南通市妇幼保健医院生殖医学中心科普号

临床案例患者女性，28岁，已婚，自然流产4次，第一次和第二次均为孕二月余胚胎停育行清宫术，第三次怀孕孕40余天空囊，清宫时并行胚胎染色体检测，结果为胚胎染色体异常（16号染色体三体）。后复发性流产门诊就诊，三维B超提示宫腔粘连，后行宫腔镜下粘连分解术，并行复发流产相关检查，夫妻双方染色体正常，内分泌及甲状腺均正常，ANA+ENA系列无异常，抗β2糖蛋白-Ⅰ抗体阳性（61.60；复查为56.3），NK偏高，血小板聚集和D二聚体偏高，诊断为抗磷脂综合征，备孕前予阿司匹林和硫酸羟氯喹治疗，备孕当月于生殖中心监测排卵，排卵后予强的松、阿司匹林、低分肝素等治疗，后怀孕，孕后HCG上升缓慢，予静注人免疫球蛋白治疗，并继予强的松、阿司匹林、低分肝素等治疗，孕16周停强的松和硫酸羟氯喹，孕期经过早期筛查B超（NT）、无创基因检测、四维B超检查均无异常。孕期复查抗β2糖蛋白-Ⅰ抗体仍阳性，阿司匹林、低分肝素于孕37周停，后顺利分娩一健康孩子。1：什么是抗磷脂综合征？抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫病，临床上以动静脉血栓形成，复发性流产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体，上述症状可以单独或多个共同存在。APS分为原发性和继发性APS,原发性APS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。继发性APS多建议系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿性关节炎等自身免疫病。2006年悉尼抗磷脂综合征标准为至少一项临床症状和一项实验室指标。临床症状主要为：（1）血栓形成：任何器官或组织发生一次以上动、静脉或小血管血栓。（2）妊娠丢失：至少一次10周以上的不明原因、形态正常的胎儿死亡；或三次以上不明原因的早期自然流产（<10周）；或≤34周、子痫、先兆子痫或胎盘功能不全致胎儿早产一次。实验室指标：间隔≥12周，且≥2次检出狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、抗β2-GP-1抗体阳性。2015年Deepa “非标准化”产科抗磷脂综合征诊断标准把≥2次胚胎移植失败作为非标准化的临床标准之一。2：抗磷脂综合征与复发性流产？抗磷脂综合征导致流产的主要机制为：1：抗磷脂抗体促进胎盘血管血栓的形成。2：抗体抑制滋养层细胞的活性。3：通过直接结合这些抗体，降低粘附分子的表达和增加滋养细胞的凋亡。4：抗体也能够诱导炎症反应伴随补体激活和C5a过敏毒素的产生:5：抗体显著降低子宫内膜内皮细胞血管生成的长度，并且减少新血管生成。6：抗体同样显著降低血管内皮生长因子（VEGF）和金属基质蛋白酶（MMP）的生成，并且降低NF-κB结合的能力。7：增加T细胞功能的紊乱并降低Tregs细胞的回收。几种机制参与早期的APS导致的复发性流产，主要包括滋养细胞的增殖能力、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、滋养层细胞的侵袭能力的降低，以及这些细胞凋亡的增加和血管再生的损害。3：什么是抗磷脂抗体抗磷脂抗体是一组以磷脂和/或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体的总称。包括狼疮抗凝物（LA）、抗心磷脂抗体（ACA-IgA、lgG、lgM）、抗β2-GP-1抗体（β2-GP1-IgA、IgG、IgM）、抗磷脂酰乙醇胺抗体、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗β2-GP-1结构域1抗体、抗磷脂胆碱抗体、抗磷脂酸抗体等4:什么样的人应行抗磷脂抗体检测1: 2次及以上不明原因的自然流产（胚胎停育）；2：一次10周以上的不明原因、形态正常的自然流产（胚胎停育-胚胎染色体检测正常）；3：≥2次胚胎移植失败；3：不明原因大月份死胎；4：晚期子痫前期。5：抗磷脂抗体阳性的复发性流产患者的治疗目前主要采用的治疗方式为免疫抑制治疗和抗凝治疗。主要药物有：硫酸羟氯喹；小剂量强的松，小剂量阿司匹林和低分子肝素，必要时予静注人丙种免疫球蛋白。参考文献：1:中华医学会风湿病学分会.抗磷脂综合征诊断和治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志, 2011, 15(6):407-410.2: Arachchillage DR, Machin SJ, Mackie IJ, et al. Diagnosis and management of non-criteria obstetric antiphospholipid syndrome[J]. Thromb Haemost, 2015, 113(1):13.

临床案例患者女性，29岁，已婚，怀孕两次，第一次怀孕孕二月余胚胎停育，未行胚胎染色体检测，后未行相关检查后再次怀孕，第二次怀孕孕7月余胎死宫内，行胎儿SNP Array芯片检测正常，复发性流产门诊就诊，行复发流产相关检查：夫妻双方染色体正常，内分泌及甲状腺均正常，ANA+ENA系列无异常，抗β2糖蛋白-Ⅰ抗体阳性（41.60；复查为48.2），血小板聚集和D二聚体偏高，诊断为抗磷脂综合征，考虑患者为获得性血栓前状态，备孕前予阿司匹林治疗，备孕当月于生殖中心监测排卵，排卵后予强的松、阿司匹林、低分肝素等治疗，后怀孕，继予强的松、阿司匹林、低分肝素等治疗，孕12周停强的松，孕期复查抗β2糖蛋白-Ⅰ抗体仍阳性，阿司匹林、低分肝素于孕33周停，后顺利分娩一健康孩子。复发性流产的定义复发性流产是一种常见的妊娠相关疾病，发生率大约1%-3%。复发性流产是指与同一配偶连续发生2次或2次以上自然流产者。什么是血栓前状态？血栓前状态是指多种因素引起的凝血、抗凝和纤溶系统功能失调或障碍的一种病理过程，有易导致血栓形成的多种血液学改变。血栓前状态分为遗传性和获得性两种，遗传性血栓前状态由于凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变造成，如凝血因子V Leiden突变，活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突变、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症，高同型半胱氨酸血症及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变等；获得性血栓前状态主要是抗磷脂综合征,获得性高同型半胱氨酸血症以及机体存在各种引起血液高凝状态的疾病。血栓前状态与复发性流产的关系？最近很多研究表明复发性流产与母体高凝状态有关。其作用机制可能是母体子宫微血管血栓形成致绒毛间隙血流减少，继而发生免疫反应导致复发性流产的发生。妊娠期高凝状态可导致子宫动脉或绒毛微血管血栓的形成，导致胎盘灌注不良甚至引起胎盘梗死，破坏胚胎发育的微环境，进而导致胚胎停止发育、复发性流产、胎儿生长受限、妊娠期高血压等不良妊娠结局。血栓前状态的检查方法有哪些？对于复发性流产患者，首先建议查凝血功能、D-二聚体、血小板聚集率、抗磷脂综合症相关抗体（抗β2-GP1抗体、抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物）、抗凝血酶Ⅲ、同型半胱氨酸。若有家族遗传性血栓病史，需进一步凝血因子V Leiden突变，活化蛋白C抵抗、凝血酶原基因突变、蛋白C、蛋白S等。母体与子宫和子宫与胎盘血供的检查有“子宫动脉血流和脐血流检测”，以期了解子宫内膜及胎盘血供的情况。复发性流产血栓前状态的治疗根据国内的复发性流产诊治的专家共识，血栓前状态的治疗主要是抗凝治疗，基于复发性流产患者胎儿安全问题的考虑，主要是小剂量阿司匹林和低分子肝素。获得性高同型半胱氨酸血症患者，可通过补充5mg叶酸、维生素B12治疗。

复发性流产（习惯性流产）是指与同一配偶连续发生2次或2次以上自然流产者。包括多次生化妊娠、空孕囊、无胎心、胎心消失、胎死宫内等。目前临床上此类患者日趋增多，病因复杂，目前已确定的因素包括遗传因素、生殖道结构异常、内分泌异常、血栓前状态、自身免疫因素、子宫动脉异常、感染因素、甲状腺功能异常、男方因素等。目前开展的相关检查项目及注意事项：1：夫妻双方外周血染色体（每周五下午13:30二楼产前诊断中心）2：内分泌及代谢检查：性激素（月经期第3天，空腹）、甲状腺功能及抗体、糖耐及胰岛素平行试验检查（空腹）、血脂（空腹）。3：凝血相关检查：D二聚体、抗凝血酶Ⅲ、血粘度（空腹）。4：自身免疫项目检查：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、抗b2-GP1抗体、狼疮抗凝物、抗a胞衬蛋白抗体、风湿六项（ANA、ENA、DS-DNA、SS-DNA、CCP、AKA）、抗中性粒细胞抗体、类风湿因子、血沉、补体、免疫球蛋白三项等。免疫相关检测指标至少连续检测2次以上，每次间隔6周以上，孕后择期复查。（无感冒、发热）5：B超检查子宫动脉阻力指数和S/D等。（孕前为排卵后一周黄体期检测，孕后7-9周检测，建议阴超检查）6：细胞免疫项目检测：T淋巴细胞（CD3+、CD4+、CD8+）、B淋巴细胞（CD19+）、NK细胞（CD16+、CD56+）（无感冒、发热）7：同型半胱氨酸、叶酸代谢相关基因检测、25羟基维生素D、TORCH、血清铁蛋白等。8：宫腔镜检查及宫腔粘连分解术、输卵管造影检测（月经干净后3-5天，禁同房）。9：三维超声检查子宫畸形及宫腔粘连10：男方精液常规及精子DNA完整性检查。11：B超监测排卵（月经来的第10-12天开始监测）门诊时间：周二下午、周四上午挂号流程：关注南通市妇幼保健院微信公众号 门诊服务 预约挂号 助孕中心 复发性流产门诊