与复发性流产直接或间接相关的基因达34个,这些基因对妊娠有多方面的的影响。 1.女性生殖器官解剖结构异常一般是由于调控女性生殖系统发育的基因异常导致这些器官和组织发育异常。目前已知数十个基因与卵巢早衰有关,其中较为轻微的两种亚型POF1和POF2B(分别由FMR1和POF1B基因突变引起)的患者能够成功受孕,但流产机率较大。 2.内分泌失调内分泌导致的复发性流产,主要由于某些激素的分泌或调节出现异 常。 (1)AR(雄激素受体)基因:是男性第二性征发育的主要调控基因之一,但它对于女性性腺发育和功能也有重要作用。这个基因中存在一种独特的CAG重复序列。CAG重复数小于22的女性,患多囊卵巢综合症(PCOS)的概率显著提高。女性携带有AR基因的一种变异型G1733A,患复发性流产的概率远高于正常人。 (2)CGB5基因:该基因表达的蛋白质是构成人绒毛膜促性腺激素(hCG)的重要组成部分之一。女性体内hCG的合成在受孕后显著提高,血浆和尿液中hCG的存在是怀孕的最早期信号之一。如果该基因突变,会导致hCG的生成障碍,甚至胎停育。 (3)TSHR(促甲状腺素受体)基因:该基因是调节甲状腺的内分泌功能的重要基因,对人体发育有非常重要的作用。它的突变,可能造成胎儿发育异常而导致早期流产。 3.胎儿先天畸形是指由于遗传物质改变而引起的器官形态发育缺陷。严重的先天 畸形胎儿直接导致流产。下列基因可导致胎儿畸形发生:CHUK(皮肤、骨骼发育异常)、MTHFR、DACT1(无脑儿)、DHCR7(SLOS综合征)、PTPN11和FLNA(先天性心脏病)…。 4.抗磷脂综合征临床表现是动、静脉血栓或育龄妇女反复流产,其原因是血液中“抗磷脂抗体”存在,它会使血液在血管内凝结形成血栓。此现象可发生在身体任何部位的动脉或静脉内,好发于年轻人且以女性居多。没有伴随自体免疫疾病或其他病症者,称“原发性抗磷脂综合征”;并发于其他疾病者,称“继发性抗磷脂综合征”。相关基因包括FOXP3、HLA-G、TAZ等。 5.凝血过程异常是身体在受到外伤时激活的一种保护机制。血管破裂后,血液内会发生一系列化学反应,最终形成血块封堵伤口。有些与凝血过程有关的基因(包括ANXA5、F2、F5、F12、F13A1、FGA、JAK2、MTHFD1、MTHFR等)的突变,也可能导致怀孕期间血栓的形成,从而导致胎停育的发生。 6.其他 (1)NR2F2基因:是调控人体内多个器官和组织(心、血管、肌、四肢等)发育的重要基因。它的突变有可能导致胚泡着床失败或早期胎停育。 (2)NLRP7和KHDC3L基因:与葡萄胎的发生有直接关联。 (3)地中海贫血:相关的基因(HBA1、HBA2、HBB等)突变不仅会将这种疾病遗传给下一代,某些严重的情况下会出现“Bart's水肿胎”的现象。怀孕中期开始发病,表现为胎儿全身水肿,心畸形等。 许多与复发性流产相关的基因突变在夫妻双方没有明显的症状,无法通过常规化验检出。我院除可以对上述已知基因精确测序分析外,还可以利用260万探针高分辨微阵列分析方法,更广泛地探查全基因组微缺失和重复。查明原因不仅可以有效减轻患者长期看病的经济负担,更重要的是减轻患者的心理压力和针对性的制定个性化的治疗方案。
大约10%~15%的育龄夫妇不能够自然生育,其中由男性因素引起者占30%~50%。生殖相关DNA片段(从整条染色体、基因至单碱基)的正常结构、数量和修饰是发育与维持男性生殖能力的基础。某些染色体及基因异常可导致第二性征发育和精子生成障碍,是男性不育的重要原因之一。因此,男性不育相关的染色体及基因检查,对部分患者的病因分析有十分重要的意义。如今在全球各生殖中心,可以利用刘家恩博士等创立的卵胞浆内单精子注射技术(Liu,J.,et.al.Intracytoplasmic sperm injection does not require special treatments of the spermatozoa.Hum.Reprod.,1994,9:1127-1130.)结合Robert Edwards创立的试管婴儿胚胎植入技术治疗弱精症。 男性的生殖细胞—精子 精液由精子和精浆组成。精子由睾丸产生,畸形精子应在总数的50%以下。精子数一般在6千万至2亿个/毫升。有活动能力的精子占总数的60%以上。 ★精子的形成:睾丸生精小管上皮有两类细胞,一类是生精细胞,可发育成精子;另一类是支持细胞,起支持和营养精细胞的作用。精子发育由精原细胞开始。 ★精原细胞→初级精母细胞→次级精母细胞→精子细胞→精子。生精细胞和支持细胞的异常均可导致生精障碍。 ★精子的运动:精子有几种类型的运动,一种是直接朝前游动;第二种运动是摆动,精子只摆动尾。精子鞭毛是驱动器;前列腺和精囊腺分泌液对精子的活力和运动也有影响;精子结构异常和运动障碍均可导致不育症。 ★精子获能:为了克服宫颈黏液的阻力,就需要足够的推动力保证精子有效地向前运动。精子穿过宫颈时就开始了获能进程。获能后的精子发生“超激活”,即出现强烈鞭打样运动,头、尾的摆动幅度显著加大,运动方向也变得灵活多变,使精子得以穿越输卵管峡部。 ★顶体反应:获能后的精子靠近卵子透明带时,顶体膜破裂,顶体内的水解酶被激活并通过破口扩散出精子头表面。顶体反应是精子在受精时的关键变化,只有完成顶体反应的精子才能与卵融合,实现受精。 精子染色体异常 临床上男性因素引起的不育症占50%。与正常人群比较,精子数量少的男性其非整倍体精子比例高,可导致胚植入失败、反复流产甚至将染色体异常遗传给后代。 对少精症、染色体核型异常和异染色质多态性的人,利用FISH技术对精子单倍体检查,有助于遗传风险咨询。如果异常的精子数比例高于正常人群,该夫妇应做相应的产前诊断和植入前遗传筛查。 所有要做IVF/ISCI的病人,应该将精子FISH作为一项常规检查,以便确定是否需要做PGS。 男性不育症的分子机制 男性不育症原因主要有性腺发育不全、生精障碍、精子运动障碍、精子穿膜障碍以及代谢途径等问题所致。这些异常除了可以由染色体病变所致外,相关基因突变已成为重要的致病因素。可以通过全基因组微阵列杂交比较分析和最新深度测序技术检测这些相关基因是否存在临床上有意义的变异。 性腺发育不全 性腺发育不全常伴有其他发育问题。患者可能有不典型第二性征甚至生殖器官异常。主要体征有脂肪比例过高、身材矮小、外生殖器发育不良、第二性特征不明显、隐睾、无精症等。 1.男性发育疾病(46,XY DSD)。特点可以是46,XY核型、外生殖器性别模糊,阴茎阴囊尿道下裂、睾丸不发育、少精或无精和缪勒结构异常。46,XY完全性腺发育不全(46,XY CGD)的特点是具有46,XY核型、正常女性外生殖器、完全未发育的性腺、无精子产生以及体内有正常的缪勒结构。相关基因:SRY、NR5A1、DHH、NR0B1(DAX1)、WNT4。 2.性腺激素释放激素缺乏症(IGD)。IGD是血清中促性腺激素类(包括促黄体激素和促卵泡激素)水平偏低导致的性腺发育不全。IGD患者中约40%嗅觉正常,而伴有嗅觉异常(Kallmann综合症,KS)的占约60%。青少年及成年男性患有IGD的临床表现是性腺发育不全及不完全性成熟。成年IGD患者睾丸容积停留在青春期前水平(小于4毫升)、缺少第二性征、肌质量减少、性欲低下、勃起障碍和不育。相关基因:KAL1、GNRHR。 3.Prader-Willi综合症(PWS),患者肌张力低下以及婴儿早期进食少,到幼儿期进食过度,逐渐发展为肥胖症。两性均可发生性腺发育不全,包括性器官发育不全、青春期不完整和不育。99%以上的PWS患者存在SNRPN基因异常。 4.X连锁遗传病,男性只有一个X染色体,因此X染色体隐性遗传性疾病会在男性发病。这些缺陷可传递给女儿,成为携带者。相关基因以及疾病:OFD1-口面指综合征;RPGR-眼睛疾病;CYBB-慢性肉芽肿病;NR0B1-(46,XY)性反转III型;AR-雄激素不敏感综合症(AIS)。 5.雄激素不敏感综合征(AIS)是由于雄激素受体基因(AR)突变所致。其特征包括出生时性器官的男性女性化(或女性男性化)、青春期第二性征发育不正常和不育症。AIS患者的染色体核型为46,XY。AIS代表了一系列雄性激素功能障碍,并可根据其表现被分为3大类: ★完全雄激素不敏感综合征(CAIS),有典型的女性外生殖器; ★部分雄激素不敏感综合征(PAIS),有偏男性、偏女性或模糊的外生殖器; ★轻微雄激素不敏感综合征(MAIS),有典型的男性外生殖器。 性腺发育不全相关的基因还包括:MAP3K1、LAMA2、CFTR、AKR1C2、CYP17A1、AMHR2、AKR1C4、SOX9、CBX2、AMH。 生精障碍 生精障碍是指不能产生足够数量的精子,可以是少精子或完全无精子。无精液症则由于逆行射精或输精管阻塞不能排出精子。生精障碍相关基因包括LHCGR、FSH、DPY19L2、SYCP3、PRM2、TSPY1、BPY2、DDX3Y、RBMY1A1、USP26、USP9Y、CDY2A、HSFY1、HSFY2、KDM5D、CDY2A、DAZ1、JHDM2A/KDM3A、CDY1。 精子活力低下 精子活力低下又称弱精症,是临床上最常见的导致男性不育症原因之一。正常有活力精子应在50%以上,若有活力精子低于50%则为异常,若精子完全无活动力为死精症。精子活力相关的遗传病有Kartagener综合征、原发性鞭毛障碍综合症等。已知相关基因有RSPH4A、DNAAF1、DNAH5、CCDC39、SLC26A8、RSPH9、NME8、DNAH11、HEATR2、LRRC6、CATSPER1、DNAI1、HYDIN、CCDC103、DNAI2、CCDC40、DNAAF3、RPGR、NME8。 顶体反应 顶体反应是受精的先决条件。顶体反应是精子入卵时分泌顶体酶水解放射冠和透明带,形成一条精子入卵的通道。首先顶体外膜与精子质膜的融合,并形成许多小囊泡状结构,顶体外膜破裂后,顶体内各种酶释放和顶体内膜的暴露。自附睾排出的精子进入雌性生殖道后,经过获能和完成顶体反应才能和卵结合。相关基因:CATSPERB、ACR、SPATA16、DPY19L2。 其它 人体内有很多复杂的生物学调节机制与生殖相关。除了能量代谢外,活性氧化物质(ROS)、内源生物活性物(如激素)和外源生物活性物质代谢相关的调控机制异常,可导致男性不育。相关的基因:NCF1、NCF2、CYBA、CYBB、GSTM1、GSTT1、XKRY。
国际上大部分遗传实验室做核型分析时采用550条带标准,报告周期为5-7天。染色体核型分析制备的染色体越长,经染色看到的条带就越多,漏诊率和误诊率也就越低。显带不清楚或显示的条带数太低,严重影响诊断的准确性。北京家恩实验室可以保证在5-7天内完成550、700到850条带以上的染色体诊断。常规检查为550-700条带标准,>850条带为高分辨检查,申请时需要特别注明。320、550、700和850显带分别相当于10Mbp、5 Mbp、4Mbp和2-3Mbp的DNA碱基分辨率。 除了染色体检查分析显带质量要高以外,检查报告的内容也要规范和全面(示范图1)。报告内容应该包括典型图例、中英文诊断、检查结果对应的临床意义,以及下一步诊疗建议。一份完整的报告显示了检验人员是否受过全面严格的培训(示范图2)。 www.jiaengeneticslab.org www.jiaenhospital.com
无创DNA产前检测技术是一项具有划时代意义的胎儿染色体疾病筛查手段,具有简单、安全、快速、准确和高通量的优势。 从母亲血液中发现胎儿DNA为无创产前检测提供了可能性。游离的胎儿DNA随孕期不断增多,占母亲血液总游离DNA的3%到15%。分娩后胎儿DNA从母亲循环中迅速清除。在分娩两小时后就检测不到胎儿游离DNA。 无创性检测能避免绒毛采样或羊水穿刺等侵入性技术导致的流产风险增高等并发症,也使得产前检测的时间尽量提前,从而为父母亲和医务人员尽早提供有关胎儿基因型的更准确信息。 。 无创产前检测适用人群 无创产前检测适用于所有希望排除21三体、18三体、13三体综合征,孕周在12周以上的孕妇。 尤其是以下人群: (1)高龄孕妇(年龄≥35岁); (2)血清学筛查为高风险或单项指标值改变的孕妇; (3)孕期B超宝宝NT值增高或其它解剖结构异常; (4)不适宜进行有创产前诊断的准妈妈们,如病毒携带者、胎盘前置、胎盘低置、羊水过少、Rh血型阴性、流产史、先兆流产、珍贵儿、错过有创产前诊断时间 (5)羊水穿刺细胞培养失败不愿意再次接受或不能再次进行有创产前诊断的孕妇。 (6)对有创产前诊断有心理障碍的孕妇。 (7)曾经有过非整倍体患儿生育史。 无创产前检测技术的优势 简单:仅需采集孕妇静脉血10ml 安全:静脉血取样,胎儿安全、无创伤;缓解孕妇及家属的心理负担 准确:21三体综合征(T21)、18三体综合征(T18)、13三体综合征(T13)的准确率可达99%以上 快速:采血后,10个工作日出检测报告
常规产前筛查技术 超声检查:超声检查是孕期监测胎儿发育、评估胎儿主要脏器异常与否的常规和重要手段,孕妇在整个怀孕期间至少应进行三次超声检查。超声检查在检测染色体疾病患儿方面,可发现小部分结构畸形严重的患儿,对于大部分的染色体疾病患儿仍需与其他技术共同运用才能发现。 血清学筛查:血清学筛查通过抽取孕妇的静脉血,检测母亲血清中甲型胎儿蛋白(AFP)、非结合雌三醇(uE3)以及绒毛膜促性腺激素(hCG)的浓度,结合孕妇的预产期、年龄、抽血时的孕周和体重计算胎儿罹患染色体病的“风险系数”。根据“风险系数”的高低,分为“高风险”孕妇和“低风险”孕妇。目前血清学筛查的项目主要涉及21三体综合征和18三体综合征,对其他染色体疾病无法检测。 产前诊断技术 超声检查异常、血清学筛查和无创筛查高风险的孕妇需要进行后续的产前诊断确诊。 产前诊断方法有三种: 绒毛膜取样:孕10-13+6周,B超引导下经子宫颈或经腹部采集胎盘的绒毛组织,进行遗传检测。 羊水穿刺:孕16-20+6周,B超引导下经腹部采集胎儿羊水,进行遗传检测; 脐静脉血穿刺:孕21-28周,B超引导下采集胎儿脐带血,进行遗传检测。
什么是染色体? 染色体是细胞核中遗传信息(基因)的载体。基因准时正确地表达决定我们的性别、长相、身高、生育能力和健康状况等等。染色体由父母双亲传递给子女。正常人体细胞含有23对染色体,父母各贡献一条形成配对染色体。正常人有22对常染色体和1对决定性别的性染色体。 什么是染色体病? 染色体疾病是因染色体数目异常和结构异常所引起的先天性疾病,统称为染色体病。这些异常染色体可以来自父母,也可以是胚胎早期原始发生。这类疾病的本质是染色体上的单个基因、基因群的增减或位置变换,也可能是基因表达的控制区域发生了异常。如果在胚胎发育的早期影响了基因的表达,破坏了基因发挥效能的准时和正确性,将导致人体相关器官的分化发育异常,有可能造成相应的畸形和机能障碍。如果某些重要的基因异常发生在发育完成之后,有可能形成肿瘤甚至癌症。 染色体非整倍体综合征是染色体疾病中发病率最高的一类。当细胞内某染色体的数目不是正常的一对而是一条或三条时,染色体总数成为非整倍体45或47条,导致单体和三体综合征。最常见的致残性染色体三体综合征有:21三体综合征(T21)、18三体综合征(T18)和13三体综合征(T13)。 年龄与染色体病的风险 每对夫妻都有生育染色体病患儿的风险。即使没有家族遗传病史和明确的毒物放射性物质接触史的夫妻也有可能生出患儿。染色体病的发生具有偶然性和随机性。这类疾病迄今为止尚无有效的治疗手段,最好通过产前筛查和产前诊断来进行预防。 研究发现,染色体疾病的发病率随孕妇年龄的增高而升高,详见图1。女性最佳生育年龄在30岁以下,超过35岁,生育染色体疾病患儿的风险会相应升高。 图1. 生育年龄与21三体综合征及其他染色体非整倍体异常发病率的关系。
我们的大脑里有一种多巴胺受体,叫DRD4。这个基因位于11号染色体的顶端,存在一段48个碱基组成的序列,它可以重复,但最好不要重复太多。研究发现美国人7个以上重复的比例比亚洲人高。重复越多不仅与多动症有关,而且还影响对奢侈品的兴趣、冒险和猎奇心。看来这些特殊兴趣爱好也是可以治疗的。