60%的耳聋是由耳聋基因突变导致的遗传性耳聋,其中约70%为非综合征性耳聋。那其他的30%的综合征型耳聋,即除了听力损失,还存在身体其他器官出现问题。下面我们就来介绍常见的几种综合征性耳聋。鸟面综合征(treachercolllins):TreacherCollins综合征(TreacherCollinssydrome,TCS),是由胚胎期第一、二鳃弓发育不全所致的颌面骨发育不全及耳聋综合征。·典型特征:包括眼睑下斜、面骨发育不全(尤其是下颌骨和颧骨)、外耳和中耳畸形、传导性耳聋等,其他表现有腭裂、气道功能障碍、后鼻孔闭锁、舌后坠及牙畸形等。·绝大部分是常染色体显性遗传(99%)·近60%的病例为散发病例,患者没有明确的家族史,是由新生突变致病,但患者若结婚生子,后代有50%的患病概率;遗传性耳聋-视网膜色素变性综合征:(Usher综合征)以先天性感音神经性耳聋、渐进性视网膜色素变性(多为儿童期末至青春期发病)而致的视野缩小、视力障碍为主要表现的一种遗传性疾病。Usher综合征的典型临床表现为听力障碍及视网膜色素变性。根据听力损失程度、视力或视野受损的发病时间及程度,Usher综合征分为3型,其中以I型和II型在临床上最为常见,各占40%-45%左右;III型少见,占5%~15%。听力-色素综合征:(waardenburgsyndrome综合征)听力-色素综合征,简称WS,临床表现以感音神经性耳聋和色素分布异常(眼睛、皮肤和毛发的色素异常)为主要特征。此外,部分患者伴有内眦异位(宽眼距)、连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常;亦可伴有四肢骨骼肌肉发育缺陷、先天性巨结肠等。临床表现:1、内耳畸形:约有50%~60%WS患者可有内耳畸形,其中前庭池、半规管畸形最常见,部分患者可同时伴有耳蜗畸形,多表现为耳蜗扁平且转数少一圈(耳蜗分隔不全III型)。2、虹膜异色:单眼(全部/部分)或双眼(全部/部分)虹膜颜色异常,多为亮蓝色或灰蓝色(蓝眼睛)3、皮肤色素异常:面颈部和(或)躯干、四肢大量棕褐色雀斑沉着,亦有部分患者表现为局部皮肤白斑等。4、毛发色素异常:白额发或少白发,亦可表现为眉毛和体毛的早白现象。5、内眦异位:表现为宽眼距,可伴有连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常。6、四肢骨骼肌肉发育异常:表现为肢体肌肉发育不良、肘(指)关节挛缩。7、巨结肠:先天性巨结肠或胃肠道闭锁,需在新生儿或婴幼儿期进行手术干预。耳聋-蓝巩膜-脆骨综合征又称VanderHoeve综合征,以听力下降、蓝巩膜和骨质脆弱易骨折为主要特征,是一种常染色体显性遗传性疾病。临床特征:1、骨密度减低导致的反复多次骨折。X线显示受累骨骼骨皮质变薄,骨质广泛疏松。2、超过50%的患者在40岁时出现听力下降,耳聋性质为传导性或混合性聋,听力下降呈渐进性。3、巩膜异色,颜色可为蓝色或灰色。耳聋甲状腺肿综合征(pendred综合征)综合征是由SLC26A4基因的有害变异引发的。临床症状:1、感音神经性耳聋大部分患Pendred综合征的患者,出生后听力损失的程度为重度-极重度。少数患者会在几岁的时候发生听力下降,这部分患者可能是在感冒或身体发生剧烈碰撞之后发生,并且听力进行性下降,直至重度-极重度听力损失。2、Mondini畸形通过颞骨CT可见前庭水管扩大,耳蜗可见Mondini畸形(耳蜗的顶转和中转融合);颅脑核磁可见内淋巴囊肿大,前庭水管扩大。3、甲状腺肿是Pendred综合征的一个重要特征,约73%~83%的Pendred综合征患者有甲状腺肿。通常在青春期出现,一般20~30岁时甲状腺肿最显著,甲状腺肿的大小与听力障碍程度无关。鳃—耳—肾综合症(Alport综合症)Alport综合征(Alportsyndrome)亦称遗传性进行性肾炎,临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退,部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现。约85%的Alport综合征患者是COL4A5或COL4A5和COL4A6两个基因突变导致的X连锁显性遗传,其中男性患者病情较重,40岁前肾衰竭的比例达90%,女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传Alport综合征,患者几乎均在30岁前出现肾衰竭。
野蜂飞舞之突发耳鸣一觉醒来,高中生小王发觉自己出现了耳鸣的症状,原本以为仅仅是学习压力过大导致。可是几天之后,小王耳鸣的症状不但没有消失,而且自己的听力也有些下降。不安的小王来到医院检查,却只得到了“学习压力过大,注意休息”的结果。随着时间的推移,小王虽然调整了作息,但耳鸣的声音却始终围绕着他,仿佛有一群野蜂在他的身边旋转飞舞,听力的下降也似乎有加重的趋势。之后,家中的一位表妹也出现了类似的症状,此前家中仅有外婆听力不好,因为年龄较大而被忽略,未曾检查治疗。在与医生详细沟通之后,最终进行了耳聋基因的检测,发现了线粒体DNA1555A>G突变,可能是导致耳聋的罪魁祸首。经过医生详细的介绍,小王这才回想起,在发病前三个月,曾因肠胃疾病,服用过一些抗生素药物。什么是线粒体DNA1555A>G突变?线粒体DNA1555A>G(简称m.1555A>G)突变是一种可导致耳聋的线粒体遗传病。线粒体是存在于细胞中的一种双层膜细胞器,是细胞有氧呼吸的主要场所,为细胞生存和活动提供能量,拥有其独立的遗传物质即mtDNA,m.1555A>G突变使其编码的12SrRNA1555位点的碱基由A变成了G,与相邻核苷酸序列上的1494位点C碱基形成了一个新的C-G碱基对,12SrRNA结构的改变影响了核糖体小亚基的翻译功能,阻碍了线粒体中蛋白质的合成,影响线粒体的供能作用,进而出现相应的症状。此外12SrRNA结构改变也为氨基糖苷提供了结合位点,突变携带者常在使用氨基糖苷类药物后发生反应,尤其当存在其它耳聋基因同时发生突变时,哪怕仅仅一针的剂量即可导致耳聋(一针致聋),所以也被称为氨基糖苷类耳聋。线粒体DNA1555A>G突变会造成哪些症状和表现?m.1555A>G突变患者的典型症状是双侧耳对称性听力损失,包括听力下降和完全耳聋,在高频率声音中症状表现更加严重,多伴永久性耳鸣。发病年龄常见于青年和成年阶段,发病年龄越小,听力损失程度越严重,从第一次感受到听力损失直至完全丧失听力往往历经了一段漫长的时间,可长达十年之久。部分患者随着年龄增长,听力下降会更加明显。在极少数患者中,m.1555A>G突变还可诱发耳蜗以外组织的异常,如肌肉细胞线粒体形态改变与肌肉功能障碍。为什么有些线粒体DNA1555A>G突变携带者没有出现上述症状?m.1555A>G突变的症状在不同人中有很大的差异,从严重的儿童学语前听力损失,到成人期进行性听力损失,甚至部分携带者根本没有听力损伤。这种症状的差异源于线粒体疾病的阈值效应,当细胞内突变mtDNA和正常mtDNA的比值超过某一阈值时,线粒体供能满足不了该细胞和组织的需求,便会出现相应的症状。突变mtDNA比值越高,身体组织能量需求越大,出现症状的可能性越大,症状也越严重,反之低于该处阈值便不会出现症状。m.1555A>G突变可与其它基因突变产生相互作用协同,促进耳聋症状的发生,如核基因TRMUA10S突变和其它线粒体耳聋基因突变,m.1555A>G突变单独存在时发病概率较低。线粒体DNA1555A>G突变,氨基糖苷类药物会造成哪些影响?氨基糖苷与m.1555A>G突变结合可加重耳聋程度。通常在接触基糖苷后三个月内出现第一次听力损失症状,听力损失的过程同样呈现渐进性,但耳聋发生率及严重程度与接触氨基糖苷的年龄无关。没有接触过氨基糖苷的突变携带者更倾向于发生轻度听力损失或无症状,发病年龄往往更迟。哪些线粒体突变与耳聋有关?目前已知导致耳聋的线粒体基因突变位点主要位于tRNA和12SrRNA上,其中,m.1555A>G突变是我国最常见的导致线粒体耳聋的线粒体基因突变,人群中突变率约为1%-3%,在非综合征性耳聋患者中的综合突变频率约为5.21%,我国该突变携带者约占全世界的72.6%。线粒体DNA1555A>G突变在家族中如何遗传?m.1555A>G突变可向后代遗传,但是与核基因组遵循孟德尔遗传规律不同,该突变只能由母亲遗传给子代,若父亲携带突变则不会向后代遗传,这种规律被称为“母系遗传”,是由于受精卵中的mtDNA全部来自于母亲的卵子,而来自父亲的精子mtDNA在受精前/后被清除。既然是“母系遗传”,那么母亲携带线粒体DNA1555A>G突变,子女也一定会携带该突变么?一定会发病吗?子女会携带,但是不一定会发病。在人体细胞分裂和卵子形成的过程中,突变mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生变化,同时携带突变mtDNA和野生型mtDNA的母亲也可能产生不含突变的卵子,生育出不携带突变的小孩,这一概率与母亲体内突变mtDNA的比例有关。然而,目前大部分线粒体DNA1555A>G突变携带者体内突变mtDNA比值都很高,甚至完全不含正常mtDNA,自然生育的情况下生育出不携带突变小孩的概率很低。对于线粒体DNA1555A>G突变,我们如何防治?耳聋患者如何治疗目前临床上并没有有效的治疗手段,主要通过以下两点帮助减轻患者症状:1)终生禁止氨基糖苷类药物的使用,避免氨基糖苷刺激耳聋的发生发展。常见的氨基糖苷类药物有(按耳毒性从大到小):新霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、链霉素、依替米星等。2)佩戴助听器或者人工耳蜗植入可改善部分患者的听力,已有研究证实为听力尚未完全丧失的m.1555A>G突变儿童佩戴助听器有助于其语言功能的发展。产前预防后天的治疗难以达到理想的效果,最有效的解决方法就是推广热点基因突变的筛查,有相关突变家族史的高风险人群应进行孕前基因筛查和生育指导,避免遗传性耳聋患儿的出生。明确遗传学病因诊断至关重要。1)m.1555A>G突变女性携带者,如果能够明确其它协同致病的基因突变(核基因/线粒体基因),可以通过产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断技术来选出不含其它核基因突变的胚胎,降低新生儿发病的概率。产前诊断是在孕18~22周通过羊膜腔穿刺术获取羊水,孕26-28周脐带穿刺获得脐血,或者在孕早期抽取少量绒毛,以这些母亲样本的突变情况来预测胎儿的基因突变情况和发病风险。胚胎植入前遗传学诊断(PGD)通过检测胚胎的卵裂球或滋养层细胞,筛选出不含协同致病基因突变的胚胎,再移植入子宫继续妊娠,从而降低后代发病的概率。2)对于未明确协同致病因素的mtDNA1555A>G突变母亲,有望通过线粒体置换技术来生育健康后代。线粒体置换技术是将m.1555A>G突变携带妈妈卵子的细胞核移植到去核的健康线粒体捐赠者卵胞浆中获得的重构卵母细胞,与携带者丈夫精子进行受精,从而获得重构胚胎也就是通常说的“三亲胚胎”(含有父母的细胞核DNA+捐赠的线粒体DNA),可防止突变线粒体DNA向下一代传递。2015年英国立法批准线粒体置换技术临床用于预防严重的线粒体遗传病,目前我国尚未批准线粒体置换的临床应用,需要更多的研究数据证实其安全性和有效性。该技术未来有可能成为同质性线粒体DNA突变(包括m.1555A>G)携带女性生育健康孩子的最佳选择。
2020年临床基因组科学协会(associationforclinicalgenomicscience,ACGS)发表了关于基因变异评级分类的实践指南,对于正确认识基因变异致病性及单基因遗传病报告规则与标准提供了很好帮助,现将报告标准/规则部分重要内容摘录如下,供大家参考,更多详细内容请参考原始文献。01关于临床意义不明变异(variantsofuncertainsignificance)的进一步分类在2015年美国医学遗传学与基因组学会(ACMG)和分子病理学协会(AMP)制定的基因变异评级分类中指出意义不明变异(variantsofuncertainsignificance)的致病可能性在10%-90%之间,各实验室对于该类变异可以进行进一步分类,但不写入检测报告中。在本研究中,根据贝叶斯模型,建立了意义不明变异的亚分类标准,对于不同亚分类是否写入报告也做了详细说明。在该亚分类中,根据不同评级指标构成,共分成6类,依次用Hot、Warm、Tepid、Cool、Cold、IceCold代表0,致病可能性依次较低。02临床意义不明变异(variantsofuncertainsignificance)报告规则除非经过多学科诊疗(Multi-disciplinaryTreatment,MDT)讨论决定将某些特定意义不明变异写入报告,否则只有处于“Hot”/“Warm”两个层级且“可获取其他证据将该变异升级为疑似致病(likelypathogenic)”的情况才可以将该类变异写入检测报告,包括但不局限于以下情况:可进一步获取先证者父母样本进行相关遗传学分析,评估是否适用新发相关证据(PS2/PM6)而导致变异评级升级;家系中存在足够多的患者,可进一步进行遗传学分析,评估是否适用家系共分离相关证据(PP1)而导致变异评级可以升级;补充神经影像学、肌肉活检等检测有助于进一步明确患者表型特异性,可以评估是否适用表型特异性相关证据(PP4)而导致变异评级升级;补充相关功能实验,如进行转录组分析目标变异是否影响剪切,可以评估是否适用功能研究相关证据(PS3)而导致变异评级升级。若可以通过补充其他相关证据影响临床意义不明变异的评级,在最终的基因检测报告中应该详细列出这些证据。需要注意的是对于遗传机制不符、隐性遗传病只检出1个意义不明的变异等情况,都不应该写入报告。03先证者变异报出规则(Recommendedapproachtoreportinggenomicvariantsinprobands)1、致病变异-pathogenic写入报告,检测结论为“基因检测确诊疾病”、“基因检测确诊基因相关疾病”等,代表极有可能该变异为临床发病原因,变异致病可能性>99%。2、可能致病变异-likelypathogenic写入报告,检测结论为“基因检测检测结果支持疾病诊断”,代表该变异是临床发病原因的可能性很高,变异致病可能性>90%。3、意义不明变异-进一步检查补充相关证据可升级为可能致病写入报告,检测结论为“不确定,需进一步补充相关证据”,详见上文第二部分详细介绍。4、意义不明变异—“hot/warm/tepid”,暂时无法获取更多证据。通常不写入报告,检测结论为“未能找到明确致病变异,但注意要写明不排除其他遗传因素”,需注意若经过多学科诊疗(Multi-disciplinaryTreatment,MDT)讨论一致认为该变异可以写入报告的情况下应该写入检测报告。5、意义不明变异-“cool/cold/icecold”级别不写入报告,检测结论为“未能找到明确致病变异,但注意要写明不排除其他遗传因素”,该类变异通常不致病,会增加后续遗传咨询复杂性,除非经过多学科诊疗(Multi-disciplinaryTreatment,MDT)讨论认为应该写入报告。6、可能良性/良性-likelybenign/benign不写入报告,检测结论为“未能找到明确致病变异,但注意要写明不排除其他遗传因素”。7、隐性遗传病相关变异对于隐性遗传病,若仅检出1个意义不明变异,建议不写入报告。
B超是孕期最基本的检查之一,它就是用探头把超声波传递到人体内,超声波遇到不同的组织器官产生不同的反射,用仪器分析探头接收到的反射回来的超声波,就能看到探头所在部位的脏器或者病灶的形态以及与周围器官的关系。早孕期超声检查重要性1.明确孕囊的位置,判断是宫内妊娠还是异位妊娠。2.核实孕周,了解胚胎发育情况。3.判断胚胎的数目。4.观察胎盘的早期发育。5.检查子宫动脉血流和s/d比值。6.及时早期发现子宫及双侧附件的异常。早孕期超声检查指标1、妊娠囊(GS):表现为宫腔内圆形或近圆形的光环,轮廓完整,囊壁呈均匀增强回声。妊娠囊5周时约占宫腔的1/4,妊娠10周时占满子宫腔,妊娠9~10周后可见早期胎盘。经腹超声最早在停经后6周可见,经阴道超声最早5周可见。一般β-HCG1800-2300IU,经阴道超声检查可100%显示宫腔孕囊。需第一次行三维彩超检查,确定宫内、宫外妊娠及其它宫角部妊娠、子宫瘢痕切口妊娠等。妊娠囊距子宫侧壁大于5mm或距宫角部达15-20mm,宫角部妊娠可能性不大。妊娠囊距子宫瘢痕切口大于20mm,基本可排除子宫切口妊娠。孕5周孕囊直径约4-12mm,孕6周孕囊直径约14-18mm,孕9周前,孕囊直径每天增长约1.2~1.5mm。孕囊平均直径8-10mm,阴超可见卵黄囊,孕囊直径>10mm阴超未见卵黄囊,提示空孕囊。2、卵黄囊:经腹超声最早6周可查见,经阴道超声最早5周(35天),HCG>7500IU/L可见卵黄囊。呈“O”型,壁薄,中央为无回声。早孕期卵黄囊直径3-6mm,卵黄囊大小随孕周变化,每日增加0.1mm,妊娠10-11周卵黄囊直径最大,达5-6mm,后开始萎缩,一般12周后完全消失,最晚不超过13周。卵黄囊>6.1mm提示发育异常,>7mm胚胎停育可能性较大,>8mm胚胎极少存活。大卵黄囊与胚胎染色体异常有关。孕囊平均直径>8mm,阴超可见卵黄囊;孕囊平均直径>18mm,腹超可见卵黄囊;孕囊直径>10mm未见卵黄囊,有胚胎停育的可能。3、胚芽(CRL)和胎心:经阴道超声最早6周,经腹超声最早7周,HCG水平大约为30000-50000IU/L时可以见到胚芽及胎心搏动,CRL直径1-4mm。9周前CRL每天增长1mm,至9周CRL约26mm。CRL≥5mm未见胎心,有胚胎停育可能。B超见CRL若此时HCG<30000IU/L,提示HCG上升缓慢。HCG>50000IU/L未见胚芽和/或胎心,胚胎停育的可能较大。46、胎心率:6周前:100~115次/min至8周:144~159次/min9周后:137~144次/min5、妊娠龄:妊娠龄(天)=妊娠囊平均内径(mm)+30(适用于孕7周内)妊娠龄(天)=胚长(mm)+42(适用于孕7周~12周)妊娠龄(周)=头臀长CRL(cm)+6.5(适用于孕7周~12周)孕6-12周,以CRL预测胎龄最准确。6、妊娠囊内各结构出现时间:①孕5周出现孕囊双环状。②孕5~6周出现卵黄囊。③孕6~7周可见胚芽及胎心管搏动。④孕7~8周可见胚胎轮廓。⑤孕8~9周可辨头体及肢芽。⑥孕9~10周可见胎头及脑泡。⑦孕10~11周可见四肢骨及指趾。⑧孕12周以后可见四腔心及脊柱。7、囊芽差孕囊直径:[(长+宽)÷2]孕囊直径:[(长+宽+厚)÷3]正常孕囊与胚芽之差:孕囊平均直径-胚芽长度=14-18mm。在孕9周前超出此范围提示胚胎发育不良,包括大孕囊和小孕囊;孕9周后参考价值明显变小。小孕囊:孕囊平均直径与CRL长度之差<14mm为小孕囊,10-13mm为轻度小孕囊,6-9mm为中度小孕囊,≤5mm为重度小孕囊。轻度小孕囊--胚胎停育机率约10%-20%;中度小孕囊--胚胎停育机率约50%;重度小孕囊--胚胎停育机率达78%;囊芽差<3mm提示胚胎停育。小孕囊多数在检查后1-2周左右出现宫腔积液或阴道出血;小孕囊保胎成功率较大孕囊明显降低。大孕囊:孕囊平均直径与CRL长度之差大于18mm为大孕囊。19-21mm为轻度大孕囊,22-24mm为中度大孕囊、≥25mm为重度大孕囊。大孕囊部分在检查后1-2周出现宫腔积液;经保胎治疗后多数大孕囊预后良好。8、胚胎停育诊断标准:①头臀长度≥7mm且无心跳;②孕囊平均直径≥25mm且无胚胎;③检查出无卵黄囊的孕囊2周后不见有心跳的胚胎;④检查出有卵黄囊的孕囊11天后仍不见有心跳的胚胎。满足以上条件的任何一项,可以超声诊断为妊娠失败。9、羊膜与绒毛膜融合时间:孕12~16周。个别晚妊期仍可见,无意义。今日小贴士医生说了多少遍,你为什么总是不相信?1、B超对胎儿不会有影响!超声波对人体会产生多种效应,其中最主要效应是热效应,不会产生电离辐射,而诊断用超声波热效应极低,尤其在孕检期间使用胎儿成像模式时,其输出能量一般是经过了严格限制,B超探头使用的频率约在3-5MHz,探测声强度小于10mW/(cm^2),这些强度在国家规定的强度范围之内,并且探查的时间较短,常在5分钟左右就可以完成整个检查。B超对于胎儿的危害是极小的、可以忽略不计,不会影响胎儿的先天发育,所以做B超检查是安全的,也是确保胎儿正常发育的重要检查方法。2、阴超不会导致流产!阴超只是将探头伸入阴道,并未进入宫腔,不会碰到孕囊。阴道B超主要优点就是不用憋尿,节省时间,而且对孕妇尤其是腹壁脂肪层厚的孕妇超声图像显示比较清晰,在胚芽还比较小的时候就可以清楚的观察到。腹部B超则对孕妇憋尿程度及腹壁厚度要求比较高,对尿憋的不够或腹壁脂肪层厚的孕妇,可能会探查不清晰。近几年有国外研究提出,过度憋尿可能会引起早孕期子宫收缩,因此早孕期阴道超声检查是首选。3、这几天怎么没长?胚胎就像一只虾米,有是伸直,有时稍弯曲,所以测量胚芽(CRL)可能有1-2mm的误差,注意复查监测。