从医学角度谈一谈,家装与儿童白血病。 儿童白血病与家中橱柜甲醛含量超标有关,再次让“毒家装”与儿童白血病的关联站到了风口浪尖。从医学专业出发,该如何看待二者的关系呢? 首先要说,白血病是癌症的一种。 甲之蜜糖,乙之砒霜,不同癌症,也有着有不同的危险因素。成年癌症中,生活方式因素在癌症的形成中起到了至关重要的作用,如吸烟、饮食、体重、运动等,但这些因素大多经过长期积累,才从“量变到质变”,对癌症的发生造成影响。相反,对于儿童癌症如白血病,这类因素则并不起多大作用。 对于儿童白血病,美国癌症协会(ACS)公布的已知危险因素主要包括遗传、环境、有争议的因素三个方面。 先天因素:遗传之危猛于虎 遗传性综合征 某些遗传因素可以增加儿童患上白血病的风险,比如唐氏综合征(21-三体综合征)患儿患上急性淋巴细胞白血病(ALL)或急性髓系白血病(AML)的风险比其他儿童高许多倍,总体风险高达2%-3%。李弗劳明综合征患儿也更易罹患白血病、软组织肉瘤、乳腺癌、肾上腺癌等癌症。 遗传性免疫系统疾病 研究表明,共济失调毛细血管扩张症、Wiskott-Aldrich综合征、布卢姆综合症、儿童胰腺功能不全并中性粒细胞减少症综合征等遗传性免疫系统疾病的患儿,罹患白血病的风险均高于正常儿童。 同胞曾患白血病 如果同胞兄弟或姐妹曾罹患白血病,儿童患上白血病的风险也会升高2-4倍,可谓一衣带水。如果是同卵双胞胎就更加严峻,另一方同患白血病的风险骤升至20%。 环境因素:人间并不那么“美好” 辐射暴露 日剧《血疑》里,山口百惠饰演的幸子在受到放射性钴60辐射后,患上了白血病。而对于儿童,高水平辐射暴露更无异于灾难。日本原子弹幸存者罹患白血病的风险大大升高,儿童更难以幸免。如果胎儿在发育的头一个月内暴露于辐射,也会增加儿童期罹患白血病的风险。 化学暴露、化疗 和成人类似,暴露于某些化疗药物也会升高儿童罹患白血病的风险。已确定可升高儿童白血病风险的化疗药物包括:环磷酰胺、苯丁酸氮芥、依托泊苷、替尼泊甙等,这种继发于化疗的白血病通常治疗起来更为棘手。 苯一类的化学物质也已被确认可导致成人急性白血病,但对于儿童则证据仍不充分。另外,国外研究表明儿童白血病可能与杀虫剂暴露有关,但仍需更多研究证实。 免疫抑制剂 接受免疫抑制剂治疗的儿童(主要是器官移植儿童)的癌症罹患风险也有所增加。 更多因素:莫衷一是、众说纷纭 还有许多白血病危险因素,在医学中仍处于未知地带,属于“未经证实的”、“有争议的”危险因素,也就是说因果关系尚不明确、难以言之凿凿。 这些“尚未定罪”的“致病嫌疑人”包括:电磁辐射、居住在核电站附近、母亲妊娠年龄偏高、父母吸烟史、胎儿期暴露于激素或口服避孕药、父亲工作场所暴露于化学溶剂、地下水化学污染等。 家装之“毒”,毒几许? 一路读来,并没发现“家装”与儿童白血病有何关联啊?然而家装之“毒”,就藏在“化学污染”四个字背后。 与成年人相比,儿童更依赖于张口呼吸,绕过了鼻腔的滤过系统,导致空气中更多的有害物质会通过呼吸进入,而且儿童比成人对化学物质更加敏感。成人在室内度过的时间平均占66%,而学龄前儿童高达90%,因此不良的室内空气环境,特别是装修污染,对儿童的不良影响远远超过你的想象。 居室的装饰装修材料中,常含有苯、甲醛等污染物,这些气体污染物也成了媒体口中造成儿童白血病的“元凶”。然而迄今为止,对于室内装修与儿童白血病之间的关联性,仍没有明确证据,支持者与反对者的呼声始终分庭抗礼。但不可否认的是,这些物质与儿童白血病之间,至少存在一定的关联性,是“类致癌物质”。 甲醛 甲醛是一种无色、有强烈刺激性气味的气体,虽然在人体中,甲醛属于自然代谢物,但如果暴露于过高剂量的甲醛下,就可能引起急性中毒,较长时间高剂量暴露甚至可能引起慢性中毒、癌症。国际癌症研究署(IARC)在2006年已将甲醛定义为致癌物质,并提示其可能引起白血病的发生。 甲醛与白血病的是非纠葛已有20余年的历史。有研究发现,甲醛可引起染色体畸变、DNA蛋白质交联,这些都可能导致白血病靶细胞突变、诱发白血病,但动物实验研究尚未证实该关联,流行病学调查结果也并不一致,目前还不能下定论。 苯 苯是一种无色、有甜味的透明液体,易挥发,具有强烈的芳香气味。如果吸入或经皮肤进入体内,苯会通过代谢产物酚类对骨髓产生不可逆性损害,长期高剂量接触会导致白血病的发生,这一结论已经过动物实验证实。 大量流行病学证据都表明,长期苯接触与白血病的发病密切相关,提示暴露在高水平苯中,会导致儿童白血病患病风险升高。 结语:别让花朵,夭折在豪华温室中 无论是已被证实会诱发白血病的苯,未被证实的甲醛,还是更多的污染物氡、TVOC、氨,对于成人尚且“辣眼睛”,更难以想象会对孩子造成怎样的伤害。尚且不论是否会导致白血病,为了孩子的健康成长,就应该尽量降低家装的危害。 要想儿童免受装修污染,一是少在冬季装修,避免装修后长时间密闭门窗,二是尽可能选用环保建材。值得注意的是,室内环境污染难以立即驱散,缓慢污染可持续长达15年,因此至少在装修后半年内,都要避免儿童入住。最后,祝愿白血病小朋友与病魔坚强斗争,战胜白血病!
急性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、慢性甲状腺炎三者各为独立性疾病,病因、病理、临床及预后均无相关性,由于是以病情缓急加以命名,患者常有误解。一、急性甲状腺炎:多由甲状腺创伤引起的甲状腺急性炎症,临床有明确致病因素,表现甲状腺的红、肿、热、痛,体温高等急性炎症表现,血象有炎症征象。临床诊断不困难,治疗以抗感染为主。二、亚急性甲状腺炎:本病为病毒感染引起的甲状腺非化脓性炎症,起病较急,多以甲状腺肿大,疼痛,发热为主要表现,有自行恢复趋势,儿童少见。(一)、病因:腮腺炎病毒是主要致病因素,其它病毒也可致病。(二)、病理:甲状腺滤泡上皮被破坏,滤泡完整性丧失,甲状腺激素被动释放入血,TSH受抑制。滤泡上皮破坏,摄碘功能障碍,造成血T3、T4↑ TSH↓,摄碘-131率↓ 的特殊征象。临床可有甲亢表现。后期,贮存的甲状腺激素释放完毕,血T3、T4↓TSH↑,可有甲减表现。恢复期甲功恢复正常,极少数病例发展为甲减。(三)、临床表现:1、甲状腺肿大伴骤起的单叶或双叶疼痛,疼痛明显可达“惧按”的程度,疼痛可由一叶转至另一叶,可放散至面、頸部。可伴有中等度发热,抗菌素效果不佳,多伴有甲亢症状。2、病程经过,有甲亢期、甲减期、恢复期。有的病例只见甲亢期或甲减期,至恢复期。少数病例可转为持续性甲减。3、不典型病例(无痛性亚甲炎),可表现甲亢症状,但无亚甲炎的典型表现,T3、T4↑TSH↓,易与甲亢混淆,甲状腺摄131碘率明显↓或核素显像稀疏是本病特征。4、病程数周至数月,可有反复发作。(四)、诊断:典型病例诊断并无困难,甲状腺急起的单、双侧“惧按”性疼痛,可有转移性、放散性特点。常有上呼吸道感染史,中等度发热。血T3、T4↑,TSH↓,甲状腺摄碘-131率明显↓或核素显像稀疏,是重要的诊断根据。注意与甲亢、甲减、甲状腺腺瘤出血、囊肿、甲状腺癌、慢性甲状腺炎等鉴别。典型的血甲状腺激素及摄碘-131率变化,甲状腺B超、核素显像结合病史,鉴别诊断一般无困难。激素(强的松)10mg 3/日,7~10天,甲状腺明显缩小一般为本病。(五)、治疗:治疗目的是减轻炎症反应,缓解疼痛。1、轻型病例可用解热镇痛药,如乙酰水扬酸、安乃近等。也可用非甾体消炎药,如蚓哚美辛、布洛芬、芬必得等。如治疗无效,疼痛不缓解,体温不降,应使用糖皮质激素。2、糖皮质激素:可迅素减轻症状,如强地松20~40mg/d,1~2周,根据病情减药,疗程6~8周。停药后复发者,仍可用激素。笔者的临床体会为,强的松10mg 3/日(7天),5mg 3/日(3天),5mg 2/日(3天),5mg 1/日(3天)。总疗程约2周。3、抗菌素、抗病毒药效果均欠佳,笔者用清热解毒中药,如银翘解毒片和板蓝根冲剂,服2周,代替抗菌素、抗病毒药,效果良好。发热可用中药紫雪散退热。4、β-受体抑制剂:可缓解甲状腺毒症,症状明显者可使用。5、治疗效果的判断:笔者的体会是,主要应以血甲状腺激素的恢复为准,甲状腺影像(ECT)恢复需较长时间,疗程不宜以影像为准,避免激素服用时间过长。6、对复发的处理:本病常有复发倾向,停药后经一定时间,有的病人又自觉甲状腺部位疼痛,应及时查甲功,如T3、T4升高可考虑复发,可适当用激素,但疗程亦不宜过长。如甲状腺激素水平不高可对症处理,不要以自觉症状为复发根据,尽量避免反复大量使用激素。7、如临床怀疑亚甲炎,但没有条件做甲状腺摄碘-131检查或核素显像,可按亚甲炎治疗,2周后查血甲状腺激素,如有所恢复则诊为本病,反之要考虑甲亢。三、慢性淋巴细胞性甲状腺炎:又称桥本甲状腺炎、Hashimoto病、自身免疫性甲状腺炎等。有文献将慢性纤维性甲状腺炎、产后甲状腺炎、无痛性甲状腺炎、特发性甲状腺功能减退(萎缩性自身免疫性甲状腺炎)等也归属于自身免疫性甲状腺炎。(一)、发生率:文献报道人群中发生率5%~10%,学龄儿童为1.2%,日本女性为1%~2%,美国尸检本病发生率1%~2%,6%。(二)、病因、机理:1、甲状腺自身抗体的产生与常染色体显性遗传有关,HLA基因决定遗传易感性。2、妊娠(性激素)影响甲状腺抗体的产生。3、碘过量可使遗传易感的动物株发生甲状腺炎。4、免疫调节缺陷导致器官特异的抑制性T淋巴细胞数量或质量异常。5、体外抗甲状腺TPO抗体是甲状腺组织的细胞毒。6、病人甲状腺有淋巴细胞浸润,产生不同的淋巴因子。7、甲状腺组织在体外有未分化细胞的转化。8、先有淋巴细胞介导毒性,抗甲状腺抗体对其起到触发和啓动作用。9、自身免疫反应对甲状腺的损害、自身抗体对细胞的溶解作用、致敏淋巴细胞对靶细胞的直接杀伤作用、抗体依赖性淋巴细胞毒作用等。10、本病可与其它自体免疫性疾病并存,如(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)+(肾上腺功能不全)+(糖尿病)(Schmidt综合征)。小结:遗传因素+后天因素→自体免疫反应+甲状腺细胞本身参与→发病。(三)、病理解剖:甲状腺滤泡变小,广泛淋巴细胞浸润,纤维化、萎缩,可有局灶型甲状腺炎变化。(四)、临床表现:年龄不限,多为女性。典型表现为中年女性,病程长,甲状腺弥漫性轻中度肿大,质硬、无痛。常为不典型表现,甲状腺可弥漫性肿大或结节性肿大,甲功可正常、减低甚至亢进。桥本甲炎病程中出现甲亢表现,有两种机理:1、甲状腺炎使甲状腺细胞破坏,激素释放:血甲状腺激素增高,甲状腺摄131碘率降低是其特点,可称其为桥本甲状腺毒症,Hashitoxicosis)不能按甲亢治疗。2、存在TRAb,刺激未受到破坏的甲状腺组织,激素释放:血甲状腺激素增高,甲状腺摄碘-131率增高是其特点,可称其为桥本甲亢(Hashihyperthyroidism),实质上是桥本甲炎合并自体免疫甲亢,可按甲亢治疗。(按:临床在桥本甲亢的诊断上常有误解,即将TGAb、TPOAb阳性的甲亢简单地诊为桥本甲亢,致使桥本甲亢的诊断标准过宽。部分自体免疫性甲状腺炎可有Graves眼病和局限性胫骨前粘液性水肿。)(五)、诊断:1、甲状腺弥漫性肿大,质地较韧,血TGAb或TPOAb阳性,即可诊断。2、B超可见甲状腺肿大,回声不均匀,可伴多发低回声区或甲状腺结节,支持本病诊断。3、临床甲减或亚甲减,支持本病诊断。4、甲状腺细针穿刺活检有确诊价值,但诊断本病很少采用。5、对于临床不典型病例,笔者认为不宜仅靠甲状腺抗体阳性下诊断,因为目前人群中抗体的阳性率较高,对其假阳性率尚缺乏大样本资料,抗体高只能为临床可疑。6、甲状腺激素水平在不同病程阶断可有不同结果,可正常、增高或降低。7、临床有甲减,B超甲状腺无肿大或见甲状腺萎缩,血TPOAb、TgAb阳性,可诊为萎缩性甲状腺炎(按:与桥本甲状腺炎均属自体免疫性甲状腺炎)(六)、治疗:1、甲功正常者,以随访为主,不需治疗。2、有甲减者,可用甲状腺激素治疗。3、甲状腺肿大明显有压迫症状者,可手术治疗。4、因糖皮质激素有不良反应,且疗效并不肯定,不推荐使用。5、有甲亢者用抗甲状腺药,剂量宜小,疗程宜缩短,以防甲减。(七)、预后:有发展为甲减的趋势,病程缓慢,与甲状腺癌无相关性。四、无痛性甲状腺炎:本病又称亚急性淋巴细胞性甲状腺炎、安静性甲状腺炎。亦属于自体免疫性甲状腺炎,与桥本甲状腺炎相似。有文献将产后甲状腺炎、胺碘酮甲状腺炎也归属此类。(按:有一种无痛性亚急性甲状腺炎,临床无甲状腺疼痛特征,化验甲功增高摄碘-131率降低与亚甲炎相同,病理属亚甲炎,与本病易混淆。)甲状腺淋巴细胞浸润较轻,有短暂、可逆的甲状腺滤泡破坏,局灶性淋巴细胞浸润,半数病人血中有甲状腺自身抗体,任何年龄均可发病。(一)、临床表现:1、起病较快,临床有甲状腺毒症表现,甲状腺轻、中度肿大,无压痛。血FT3、FT4↑,TSH↓,甲状腺摄131碘率↓(可达<3%),核素甲状腺显像摄取明显稀疏,诊断应无困难。甲状腺轻度弥漫性肿大,无疼痛及触痛。甲状腺功能变化与亚甲炎相似,可有甲状腺毒症期、甲减期、恢复期,也可不经甲减期。甲减期的严重程度与TPOAb的滴度有关。如甲减期持续6个月以上,成为永久性甲减的可能性大,10年后约20%成持续性甲减,约10%~15%复发。诊断:2)、半数病人血TGAb、TPOAb阳性,少数病人存在TSAb、TSBAb,自身抗体阳性不作为必备诊断条件。3)、Tg可升高,并可持续2年,对诊断意义不大。4)、与有甲肿、无突眼的Graves甲亢易混淆,后者的甲状腺摄碘-131率增高,可资鉴别。按:“无痛性甲状腺炎”和“无痛性亚甲炎”临床表现难以区分,只有通过病理检查,但临床多不需要。两病的治疗原则基本相同。(二)、治疗:1)、甲状腺毒症期不能用抗甲状腺药。2)、β-受体阻断剂可缓解症状。3)、皮质激素可缩短甲状腺毒症期,但不能预防甲减的发生,一般不主张应用。(按:如考虑“无痛性亚甲炎”,则应给予激素治疗。)4)、甲减期可适当用甲状腺激素,甲功恢复即可停药,永久性甲减需终生服药。4、随访:本病有复发倾向,病后数年内要复查甲功。五、产后甲状腺炎:产后甲状腺炎属于自体免疫性甲状腺炎,是在产后1年内出现的甲状腺功能异常,可一过性或永久性。患病率1.1%~21%。(一)、病因、病理:分娩后由于免疫抑制解除,使潜在的自体免疫性甲状腺炎转为临床形式,与甲状腺自身抗体有关,TPOAb阳性妇女40%~60%发生本病,危险性是TPOAb阴性妇女的20倍。过量碘摄入是诱发因素,病理为轻度淋巴细胞浸润。(二)、临床表现:可表现为甲亢、甲减型(42.9%),甲亢型(45.7%),甲减型(11.4%)。甲亢期表现:出现在产后1~6个月,持续1~2个月,主要是因甲状腺组织破坏,甲状腺激素漏出形成的甲状腺毒症。血FT3、FT4↑TSH↓ 但甲状腺摄碘-131明显降低。与Graves甲亢的鉴别:产后甲状腺炎 Graves甲亢无Graves病史 有Graves病史症状轻 症 状较重无突眼 可有突眼TRAb(阴性) TRAb(阳性)*摄碘-131率低 摄碘-131率高*:是鉴别的关键,但产后哺乳,不宜核素检查。甲减期表现:常在产后6个月出现,持续4~6个月。有甲减表现。血甲状腺激素下降,TSH升高。恢复期:多在产后6~12个月,甲功、摄碘-131率恢复。20%可持续性甲减,也可在3~10年后甲减。(三)、治疗:甲亢期不需抗甲状腺药治疗,可β-受体抑制剂对症治疗。甲减期TSH<10mIU/L,不需甲状腺激素治疗,待自行恢复。定期(1年)复查TSH,及时发现甲减。
白血病初诊时,患者体内的白血病数量为1012~1013。诱导治疗缓解后,虽然骨髓常规检查时显微镜下已经看不到白血病细胞了,但患者体内的白血病细胞仍然有108~109,这就是微小残留白血病(minimal residual disease, MRD)。所以白血病需要多次巩固和强化治疗以进一步减少体内白血病的数量。研究表明,如果治疗第33天的MRD能达10-4以下,今后复发的可能性就非常小了。如果MRD到第12周还在10-4以上,复发的可能性就较大。 那么,如何检测MRD呢?目前常用的方法有多种,对儿童白血病来说,主要有两种方法:流式细胞学检测和PCR方法检测。美国St Jude儿童研究医院(美国治疗儿童白血病最好的医院)主要采用流式细胞学检测,而欧洲最大的儿童白血病协作组则主要采用PCR方法检测。但不管用什么方法检测,前提都必须是:在初诊时需要找到该患者白血病细胞特有的标志,打个比方,A患儿的白血病细胞有一个三角形的标志,B患儿的白血病细胞有一个圆形的标志,那么在今后的MRD追踪检测时,对A患儿就去找三角形的标志,对B患儿就去找圆形的标志。所以如果在初诊时没有确定该患儿特有的白血病标志,那么在缓解后也就没有办法做MRD检测了。 大家看到这里,可能觉得“MRD检测不难啊”。其实不然,白血病细胞绝不像我举例的那么简单,因为每个患者白血病细胞的特异标志不尽相同,并且白血病细胞上还带有很多正常细胞的标志以逃脱机体的免疫监视。所以如何确定白血病细胞特有的标志最为关键。如果白血病细胞有特异的染色体易位或融合基因,那就相对比较容易确定和监测。但儿童急淋白血病中,50%以上没有染色体易位或融合基因,这就很难办了。比如采用流式细胞学方法,首先要在初诊时分析白血病细胞十几种标志,然后找出几种标志的特定组合(模板)作为该白血病细胞的特有标志,以后就用这个模板进行追踪观察。 需要说明的是,流式细胞学的检测要求非常严格,我们医院是专台流式细胞仪专做MRD检测,并且样本制备过程中每一步都有严格的操作规范。如果医院的常规免疫分型等其他检测也用同一台流式细胞仪,那MRD的质量就很难控制了。因为普通免疫分型的要求不高,只要非特异颗粒(污染细胞、杂质或气泡)控制在5%(即5×10-2)以下就不影响检测结果,可对MRD来说,那就是天文数字了。还有,流式细胞学检测与PCR检测相比,主观性要多一些,因为流式细胞学检测MRD,一般需要选出4种抗体相互组合,而PCR检测MRD一般就是单一的基因标志。这样问题就来了:流式细胞学的这些组合是否真的特异?也就是说由我们主观分析出来的结果是否真的反映白血病细胞的客观情况?此外,经过化疗等治疗后,白血病细胞上的标志会发生改变(专业术语称为“抗原漂移”),此时用初诊时建立的模板也未必能准确检测残留的变化,所以我们医院在白血病治疗一年后,就不再用流式细胞学技术检测MRD了。 虽然PCR检测的客观性强一些,但对它的要求也是非常高的,否则PCR的污染很难避免,因此与流式细胞学方法相比,PCR方法的假阳性比较高。 由此可见,仅从检测的层面看,MRD就还有很多的问题亟待解决。更为关键的是,我们人体是活的机体,各人还有个体差异。同样一个数量级的MRD在A个体可能会造成复发,在B个体可能就不复发。所以在分析一个检测结果时(不仅仅是针对MRD),一定要结合孩子的具体情况才能做出最合理的分析判断。* 本文系原创文章,欢迎大家转载,但请注明出处“本文引自北京儿童医院郑胡镛大夫文章”。
急性白血病是血液系统恶性肿瘤,但随着医学的进步和科技的发展,白血病也不再是不可治愈的疾病。治疗通常包括联合化疗和造血干细胞移植两大主要手段。对于化疗患者来说,早期的诱导、巩固、强化治疗通常需要半年到一年的时间,髓系白血病目前不需要维持治疗,而淋巴细胞白血病尚需要2年左右的维持治疗,需要注意的是,在前期治疗结束后一定要按期进行骨髓残留病的复查。 前期的化疗可以消灭骨髓中大部分白血病细胞,但体内还会存在数量极少的肿瘤细胞,我们称之为微小残留病,随着时间的延长,这部分细胞有可能继续增殖分化导致疾病复发。因此我们有必要对此进行监测。通常在化疗结束后每三个月进行一次骨髓穿刺至疾病缓解后3年,3年内如果疾病没有复发则此后每半年复查一次,直到疾病缓解后5年,基本上5年以后再复发的病例就很少了。 那么患者朋友能否自己分析检查结果呢?答案是可以的。急性淋巴细胞白血病通常采用流式细胞仪免疫分型进行残留病监测,如果结果中提到“未见异常淋巴细胞”,那么结果是令人满意的,可以继续随访,如果报告中提到“可见百分之多少的异常淋巴细胞”,那就需要尽快联系您的主管医师回院治疗了。在急性髓系白血病中同样如此。对有特殊基因改变的髓系白血病,进行该基因的定量检测尤为重要,比如急性早幼粒细胞白血病(M3)里的PML/RARa融合基因,M2b里的AML1/ETO融合基因,M4Eo里的MYH11/CBFb融合基因。M3里如果治疗结束后PML/RARa定量已经到零或阴性,在此后的复查中需注意如果有阳性或者定量不是零,需要及时回院治疗,如果结果一直是零,可以继续随访观察。对于后两者,如果复查时发现融合基因水平较前增高,也需要同主管医师联系,及时治疗。此外,对于急性髓系白血病的残留病监测可以多种方法同时进行,比如流式细胞仪微小残留病监测,同急性淋巴细胞白血病一样,如果结果中出现“发现异常髓系原始细胞”,需要干预治疗。本文系宫本法医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
继发性高血压是由某些确定的疾病或病因引起的血压升高,高血压仅仅是这种疾病的症状之一,所以继发性高血压又称为症状性高血压。继发性高血压的症状、并发症和后果与原发性高血压相似,但是与原发性高血压不同的是:继发性高血压病因明确,主要是由肾脏疾病、内分泌疾病等全身疾病引起的,其次是脑部炎症、肿瘤、外伤引起的高血压。另外,药源性因素,如长期口服避孕药、器官移植长期应用激素等也能引起高血压。继发性高血压的症状有哪些呢?下面我们根据引起继发性高血压的病因来分析其症状特点:继发性高血压症状一:肾脏疾病引起的高血压,如急、慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎(晚期影响到肾功能时)、肾动脉狭窄、肾结石、肾肿瘤等。急性肾炎多见于育少年,起病急,常有链球菌感染史,临床上有发热、血尿、浮肿等。化验小便,尿中有蛋白、红细胞和管型。急性肾炎治疗不彻底,可反复浮肿、明显贫血、血浆蛋白低,甚至出现恶心、呕吐、抽搐、尿素氮、肌酐明显升高,此为慢性肾炎并发尿毒症的表现。继发性高血压症状二:内分泌性疾病引起的高血压,这种继发性高血压的症状表现为肾上腺皮质功能亢进、原发性醛固酮增多症和嗜铬细胞瘤。
单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)是不同于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的一个全新的诊断范畴。随着自动化的血细胞计数仪和流式细胞术(FCM)的广泛应用,MBL的检出率大大增加,2005年国际ELL工作组(1WCLL)制定了MBL的诊断标准。大多数MBL与CLL有相似的免疫表型。MBL是B淋巴细胞增殖性疾病(B-LPD)的前体,但可能自发消失.或保持稳定,或进展为CLL或其他B—LPD。我们就MBL的研究进展综述如下。一、MBL的诊断标准外周血存在单克隆B淋巴细胞,B淋巴细胞计数<5.0×109/L,并且无淋巴结病、器官肿大、自身免疫或感染性疾病的情况定义为MBL。诊断标准:①外周血B细胞的K与入之比>3:1或者<0.3:1;或者有>25%的B细胞缺乏或低水平表达表面免疫球蛋白(slg);或者有特殊的免疫表型;②单克隆B细胞群稳定3个月以上;③排除标准:淋巴结病和器官肿大、自身免疫和感染性相关的疾病;B淋巴细胞计数>5×109/L;其他B-LPD。二、MBL的分类根据细胞表面CD5分子存在与否把MBL大体分为三类:不表达CD5的称为CD5-MBL,表达CD5的又被分为不典型CLL样MBL(atypical-CLL-like 高水平表达CD20)和CLL样MBL (CLL - 1ike MBL,低水平表达CD20)。其中CLL样MBL是最常见的类型,少数表现为不典型CLLL样MBL或CD5-MBL。此外,研究者还发现了IgD-only亚群,其免疫表型特征为CD5(+),CD23(一),CD27(+),CD38(+),CD69(一),显著表达入链,不表达IgM,也不表达К链,表现为寡克隆或多克隆而不是单克隆.且有高水平的体细胞突变。迄今为止,只在家族性CLL的直系亲属的小样本中发现,可能和CLL的发病机制有关,如细胞凋亡或免疫球蛋白(Ig)基因重排的缺陷。这些lgD-only克隆可以和MBL共存,代表了小部分的B细胞(5%)。研究发现所有的MBL(不论表型)均不表达CDl0、CCNDI(BCL1)或BCL-2<!--[if !vml]--><!--[endif]-->三、MBL的发病率总体来说,MBL患者主要以男性为主,随着年龄的增加发病率也逐渐升高,而且在家族性CLL的直系亲属中发病率也升高。Rawstron等研究发现英国的一般人群中MBL发病率为2.7%。Ghia等发现在意大利65~74岁人MBL发病率是6%一8%;75—84岁为8%~10%。CLL有家族性和散发性之分,据报道大约8%的cLL患者可能存在家族性的成分。称为家族性cLL,系指同一家族里至少有2名直系亲属为CLL或CLL和其他LPD患者。MBL在家族性cLL的直系亲属中发病率显著增加,英国是13.5%,美国是16%。研究发现在家族性CLL中存在某种遗传异常,发生CLL的年龄较小,形成CLL克隆的危险性较大。另外,在野生型或散发型CLL的直系亲属中MBL的发病率尚不清楚,但是我们预测这个发病率将介于一般人群和家族性CLL之间。 MBL的不同类型发病率也不相同。Rawstron等发现在>18岁的成年人群中,CLL样MBL的发病率为2.7%(<40岁为0.3%,>60岁为5.2%),而在40岁以上的人中CD5-MBL的发病率只有1.0%。Dagklis等也发现MBL几乎不发生于<40岁的人群中,但在≥40岁的人群中发病率逐渐增加,80岁以后达到高峰(>9%),相比之下,MBL的其他类型在<40岁的人群中就有相对高的发病率,而且受年龄的影响也没有CLL样MBL那么明显。在家族性CLL的直系亲属中CLL样MBL发病率的升高预示了B—LPD发展的遗传易感性。同时发现其患CLL样MBL的相对危险度是一般人群的4倍,而在年轻人中相对危险度上升到17倍。1990早期的环境卫生研究表明环境接触是LPD的危险因素。与对照人群相比,住在靠近危害废弃物站的人群的MBL的发病率明显升高,差异有统计学意义。当时使用双色FCM的方法检测到的发病率仅为0.6%,在随后的第一次随访中,用更敏感的FCM重新检测其发病率就上升到了14%,这也表明随着检测技术的发展。MBL的检出率也大幅提高。Nieto等调查了608名年龄>40岁的健康受式者,采用敏感性更高的八色FCM,CLL样B细胞的检出率高达12%,而以前用四或五色的FCM其检出率只有5%~7%。这也表明MBL的检出率依赖于使用的FCM的敏感性。四、MBL和CLLMBL的发病率至少是CLL的10—100倍,所以大部分的MBL都不会进展成为CLL。MBL是B-LPD的前体,但可能自发消失,或保持稳定,或进展为cLL或其他B-LPD。在家族性cLL中,MBI被认为是遗传易感性基因的替代标志,Fung等回顾性研究发现MBL组无一例需要治疗,而Ra0期和RaiI期以上的CLL组分别有2l%和52%的患者需要治疗(P<0.01),且MBL组无一例转变为侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)或幼稚淋巴细胞白血病(PLI.),相应的另外两组有0.8%和10.9%患者发生了侵袭性的转变(P<0.01)。MBL组2年无进展生存(PDS)率为97.2%,Rai0期的CLL组为93.I%,RaiI期为68%(P<0.01)。因此。与CLL(包括Rai0期)相比,MBL多无症状、不需治疗,很少发生侵袭性转变,且具有更好的PFS。最近研究发现B细胞克隆是CLL的早期标志。在一项以77469名健康成人为对象的调查中,发现45例诊断为CLL的患者,并且保存了诊断前大约6.4年的外周血样本,用六色FcM和RT—PCR检测发现44例患者的B细胞有诊断前的单克隆证据,其中4l例为两种方法都能检出,提示几乎所有的CLL病例(包括突变的和未突变的)均继发于MBL,无论是无症状的Rai0期或I期,还是RaiⅡ或Ⅲ期,在诊断为cLL的3年前。都有诊断前克隆的证据CLL样MBL和CLI的关系:cLL样MBL与CLL免疫表型相似。一部分CLL样MBL可进展为CLL,类似MGUS与骨髓瘤的关系。CLL表型总是与单克隆sIg相关。在CLL中异常表达的蛋白如CD81,以及mRNA如淋巴样的增强子结合因子l,在CLL样MBL中有相似的表达。有研究比较了MBL细胞、CLL细胞、正常成熟B细胞、B祖细胞和其他B-LPD细胞的免疫表型,排除了诊断性标志(CD5、CD20、CD23和CD79b),用其他18种标志(CD10、CD21、D22,CD24、CD25,CD27、CD31、CD37、CD39、CD40,CD69、CD81、CD82、CCR6、CCR7、CXCR4、CXCR5和LAIR-1)的蛋白表达谱分析发现CLL样MBL和cLL的表型仍然相同,与正常和肿瘤的B细胞表型不同。MBL定义为外周血的克隆B淋巴细胞<5×109/L,但是血液中淋巴细胞计数(ALC)和B淋巴细胞计数(BALC)差异均很大,伴有淋巴细胞增多的CLL(cMBL)与低计数(Low—count)CLL样MBL(指ALC正常且CLL样B细胞<B细胞的10%)是两种完全不一样的类型,和CLL的关系也不相同。2.cMBL、低计数CLL样MBL和CLL的关系:Rossi等比较了123例cMBL(其ALC>4×109/L且BALC>7×109/L)和154例Rai0期的CLL患者资料,发现cMBL分子和临床特征表现为较低的骨髓淋巴细胞计数(P<0.001),较少的骨髓弥漫性改变(P=0.034),较低的β2微蛋白(β2-MG)水平(P=0.002)。cMBL的IgG、IgA、IgM的均值均高于CLL(P<0.05),Ig水平的升高意味着体液免疫功能的增强和感染率的降低,这说明cMBL患者比CLL患有更强的免疫功能。关于荧光原位杂交(FISH)检测的染体异常,cMBL与cLL相似,均有del(13q14)或+12的异常,而del(11q22-q23)/del(17p13)(P=0.004)和TP53的发生率都降低。单独del(13q14)提示预后良好,而del(11q22-q23)或del(17p13)则提示预后不良。所以MBL很少具有预后差的染色体异常。同时,cMBL和cLL具有相似的免疫遗传特征:①免疫球蛋白重链可变区(IgHV)突变发生率相似;②lgHV基因使用率相似;③HCDR3序列相似;④CD38、ZAP-70、CD9d的表达亦相似。在开始的6年里,每年约有10%的cMBL患者进展为CLL/SLL,之后为3%,中间无平台期。所有的cMBL都有可能进展为CLL。在cMBL的诊断指标中,能预测疾病进展的危险因素包括CLL样细胞计数,其有两个临界点(1.2×109/L和3.7109/L)能进行危险度分层。CLL样细胞<1.2×109/L的cMBL划为低危。>3.7×109/L划为高危,而处于两者之间的为中危。诊断时其他指标包括年龄、IgHV突变、CD38+细胞≥30%、ZAP-70+细胞>20%、CD49d+细胞≥30%. β2微蛋白与cMBL进展无关。cMBL的淋巴细胞倍增时间较cLL长(P=O.034),且有更高的无治疗生存(TFs)率。在cNBL的诊断指标中,IgHV突变(P=0.004)、CD38表达(P<0.001)、CD49d表达(P=0.006)、FISH结果(P<0.001)等均能预测TFS。另外,在排除了IgHV突变、ZAP-70、FISH结果影响后,BALC仍然是TFS的独立预测指标。而其他指标包括年龄、CLL样细胞计数、ALC、β2微蛋白等均能预测TFS。总体来说。根据生物学特征,cMBL的结局分为①预后良好,在长期随访中需要治疗的危险性非常小;②预后不良,在长期随访中平均TFS时间为5~7年,60%一80%可能需要治疗。Dagklis等从~般健康人群中选择了51例低计数CLL样MBL(均ALC<4×109/L,且BALC<0.45x109/L),IgHVD-J重排结果显示70.5%发生了突变(cMBL中90%,CLL中仅50%),其中最主要的是lgHV3家族基因重排(62.7%)接下来是IgHV4家族基因,频率最高的是lgHV4-59/61基因.这种偏倚表明可能长时间存在潜在的或慢性抗原成分刺激的B淋巴细胞。低计数cLL样MBL的IgHV基因的使用(IgHVl-69基因的缺少和低频率的IgHv459/61基因的过度表达)和cMBL、CLL(IgHVI-6基因优先使用,lgHV4-59/61基因的低度表达)有显著的不同。同时,HCDR3序列的分析显示低计数的MBL中<5%有相同的HCDR3,而CLL中则>25%这些数据表明MBL不一定是白血病的前期,尤其是在BALC比较低的情况下,可能只是代表了免疫衰老的某些方面和(或)持续免疫刺激的结果。3.CD5-MBL和CLL的关系:不同于CLL样MBL,CD5-MBL可能与CLL无相关性,CD5表达的缺乏表明细胞起源与CLL或CLL样MBL均不同。而CD5-、CD103-、CDl0-则与套细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和滤泡淋巴瘤相鉴别。CD5-MBL的染色体异常有7q31-34缺失和t(2;7)(pl1;q22)。虽然7q缺失和t(2;7)至今只在脾边缘区淋巴瘤中被发现.但是这两种CD5-MBL均不符合这类B-LPD的诊断。因此尽管有和特殊LPD相关的染色体改变,CD5-MBL临床上仍然表现为惰性,这暗示了CD5+MBL可能代表隐匿的克隆扩增和明显的恶性肿瘤之间的中间情况。五、展望虽然MBL研究在很多方面都取得较大进展,但还有许多的问题尚未解决,如MBL的病因学、临床预后和进展的机制等,尤其是疾病进展的危险因素,目前没有很好的指标能完全预测疾病的进展,研究发现和简单B细胞计数相比,白血病克隆的分子特征(如CD38)能更好地预测疾病的进展。研究发现,家族性的MBL在随访的5年时间内均保持稳定,而在淋巴细胞增多的MBL患者中,每年有1.1%会发展成为需要治疗的CLL,是否存在像IgHV突变这样具有预测价值的生物学标志,仍需进一步的研究和探索。
HELLP综合征以溶血(hemolysis,H)、肝酶升高(elevatedliverenzymes,EL)和血小板减少(lowplatelets,LP)为特点,是妊娠期高血压疾病的严重并发症。多数发生在产前。可分为完全性和部分性。其临床表现多样,典型的临床表现为乏力、右上腹疼痛及恶心呕吐,体重骤增,脉压增宽,但少数患者高血压、蛋白尿临床表现不典型。1基本概述 尽管Pritchard等早在1954年就已报道患者存在溶血、血小板减少及肝酶异常,直到1982年才由Weinstein对本病进行正式命名和系统描述。HELLP综合征发病率约占所有妊娠的0.12%~0.16%,国外资料表明,在重度子痫前期中,HELLP综合征发病率约占4%~16%,我国报道的发病率明显低于国外,仅占重度子痫前期的2.7%,这与其发病率不高,临床表现多变、无特异性且常被妊娠期高血压疾病的症状所掩盖,导致医生对该病误诊有关。因为HELLP综合征延误诊断或延误治疗会对母婴的预后产生严重影响,病死率高,所以对其诊断与处理已日益受到重视。现对HELLP综合征全面综述如下。2发病机制 HELLP综合征的病因和发病机制尚不清楚,其主要病理改变与妊娠期高血压疾病相同。有学者Martin认为HELLP综合征是妊娠期高血压疾病的一种形式,但发展为HELLP综合征的启动机制尚不明了;多数学者认为,本症是由于血小板被激活和微血管内皮细胞受损害所致:血管内皮细胞受损,胶原组织暴露,血小板与之接触、黏附并被激活。前列环素(PGI2)合成减少,血小板激活释放血栓素A2(TXA2),TXA2/PGI2比值上升,使血管进一步痉挛和血小板聚集消耗,血小板减少。由于血液黏度增加,血流缓慢,红细胞通过狭窄的微血管时破碎变形发生溶血;妊娠期高血压疾病脂质代谢异常红细胞膜成分改变,也增加了溶血的易感性。肝脏血管痉挛,血管内皮损伤和纤维素沉积使肝窦内血流受阻,肝细胞肿胀灶性坏死,细胞内酶释放至血循环导致肝酶升高。也有研究认为,HELLP综合征的发生与自身免疫机制有关,可能与内皮素(ET-1)、一氧化亚氮(NO)、瘦素(Leptin)、凝血因子Ⅴ基因突变及肼苯哒嗪诱发肝损害有关,也可能与过量的固有脂肪酸氧化失调、人类内源型逆转录病毒基因(Syncytin)表达下降、抗磷脂抗体(α-PL)的效价升高有关系。3临床表现 有报道HELLP综合征多发生妊娠的中后期,在产前发病者占69%,产后发病者占31%,患者平均年龄为25岁,经产妇HELLP综合征发生率高于初产妇。其临床症状不典型,表现多样化,主要临床表现为:不适感(90%),右上腹部疼痛(65%),恶心、呕吐(36%),头痛(31%),视觉异常(10%),出血(9%)及黄疸(5%)等。HELLP综合征患者的体格检查可以没有任何阳性体征,但90%的孕妇有右上腹或上腹部肌紧张、轻压痛,部分患者还可能有显著的体重增加和水肿。HELLP综合征的发生和妊娠期高血压疾病严重程度无一致性关系,85%的病例存在高血压,66%血压升高严重,但仍有15%HELLP综合征患者无血压升高,所以临床上常因孕妇血压升高不明显而忽略本病。HELLP综合征严重的并发症是由于凝血因子、血流动力学和肝肾功能的严重紊乱所致。报道HELLP综合征的并发症中发生DIC(21%)、胎盘早剥(16%)、急性肾衰竭(8%)、腹水(8%)、肺水肿(6%)、肝被膜下血肿(1%)、胸腔积液(1%),常常是高母婴病死率的主要原因;因胎盘供血供氧不足,胎盘功能减退,可导致胎儿生长受限、死胎、死产、早产,围生儿死亡率明显增高。4诊断分类 本病表现多为非特异性症状,诊断的关键是对有右上腹或上腹部疼痛、恶心、呕吐的妊娠期高血压疾病患者保持高度警惕,通过实验室检查确诊。包括(1)血管内溶血:血红蛋白60~90g/L,外周血涂片可见红细胞变形、破碎或见三角形、头盔形红细胞。血清总胆红素≥20.5μmol/L,以间接胆红素为主,血细胞比容<0.30< span="">,网织红细胞>0.015;(2)肝酶升高:天门冬氨酸转氨酶(AST)≥70u/L,乳酸脱氢酶(LDH)≥600u/L,其中LDH升高出现最早,是诊断早期溶血的敏感指标;(3)血小板减少:PLT<100< span="">×109/L。AST和ALT升高多出现在血小板下降之前,与血小板减少的程度有关;血小板计数和LDH水平与该病的严重程度关系密切;溶血在最后才表现出来,红细胞压积可能正常或降低,在红细胞压积正常时,结合珠蛋白的降低能提示溶血的发生;各种指标的变化常持续到产后第2天开始恢复。D-二聚体是亚临床凝血功能障碍的敏感指标,如妊娠期高血压疾病患者D-二聚体阳性,发生HELLP综合征的可能性较大,同时纤维蛋白原<3g/L,应考虑DIC。 CT表现:肝脏体积明显增大,弥漫性粟粒样低密度影,增强扫描病灶无强化。提示肝组织坏死。 MRI表现:肝脏弥漫性粟粒样呈稍长T1,稍长T2信号。5诊断标准 在确诊妊高征的基础上,完全性HELLP综合征的诊断: 1、血管内溶血: ■血涂片RBC变形、破碎、网织RBC增多; ■总Bil>20.5mol/L(11.2mg/dl); ■LDH>600U/L 2、肝酶异常:ALT>70U/L 3、血小板减少:<100,000/mm3 目前HELLP综合征的分类有两种方法:Tennessee分类和Mississippi分类。 Tennessee分类将HELLP综合征分为: (1)完全性:血小板<100< span="">×109/L,LDH≥600u/L,AST≥70u/L; (2)不全性:上述3项中至少1项或2项异常。 根据Mississippi分类分为: ■Ⅰ型:血小板≤50×109/L; ■Ⅱ型:50×109/L<< span="">血小板≤100×109/L; ■Ⅲ型:100×109/L<< span="">血小板≤150×109/L; 除血小板计数外有溶血和肝功能异常:LDH≥600u/L,AST或ALT≥40u/L。完全性较不全性HELLP综合征更易发生其他并发症,应在48h内终止妊娠,而不全性HELLP综合征可保守治疗;Ⅰ型较Ⅱ型或Ⅲ型的孕产妇患病率和病死率更高。6鉴别诊断 由于HELLP综合征的临床症状不典型,表现多样化,其诊断平均延迟8天,多数患者在开始时误诊为胆囊炎、胃肠炎及特发性血小板减少症等,在诊断时应注意鉴别。与腹痛有关的疾病:胃肠炎、胆囊炎、肾结石和肾盂肾炎等;与血小板减少有关的疾病:血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症性综合征和系统性红斑狼疮等;与黄疸有关的疾病:妊娠急性脂肪肝、妊娠病毒性肝炎、妊娠胆汁淤积症等。 ■原发性血小板减少性紫癜(ITP):是一种自身免疫性疾病,妊娠前即有血小板减少,皮肤黏膜有出血史,实验室检查:血小板减少,抗血小板抗体(PAIgG)阳性。 ■溶血性尿毒症性综合征(HUS):是以急性微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭为特征,肌酐明显增高。 ■妊娠期急性脂肪肝:多在妊娠晚期发病,起病急骤,黄疸进行性加重,消化道症状重,可有出血倾向,血胆红素明显升高,可达171μmol/L,而尿胆红素阴性,白细胞增高达(20~30)×109/L,持续低血糖,B超可见脂肪波,肝脏密度增加,称亮肝。 ■重症肝炎:黄疸深,消化道症状重,肝功能明显异常,酶胆分离,血清中能检出肝炎病毒抗原抗体。 ■系统性红斑狼疮肾病型(SLE)虽少见,但其临床表现可有蛋白尿、溶血性贫血及血小板减少,类似HELLP综合征,但实验室抗核抗体阳性。 ■妊娠合并胆囊炎、胆石症时:可出现右上腹痛,实验室检查转氨酶、血小板一般正常,B超可见胆石或炎症表现。7治疗原则 在严密监护母儿情况下,积极治疗妊娠期高血压疾病。早期使用糖皮质激素,适当输注血小板等血制品,适时终止妊娠。对HELLP综合征患者要积极解痉、降压治疗,并纠正凝血功能障碍和弥散性血管内凝血(DIC)。对不足35妊娠周、母儿情况稳定者.可给予大剂量糖皮质激素静注24~48h后分娩;对母体情况恶化,或有胎儿宫内窘迫.或已超过35妊娠周、激素治疗不能满足局麻要求者,应立即分娩。延长妊娠的保守治疗是否改善围产儿预后有待进一步评价。HELLP综合征分娩指征是已超过妊娠35周或是出现危及母儿生命者。HELLP综合征不是立即剖宫产的指征.多数患者可经阴道分娩。剖宫产术前要纠正血小板减少,术后预防手术部位出血、血肿形成。对肝包膜下血肿破裂者可行外科手术。产后仍应解痉、降压、糖皮质激素治疗,必要时给予血浆置换疗法。妊娠期高血压疾病妊娠期高血压疾病是产科常见疾患,占全部妊娠的5%-10%,所造成的孕产妇死亡约占妊娠相关的死亡总数的10-16%,是孕产妇死亡的第二大原因。其主要症状有高血压、蛋白尿、水肿等。妊娠期高血压疾病治疗目的是预防重度子痫前期和子痫的发生,降低母胎围生期病率和死亡率,改善母婴预后。1疾病分类及诊断标准目前国内外对于妊娠期高血压疾病的分类及诊断已有明确的和被广泛接受的标准。按发病基础、脏器损害程度将妊娠期高血压疾病分为五类,即妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压伴子痫前期、慢性高血压。妊娠期高血压妊娠期首次出现高血压,收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg,于产后12周内恢复正常。尿蛋白阴性。产后方可确诊。少数患者可伴有上腹部不适或血小板减少。子痫前期轻度:妊娠20周后出现收缩压≥140mmHg和(或)舒张压≥90mmHg伴蛋白尿≥0.3g/24小时或随机尿蛋白≥(+)。重度:子痫前期患者出现下述任一不良情况可诊断为重度子痫前期:①血压持续升高:收缩压≥160mmHg和(或)舒张压≥110mmHg;②蛋白尿≥2.0g/24小时或随机蛋白尿≥(++);③血清肌酐≥1.2mg/dL除非已知之前就已升高;④血小板<100,000/ML(<100×10∧9/L);⑤微血管病性溶血—LDH升高;⑥血清转氨酶水平升高—ALT或AST,⑦持续头痛或其他大脑或视觉障碍;⑧持续上腹部疼痛。子痫子痫前期妇女发生不能用其它原因解释的抽搐。妊娠合并慢性高血压妊娠前BP≥140/90mmHg或妊娠20周之前不是因为妊娠期滋养细胞疾病而诊断为高血压,或高血压在妊娠20周之后诊断并一直持续到产后12周以后。慢性高血压并发子痫前期妊娠20周之前没有蛋白尿的高血压妇女新出现蛋白尿≥300mg/24h,妊娠20周之前有高血压和蛋白尿的孕妇出现蛋白尿或血压的突然增加,或血小板计数<100,000/ML(<100×10∧9/L)。3发病机制与子痫前期发病相关的重要机制包括:血管痉挛、内皮细胞激活、升压反应增加、前列腺素、一氧化氮、内皮素和血管生成和抗血管生成的蛋白质。4病理生理基本病理生理变化是全身小动脉痉挛,内皮细胞功能障碍,全身各系统靶器官血流灌注减少而造成损害,出现不同的临床征象。包括心血管、血液、肾脏、肝脏、脑和子宫胎盘灌流等。5临床表现多发群体孕妇年龄≥40岁,子痫前期病史,抗磷脂抗体阳性,高血压病史,肾脏病史,糖尿病史,初次产检时BMI≥28g/㎡,子痫前期家族史(母亲或姐妹),多胎妊娠,本次妊娠为首次怀孕,妊娠间隔时间≥10年,孕早期收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg。其他易发生妊娠期高血压疾病的人群还有:易栓症,孕前血甘油三酯升高,社会经济地位低,心血管疾病家族史,药物滥用(可卡因/甲基苯丙胺),妊娠间隔时间<2< span="">年,辅助生殖技术后妊娠,妊娠滋养细胞疾病,孕期体重过度增加,孕中期血压升高(平均动脉压≥85mmHg或收缩压≥120mmHg),孕妇血清学筛查异常,子宫动脉血流速度异常,孕妇心输出量>7.4L/分,孕妇血尿酸升高等。疾病症状1、高血压血压升高≥140/90mmHg是妊娠期高血压疾病的临床表现特点。血压缓慢升高时患者多无自觉症状,于体检时发现血压增高,或在精神紧张、情绪激动、劳累后,感头晕、头痛等;血压急骤升高时,患者可出现剧烈头痛、视力模糊,心悸气促,可引起心脑血管意外。重度子痫前期患者血压继续升高,出现严重高血压≥160/110mmHg。2、蛋白尿尿蛋白可随着血管痉挛的变化在每一天中有所变化。重度子痫前期患者尿蛋白继续增加,出现大量蛋白尿,尿蛋白定性≥(++),或24小时尿蛋白定量≥2g。3、水肿可表现为显性水肿和隐性水肿。显性水肿多发生于踝部及下肢,也可表现为全身水肿。特点为休息后不消失,或突然出现,迅速波及全身甚至出现包括腹腔、胸腔、心包腔的浆膜腔积液。隐性水肿是指液体潴留于组织间隙,主要表现是体重的异常增加。
首都医科大学附属北京朝阳医院西区血液与肿瘤科 胡影(100043 北京市石景山区京原路5号)1、 疾病简介 单克隆免疫球蛋白血症既可是浆细胞病的特征,也可出现于某些浆细胞疾病或原因不明。伴发于非浆细胞病的单克隆免疫球蛋白血症称为继发性单克隆免疫球蛋白血症;原因不明的单克隆免疫球蛋白血症称为“意义未明单克隆免疫球蛋白血症”(MGUS),其诊断依据是血中出现单克隆免疫球蛋白,但既无浆细胞病也无可引起免疫球蛋白增多的其它疾病的存在。意义未明单克隆免疫球蛋白血症无需特殊治疗,但需长期随诊,因为部分患者可发展为多发性骨髓瘤。2、疾病分类单克隆免疫球蛋白血症可分为①原发性单克隆免疫球蛋白血症;②继发性单克隆免疫球蛋白血症。3、定义 意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)也称为原发性单克隆免疫球蛋白血症,其特点是患者无恶性浆细胞病或可引起免疫球蛋白增多的疾病,单克隆免疫球蛋白水平升高有限(血M蛋白小于30g/l),骨髓浆细胞小于10%,尿中少量或无M蛋白,无溶骨性损害,无浆细胞病相关性贫血、高钙血症或肾功能不全。无需特殊治疗,需要长期随诊,因为部分患者可发展为多发性骨髓瘤,巨球蛋白血症或淋巴瘤。患者多因体检或患其它无关疾病进行检查时发现。4、发病原因及发病机制病因尚不明了,可能与多种因素刺激导致单克隆B细胞-浆细胞过度增殖并分泌单克隆免疫球蛋白有关。本病的单克隆B细胞-浆细胞增殖有限,一般保持在11011细胞数之下,且不抑制正常造血细胞增殖,不抑制B细胞-浆细胞正常分化和免疫球蛋白分泌,也不引起融骨病变,细胞形态与正常成熟浆细胞无异。5、临床表现原发性单克隆免疫球蛋白血症患者一般不具有多发性骨髓瘤或其它B淋巴细胞增生性疾病的症状和体征(如贫血,淋巴结肿大,浆细胞瘤,骨损害和淀粉样沉积)。有些患者常常是因蛋白电泳偶然发现血、尿中出现M蛋白而诊断。M蛋白与自身抗体相互作用可能引起某些临床表现,如自身免疫性溶血。原发性单克隆免疫球蛋白血症很少患与免疫球蛋白轻链分泌有关的肾病。免疫球蛋白常为lgG,但也可以是lgM,lgA,lgD,lgE,尿游离轻链和双克隆,三克隆。lgG单克隆球蛋白通常低于30g/l,lgA和lgM单克隆球蛋白通常低于25g/l。与多发性骨髓瘤和巨球蛋白血症患者相反,原发性单克隆免疫球蛋白血症患者的多克隆免疫球蛋白水平正常。6、鉴别诊断 原发性单克隆免疫球蛋白血症 多发性骨髓瘤血红蛋白 一般>120g/l 常<120g/l骨质破坏 无 有肾功能衰竭 无 有本-周蛋白 常无 常有骨髓中浆细胞 <10%形态正常 >10%骨髓瘤细胞血清单克隆免疫球蛋白 lgG<30g/l lgG>30g/l lgA<15g/l lgA>15g/l lgM<15g/l lgM>15g/l本-周蛋白 <1g/24h >1g/24h血清白蛋白 正常 降低正常多克隆免疫球蛋白 正常 降低血浆粘滞度 正常 增高7、治疗目前的处理标准是观察不需治疗。少数患者多年后可发展为多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症或淋巴瘤。因为无法判断一个患者是否会由MGUS转化为恶性浆细胞病,所以需要动态监测。如果M蛋白<15g/l,每年检查一次血清蛋白电泳,这期间无需行骨骼影像学,骨髓的检查和24小时尿M蛋白测定。如果M蛋白为15-20g/l,这时应测定lgG,lgA,lgM,24小时尿M蛋白,3-6个月内复查血清蛋白电泳,如果病情稳定,6个月后再重复检查,然后每年复查一次。如果M蛋白>20g/l,应该行骨髓细胞学,骨髓活检,骨骼影像学的检查,细胞遗传学检查(必要时)。如果M蛋白是lgM,骨髓细胞学,骨髓活检,腹部CT有助于识别WM或淋巴增殖性疾患。另外b2微球蛋白和C反应蛋白也应该监测,3个月内重复血清蛋白电泳,如果这些指标稳定,每6-12个月重复这些检查。8、预后尽管球蛋白水平会随时间升高,25%的患者15-20年后会发展为多发性骨髓瘤或巨球蛋白血症或淋巴瘤,还有25%的患者不会发展为多发性骨髓瘤或巨球蛋白血症,50%的患者死于不相关的原因。单克隆蛋白自行消失的情况很少见。参考文献1、张之南. 2003.血液病学.北京: 人民卫生出版社,1369-13722、Ernest Beutler. 2001. Williams Hematology.New York:McGraw-Hill,1271-12753、Weiss BM, Abadie J, Verma P. A monoclonal gammopathy precedes multiple myeloma in most patients.Blood.2009;113:5418-54224、S. Vincent Rajkumar. Advances in the Diagnosis, Classification, Risk Stratification, and agement of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance:Implications for Recategorizing Disease Entities in the Presence of Evolving Scientific Evidence. Mayo Clin Proc. October 2010;85:945-9485、Durie BG, Rajkumar SV.Monoclonal gammopathy of undetermined significance(MGUS) and smoldering(asymptomatic) multiple myeloma:IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management. Leukemia. 2010;24:1121-1127.
骨髓瘤诊断和治疗的研究方法Nikhil C.Munshi 基因组学和蛋白组学的新进展提高了我们对骨髓瘤发病机制的认识,让我们发现了疾病进展的新调节剂并确立了新的治疗靶点。这些进展为骨髓瘤的诊断提供了新的方法,提高了对疾病的监测,并在分子水平对疾病进行分类。新近发展的诊断技术帮助我们对骨髓瘤进行更加精确的诊断,包括血清游离轻链,在寡分泌型骨髓瘤、肾病和淀粉样变性的患者的应用;应用MRI和PET扫描诊断和处理骨病;应用细胞遗传学和荧光原位杂交(FISH)技术评价预后。更新的危险分层方案包括国际分期体系和FISH检测的染色体异常特别是t(4;14),t(14;16)和del 17p。这些改进了的预后危险分层模式指导我们治疗策略的选择。由于新的治疗方法能使相当一部分患者获得完全缓解,故疗效标准也正在更新。克隆性浆细胞免疫表型的鉴定,包括游离轻链和分子标记物,让我们定义了严格意义上的完全缓解。最近研究表明获得CR对延长总体生存更加重要。正在进行的癌基因组学研究包括高通量表达谱、高密度单核苷酸多态性(SNP)-微阵列和微阵列比较基因组学(aCGH)不仅可明确骨髓瘤的病理生理学,而且还可发现新的基因、鉴定生物标记物和把患者进一步分成不同亚组并把他们融入治疗策略中,最终提供最佳个体化治疗。意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)和多发性骨髓瘤(MM)是两种最常见的浆细胞病,以单克隆性浆细胞和单克隆免疫球蛋白为特征。传统的诊断方法包括克隆性浆细胞增生,相关靶器官损害和预后因素的评价,有助于治疗方案的选择和预后判断。(表1)表1.患者评估诊断评价单克隆蛋白出现及特征 血清蛋白电泳和免疫球蛋白定量 24小时尿:总蛋白和本周氏蛋白 尿和血清的免疫固定电泳 血清游离轻链和比率骨髓抽取及活检 组织学 免疫表型—克隆性靶器官损害评估白蛋白β2微球蛋白LDHC反应蛋白骨髓细胞遗传学和FISH入选患者的专项研究腹部脂肪或直肠活检用于淀粉样变性孤立性溶骨性病变活检IgM或高IgA水平或血清M成分>7g/dL/时血清粘滞度检测入选患者免疫固定电泳检测IgD或IgEMRI STIR(短反转时间恢复序列)用于寡分泌型骨髓瘤诊断评价单克隆蛋白的检测 早期单克隆细胞增殖检测和定量的实验室评估包括:血清蛋白电泳和24小时尿蛋白电泳,包括免疫固定电泳和血清免疫球蛋白定量。骨髓瘤患者中IgG亚型占70%,IgA亚型占20%,而IgM型的比例不足1%。另外5-10%患者表现为单克隆轻链而其他三种主要免疫球蛋白受抑。少数患者免疫球蛋白受抑(后检测到同型转化和异常蛋白带的一过性异常,可能与延长的生存有关,可能与正常免疫球蛋白恢复有关,并不代表着骨髓瘤独特基因型改变。鉴别MGUS或MM的单克隆蛋白的水平,见表2。表2.多发性骨髓瘤和意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)的诊断标准意义未明的单克隆丙种球蛋白血症血清M蛋白≦30g/L骨髓克隆性浆细胞:血红蛋白低于正常下限2g/dL或血红蛋白症伴压缩性骨折(MRI或CT可以证实);其他:有症状的高粘滞血症、淀粉样变性、反复细菌感染(12个月内>2次)血清游离轻链抗体的发展使我们能够检测轻链表位,当轻链结合重链后这些表位是隐藏的,可检测血清中未与重链结合的游离轻链。血清游离轻链(SFLC)测定包括测量血清中κ和λ游离轻链含量和κ/λFLC比率。许多良性疾病如免疫紊乱和肾功能异常,SFLC浓度可能异常,然而仅在浆细胞单克隆疾病时κ/λFLC比值异常。这项检测为评价骨髓瘤肿瘤负荷提供了一种新的方法尤其是轻链型患者。SFLC的检测特别适用于AL型淀粉样变性、寡分泌型或不分泌型骨髓瘤、伴肾功能不全的骨髓瘤(其24小时尿本周蛋白检测不可靠)、轻链型骨髓瘤等类型的检测。事实上超过三分之二的患者先前诊断为非分泌型,而SFLC检测可以发现单克隆蛋白。SFLC比值异常可以见于各种类型的浆细胞疾病(见表3)。然而,SFLC检测可以补充但并不能替代24小时尿本周蛋白测定。SFLC检测对治疗反应和疾病进展的监测是一项重要手段。最近的研究显示SFLC是MGUS、冒烟型骨髓瘤和多发性骨髓瘤的一个重要预后标记。提出检测SFLC在MGUS患者,血清游离轻链κ/λ比值异常预示有更大可能进展为骨髓瘤。骨髓检查 骨髓中克隆性浆细胞是诊断骨髓瘤第二项重要的检查。骨髓中浸润性浆细胞的比例有助于区分MGUS、MM和冒烟型MM。表2骨髓受累的方式,不管是弥漫性还是局灶性对诊断骨髓瘤并不重要;而形态学特征比如原浆细胞型可能更具有侵袭性。除浆细胞的数量外,确定浆细胞的克隆性很重要。最常见的方法是通过流式细胞仪技术或免疫组化染色检测胞浆轻链类型。骨髓中浆细胞表面免疫表型的评估可用于鉴定骨髓瘤细胞和正常浆细胞。免疫表型符合下述标准就认为是正常浆细胞:CD38+++、CD56-、CD45+、CD20-、CD28-、CD33-和CD117-,这种方法给出了一种客观标记来鉴别反应性和克隆性浆细胞增生,并可检测治疗后微小残留的少量克隆性浆细胞。当应用免疫表型评估克隆性浆细胞时,需要记住的是在用免疫表型评估克隆性浆细胞时,在表型方面可能存在个体内和个体间的表异性。最近一项研究表明,CD38/CD56/CD19/CD45表面标记的联合在90%以上患者的正常浆细胞中区分残留骨髓瘤细胞,其他患者基于诊断时骨髓瘤细胞表型,用CD28、CD117、CD33或CD20进行鉴别。终末器官损害评估 正如表2中描述,需要干预的有症状性MM诊断根据相关靶器官损害。四个常见损害是贫血、高钙血症、肾功能不全和骨损害。溶骨性病变的发现需要骨骼检查。MRI对检测由骨髓瘤引起的骨损害和骨髓受累更加敏感。虽然MRI并没有纳入到标准的诊断方法中,但如果骨骼检查时发现可疑损伤,可能需要MRI来确定。各种影像技术在骨髓瘤中的应用在下一章详细探讨。同样,只有在骨髓瘤相关的肾功能不全存在疑问时才做肾脏活检。例如,如果一个伴有长期糖尿病和高血压的MGUS患者出现肾功能不全,那么肾脏活检有助于鉴别肾损害是否是由单克隆蛋白所致,有助于治疗方案的确定。MGUS患者肾功能损害可能是由于淀粉样物质沉积或轻链沉积病,而一个无症状骨髓瘤肾损害更多是因为骨髓瘤管型肾病。其他骨髓瘤靶器官损害的检测包括利用血清粘滞度检测症状性的高粘滞血症,组织活检诊断淀粉样变性和既往反复细菌感染(12个月内>2次)。疗效评估疗效评估是常规治疗和临床试验中干预的重要组成部分。已经制订疗效标准。最新的标准中加入SFLC的测定,包括之前提到的那些需要测定SFLC的患者和寡分泌型骨髓瘤疗效评估(表4)。随着越来越多的证据证实获得完全缓解(CR)与提高生存有关,并且新药和联合用药可使超过30%患者获得CR,精确和有预见性的疗效评估现在变得更加重要。获得CR的重要性在诱导治疗章节中进一步详述。目前正在努力将骨髓免疫表型阴性和MRI检测骨病变来定义更加严格的CR。人们也有兴趣来重新认识获得分子学CR的作用,这在以前认为不会有任何额外的益处;然而,随着新药的应用,获得分子学CR可能预示着长期无病生存(DFS)。表4.国际骨髓瘤工作组的统一疗效标准.疗效分类 疗效标准CR 血清和尿中无M蛋白;免疫固定电泳阴性,无软组织浆细胞瘤并且骨髓浆细胞骨坏死。随着骨髓瘤患者生存期的延长,对于预防侵袭性骨髓瘤的骨损害将越来越重要。引言:多发性骨髓瘤是最易侵犯骨的肿瘤,近90%的患者存在骨损害。通常这种骨损害是溶骨性的,在绝大多数的患者它是不能愈合的。大约有60%的患者会发生病理性骨折。骨髓瘤的骨病与其他肿瘤的骨转移灶是不同的。一个局限区域的骨髓瘤的肿瘤负荷可达50% ,成骨活性被显著地抑制甚至缺如。多发性骨髓瘤的骨组织破坏可累及任何骨骼。常被侵及的骨包括脊柱 (49%), 颅骨(35%), 骨盆 (34%), 肋骨 (33%),肱骨(22%),股骨(13%) 及 下颌骨(10%)。骨损害比较常见的X线表现有骨质溶解、骨质减少及病理性骨折,或者上诉三种情况混合存在。80%的患者有骨痛,骨痛常在背部或胸部,且活动后加重及晚上减轻。高钙血症出现在15%的患者,主要由骨重吸收的增加,成骨的减少,肾功能不全引起,少数患者骨髓瘤细胞可分泌激素,如甲状旁腺素相关蛋白(PTHrP),从而诱发高钙血症。脊髓受压是骨髓瘤患者的急症,可见于2%至3%的患者。周围神经病变可以见到,是常与淀粉样变性有关的典型的伴随症状,常是治疗的副作用不属于骨病。因此,骨病是骨髓瘤常见的表现之一。骨髓瘤骨受累的成像骨转移瘤检查是测定骨髓瘤骨受累和监视骨髓瘤患者骨病进展的金标准。一个充分的骨检查包括颅骨、脊柱、骨盆及四肢骨的X线检查。大约80%的骨髓瘤患者会通过骨转移瘤检查发现骨骼受累的放射学证据。而椎骨、肋骨、颅骨、骨盆及肩胛骨和长骨是最常累及的部位。然而,只有在骨小梁被破坏达30%以上时常规X线片才显示出溶骨性病变,故它相对是不敏感的。此外,骨骼的放射检查在评估治疗反应方面也是不敏感的。对临床高度怀疑骨病的患者,普通X线检查可能得出不确定的结论或阴性的结果,CT平扫、PET/CT或MRI却有明显的优势。由于骨扫描反映成骨细胞活性,锝-99m骨扫描因其常低估骨髓瘤骨病特异性的溶骨性病变的程度,不适合评估骨髓瘤骨病, (图 1)。在骨髓瘤患者中,锝-99-sestamibi可以用于骨髓瘤骨病的检测,因为其可在骨髓瘤组织呈现放射性浓聚。在一项对397名骨髓瘤患者进行的锝-99-sestamibi全身扫描与标准X线检查对比的多中心研究中,锝-99-sestamibi较X线检查更敏感(77% 和 45%),在骨髓瘤患者的疾病分期方面有高度的特异性。这个结果表明锝-99-sestamibi可用来对骨髓瘤患者进行分期。重复的骨检查的局限性导致新的检查方式的应用,如CT平扫、PET/CT或MRI已经用来评估骨髓瘤患者骨病的程度。MRI在判定骨髓侵袭方面已经得到认可,并已在测定骨髓瘤患者的骨髓侵及方面广泛应用。骨髓瘤骨损害的MRI表现为T1是低信号,T2是高信号。与炎症性骨损害的区别是,骨髓瘤的骨损害不侵及椎间盘或关节表面。MRI存在的主要问题是缺乏特异性。阿肯色州大学的Walker和他的同事们对611名骨髓瘤患者的骨MRI检查和X线片进行了对比,他们发现如果骨MRI显示7个以上的局灶性损害则预后很差,相反,对X线片来说骨损害的数与预后无关。这项对比试验显示,MRI在发现无症状骨病方面比X线片更敏感,且能提供骨髓损害的解剖学和生理学信息。对于怀疑孤立性浆细胞瘤的患者,建议对所有患者行颅骨、脊柱及骨盆的MRI检查,以除外其他部位骨损害。MRI也用来评估脊髓受压的情况。CT由于其较高的放射线照射故不用做筛选骨病的常规检查。但CT在发现骨髓瘤小的溶骨性病变方面较X线片敏感,并可检测骨外受累。与MRI检查相比CT能确定是否存在骨破坏。PET也可用于骨髓瘤患者的骨转移性损害的检测。具有较高敏感性的全身18F-脱氧葡萄糖PET(FDG-PET)扫描能比X线及其他显像系统更早地发现骨髓疾病。Nanni 和他的同事们对28名新诊断骨髓瘤的患者进行了FDG-PET和FDG-PET结合CT与全身X线扫描、MRI检查的比较。有57%(16/28)名患者PET-CT比全身X线扫描发现更多的骨损害灶,而12名患者两者的结果相似。PET-CT发现所有的骨损害灶(全身X线扫描阴性),低于常规X线片的分辨率。所以PET-CT在发现小的溶骨性损害方面较全身X线扫描敏感,在发现脊柱和骨盆的骨病方面与MRI有相同的敏感性。PET -CT的主要局限性是不易发现较小的骨损害,且在感染或新近接受过化疗、骨折的患者可能出现假阳性结果。英国血液学标准委员会提出治疗骨髓瘤患者时应用这些显像技术的指导原则。骨检查、常规MRI、CT或PET扫描,尽管这些技术可用于发现骨损害,但对于那些已接受治疗的骨髓瘤患者,即使有持久的难以解释的症状,或有骨折增加的风险,或对治疗反应不良,不推荐作为患者的评估的常规检查手段。图1 骨扫描低估了骨髓瘤患者骨损害的程度,因为骨髓瘤患者骨损害的特点是破坏增多而缺少新骨的形成。这个患者在X线片上显示一个大的溶骨性损害,而在骨扫描上却是阴性的结果。以上数据表明,骨检查更适宜骨髓瘤患者的初期诊断,但由于其重复性检查的局限性不适宜作为常规随访的检查手段。同样,骨标记由于其相对缺乏敏感性及变异性也不适宜作为个体随访骨病活跃评估的手段。骨髓瘤骨病的治疗 骨髓瘤骨病的治疗包括对原发病及其临床表现的治疗。现在的治疗包括:化疗联合或不联合自体干细胞移植;局部放射治疗以控制疼痛,治疗可能发生的骨折或治疗孤立性浆细胞瘤;对于椎骨骨折的患者,可行椎体后凸成形术或椎体成形术,即骨的外科手术治疗;用双磷酸盐抑制骨的重吸收及破骨细胞的形成。 双磷酸盐是现在最有效的治疗骨髓瘤骨病的措施之一。双磷酸盐可以减少骨痛,防止新的溶骨性损害,预防新的病理性骨折的发生。骨痛的缓解与破骨细胞活性被抑制有关。帕米膦酸二钠(90mg/月),或佐来膦酸(4mg/月)是双磷酸盐治疗骨髓瘤的标准用法。对骨髓瘤患者早期进行的的随机试验,应用帕米膦酸二钠和安慰剂治疗21个月,静脉应用帕米膦酸二钠能显著减少每位患者年发生骨事件的数量(1.3比2.2)。与帕米膦酸二钠III期试验对比,佐来膦酸在减少骨骼合并症及放射治疗 次数方面与帕米膦酸二钠有相同的疗效15。佐来膦酸较帕米膦酸二钠的优势在于其静脉注射时间较短(15min比2h)。当前建议骨髓瘤患者只有在有骨受累的证据时才应用双磷酸盐,而最适宜的应用期限及频率尚不明确,且正在研究中。已达成一致的最新建议为:每月1次,持续2年,此后若患者处于缓解期或平台期时考虑停药。ASCO指南建议可用帕米膦酸二钠或佐来膦酸治疗在骨影像提示溶骨性损害或脊髓受压的患者。虽然正在进行关于肾功严重损害的患者应用佐来膦酸的安全性的研究,但ASCO指南仍建议对于肾功能受损的患者(肌酐>3mg/dl)应用帕米膦酸二钠,而不是佐来膦酸,因为其较长的静脉输注时间。虽然佐来膦酸及其他双磷酸盐在骨髓瘤细胞累及动物模型上有抗肿瘤活性,但对于患者来说其是否有抗肿瘤活性尚未明确。早期应用双磷酸盐没显示出任何抗肿瘤效应,但是减少疾病进展所致的骨相关事件的发生率。当前ASCO指南提出除非患者有可证实的溶骨性损害、骨质减少或骨质疏松的依据,否则不推荐用双磷酸盐治疗骨髓瘤患者。双磷酸盐治疗相关的一个重要并发症是下颌骨坏死(ONJ)。最近的研究报道,转移性骨病或良性骨质疏松症患者应用双磷酸盐后出现的下颌骨坏死,可能与双磷酸盐的应用有关,虽然还没有明确证实两者之间是否存在因果关系。骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的几率更高(1.6%比11%,Van den Wyngaert 等人综合分析),而那些长期口服双磷酸盐治疗绝经后骨质疏松症的患者发病率仅为1/10,000-1/100,000。双磷酸盐相关性下颌骨坏死表现为:接受过双磷酸盐治疗的病人,无局部的骨转移瘤或之前未接受放疗而出现下颌骨或上颌骨的骨暴露,虽经适当的牙科治疗8周仍未治愈的患者。临床检查通常显示出牙槽嵴的坏死性骨暴露,伴有坏死骨的死骨片及排脓。牙周组织及粘膜组织通常有炎症反应和触痛。患者下颌骨出现单个或多个损害的几率较上颌骨高。绝大多数的患者仅仅有骨暴露,上颌窦瘘或皮肤瘘道也很少发生,但下颌骨的病理性骨折曾被报道过。大多数的病例是个例报告或接受双磷酸盐治疗的患者的回顾性研究。最近报道了一项针对骨髓瘤患者合并下颌骨坏死的长期随访研究,明确了发生下颌骨坏死的危险因子包括拔牙,老龄及长期存活的患者。在这项研究里,97名患者随访至少3.2年。在这97名被研究的患者中,有60名患者下颌骨坏死已好转,12名好转后又再发,有26%的患者虽经9个月的治疗仍未治愈。47%的患者在之前行拔牙处理,拔牙这一危险因素在偶发下颌骨坏死的患者中较那些再发或未愈合的下颌骨坏死的患者更常见。这12名再发下颌骨坏死的患者与再接受双磷酸盐治疗及牙科操作有关。在这个研究里,虽然再发下颌骨坏死与复发的骨髓瘤患者再接受双磷酸盐治疗有关,但经过牙科处理后发生下颌骨坏死的与ONJ再发或未愈无关。因此,接受双磷酸盐治疗的骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的危险因素与双磷酸盐治疗的持续时间活动性,骨髓瘤的存在及之前进行的拔牙操作或牙科手术有关。下颌骨坏死的病理生理学基础仍未明确。仅颌骨受累,可能与其常接触外部环境,且由于咀嚼而反复受到轻微损伤有关。双磷酸盐引起骨重建的减少可能是下颌骨坏死的潜在的机制,但尚未被证实。双磷酸盐抑制破骨细胞的活性可能是下颌骨坏死的主要原因,它可干扰微小骨折或骨损伤的愈合,这就可以部分地解释为什么拔牙或牙科手术增加下颌骨坏死的风险。虽然把地塞米松和沙利度胺做为新增的危险因素,但在骨髓瘤的治疗措施中仍没有特异的因素与下颌骨坏死的发病机理有关。此外,双磷酸盐可以影响血管的新生,但下颌骨坏死患者的活组织检查结果却没显示出毛细血管的减少。有趣的是,在年龄匹配的人群里,患有糖尿病或糖耐量异常的患者发生下颌骨坏死的几率更高些23。糖尿病常导致伤口愈合不良,这可能在骨髓瘤患者发生下颌骨坏死的过程中起一定的作用。感染可能也起一定作用,因为口腔富含微生物,并且在下颌骨坏死的坏死组织中已培养出了放线菌。对于发生下颌骨坏死的患者是停止还是继续应用双磷酸盐目前仍是一个主要的问题。双磷酸盐在骨内的半衰期非常长,估计在10年以上,所以停用双磷酸盐对下颌骨坏死可能有一些影响或没有影响。对于存在进展性骨病的骨髓瘤患者,在与患者进行详细的讨论风险获益后,考虑重新应用或延长双磷酸盐的治疗。骨髓瘤骨病的新治疗 最近的研究已证实骨髓瘤细胞产生或诱导的几个重要的因子在骨髓瘤特征性溶骨性骨破坏中发挥重要的作用。这些因素包括破骨细胞活性的激活和成骨细胞活性的抑制。细胞核因子κB配体受体活化因子(RANKL)的信号通路在骨髓瘤正常的骨重建过程中起重要的作用。RANKL可增加破骨细胞的活性,RANKL的表达明显增加,而它的诱骗受体OPG降低。循环中的RANKL和OPG水平与骨髓瘤的临床活跃程度及骨病的严重度、预示预后不良是相关的。对动物模型的研究已显示封闭RANKL的活性可以减少骨破坏及骨髓瘤的肿瘤负荷。最近已开发出人源化的单克隆抗体Denosumab。这个抗体可快速抑制骨髓瘤患者的骨再吸收,经一次单剂量后,疗效可持续90天。针对骨髓瘤和其他与骨破坏有关的疾病引起的破骨性骨损害,Denosumab已进入临床试验阶段。最近发现了参与成骨细胞功能不全的相关信号通路,这为治疗骨髓瘤骨病提供了潜在的新靶点。第一个被证实的信号通路是Wnt,它在正常成骨细胞分化中起着重要的作用。Tian和他的同事们报道了Wnt抑制因子“DKK1”,在骨髓瘤骨病患者中它的含量增高,基因表达谱显示出它与骨髓瘤骨病的程度有关。这些研究者进一步报道DKK1抑制小鼠的前成骨细胞株向成骨细胞的分化。此外,其他Wnt信号通路的抑制因子如可溶性卷曲相关蛋白-2已在骨髓瘤患者的骨髓标本中发现。 不论是Wnt拮抗剂阻断其活性,还是增加Wnt信号来增强Wnt的信号已在骨髓瘤骨病的动物模型上进行研究,其结果表明这将是骨髓瘤骨病患者的新的治疗措施。例如,Edwards和他的同事们报道的在骨髓瘤患者的骨髓微环境中增加Wnt信号可以阻断溶骨性损害的进展。在骨髓瘤动物模型中发现一种Wnt拮抗剂——抗DKK1抗体。Yaccoby和他的同事们将含有人原代骨髓瘤细胞的兔骨移植,再用抗DKK1抗体处理,即可增加骨的形成,也可抑制异体移植物内肿瘤细胞的增长。 Wnt信号在人类成骨过程中的真正作用尚未明确。DeBoer和他的同事们报道Wnt3a抑制人间充质干细胞的成骨细胞的分化。Baksh等也报道Wnt信号通路之间的相互作用可以对抗人间充质干细胞的成骨细胞的分化。更重要的是在应用抗DKK1和Wnt活性剂治疗骨髓瘤骨病时也要考虑到它们有可能促进骨髓瘤细胞增长的作用。 最近获得认可的治疗骨髓瘤的新药,例如IMiDs和Bortezomib,对骨髓瘤骨病也有效果。Anderson和他的同事们报道,免疫调节剂如CC-4047和反应停在体外可抑制破骨细胞的形成和活化,Terpos和同事们报道对35名复发难治性骨髓瘤患者应用反应停联合地塞米松可以减少的骨的重吸收。反应停(200mg/d)联合地塞米松(40mg d1-d4 ,每15天1次),治疗3个月可明显减少骨的再吸收的标志物。CTX和TRACP-5b在这项研究中,骨的重吸收标志物保持6个月的减少状态。Bortezomib除了其抗骨髓瘤效应外还有成骨效应。Zangari和他的同事们已经报道经Bortezomib处理过的骨髓瘤患者,骨形成标志物——碱性磷酸酶(最强有力的预测指标)6周时从基线水平增加25%。Giuliani和他的同事们发现Bortezomib可显著增加人成骨细胞的前体细胞中成骨细胞转录因子RUNX2的活性,在体外可刺激骨小结节的形成。更重要的是他们还发现对Bortezomib有反应的骨髓瘤患者的骨活组织中成骨细胞的数量,RUNX2阳性的成骨细胞数量明显增加。成骨细胞的这种效应仅在对Bortezomib有反应的骨髓瘤患者中出现,所以,难以确定这种作用是由于Bortezomib的抗肿瘤效应还是它对成骨细胞的直接效应,或两者都有。Zangari等前瞻性评估复发性骨髓瘤患者Bortezomib对骨的合成作用。患者接受Bortezomib为单药(d1、4、8、11),21天一个周期,前瞻性研究3个周期。在研究期间患者不接受双磷酸盐或糖皮质激素治疗。像预期的那样,在治疗前,有10/11个患者骨形成标志物低于正常,但在3个周期后9/11个患者增加。Terpos和他的同事们报道Bortezomib可减少DKK1和RANKL的浓度,同时可使复发的骨髓瘤患者血清中的骨重建引物正常。然而,绝大多数患者在应用Bortezomib后显示出骨形成标志物增长,同时也表现出抗肿瘤效应,上部明白这种作用是由于Bortezomib的抗骨髓瘤细胞的效应刺激骨的形成还是它对成骨细胞分化的直接抑制所致椎体后凸成形术和椎体成形术在骨髓瘤骨病的应用经皮脊椎成型术是经皮将生物材料甲基丙烯酸酯注射到锥体的骨损部位以稳定或缓解疼痛。可以在病变的锥体两侧或单侧注射,绝大多数患者疼痛很快缓解。锥体后突成型术把可膨胀的骨填塞物填充到锥体内,这项技术试图将受损的锥体复原到其原来的高度,从而提供一个空间用高粘度的骨胶质填塞。两者的结果都是减少骨髓瘤诱发的骨痛,其次是改善脊椎压缩性骨折患者的脊柱功能活性,对于合并锥体骨折的患者是非常有用的治疗。这两项技术目前仅适用脊椎压缩性骨折,不适用其他部位的骨折。放射治疗放射治疗对于缓解骨髓瘤患者的骨痛是有效的。大约70%的合并骨病的骨髓瘤患者在他们患病期间接受放疗。可用30Gy的标准放射剂量来缓解骨痛。避免应用大剂量放疗,因为其可影响进一步的化疗或妨碍后继的自体干细胞移植。由于放疗对骨髓功能及其他脏器的功能具有潜在且长期的影响,所以需慎重选择放疗。结论骨病在骨髓瘤相关死亡率及严重合并症中占很重要的位置。骨髓瘤骨病的新的病理生理的基础研究为治疗这些破坏性合并症提供新的治疗靶点。这些治疗对于预防合并症及延缓骨髓瘤骨病的进展非常重要,能使患者的生存期延长,生命质量得到改善。
深刻认识多发性骨髓瘤的诊断2003年,国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group,IMWG)达成了对MGUS、SMM和MM定义的初次共识,将MGUS定义为:血清M蛋白<3g>11.5mg/dL),肾损害(肌酐>1.95mg/dL,并除外其他原因),贫血(血红蛋白<10g>2次)、淀粉样变性与症状性高粘滞血症。IMWG在2010年版的诊断标准中,CRAB标准稍有调整,包括:高钙血症(血清钙>11.5mg/dL),肾功能不全(肌酐>2.0mg/dL或肌酐清除率<40mL/min),正细胞正色素性贫血(血红蛋白<10g/dL或低于正常值下限2g/dL以上),以及骨质破坏(溶骨性病变、严重的骨质减少以及病理性骨折)。根据NCCN(美国国家综合癌症协作网络)2009年分类,多发性骨髓瘤的相关临床类型包括:意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS),孤立性浆细胞瘤,冒烟型(无症状性或Durie-SalmonⅠ期)骨髓瘤和活动型(症状性或Ⅱ期/Ⅲ期)骨髓瘤;孤立性浆细胞瘤有骨内孤立性浆细胞瘤和骨外孤立性浆细胞瘤。其诊断标准如下:意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)血清M蛋白≦30g/L骨髓克隆性浆细胞<10%无其他B细胞增殖性疾病的证据无骨髓瘤相关器官或组织损害(无靶器官损害包括骨损害)冒烟型骨髓瘤血清M蛋白≧30g/L和/或骨髓克隆性浆细胞≧10%无骨髓瘤相关器官或组织损害(无靶器官损害,包括骨损害)活动性(有症状)多发性骨髓瘤*血清和/或尿中出现M蛋白,血清M蛋白≧30g/L骨髓(克隆性)浆细胞增多≧10%骨髓瘤相关器官或组织损害(靶器官损害,包括骨损害)骨孤立性浆细胞瘤血清和/或尿中无M蛋白由克隆性浆细胞引起的单个区域骨质破坏骨髓表现与多发性骨髓瘤不同骨骼检查正常(如果做要包括脊柱和盆腔MRI)无骨髓瘤相关器官或组织损害(除孤立性骨损害外无靶器官损害)注:靶器官损害(活动性骨髓瘤*)符合下述至少一项:钙水平升高(>11.5 g/dL)肾功能不全(肌酐> 2 mg/dL)贫血(血红蛋白(0g/dl或是低于正常2g/d1)骨病(溶骨或骨质减少)。活动性骨髓瘤的其他表现:重复感染、继发性淀粉样变、高粘血症或低丙种球蛋白血症2014年IMWG更新了MM诊断标准(表2),将特异性生物学标志物纳入诊断标准,以下3个生物学标志物被认为是骨髓瘤相关事件(MDEs):骨髓克隆性浆细胞≥60%,受累与未受累血清游离轻链比值(FLC)≥100(受累FLC水平必须≥100mg/L),MRI检查示>1处病灶。即无CRAB症状但有特异性生物学标志物也可进行疾病诊断。此外,新的诊断标准纳入了现代成像方法,如计算机断层扫描(CT)和正电子发射断层扫描-CT对MM骨病的诊断。这些变化使高危患者得以早期诊断,以便早期有效治疗以防止严重终末器官损害的发生。表2. 多发性骨髓瘤及相关疾病诊断标准更新内容 (IMWG 2014)1. MM定义的更新除CRAB,以下MDEs 也被认为是MM:骨髓克隆性浆细胞≥60%受累与未受累血清游离轻链比值≥100(受累FLC水平必须≥100mg/L)MRI检查示>1处病灶,大小≥5mm可用CT和PET-CT检测溶骨性骨病变除了血肌酐,肌酐清除率<40 mL/min可作为肾功能衰竭的临界值仅怀疑或活检证实为轻链型管型肾病才被视为肾脏MDEM蛋白不是骨髓瘤的诊断所必须的,但可据此将骨髓瘤分为分泌型和非分泌型骨质疏松、压缩性骨折、感染、高粘滞血症、和周围神经炎不属于MDEs范畴2. SMM定义的更新血清M蛋白≥3 g/dL、或尿M蛋白≥500 mg/24h、和/或BMPC≥10%且无MDE或AL淀粉样变性3. MGUS分类的更新3种类型:非IgM、IgM、和轻链型MGUS4. 孤立浆细胞瘤定义和分类的更新2种类型孤立浆细胞瘤的定义:孤立性浆细胞瘤(无克隆性BMPCs)和伴有微小浸润的孤立性浆细胞瘤(骨髓克隆性BMPCs比例<10%)5. MGUS诊断低危MGUS患者可推迟行骨髓活检7. SMM诊断和随访建议怀疑SMM的患者应行MRI(全身或脊柱)、全身CT、或PET-CT如果MRI显示不清,应3-6个月后复查8. BMPC估计BM穿刺或活检均可用于检测BMPCs如果针吸和活检结果不一致,取高值不推荐使用流式细胞术检测BMPC%BMPC:骨髓浆细胞 MDEs(myeloma defining events):骨髓瘤相关事件血清游离轻链的研究使MM的诊断更加精确,新的抗体的出现使我们能检测到轻链的表位,这些表位在与重链结合时即被隐藏起来,而未与重链结合的游离轻链表位可以通过抗体检测到,血清游离轻链(SFLC)测定包括游离轻链κ、λ含量与κ/λ的比值,而比值异常较含量异常更重要。一些良性疾病如自身免疫病及肾功能不全者SFLC浓度可能异常,但κ/λ的比值异常仅出现在单克隆免疫球蛋白增高的浆细胞病中。此项检测特别适用于AL淀粉样变性、寡分泌或非分泌型骨髓瘤、MM合并肾功能不全、轻链型MM等类型的浆细胞疾病的确诊,在临床工作中不少患者最初诊断为非分泌类型而SFLC检测后发现单克隆免疫球蛋白而明确诊断。但是SFLC的检查只可以补充不能替代24小时尿单克隆免疫球蛋白的测定。SFLC也为评价MM的瘤负荷提供了一种新方法尤其是轻链型MM,并且通过SFLC改变可以监测病情变化及对治疗药物的反应。对于MGUS、SMM患者血清游离轻链κ/λ的比值明显异常预示有可能进展为MM。骨髓中浸润性浆细胞的比例与形态是诊断MM的重要依据,也是区分MGUS、SMM与MM主要参考条件。MM患者骨髓中的浆细胞分布不均匀且粘滞性较高,其形态学方面原始浆细胞较其他类型浆细胞更具有侵袭性。浆细胞膜表面免疫表型可鉴别正常浆细胞与异常浆细胞(骨髓瘤细胞),正常浆细胞的表达:CD38+++、CD56-、CD45+、CD20- 、CD28-、CD33-与CD117。一组研究表明:联合应用表面标记CD38/CD56/CD19/CD45可以区分正常浆细胞与残留的骨髓瘤细胞(骨髓瘤细胞CD38表达减少,CD56过表达,以及CD19、CD45不表达),准确率达90%,可检测治疗后微小残留克隆性浆细胞。具有诊断意义的异常染色体贯穿于疾病的整个过程,通过分裂间期荧光原位杂交(iFISH)可以检测到细胞分裂间期中特有的遗传学改变。靶向探针17P(P53),t(11:14) (IgH,cyclin D1),t(4:14) (IgH,FGFR3) 和13q14 (Rb-1) 常用于诊断与判断预后。根据遗传学特征,结合患者独特的临床病理特征和对治疗的反应以及不同的预后,即可对疾病进行明确的分类。尽管遗传学分类不能包括所有的MM亚型,但可以包括多达80%以上的患者。以最高层面上讲,可把MM明确分为两个亚型:伴低频IgH基因易位的超二倍体MM(H-MM)和伴高频IgH基因易位的非超二倍体MM(NH-MM),超二倍体核型及t(11:14),t(6:14)易位患者对治疗的反应较佳,总体生存(OS)较好,属标危MM患者; NH-MM进一步分类为: t(4:14)(p16 :q32), t(14:16)(q32:q23)以及17p13缺失、1q的获得与p1的丢失等少见类型,此类约占患者的25%,属高危遗传学分类,易耐药且生存期短。13q染色体缺失的意义仍不明确,在MGUS患者中也发现此异常,其与转化为MM的关系尚不明确。值得注意的是靶位治疗的新药硼替佐米、来那度安可以克服与某些染色体异常相关的不良预后。对于标危患者大剂量化疗联合造血干细胞移植是个好的治疗手段,而对于高危患者,早期应用硼替佐米等新药治疗很重要。