早期乳腺癌患者,内分泌治疗期间联合卵巢抑制,能够使患者有更多的生存获益,是我们乳腺科医生都知道的结论。但什么样的患者合适应用卵巢抑制,是值得再探讨的一个话题。今天我就早期乳腺癌患者,内分泌治疗期间联合卵巢抑制的适合人群,做一阐述。首先回顾一下内分泌治疗期间应用卵巢抑制的里程牌研究:TEXT/SOFT研究。TEXT研究入组2600余例患者,随机分为两组:他莫昔芬联合卵巢抑制或者依西美坦联合卵巢抑制;SOFT入组3000余例患者,随机分为3组:单药他莫昔芬,他莫昔芬联合卵巢抑制;依西美坦联合卵巢抑制。最新的8年随访结果,发表于2018年7月的英格兰杂志,在他莫西芬的基础上联合卵巢抑制,可以显著提高无病生存及总生存。在中国乳腺癌患者中,激素受体阳性的人群占到了50%-60%,虽然低于西方国家的70%的比率,但近年有增长的趋势。面对如此庞大的激素受体阳性人群,把握好卵巢抑制的指征是非常重要的。虽然内分泌治疗期间联合卵巢抑制,生存获益证据确凿,但并非所有患者都适合卵巢抑制。排除HER2的干扰,把TEXT、SOFT研究中的HER2阴性的人群,分为化疗和非化疗两组,可以看到:化疗组应用卵巢抑制后,获益更显著,而非化疗组的获益就没有那么多了。TEXT研究中,化疗组依西美坦联合卵巢抑制,无复发生存较他莫昔芬联合卵巢抑制,绝对获益提高5.1%,而在非化疗组,只有0.9%。SOFT研究中,化疗组中依西美坦联合卵巢抑制,绝对获益提高5.2%,而在非化疗组是1.3%。在TEXT,SOFT研究中,去除HER2阳性的干扰,对4800余例患者做更精确的统计学分析。纳入我们临床当中常用的危险因素,包括年龄,肿瘤大小、淋巴结是否转移、免疫组化中、ER、PR的分值,组织学分级、KI-67数值,计算患者的复发风险。可以看到危险分值越高的患者,预后越差。随着危险分值的逐步提高,5年的无乳腺癌生存逐渐下降。SOFT&TEXT研究中,大部分患者位于中度风险。在TEXT研究的接受化疗人群中,依西美坦联合卵巢抑制较他莫昔芬联合卵巢抑制整体绝对获益是5.1%,但在高危人群中,绝对获益可以提高15%。在TEXT研究的未化疗人群中,依西美坦联合卵巢抑制较他莫昔芬联合卵巢抑制,绝对获益提高不到1%,但在较高危人群中,绝对获益可以提高2.5%到4%。在SOFT研究的化疗人群中,依西美坦联合卵巢抑制较单药他莫昔芬,绝对获益提高5.2%,但在高危人群中,该获益可以提高到10%。在SOFT研究的化疗人群中,他莫西芬联合卵巢抑制较单药他莫昔芬,绝对获益是负的0.9%,但在高危人群中,该获益可以提高到3.5%。在SOFT研究的未化疗人群中,无论是依西美坦联合卵巢抑制,较单药他莫昔芬还是他莫西芬联合卵巢抑制较单药他莫昔芬,绝对获益都不高,几乎所有患者与低危人群相重合,绝对获益都偏小。虽然在指南当中并没有明确指出应用卵巢抑制的人群,只是建议例如:年轻、高组织学分级、淋巴结受累的患者应该考虑内分泌治疗期间联合卵巢抑制。通过以上的统计学分析,我们可以看出,在我们常见的危险因素考虑范畴内,除了低危的患者,内分泌治疗期间不用卵巢抑制外,其他患者,都可以考虑内分泌治疗联合卵巢抑制。例如肿瘤体积较大、Ki-67分值较高,ER/PR的阳性率较低的患者,而不仅仅限于年轻、淋巴结有转移、组织学分级高的患者。以上我们讨论的患者,没有考虑化疗对卵巢功能的影响。如果化疗后,暂时闭经的患者,用不用卵巢抑制呢?在TEXT研究中,所有入组的患者还未开始化疗,因此没有考虑化疗对卵巢的影响。而在SOFT研究中,有一半以上的患者进行了化疗,并且化疗后8个月内评估,患者处于绝经前状态才能入组。而我们的现实情况是:接受化疗的患者中,有一半以上的患者在1年后会恢复规律月经。2018年ASCO会议上报道的ASTRRA研究,纳入的就是这样一组化疗后没有毕竟或暂时闭经后恢复月经的乳腺癌人群。入组的所有患者都是化疗后,如果患者没有闭经,随机分为两组,一组口服单药他莫昔芬,另一组他莫昔芬联合卵巢抑制。如果患者闭经,观察两年,每半年评估一次,如果恢复月经或者FSH<30认为患者未绝经,随机分为两组,一组单药他莫昔芬,另一组他莫昔芬联合卵巢抑制。最后,单药组与联合组进行比较。观察到,在2年内,有90%的患者恢复了月经。随访5年,他莫昔芬联合卵巢抑制较单药他莫昔芬,生存有显著差异。对比SOFT研究和ASTRRA研究,SOFT研究中,仅53%的患者化疗,而ASTRRA研究中,所有患者都进行了化疗;SOFT研究经评估一次卵巢功能,纳入的全部都是绝经前患者,而ASTRRA研究,对患者的月经状态进行了2年的监测,对后期恢复月经的患者也应用了卵巢抑制。这更符合我们临床的真实状况。SOFT研究,卵巢抑制用药5年,而ASTRRA的卵巢抑制用药2年。因此:我们可以看到,对于化疗后暂时闭经的患者,如果在后期恢复月经,可以考虑他莫昔芬基础上应用2年的卵巢抑制,患者会有更多的生存获益。35以下的患者,应用卵巢抑制后,患者很快进入闭经状态,会不会较年龄大的患者,有更多的副作用、更差的生活质量,从而影响患者治疗的依从性也是我们关注的问题。SOFT研究的8年随访中,可以看到,他莫昔芬联合卵巢抑制或依西美坦联合卵巢抑制,都明显增加热潮红、性欲下降的比率。依西美坦联合卵巢还显著增加骨骼肌肉症状和骨质疏松。TEXT&SOFT联合分析,可以看到,依西美坦联合卵巢抑制较他莫昔芬联合卵巢抑制,显著增加骨骼肌肉症状和骨质疏松。发表于2017年9月JCO杂志的研究,纳入了TEXT&SOFT联合分析中的5000余例患者,其中年龄小于35岁的有582例患者,为了排除化疗对卵巢功能影响的干扰,纳入了其中接受化疗的361例患者。可以看到,由于SOFT研究的患者在入组时,都已经接受了化疗,所以较TEXT研究的患者基线,整体生活质量下降。在SOFT研究中,因为化疗的影响,年龄小于35岁的患者,其基线生活质量明显差于年龄35岁以上的患者。用药期间5年,随访6个月、24个月、60个月三个时间段。可以看到,用药6个月时,各种不适症状最严重,随着时间的延长,不适症状逐渐向最初用药时的感受靠拢,甚至有些不适症状会好与用药最初的感受。最严重的热潮红和出汗,依西美坦联合卵巢抑制或他莫昔芬联合卵巢抑制在6个月内最严重,此后逐渐减轻,而单药他莫西芬组的症状反而逐渐加重,在用药5年时,3组间的以上症状已经非常接近。妇科方面的症状,始终是依西美坦联合卵巢抑制组最差,并且5年内没有太大的变化。骨关节的疼痛,开始用药6个月是,依西美坦联合卵巢抑制最重,随着时间的延长,该组的症状略有减轻,但他莫昔芬联合卵巢抑制及单药他莫昔芬组该症状逐渐加重,5年时3组的骨关节不适基本类似。综上所述,对于早期的年轻乳腺癌患者,根据年龄、肿瘤大小、淋巴结转移的个数、组织学分级、ER、PR、KI-67等临床病理学特征,决定是否在内分泌治疗期间加用卵巢抑制。化疗后暂时闭经的患者:他莫昔芬5年基础上联合2年的卵巢抑制有更多的生存获益。年龄小于35岁的患者,开始应用卵巢抑制的6月内,副作用最严重,以后会逐渐减轻。
钟姐是谁?北京协和医院乳腺外科主治医师,长期从事乳腺外科临床一线工作。当钟姐还似个小女森的时候,就有人叫钟姐,虽然心中飘过那么一点点不快,怎么听都像在叫菜市场卖菜的大妈,但时间久了,钟姐也就真的到了大姐的年纪了。言归正传,今天我们聊聊来乳腺门诊的常见问题并解惑。来钟姐诊室的患者,十位中有六位第一句话就说:“大夫,我乳房疼,我好害怕、好担心是不是得了乳腺癌,快给我看看!”。“大夫:我快来月经了,这几天乳腺刺痛!” 。 “大夫:最近工作压力大,家里有好多事,我乳房胀痛,不会是乳腺癌吧?”。钟姐的七大姑八大姨在微信、电话、短信中咨询的,不出意外,主要问题也是问:“我乳房痛,是不是乳腺癌?”。一、首先就来说说乳腺疼痛的原因用钟姐最敬重的老师孙强主任的话讲:乳房就是是无数个充满水的小球囊学名叫腺泡构成的。每个小球囊的内壁上又有无数个细胞,像小水龙头一样在滴答滴答分泌液体。当球囊里的水增多的时候,小球被撑大,分布在球囊表面的神经末梢感受到牵拉,就会引起乳腺的疼痛。那么什么原因会导致小球里的水增多呢?体内激素水平的增高就会导致小球内壁水龙头流出更多的液体,从而导致球囊体积的增大。月经前体内激素水平达到高峰,小球被撑到最大,因此会有月经前的乳房疼痛。而来月经的同时,体内激素撤退,降到最低。小球内分泌的液体减少,乳房也就不疼了。什么原因可以导致体内激素水平的波动呢?除了与月经周期相关外,情绪的变化如生气、紧张、精神压力大等都可引起体内激素忽高忽低,导致乳房内腺泡不规律增大,从而引起乳房的疼痛。这是诊室里绝大部分患者乳房疼痛的原因,也就是乳腺增生引起的疼痛。二、乳腺增生除了表现为乳房疼痛外,有时还会表现为乳腺的结节很多来门诊的患者,经常说的一句话就是:“大夫,我摸到乳房里有一个包块,会不会是乳腺癌啊!”其实,乳腺增生引起的结节不仅查体可以摸到,很多时候通过B超也可以发现。下面就来说说乳腺结节到底是个什么东西吧!只要通过乳房的查体或者B超发现的乳腺结节或者乳腺肿物都可以统称为乳腺结节。是不是所有的乳腺结节都是乳腺癌或者都需要手术呢?答案当然是NO!刚才讲到的乳腺增生引起的乳腺结节,属于正常的生理现象,肯定是不需要手术了。另外两个乳腺结节的原因,比较常见的是良性乳腺肿瘤如纤维腺瘤、错构瘤等。第三就是来诊室大家都比较担心害怕的乳腺癌。
总有乳腺癌患者姐妹,看着别人家怀里抱着粉嘟嘟的小娃娃,咽下羡慕的口水,也好想有一个自己生的小宝宝,抱在怀里、牵在身后。然而现实情况是:年轻的乳腺癌患者可能还没有生育,年轻稍大40岁左右的患者可能因各种原因推迟了生育,当然还有一些乳腺癌患者姐妹还想再生一个二胎、三胎。 那今天钟医生就为刚诊断乳腺癌或者已经诊断乳腺癌数年的姐妹们答疑解惑:我们的乳腺癌患者到底能不能生娃?生娃安不安全?什么时候生娃比较好?用什么样的方式生?首先,我们的乳腺癌患者能不能生娃?有些乳腺癌患者惧怕怀孕会造成乳腺癌的复发或转移。然而国际的多项临床研究结果告诉我们:已患乳腺癌的患者和未患乳腺癌的妇女都经历生育,两组人群之间的生存率没有差别。有小妹问:“这是什么意思?没听懂。”简单说就是生育并不影响乳腺癌患者的生存率,也就是已患乳腺癌的患者经历怀孕、生产不影响患者的生存时间。乳腺癌患者可以拥有自己的小宝宝!有患者姐妹问:“已经得了乳腺癌,什么时候生娃比较好?”多项回顾性研究结果告诉我们:在诊断乳腺癌2年、3年、5年的患者,经历生育后生存率没有差异。又有小妹妹问:“什么意思?没看懂。”简单说就是在诊断乳腺癌后什么时间生育没有严格的限制。但需要注意:对于激素受体阴性的患者,需要在化疗或放疗结束以后;如果有靶向治疗,需要在靶向治疗结束以后。对于激素受体阳性的患者,完成以上治疗,需要停止内分泌治疗半年后再考虑生育。何时停止内分泌治疗,需要与乳腺科医生共同商讨后决定。有患者小妹问:我马上奔40了,前几年工作忙,没时间生孩子。现在刚诊断乳腺癌,让我等治疗结束再生孩子,我等不起啊。呜呜呜……40好几了,生不出来怎么办?别急,听钟医生道来。女性的确在40岁以后,随着年龄的增长,卵巢功能在迅速下降,自然受孕的几率也在跟着下降。此外乳腺癌化疗也会对卵巢功能造成损害,导致怀孕几率进一步下降。但是不用担心,我们未雨绸缪、提前做好准备。在诊断乳腺癌但还未开始化疗前,请来诊室提前咨询乳腺科医生和妇科生殖医生。在符合我国法律及医学伦理的前提条件下,冷冻胚胎或卵母细胞。从而避免乳腺癌的相关治疗对卵巢功能的损害及随着年龄增长卵巢功能的自然退化。在未来的有一天当我们做好准备迎接小宝宝的到来时,开启我们的生育篇章!总之,不同的乳腺癌患者年龄不同、病理分期不同、病理分型不同,面临着不同的复发转移风险。年龄不同、既往接受的治疗不同,卵巢功能处在不同的状态。能不能生小宝宝、何时生、用什么方式生、不能一概而论,需要与乳腺科医生及妇科生殖医生共同商议决定。欢迎来钟医生的诊室咨询、制定乳腺癌患者的治疗及生育计划!