中山大学附属第七医院核医学科科普号

甲减是甲状腺功能减退症的简称，是一种常见的内分泌疾病，是由于多种原因导致甲状腺组织不能分泌足够量的甲状腺激素以满足机体正常功能的需要而出现的一系列全身症状。成人最常见的是桥本氏甲状腺炎、甲亢或甲癌放射性131I治疗或手术后、亚急性甲状腺炎和药物导致的甲减等。儿童最常见的是由于缺碘而导致的先天性甲状腺功能减退症（又称呆小病）。一、在介绍甲减治疗之前，先来了解一下甲减的症状是什么？全身无力，易疲乏，爱睡觉，原来爱出汗者会感到出汗明显减少，皮肤粗糙发干，怕冷，头发干燥、稀少，工作提不起精神，注意力不集中，记忆力下降，智力减退，食欲欠佳，时常感到肚子胀，便秘，体重增加，心率减慢，性欲减退，男性可出现阳痿，女性多有月经过多、经期延长，有的可出现不孕症，病人总感到自己脸胀、手胀、腿胀，但用手按却没有凹陷，严重者可出现心包积液，黏液性水肿性昏迷（很少见）。也有相当一部分甲减病人没有任何症状。二、那么，得了甲减该如何治疗呢？甲减的治疗主要是甲状腺素的替代治疗，目前国内常用的是干甲状腺片和左甲状腺素片（如甲状腺素片和优甲乐），效果满意，价钱便宜，服用简单，一天只需服药一次。服药要先从小剂量开始，根据全身的症状及实验室检查逐渐加量，直至全身症状消失，T3、T4、FT3、FT4与TSH恢复正常。此后维持此剂量终身服药，不要轻易停药，否则，原来消失的症状可在1～3个月内再次出现。若治疗过程中出现心慌、心律不齐、失眠、烦躁、多汗等症状，应减少药量或去医院查。如果偶尔一次忘了服药，不必补服，下一次服药时也不需要加量，仍按以前的剂量服用就行。另外，即使服药后一切症状消失，也应定期到医院复查体内的甲状腺激素水平，根据检查结果适当调整药物剂量，一般1～2年复查一次就可。大多数甲减是永久性疾病，须终身服药，只有少部分甲减如亚急性甲状腺炎、药物导致的甲减可在治疗后痊愈。甲亢131I治疗后产生的甲减可分为早发甲减和晚发甲减，早发甲减指131I治疗甲亢后1年内出现的甲减，这种甲减很大部分经过调理和治疗可以恢复至正常，少部分可至永久性甲减。晚期甲减一般指131I治疗1年后出现的甲减，往往是永久性，需终身替代治疗。甲癌患者需要终生服药、定期复查。

甲亢患者经过治疗（药物、131I、手术）后可以出现甲减，这是一种常见病，在甲减早期，大多数患者可以无明显临床症状，但出现体重增加现象，俗称“长肥”。为什么甲减早期会引起体重增加呢？从生理角度看，甲减会导致体内水钠潴留。正常人饮水后，3-5小时之内就会把50%-60%的水分通过肾脏经泌尿系统排出，而甲减患者体内的抗利尿激素可能增多至尿液减少，这些液体可以存贮在体内，导致体重增加。严重时有的人会出现眼睑和下肢水肿等。甲减时可以“胃口”不好，进食少但体重增加。是因为甲减患者一般有肠道水肿，肠道蠕动减慢，基础代谢减慢，虽然进食少、食欲减退，由于代谢降低，仍然可导致脂肪存积。临床上还可以出现腹胀、便秘。以上两个原因都会导致体重增加，但水钠潴留是主要原因。因为甲减患者补充甲状腺激素后，体重一般都会下降，至少不再增加。也有人说服用甲减药物后虽然甲状腺激素水平达到正常，但体重仍在增加，认为是吃了“甲状腺激素”所致，这是一个认识的误区。一个理解为，补充甲状腺激素后，肠道水肿减轻，食欲好转，进食量会增多，吸收率也增加，如体力活动水平仍低，多余的碳水化合物以脂肪的形式储存起来，导致体重增加。因此，我们建议甲减患者体重增加“长肥”后，首先是尽快服用甲减药物，在维持甲状腺激素水平正常后，还需要控制饮食，适当增加运动，加强锻炼，增加消耗，以达到来控制体重或减肥。随之，怕冷、脱发、大便干、乏力、体力活动耐力减退等典型的甲减表现也会好转。

对于患有甲亢的育龄期女性而言，以往通常被建议等待甲亢治愈后再妊娠，而最新的甲状腺治疗指南明确指出，如果患者甲亢控制良好，甲状腺功能正常，当前处于小剂量抗甲状腺药物维持阶段，既可确保甲状腺功能正常又不会对胎儿产生不良影响，可以“带药怀孕”。通俗的说，就是你正在服药而甲状腺功能正常，可以不需要停药而怀孕。目前常用的抗甲状腺功能药物有丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑（MMI）和卡比马唑（CMZ）。（卡比马唑是甲巯咪唑的前体药物，也就是说，卡比马唑进入人体后水解成甲巯咪唑发挥药效）。由于甲巯咪唑/卡比马唑的致畸性已经明确，因此我国指南推荐孕早期（怀孕头3个月）使用丙硫氧嘧啶治疗；孕中期和孕晚期（怀孕第4个月至分娩）改用肾毒性较小的甲巯咪唑/卡比马唑。带药怀孕的甲亢患者，除了常规的产检之外，还要遵医嘱，定期检测甲状腺功能、肝功及血常规。需要说明的是：由于用药后FT4改善快、TSH改善慢，血清FT4达到正常后数周TSH水平仍可处于抑制状态，因此，不能因为TSH水平迟迟未改善而要求医生换药或擅自加大药量。当TSH恢复正常，医生会酌情减量或停药。建议最少每月复查一次甲状腺功能。治疗甲亢的药物可以通过胎盘屏障，大剂量用药可能会导致胎儿甲减，不仅影响胎儿的智力发育，还可造成胎儿甲状腺代偿性肿大，导致难产。因此，妊娠期甲亢的控制目标是用最小剂量的药物，力求在尽可能短的时间内使血清FT4水平达到要求。妊娠是特殊的生理阶段，孕妇体内激素水平变化会影响甲状腺功能，妊娠期所需的FT4水平可能比正常范围稍高，病人千万不能自作主张以为药物剂量不够而对疗效产生怀疑。如果因为担心药物不良反应而擅自停药，可能导致甲亢情况更加严重，这对于母亲和胎儿都会造成危害，增加产妇心力衰竭、早产、低出生体重、乃至胎儿死亡的风险。正如丹麦奥尔堡大学医院的Stine Linding Andersen博士和同事对妊娠甲状腺功能亢进病人的研究进行总结：未经治疗的甲状腺功能亢进症可使妊娠变得复杂，甲状腺专科医生应小心管理和控制。但是，接受抗甲状腺药物治疗的女性在妊娠早期加强筛查及临床指征的评估可减少抗甲状腺药物导致的不良事件发生率。至于孕产妇关心的母乳喂养问题，指南推荐哺乳期甲亢病人使用甲巯咪唑/卡比马唑（MMI）作为一线药物，20-30mg/天的剂量是安全的。可在哺乳后2小时服药，以尽量减少对婴儿的影响，并按需检测婴儿甲状腺功能。参考：《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》见“中华内分泌代谢杂志”2012年5月第28卷第5期

治疗后注意事项①131I必须空腹服药，服药后2h方可进食。②服131I后近期内禁用含碘食物或含碘药物，必要时应该服用医生处方的相关药物配合治疗。③服131I后应注意休息（不要劳累、加班、熬夜、暴饮暴食、禁烟酒茶等），避免剧烈活动。④服131I后1周内极个别患者可能出现甲亢危象，必须及时处理。⑤131I治疗后1周内应避免与他人近距离、长时间接触（1m之内，3h以上）。治疗后2周内避免与婴幼儿和孕妇密切接触。⑥一旦发现误服过大剂量131I，应立即口服复方碘溶液并多饮水，加速排出。

甲亢的三种疗法各有利弊。 ATD治疗可以保留甲状腺产生激素的功能，但是疗程长、治愈率低，复发率高； 甲状腺次全切除术有一定的手术风险，并有手术禁忌证和术后并发症，切除过多则易发生甲减，切除过少则易复发。 131I治疗甲亢简便、安全、经济、疗效好、并发症少，是一种十分有效的治疗方法。一般来说，一次治疗有效率达95%以上，治愈率达60%-79%。 131I和手术治疗都是通过破坏甲状腺组织来减少甲状腺激素的合成和分泌，疗程短，治愈率高，复发率低。不足之处是甲减的发生率较高。 三种治疗方法并不存在互斥，它们之间存在着优势互补的关系。一般在诊断明确后，在适应证范围内对中度或轻度甲亢的患者可以直接进行131I治疗；重度的甲亢可以先应用ATD控制病情，等待病情相对稳定后再选择131I治疗；对于甲状腺肿大显著者，131I治疗或手术治疗能取得较好的疗效，如果在治疗前应用ATD预处理最好；对于伴有结节的患者手术治疗是较佳的选择，对于没有结节的患者131I治疗是最好的选择；当服用ATD时出现药物过敏、白细胞减低、肝功能损害和停药后甲亢复发或存在其他合并症时，应选择131I治疗或手术治疗。

一、妊娠期甲状腺相关指标参考值问题1：妊娠期甲状腺相关激素和甲状腺自身抗体有哪些变化？⑴在雌激素的刺激下，肝脏甲状腺素结合球蛋白（TBG）产生增加，清除减少。TBG从妊娠6~8周开始增加，妊娠第20周达到顶峰，一直持续到分娩。一般较基础值增加2-3倍。TBG增加必然带来TT4浓度增加，所以TT4这一指标在妊娠期不能反映循环甲状腺激素的确切水平；⑵妊娠初期胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在8~10周达到高峰，浓度为30,000~100,000 IU/L。hCG因其α亚单位与TSH相似，具有刺激甲状腺作用。增多的甲状腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%~30% [5]，使TSH水平下限较非妊娠妇女平均降低0.4mIU/L，20%孕妇可以降至0.1mIU/L以下[6]。一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低发生在妊娠8~14周，妊娠10~12周是下降的最低点。⑶妊娠T1期血清FT4水平较非妊娠时升高10~15%。⑷因为母体对胎儿的免疫妥协作用，甲状腺自身抗体在妊娠后滴度逐渐下降，妊娠20~30周下降至最低滴度，降低幅度为50%左右。分娩后，甲状腺抗体滴度回升，产后6个月恢复到妊娠前水平。问题2：什么是妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？上述妊娠期甲状腺激素代谢改变势必带来血清甲状腺指标参考值的变化，所以需要建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考范围（简称妊娠期参考值）。妊娠期参考值分为两类，一类是本医院或者地区建立的妊娠期参考值，另一类是指南推荐的参考值。例如，2011年ATA指南首次提出妊娠三期特异的TSH参考值，即T1期0.1~2.5 mIU/L；T2期 0.2~3.0 mIU/L；T3期 0.3~3.0 mIU/L。影响正常人群TSH测定值的因素包括所在地区的碘营养状态和测定试剂。本指南列举中国医科大学附属第一医院（沈阳）、天津医科大学总医院和上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院制定的4组妊娠妇女血清TSH参考范围。T1期TSH参考值上限（97.5th ）分别为3.93 mIU/L（DPC试剂）、3.60 mIU/L（Abbott试剂）、5.17 mIU/L（Roche试剂）、4.51 mIU/L（Bayer试剂）。（见表2）鉴于各个地区和医院建立的参考值上限差别很大，显著高于ATA指南推荐的2.5 mIU/L的上限。所以本指南建议各个地区和医院建立自己的妊娠妇女TSH参考值。问题3：如何建立妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值？妊娠期参考值来自下述条件的正常人群。依据美国临床生化研究院（NACB）的标准：⑴妊娠妇女样本量至少120例；⑵排除TPOAb、TgAb阳性者（免疫化学发光等敏感测定方法）；⑶排除有甲状腺疾病个人史和家族史者；⑷排除可见或者可以触及的甲状腺肿；⑸排除服用药物者（雌激素类除外）[10]。妊娠期TSH和FT4参考值具有孕龄特异性。ATA推荐的是妊娠三期特异的参考值，即T1期妊娠1~12周（妊娠早期），T2期妊娠13~27周（妊娠中期），T3期妊娠28~40周（妊娠晚期）。建立妊娠期TSH和FT4参考值可以选择95%可信区间，即2.5th为下限和97.5th为上限。推荐1-1：诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠三期（T1、T2、T3）特异的血清甲状腺功能指标参考值（推荐级别A）推荐1-2：参考值制定方法采取美国国家生化研究院（NACB）推荐的方法。参考值范围是2.5th~ 97.5th。（推荐级别A）二、临床甲状腺功能减退症问题4：妊娠期临床甲减的诊断标准？妊娠期临床甲减诊断标准是: TSH>妊娠期参考值上限，且FT4<妊娠期参考值下限。2011年版ATA指南还提出T1期妊娠妇女如TSH>10mIU/L，无论有否FT4降低，都可以诊断为临床甲减。但是关于TSH>10mIU/L这一标准，学术界尚未取得一致意见。推荐2-1：妊娠期临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期参考值的上限（97.5th），血清FT4<妊娠期参考值下限（2.5th）。（推荐级别A）推荐2-2: 如果血清TSH>10mIU/L，无论FT4是否降低，按照临床甲减处理。（推荐级别B）问题5：妊娠期临床甲减对妊娠结局有哪些危害？美国妊娠期临床甲减的患病率是0.3%~0.5%；国内报告的患病率是1.0% [11]。国外多数研究表明，妊娠期临床甲减会增加妊娠不良结局的风险，对胎儿神经智力发育也可能有不良影响[12]。妊娠不良结局包括早产、低体重儿和流产等。Abalovich等研究表明，妊娠期临床甲减发生流产的风险增加60%；Leung等报告其发生妊娠期高血压的风险增加22%;Allen等则发现临床甲减孕妇发生死胎的风险升高。引起临床甲减的最常见原因是自身免疫甲状腺炎，约占80%。其它原因包括甲状腺手术和131碘治疗等。问题6：妊娠期临床甲减对胎儿发育有哪些危害？当妊娠期临床甲减接受有效治疗后，目前没有证据表明会发生妊娠不良结局和危害胎儿智力发育。因此，其胎儿也不需要任何额外的监测措施。但是未给予治疗的临床甲减对胎儿智力发育的影响还缺乏十分明确的研究报告。推荐2-3：妊娠期临床甲减损害后代的神经智力发育，增加早产、流产、低体重儿、死胎和妊娠高血压的危险，证据肯定，必须给予治疗。（推荐级别A）问题7：妊娠期临床甲减治疗的目标是什么？ATA提出，左甲状腺素（L-T4）治疗妊娠期临床甲减时TSH目标是：T1期0.1~2.5 mIU/L，T2期0.2~3.0 mIU/L，T3期0.3~3.0 mIU/L。问题8：妊娠期临床甲减治疗药物和剂量？妊娠期临床甲减首选L-T4治疗。不建议使用三碘甲腺原氨酸（T3）和干甲状腺片治疗。非妊娠临床甲减的完全替代剂量是1.6~1.8μg/kg体重/天，妊娠临床甲减的完全替代剂量可以达到2.0~2.4μg/kg体重/天。L-T4起始剂量50~100μg/天，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量。对于严重临床甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。推荐2-4：妊娠期临床甲减的血清TSH治疗目标是：T1期0.1~2.5 mIU/L，T2期0.2~3.0 mIU/L，T3期0.3~3.0 mIU/L。一旦确定临床甲减，立即开始治疗，尽早达到上述治疗目标。（推荐级别A）推荐2-5：妊娠期临床甲减选择左甲状腺素（L-T4）治疗。不给予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲状腺片治疗。（推荐级别A）问题9：甲减合并妊娠为什么需要增加L-T4的补充剂量？妊娠期母体和胎儿对甲状腺激素的需求增加。健康的孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节，可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌[4]。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在妊娠4~6周[13]，以后逐渐升高，直至妊娠20周达到稳定状态，持续保持至分娩。所以，正在治疗中的甲减妇女，妊娠后L-T4的剂量需要增加，大约增加30~50%。由于甲状腺切除和131碘消融术引起的临床甲减可能需要更大剂量[14]。问题10：临床甲减合并妊娠后如何尽快增加L-T4的剂量美国波士顿的一项RCT研究提示，对于正在接受L-T4治疗的临床甲减患者，一旦发现怀孕，立即增加L-T4的剂量。最简单的方法是每周立即额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%）[15]。这种方法能够尽快有效地防止T1期发生低甲状腺素血症。推荐2-7：临床甲减妇女怀孕后L-T4替代剂量需要增加大约30~50%。根据上述的血清TSH治疗目标及时调整剂量。（推荐级别A）问题11： 临床甲减的妇女在什么条件下可以怀孕？临床甲减妇女计划怀孕，需要通过L-T4替代治疗将甲状腺激素水平恢复至正常。具体治疗的目标是：血清TSH 0.1~2.5 mIU/L[3]，更理想的目标是达到TSH 0.1~1.5 mIU/L[4]。虽然这两个控制水平的妊娠结局没有差别，但是后者妊娠早期发生轻度甲减的风险进一步降低。一项研究证实：当TSH<1.2mIU/L时，仅有17%孕妇在妊娠期间需要增加L-T4的剂量[16]。推荐2-6: 已患临床甲减妇女计划妊娠，需要将血清TSH控制在0.1~2.5 mIU/L水平后怀孕。（推荐级别A）问题12：妊娠期临床甲减的监测频度？临床甲减患者怀孕后，在妊娠前半期应当每4周监测一次包括血清TSH在内的甲状腺功能，根据控制目标，调整L-T4剂量。每4周检测一次甲状腺功能，可以检测到92%异常值。若每6周检测一次甲状腺功能，仅能发现73%异常值[15]。在妊娠26~32周应当检测一次血清甲状腺功能指标。推荐2-8：临床甲减孕妇妊娠前半期（1~20周）甲状腺功能的监测频度是每4周一次。在妊娠26~32周应当检测一次血清甲状腺功能指标。（推荐级别A）问题13：妊娠期临床甲减产后L-T4剂量如何调整？妊娠期临床甲减对甲状腺激素需求量增加是妊娠本身的原因所致。所以，产后L-T4剂量应当相应减少，并于产后6周复查母体血清TSH水平。推荐2-9：临床甲减孕妇产后L-T4剂量应降至孕前水平，并需要在产后6周复查血清TSH水平，调整L-T4剂量。（推荐级别A）三、亚临床甲状腺功能减退症问题14： 如何诊断妊娠期亚临床甲减？妊娠期亚临床甲减（Subclinical Hypothyroidism，SCH）是指孕妇血清TSH水平高于妊娠特异的参考值上限，而FT4水平在妊娠特异的参考值范围内。推荐3-1：妊娠期亚临床甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限（97.5th），血清FT4在参考值范围之内（2.5th ~97.5th）。（推荐级别A）问题15：亚临床甲减对妊娠结局有哪些危害？妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局发生的危险。Casey回顾性研究报告，未经治疗的亚临床甲减孕妇的不良妊娠结局风险升高2-3倍。Benhadi等进行的病例对照研究，分析了2497名荷兰孕妇的流产原因，发现高TSH水平增加了流产的风险[17]。Negro等进行的RCT研究筛查了妊娠早期孕妇4000名，对TPOAb阳性和TSH＞2.5mIU/L的孕妇给予L-T4干预,结果证实L-T4干预可以降低发生不良妊娠结局的风险[18]。Cleary-Goldman对10990名孕妇进行研究，发现TPOAb阴性，TSH 2.5~5.0mIU/L之间的孕妇与TSH<2.5mIU/L的孕妇相比，前者流产的发生风险显著增高[19]。Ashoor等最近报告，由于流产或死胎而终止妊娠的202名孕妇于妊娠第11-13周时TSH和FT4水平，与4318名正常孕妇进行比较，血清TSH水平高于97.5百分位点的比例显著增高，FT4水平低于2.5百分位点的比例也显著增高。国内王森等观察756例妊娠<12周妇女的妊娠并发症，发现TSH>2.5mIU/L组流产的发生率是15.48%，显著高于正常孕妇组[20]。但是，Mannisto等分析了5805名孕妇妊娠12周时甲状腺功能检测结果，没有发现对围产期死亡率的影响[21]。最近一项荟萃分析显示，31项类似研究中28项研究支持亚临床甲减可增加不良妊娠结局发生的风险[128]。问题16：亚临床甲减对胎儿神经智力发育有哪些危害？妊娠期亚临床甲减对胎儿神经智力发育的影响尚不明确。一项大规模的病例对照研究结果表明，与甲功正常的孕妇相比，未经治疗的亚临床甲减孕妇后代IQ评分降低7分，7岁到9岁儿童的运动、语言和注意力发育迟缓[12]。于晓会等给予L-T4前瞻干预妊娠<7周的23例单纯亚临床甲减（TPOAb阴性，FT4正常）孕妇，对照组是53例未干预的亚临床甲减和54例正常孕妇。结果显示：母亲单纯亚临床甲减可以导致出生儿童的运动发育评分(MDI) 和智力发育评分(PDI)分别减低5.94和6.09分；L-T4干预可以使亚临床甲减母亲出生儿童的MDI和PDI得到保护，达到正常孕妇的后代水平。该课题组的另一项回顾性研究获得了相同的结论：筛查来自1268例16-20周孕妇的血清，获得单纯亚临床甲减（FT4、TPOAb正常）18例、正常孕妇140例，对她们后代在出生后25~30个月时进行随访，MDI和PDI较正常对照组分别减低9.98和9.23分, 差异有统计学显著性[22]。他们进一步分析妊娠妇女TSH升高的程度与儿童智力发育的关系发现：TSH≥3.93mIU/L孕妇后代的MDI、PDI显著降低，而2.5mIU/L<TSH <3.93mIU/L孕妇后代的上述评分与正常对照组没有显著差别，提示孕妇TSH升高的程度与其后代智力发育损伤相关，他们提出孕妇TSH异常的切点值应当为妊娠特异参考范围的上限（3.93mIU/L），而不应当是2.5mIU/L [23]。最近发表的CATS研究结果显示：对390例亚临床甲减或者低T4血症妊娠妇女，在平均13周启动L-T4（150μg/天）干预，测定她们出生后代3岁时的IQ，与未干预组（N=404）比较没有显著差别[129]。阴性结果可能与3个原因有关，一是妊娠13周启动干预时间过晚；二是孕妇亚临床甲减程度较轻，TSH中位数平均3.8 mIU/L；三是智商的测试指标过于粗燥，应当测试更详细的神经认知指标。问题17：妊娠期亚临床甲状腺功能减退症应该治疗吗？妊娠期亚临床甲减伴TPOAb阳性者应当接受L-T4治疗。一项RCT研究表明对于63例妊娠9周亚临床甲减伴TPOAb阳性妇女给予L-T4 干预，会减少不良妊娠结局[24]。另一项RCT研究表明对于36名甲状腺功能正常（定义TSH<4.2mIU/L）伴TPOAb阳性的孕妇，在妊娠T1期给予L-T4的干预，早产和流产减少。但是对亚临床甲减，TPOAb阴性者可以不予治疗[130]。亚临床甲减的治疗药物、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH>妊娠特异参考值上限，L-T4的起始剂量50μg/天；TSH>8.0mIU/L, L-T4的起始剂量75μg/天；TSH> 10mIU/L, L-T4的起始剂量100μg/天。根据TSH的治疗目标调整L-T4的剂量。推荐3-2：妊娠期妇女亚临床甲减增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。但是由于循证医学的证据不足，对于TPOAb阴性的亚临床甲减妊娠妇女，本指南既不予反对，也不予推荐给予L-T4治疗。（推荐级别E）推荐3-3：对于TPOAb阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗。（推荐级别B）推荐3-4：妊娠期亚临床甲减的治疗方法、治疗目标和监测频度与临床甲减相同。L-T4的治疗剂量可能小于临床甲减。可以根据TSH升高程度，给予不同剂量L-T4治疗。（推荐级别B）四、单纯低甲状腺素血症问题18： 如何诊断妊娠期单纯低甲状腺素血症？单纯低甲状腺素血症（Isolated Hypothyroxinemia）是指孕妇血清TSH水平正常，而FT4水平低于参考值范围的第5或者第10个百分位点。这里的参考值指的是妊娠期特异的FT4参考值（2.5th~97.5th）。表3列举了国内3所医院采用4种试剂建立的4组妊娠妇女的血清FT4的参考值。推荐4-1：血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个（P10）或者第5个百分位点（P5），血清TSH正常（妊娠期特异参考值的2.5th~97.5th），可以诊断为低甲状腺素血症。单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症。（推荐级别B）问题19： 妊娠期单纯低甲状腺素血症有什么不良影响？关于单纯低甲状腺素血症对胎儿发育不良影响尚不清楚。Pop等曾报道，FT4水平处于第10个百分位点以下的孕妇后代的智力评分减低[25]。这些孕妇的TSH水平通常是正常的。李元宾等发现单纯低甲状腺素血症（TSH正常、TPOAb阴性）的孕妇，其后代IQ减低[22]。荷兰Generation R study是一项非随机前瞻性研究，他们发现单纯低甲状腺素血症（血清FT4低于第5或者第10个百分位点）对孕妇后代（3岁）交流能力产生不良影响，其风险升高1.5到2倍[26]。问题20：妊娠期单纯低甲状腺素血症应该接受治疗吗？目前为止，还没有对单纯低甲状腺素血症干预的报告。所以对妊娠期单纯低甲状腺素血症治疗尚缺乏循证医学的证据。推荐4-2：单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不推荐L-T4治疗。（推荐级别C）五、甲状腺自身抗体阳性问题21：单纯甲状腺自身抗体阳性孕妇甲状腺功能可能出现哪些损害？Glinoer等进行的一项前瞻性研究，对87例甲功正常、TPOAb阳性的妇女孕前及妊娠早期进行评估，发现有近20%妇女在妊娠时TSH>4mIU/L；Negro等进行的RCT研究证实，在甲功正常而甲状腺自身抗体阳性妇女中，TSH水平随着妊娠进展而逐渐增高，在妊娠第12周平均增高1.7~3.5mIU/L，仅有19%妇女在分娩时TSH水平正常[27]。这些研究证实：在妊娠期甲状腺激素需求增加的情况下，已经受到自身免疫损伤的甲状腺可以出现亚临床甲减或者临床甲减。总体来说，抗体阳性患者在妊娠前三个月，残留的甲状腺功能仍然可以满足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病态的甲状腺因为失代偿可出现亚临床甲减或者临床甲减。问题22：对甲状腺自身抗体阳性（甲功正常）孕妇如何治疗和监测？应对甲功正常但甲状腺抗体阳性的孕妇实行监测，每4~6周检查一次。如果发现TSH升高幅度超过了正常范围，应该及时给予治疗[13]。由于在妊娠期对甲状腺激素的需求逐渐增高，所以在妊娠中期需要连续监测。在妊娠26~32周应至少检测一次。推荐5-1:甲状腺自身抗体阳性的诊断标准是TPOAb的滴度超过试剂盒提供的参考值上限。单纯甲状腺自身抗体阳性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也称为甲功正常的甲状腺自身抗体阳性。（推荐级别A）推荐5-2：甲功正常的甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH。妊娠前半期，血清TSH应该每4~6周检测一次，在妊娠26~32周应至少检测一次。如果发现TSH超过了妊娠特异的参考值范围，应该给予L-T4治疗。（推荐级别B）问题23：甲状腺自身抗体阳性与流产之间有联系吗？自然流产是指妊娠时间不足28周且胎儿体重不足1000克而自动终止妊娠的结局。Stagnaro-Green研究组首次指出了流产和甲状腺自身抗体之间的关系。甲状腺自身抗体阳性的病人流产风险2倍增加（17% vs 8.4%，p=0.011）[28]。Glinoer研究组报道TPO-Ab阳性者流产风险增加4倍（13.3% vs. 3.3%，p<0.001）[29]。Sezer研究组在一项前瞻性研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的流产率没有增加（28.6% vs 20%，P=NS）。然而，他们发现与足月妊娠妇女相比，有较高滴度TgAb的孕妇易发生流产。8项病例对照研究和10项随访研究的荟萃分析获得了甲状腺自身抗体和自然流产之间的关系（OR 2.30, 95% CI1.8~2.95）[30]。英国伦敦女王玛丽大学对甲状腺自身抗体与流产关系的31项研究进行了系统回顾和荟萃分析，其中19项是队列研究，12项是病例对照研究，涉及研究对象12,126例。28项研究证实甲状腺抗体与流产显著相关。抗体阳性组的流产发生率升高3倍，OR值3.90；补充L-T4组流产的发生率减少52% [128]。问题24：甲状腺自身抗体阳性与习惯性流产之间有联系吗？习惯性流产是指自然流产连续发生3次或以上者。Irivani研究组的病例对照研究发现习惯性流产患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高（OR 2.24, 95% CI 1.5~3.3）。Kutteh发现，与200名健康对照组比较，700名甲状腺自身抗体阳性妇女习惯性流产的发生率增高（22.5% vs. 14.5%，P=0.01）。Pratt研究组报道习惯性流产的甲状腺自身抗体阳性妇女，下一次妊娠的流产风险升高；但是Esplin研究组发现习惯性流产妇女和健康对照组之间甲状腺自身抗体阳性率没有差别[31-35]。问题25：甲状腺自身抗体对人工辅助生殖的影响？一些研究报告，甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖，其流产的风险显著增加[36]；另一些研究没有得出相关性[37]。对于4项研究的荟萃分析显示：甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高（RR 1.99，CI 1.42-2.79）[38]。问题26：甲状腺自身抗体与早产之间的联系？早产是指妊娠28~37周之间出生者。Glinoer的前瞻研究中发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产率明显升高（16% vs. 8%，P<0.005）[29]；Ghafoor等对1500名甲功正常妇女进行评估发现，TPOAb阳性妇女比TPOAb阴性妇女的早产发生率显著增高（26.8% vs. 8.0%，P <0.01）；Iijima未发现甲状腺自身抗体阳性妇女的早产风险升高（3% vs. 3.1%）[39]；Haddow报告妊娠第一阶段，甲状腺抗体阳性妇女的胎膜早破明显增加，而早产的发生率没有增加[40]。后者的数据显示，极早产（孕32周前发生的早产）和甲状腺自身抗体阳性之间有联系[OR 值1.73（1.00~2.97）]。英国伦敦女王玛丽大学分析了甲状腺自身抗体与早产关系的5项研究，涉及研究对象12,566例，结果提示抗体阳性组早产发生率升高2倍(OR值2.07)，L-T4治疗可以使早产发生危险减少69% [128]。问题27：L-T4干预甲状腺自身抗体对早产有治疗效果吗？目前仅有一项来自Negro等的前瞻性干预试验[41]，与甲功正常TPOAb阴性妇女相比，甲功正常TPOAb阳性妇女早产风险增加（22.4% vs. 8.2%，P<0.01）。经L-T4干预后，早产发生率明显低于非干预组（7% vs. 22.4%，P<0.05）。推荐5-3：甲状腺自身抗体阳性增加流产、早产等妊娠并发症的风险，但是干预治疗的RCT研究甚少，不推荐也不反对给予干预治疗。（推荐级别C）六、产后甲状腺炎问题28：产后甲状腺炎的诊断？产后甲状腺炎（PPT）是自身免疫甲状腺炎的一个类型。一般在产后发病，整个病程持续6~12个月。典型病例临床经历三期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。实验室检查TPOAb或/和TgAb阳性。TT4、FT4先升高后降低，131碘摄取率先降低后升高。PPT甲状腺毒症期需要与产后发生的Graves病鉴别。PPT的甲状腺毒症是由于甲状腺组织破坏，甲状腺激素漏出所致，而Graves病甲状腺毒症是由于甲状腺功能亢进所致。Graves病甲亢病情较重，常伴有眼征，TRAb阳性。推荐6-1: PPT在产后1年内发病，持续6~12个月。典型病例临床经历三期，即甲状腺毒症期、甲减期和恢复期。非典型病例可以仅表现为甲状腺毒症期或者甲减期。妊娠初期TPOAb阳性妇女，30~50%发生PPT。（推荐级别A）问题29：产后甲状腺炎的患病率？PPT的患病率8.1%（1.1~16.7%）[42]。患有其它免疫性疾病的妇女会增加患PPT的风险。1型糖尿病发生PPT为25%，慢性病毒性肝炎为25%，系统性红斑狼疮为14%。44% PPT有Graves病病史[43]。70% PPT于第二次分娩后再患PPT。正在用L-T4治疗桥本甲状腺炎的妇女甲状腺若未完全萎缩，一旦怀孕，会增加患PPT的风险[44].问题30：产后甲状腺炎与产后抑郁症之间的联系？很多研究评估了PPT与产后抑郁症的关系，得出结论不同。两个研究报告：在不考虑甲状腺功能减低的前提下，甲状腺自身抗体与产后抑郁有明显的相关性[45,46]。另一项研究则报告两者无相关性[47]。一项前瞻性临床试验采用L-T4 与安慰剂治疗TPOAb阳性的产后抑郁症，结果显示没有差异[48]。问题31：产后甲状腺炎的甲状腺毒症期如何治疗？产后甲状腺炎甲状腺毒症期的症状往往比较温和，不主张给予ATD治疗[49]。对有症状的妇女可选用β受体阻滞剂治疗，例如普萘洛尔，采取尽量小的剂量，需要用药数月。推荐6-2:甲状腺毒症期不给予ATD治疗。β受体阻断剂（例如普萘洛尔）可以减轻症状。β受体阻断剂尽量使用最小剂量，疗程尽量缩短。（推荐级别B）问题32：产后甲状腺炎的甲减期如何治疗？产后甲状腺炎甲减期症状严重者可以给予L-T4治疗。随访频度：每4~8周一次。在治疗6~12个月后，可以尝试逐渐减小剂量。对于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的妇女不应减小L-T4的治疗剂量。推荐6-3: 甲状腺毒症期之后，每2个月复查一次血清TSH，目的是及时发现甲减期。（推荐级别B）推荐6-4: 甲减期给予L-T4治疗，每4~8周复查一次血清TSH。（推荐级别B）推荐6-5: 甲减期持续治疗6~12个月后，L-T4开始逐渐减量。如果此时患者正在哺乳，暂不减少L-T4的剂量。（推荐级别C）问题33：如何估计产后甲状腺炎的预后？一年之内10~20%甲功已经恢复正常的妇女发展为永久性甲减[50,51]。在5~8年期间，约有50%的妇女发展为永久性甲减[52]。发生永久性甲减的危险因素包括：甲减程度，TPOAb滴度，产妇年龄及流产史等。所以PPT 患者在发病后8年内，应当每年复查TSH，尽早发现甲减，尽早治疗。推荐6-6: 20%以上PPT患者发展为永久性甲减。需要在发病后8年内每年检查血清TSH，早期发现永久性甲减并给予治疗。（推荐级别A）推荐6-7: 使用L-T4预防TPOAb阳性孕妇PPT发生没有效果。（推荐级别D）七、妊娠期甲状腺毒症问题34：妊娠期甲状腺毒症的病因？妊娠期甲状腺毒症患病率为1%，其中临床甲亢占0.4%，亚临床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新发Graves病；妊娠甲亢综合征（Syndrome of Gestational Hyperthyroidism，SGH）也称为一过性甲亢（transient hyperthyroidism），占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等仅占5%[53，54]。推荐7-1：T1期血清TSH<0.1mIU/L，提示存在甲状腺毒症的可能。应当进一步测定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。但是禁忌131碘摄取率和放射性核素扫描检查。更不能做131碘治疗。（推荐级别A）问题35：妊娠甲亢综合征（SGH）的诊断？SGH发生在妊娠前半期，呈一过性，与hCG产生增多，过度刺激甲状腺激素产生有关[54]。临床特点是8~10周发病，心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性。本病与妊娠剧吐（Hyperemesis Gravidarum）相关，30~60%妊娠剧吐者发生SGH。妊娠剧吐临床表现为妊娠早期剧烈地恶心、呕吐，体重下降5%以上，伴有脱水和酮症，血清hCG水平升高，发病率0.5~10/1000[55]。Tan等报告39例妊娠甲亢合并妊娠剧吐，妊娠8~9周FT4升高至40pmol/L,妊娠14-15周FT4恢复正常，妊娠19周TSH仍处于被抑制状态。SGH需要与Graves病甲亢鉴别，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲状腺自身抗体阳性。推荐7-2血清TSH<0.1mIU/L，FT4>妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征（SGH）后，甲亢诊断可以成立。（推荐级别A）问题36：妊娠甲亢综合征的处理？SGH以对症治疗为主。妊娠剧吐需要控制呕吐，纠正脱水，维持水电解质平衡。不主张给予ATD治疗[56]，因为一般在妊娠14~18周，血清甲状腺激素可以恢复至正常。当SGH与Graves甲亢鉴别困难时，可以短期使用ATD（如PTU）。Graves病甲亢不易缓解，需要ATD进一步治疗。推荐7-3：妊娠甲亢综合征（SGH）与胎盘分泌过量的hCG有关，治疗以支持疗法为主，纠正脱水和电解质紊乱。不主张给予ATD治疗。（推荐级别A）问题37：Graves病妇女怀孕前治疗方法的选择？如果Graves病患者选择甲状腺手术切除或者131碘治疗，有下述推荐要点：⑴患者TRAb高滴度，计划在两年内怀孕者，应当选择甲状腺手术切除。因为应用131碘治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量[57]；⑵131碘消甲治疗前48小时，需要做妊娠试验，核实是否怀孕，以避免131碘对胎儿的辐射作用；⑶甲状腺手术或者131碘消甲治疗后6个月方可怀孕。这个阶段接受L-T4的替代治疗，使血清TSH维持在0.3~2.5mIU/L水平。如果Graves病患者选择ATD治疗，有下述推荐要点：⑴甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）对母亲和胎儿都有风险；⑵MMI有可能致胎儿畸形的风险，所以建议计划怀孕前停用MMI，改换PTU。妊娠T1期优先选用PTU，MMI为二线选择；⑶T1期过后，再改换为MMI，避免PTU的肝脏毒性发生。妊娠期间甲状腺功能状态与妊娠结局直接相关[58,59]。甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关[60]。推荐7-4：已患甲亢的妇女最好在甲状腺功能控制至正常后怀孕，以减少妊娠不良结局。（推荐级别A）问题38：控制妊娠期发生的甲亢如何选择药物？常用的抗甲状腺药物（ATD）有两种：MMI和PTU。MMI致胎儿发育畸形已有报告，主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的闭锁、颜面畸形[61]。所以在怀孕前和妊娠T1期优先选择PTU，避免使用MMI。但是最近美国FDA报告PTU可能引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠T1期使用PTU，以减少造成肝脏损伤的几率[62]。所以，除T1期外，优先选择MMI。PTU与MMI的等效剂量比是10：1到15：1 (即PTU100mg = MMI 7.5-10mg )。ATD起始剂量取决于症状的严重程度及血清甲状腺激素的水平。总的来说，ATD起始剂量如下：MMI 5~15mg/天,或者PTU 50~300mg/天，每日分次服用。对于PTU引起的急性肝衰竭国内尚缺乏调查报告。在PTU和MMI转换时应当注意监测甲状腺功能变化及药物不良反应（特别是血象和肝功能）。β肾上腺素受体阻断剂，普萘洛尔20~30mg/天，每6-8小时服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β受体阻滞剂长期治疗与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[63]。β肾上腺素受体阻断剂可用于甲状腺切除术前准备。，推荐7-5：控制妊娠期甲亢，T1期优先选择PTU，MMI为二线选择。T2、T3期优先选择MMI。（推荐级别E）推荐7-6：控制妊娠期甲亢，不推荐ATD与L-T4联合用药。因为这样会增加ATD的治疗剂量，导致胎儿出现甲减。（推荐级别D）问题39：妊娠期甲亢控制的目标？抗甲状腺药物可以通过胎盘屏障。为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小剂量的ATD实现其控制目标，即孕妇血清FT4值接近或者轻度高于参考值上限。治疗起始阶段每2~4周监测一次TSH和FT4，达到目标值后每4~6周监测一次[64]。应该避免ATD的过度治疗，因为有导致胎儿甲状腺肿及甲减的可能[65]。孕妇血清FT4是甲亢控制的主要监测指标,因为血清TSH在妊娠期间几乎测不到。不推荐血清TT3作为监测指标，因为有文献报道母体TT3达到正常时，胎儿的TSH已经升高[66],但是T3型甲状腺毒症孕妇除外。从自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐渐改善。所以，妊娠中后期可以减少ATD剂量,在妊娠T3期有20~30%患者可以停用ATD[67];但伴有高水平TRAb的孕妇除外，这些病例中ATD需持续应用直到分娩。Graves病症状加重经常发生在分娩后[68]。推荐7-7：妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4。控制的目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值的上限。（推荐级别B）推荐7-8：应用ATD治疗的妇女，FT4和TSH应当每2~6周监测一次。（推荐级别B）问题40：妊娠期间可否采取手术疗法治疗甲亢？妊娠期甲亢采取甲状腺切除术的适应证是：⑴对ATD过敏；⑵需要大剂量ATD才能控制甲亢；⑶患者不依从ATD治疗。如果确定手术，T2期是最佳时间。手术时测定孕妇TRAb滴度，以评估胎儿发生甲亢的潜在危险性[69]。推荐应用β受体阻断剂和短期碘化钾溶液(50~100mg/天)行术前准备[70]。推荐7-9：妊娠期间原则上不采取手术疗法治疗甲亢。如果确实需要，甲状腺切除术选择的最佳时机是T2期的后半期。（推荐级别A）问题41：孕妇TRAb滴度测定的意义？TRAb滴度是Graves病活动的主要标志。TRAb滴度升高提示可能发生下列情况：①胎儿甲亢；②新生儿甲亢；③胎儿甲减；④新生儿甲减；⑤中枢性甲减。上述并发症的发生依赖下述因素：①妊娠期间甲亢控制不佳可能诱发短暂的胎儿中枢性甲减[66,67]；②过量ATD与胎儿及新生儿甲减有关[68]；③在妊娠22~26周时高滴度TRAb是胎儿或新生儿甲亢的危险因素[71]；④95%活动性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲状腺切除手术后依然持续升高[57]。妊娠Graves病需要监测TRAb的适应证[72]：①母亲有活动性甲亢；②放射性碘治疗病史；③曾有生产甲亢婴儿的病史；④曾在妊娠期间行甲状腺切除术治疗甲亢[69]。在活动性Graves病或者既往Graves甲亢病史的孕妇，胎儿及新生儿甲亢的发病率分别为1%和5%，如果未及时诊断和予以治疗会增加胎儿/新生儿甲亢的发病率及死亡率[73]。妊娠24~28周时测定血清TRAb对评估妊娠结局是有帮助的。TRAb高于参考值上限3倍以上提示需要对胎儿行密切随访，最好与母婴治疗医师合作。所以有人推荐在妊娠24~28周时检测[74]，因为抗体浓度一般在妊娠20周时开始降低。推荐7-10：如果Graves病甲亢，或者既往有Graves病病史，应当在妊娠24~28周测定血清TRAb。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助。（推荐级别B）问题42：胎儿和新生儿甲亢的诊断？Graves病妊娠妇女胎儿和新生儿甲亢的患病率约为1%。Mitsuda报告230例Graves病妊娠妇女，其中新生儿甲亢（包括亚临床甲亢）发生率5.6%,新生儿一过性甲减占10.7%。母体甲状腺刺激抗体通过胎盘到达胎儿，刺激胎儿甲状腺，引起甲亢。主要发生于存在高滴度TRAb（TRAb>30%或者TSAb>300%）的Graves病妇女。通常于T2期发病，先有胎儿甲亢，出生后为新生儿甲亢。新生儿体内的TSAb平均持续1个月，可以延至产后4个月。随着新生儿TSAb消失，甲亢缓解。胎儿心动过速是怀疑胎儿甲亢的最早体征。心率>170/分，持续10分钟以上。（胎儿心率的正常值是：妊娠21~30周，心率140次/分；妊娠31-40周，心率135次/分）。胎儿甲状腺肿是另一个重要体征，发生在心动过速以前。超声检查是发现甲状腺肿的主要方法，不同胎龄的甲状腺体积已有报告。超声检查还可以发现胎儿骨龄加速和宫内生长迟缓[75,76]。新生儿甲亢的症状和体征通常在生后10天左右出现，由于母体抗甲状腺药物或抑制性抗体同时存在，症状体征可能在生后即出现或推迟至数天后。具有甲亢高危因素的新生儿，如存在功能性甲状腺毒症的证据、妊娠期母亲接受过抗甲状腺药物、母体甲状腺刺激免疫球蛋白滴度较高、具有继发于TSH受体突变所致的新生儿甲亢家族史等，在出生后均应密切监测新生儿甲状腺功能。出现明显甲状腺毒症，血清FT3、FT4、TT3和TT4水平增高，TSH降低即可诊断新生儿甲亢。新生儿甲亢的治疗包括抗甲状腺药物、碘剂和其他支持对症处理。由甲状腺刺激免疫球蛋白所致的新生儿甲亢为暂时性，当母体抗体从新生儿体内清除之后即可恢复正常。推荐7-11：对存在高滴度TRAb的孕妇，需要从T2期开始监测胎儿心率，超声检查胎儿的甲状腺体积。对于具有甲亢高危因素的新生儿，应密切监测其甲状腺功能。问题43：Graves甲亢哺乳期如何治疗？哺乳期间适量服用ATD是安全的。因为PTU的肝脏毒性原因，应当首选MMI。MMI剂量达到20~30mg/天，对于母婴都是安全的[77]。PTU可以作为二线药物，300mg/天也是安全的。服药方法是在哺乳后分次服药，并且监测婴儿的甲状腺功能。推荐7-12：哺乳期抗甲状腺药物应当首选MMI，20~30mg/天剂量是安全的。PTU作为二线药物。ATD应当在哺乳后服用。（推荐级别A）八、碘缺乏问题44：妊娠期和哺乳期碘摄入的推荐剂量2007年WHO提出的妊娠期和哺乳期碘营养的标准是：⑴严重碘缺乏：尿碘<20μg/L）；⑵中度碘缺乏：尿碘20~50μg/L；⑶轻度碘缺乏：尿碘51~150μg/L；⑷碘充足：尿碘150~249μg/L；⑸ 碘超足量：尿碘250~499μg/L；⑹碘过量： 尿碘≥500μg/L。所以妊娠和哺乳妇女的碘摄入推荐量的下限是230μg/天（相当于尿碘150μg/L）[78]。普通成人碘摄入推荐量的下限是150μg/天（相当于尿碘100μg/L）问题45：为什么妊娠和哺乳妇女要增加碘摄入量？因为妊娠期间甲状腺激素合成增加，肾脏碘排泄增加，以及胎儿碘需求增加，妊娠妇女的碘需要量比非妊娠妇女显著增加[79]。孕前和孕期有充足碘摄入的妇女，可以保证甲状腺内充足的碘储备，能够满足怀孕期间甲状腺激素需求增加[80]。但是，对于碘缺乏妇女、妊娠内环境改变，就会导致甲状腺激素的缺乏。问题46：如何确定妊娠期和哺乳期碘缺乏？单次尿碘不能反映孕妇个体的碘营养状态，因为受到尿量和妊娠期间尿碘排泄量波动的影响。24小时尿碘指标优于单次尿碘，但是取样困难，不易操做。孕妇居住在碘缺乏地区，是存在碘缺乏的主要依据之一。问题47： 严重碘缺乏对母亲和胎儿的影响是什么？母亲严重碘缺乏可以导致母亲和胎儿甲状腺激素合成不足（低甲状腺素血症）。低甲状腺素水平会刺激垂体TSH生成和分泌增加，刺激甲状腺生长，导致母亲和胎儿甲状腺肿[81]。妊娠妇女的严重碘缺乏可以引起流产率增加，死产增加，以及出生后婴儿死亡率增加[82]。正常水平的甲状腺激素对胎儿脑组织神经元迁移和髓鞘形成至关重要。甲状腺激素在整个妊娠期间都是必需的，尤其是妊娠初期第3~5个月。碘缺乏对母亲和胎儿甲状腺合成甲状腺激素都有影响。妊娠期间母亲和胎儿碘缺乏以及新生儿的碘缺乏对后代的认知功能都有不良影响[82-84]。严重碘缺乏母亲出生的儿童可能表现为呆小症，以长期智力低下、聋哑症以及动作僵硬为特征。问题48： 轻中度碘缺乏对母亲和胎儿的影响是什么？尿碘中位数为20~50μg/L被定义为妊娠中度碘缺乏。尿碘中位数为51~150μg/L被定义为妊娠轻度碘缺乏。轻中度碘缺乏妇女发生甲状腺肿的危险性增高[82]。另外，轻中度碘缺乏可能降低甲状腺素合成，对后代的认知功能产生不良影响[82,83]。轻中度碘缺乏与儿童注意力不集中以及多动症相关[85]。问题49： 对严重碘缺乏补碘的治疗效果？在碘严重缺乏地区，母亲在妊娠之前或妊娠初期补碘可以改善儿童的认知能力。呆小症和其他严重神经系统异常的发生率显著下降[86]。碘严重缺乏地区母亲补碘也减少了胎儿死产率以及新生儿和婴儿死亡率。问题50： 对轻中度碘缺乏补碘的治疗效果？轻中度碘缺乏的妊娠妇女补碘有8项临床试验[87-94]。其中2项研究了对后代智力发育的影响。对中度碘缺乏妊娠妇女补碘似乎减小了母亲和新生儿的甲状腺体积，降低了血清甲状腺球蛋白水平，对母亲甲状腺功能的影响结果不一。一些研究显示补碘后有显著的TSH下降，8项研究中4项研究获得了相似的结果[86,95-97]，有2项临床试验证实母亲TT4或FT4的水平增加[88,96]。两项研究证实，轻中度碘缺乏地区母亲在妊娠早期接受补碘可以改善儿童的神经发育[88,96]。补碘时间非常关键。如果在妊娠10-20周以后补碘，对后代神经发育的益处则消失。目前尚无对哺乳期补碘效果的临床试验。问题51： 妊娠期和哺乳期碘摄入的推荐量是多少？WHO推荐妊娠期和哺乳期妇女碘摄入量都是250μg/天[78]。鉴于个体饮食碘摄入量难以准确评估，美国甲状腺协学会（ATA）常规推荐所有妊娠期和哺乳期妇女在每天正常饮食基础上再补碘150μg[98]。补充剂型最好是碘化钾形式。推荐8-1：根据WHO最新推荐标准，拟妊娠、已经妊娠和哺乳期妇女每天要保证至少250μg的碘摄入量。（推荐级别A）推荐8-2：为保证上述碘摄入量，除了正常的饮食之外，每天需要额外补碘150μg。补碘形式以碘化钾为宜（或者含相同剂量碘化钾的复合维生素）。食物形式的补碘（例如海产品）都不能达到这个剂量要求。（推荐级别B）问题52： 妊娠期和哺乳期碘摄入量的安全上限是多少？WHO对妊娠妇女碘过量的定义是尿碘≥500μg/L。正常机体对急性碘过量摄入产生碘阻滞效应，即甲状腺激素合成、释放减少。碘过量持续存在时，正常机体产生碘脱逸反应，甲状腺激素的合成和分泌恢复。但是，贻患自身免疫甲状腺炎等甲状腺疾病患者的碘脱逸功能受损，出现甲减。胎儿甲状腺需要在妊娠36周以后方能发育健全，所以碘过量容易引起胎儿甲减[99]。碘过量主要来自含碘药物，例如胺碘酮、含碘造影剂等。推荐8-3：妊娠期间要避免使用含碘药物和诊断试剂。每天摄碘>500~1100μg有导致胎儿甲减的危险。（推荐级别C）

131I治疗Graves甲亢专家共识(2010年) （此文已发表在《中华核医学杂志》2010年第5期）前言 甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism,简称甲亢)以Graves甲亢最多见,我国人群患病率约1.2% 。Graves甲亢的主要治疗方法为抗甲状腺药物和 治疗。近年来,用 治疗Graves甲亢的患者呈增多趋势,为了进一步规范 治疗,由多位核医学专家经多次共同商讨,数易其稿,历时2年,就有关治疗Graves甲亢临床相关问题形成此共识。本共识立足甲状腺核医学,参考相关文献和临床应用情况,遵循先进性、实用性、公认性和时效性原则,重点阐述 治疗Graves甲亢相关问题,对Graves甲亢的临床表现、实验室检查、甲亢危象处理和抗甲状腺药物治疗等内容予以简述[2,3]。治疗Graves甲亢临床基础 一、定义与病因 甲亢是甲状腺腺体功能失调,生成过多甲状腺激素并释放到血循环中,作用于全身的组织和器官,导致机体以高代谢和神经精神兴奋性增高为主要表现的临床综合征。引起甲亢的病因主要包括:Graves甲亢、毒性多结节性甲状腺肿、自主功能亢进性甲状腺腺瘤(Plummer disease)、各类甲状腺炎的甲亢期和其他特殊类型的甲亢等。其中以Graves甲亢最为常见,约占所有甲亢的85% 。本共识仅针对Graves甲亢。Graves甲亢是一种以甲状腺激素分泌异常增多为主要特征的器官特异性自身免疫性疾病,其发病是遗传和环境因素共同作用的结果 。二、临床表现 Graves甲亢随病程进展其临床表现呈多样化,可表现为以单一系统为主的异常兴奋或代谢亢进症,也可表现为多系统异常兴奋或代谢改变。典型症状包括易激动或烦躁、失眠、心悸、乏力、手震、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少等。 其他临床表现还可有畏光、流泪、视力模糊和下降、突眼,皮肤发红或瘙痒,下肢肿胀,近端肌肉进行性无力甚至萎缩或周期性麻痹等。少数患者尤其老年患者的症状和体征可不典型,表现为乏力、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减轻(淡漠型甲亢)。其他少见的首发临床表现可有发烧、颈部肿痛或不明原因晕厥等。Graves甲亢的体征差异较大。多数患者有不同程度甲状腺肿大,特点为弥漫性,质地中等(病程长或食用含碘食物较多者可转为坚韧),无压痛,腺体上下极可触及震颤,听诊可闻及血管 杂音。甲亢病程较长者可出现颈部血管粗大、血管搏动明显等。有合并症者则有相应的合并症体征 。 三、实验室检查和影像学检查 1.甲状腺激素和促甲状腺激素。血清甲状腺激素成分包括总甲状腺素(total thyroxine, 、游离甲状腺素(free thyroxine, 、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine, 和游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, 测定这些指标能准确反映甲状腺功能状态。高灵敏血清促甲状腺激素(thyroid?stimulating hormone, TSH)水平是目前国际公认的诊断甲亢的首选指标,且可作为筛选甲亢的单一指标 。分析TSH检测结果需排除一些干扰因素 。 2.甲状腺自身抗体。甲状腺自身抗体对于甲亢病因学诊断、鉴别诊断、疗效评价及预后判断均有指导意义。目前临床常规检测的甲状腺自身抗体有:甲状腺过氧化物酶抗体(anti?thyroperoxidase, TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(anti?thyroglobulin, TgAb)和促甲状腺素受体抗体(thyroid stimulating hormone receptor antibodies, TRAb)。Graves甲亢患者这些抗体均可表达为阳性,其中TRAb阳性更具临床意义。 3.甲状腺摄 功能试验。甲状腺摄 率增高是Graves甲亢诊断和鉴别诊断的重要参考指标,也是计算 治疗剂量的主要依据之一 。 4.甲状腺核素显像和超声检查。采用甲状腺核素显像或甲状腺超声检查可用于估算甲状腺质量,以此计算 治疗剂量。甲状腺核素显像可协助判定甲状腺结节性质,对Graves甲亢合并结节性甲状腺肿的诊断和鉴别诊断意义较大。甲状腺超声检查可以较准确显示Graves甲亢患者的甲状腺组织形态、大小、血流变化等,并可发现是否合并有甲状腺结节,了解颈部淋巴结情况等。 四、诊断 Graves甲亢的诊断标准:(1)临床常见的甲亢症状和体征;(2)体格检查和影像学检查显示甲状腺弥漫性肿大(少数病例可无明显甲状腺肿大);(3)血清TSH水平降低,血清甲状腺激素水平升高;(4)眼球突出和其他浸润性眼征;(5)胫前黏液性水肿;(6)TRAb或甲状腺刺激抗体(thyroid?stimulating antibody, TSAb)阳性;(7)甲状腺摄 率增高。以上标准中,(1)(2)(3)是诊断必备条件,而(4)(5)(6)(7)项为诊断辅助条件,可进一步明确诊断 。以上不包括亚临床甲亢。 少数甲亢患者临床表现不典型,如以心律失常、周期性麻痹、腹泻或阵发性高血压等特征表现,临床可能误诊,结合血清甲状腺激素和TSH测定及其他检查才能明确诊断。 五、鉴别诊断 1.Graves甲亢与甲状腺炎致甲状腺激素漏出所致的甲状腺毒症相鉴别。两者均有临床甲状腺毒症、甲状腺肿大和血清甲状腺激素水平升高表现。鉴别诊断主要依靠病史、特殊体征、甲状腺摄 率和血清TRAb检测等。 2.Graves甲亢与自主功能亢进性甲状腺腺瘤或结节性毒性甲状腺肿鉴别。如伴浸润性突眼和胫前黏液性水肿者,Graves甲亢可能性大;如有明显甲状腺单发或多发结节,则考虑后两者的可能性大。甲状腺核素显像是鉴别诊断的重要依据,后两者在甲状腺核素显像中呈”热”结节表现,周围和对侧甲状腺组织显影淡或不显影。 3.Graves甲亢与桥本甲亢(Hashitoxicosis)的鉴别。桥本甲亢是指桥本甲状腺炎(也称慢性淋巴细胞性甲状腺炎)合并Graves甲亢,甲状腺穿剌活组织检查可见两种病变同时存在。该病有典型的甲亢临床表现和实验室检查结果,血清TgAb和TPOAb都异常升高。在TSAb占优势时表现为Graves甲亢,而TPOAb占优势时则表现为桥本甲状腺炎。少数桥本甲状腺炎患者早期因炎症破坏滤泡,甲状腺激素漏出而引发一过性甲状腺毒症,可称为桥本假性甲亢或桥本一过性甲状腺毒症。此类患者虽有甲状腺毒症症状 和 升高,但摄 率低,甲状腺毒症表现通常在短期内自行消退,甲状腺穿剌活组织检查可见典型桥本甲状腺炎改变。 4.与其他原因引起的 、 升高和(或)TSH降低的情况鉴别。如甲状腺激素抵抗综合征、严重全身性疾病、垂体病变及使用雌激素或糖皮质激素后的甲状腺激素升高改变 。 六、 治疗Graves甲亢的基本原理 碘(I)是合成甲状腺激素的原料之一,甲状腺滤泡细胞通过钠/碘转运体 / symporter, NIS)摄取 。Graves甲亢患者的甲状腺滤泡细胞的NIS过度表达,因此,患者的摄 率明显增高。 在甲状腺内有效半衰期约为3.5～4.5 d,一次治疗剂量的 对甲状腺的持续作用时间可达30～60 d,甚至更长。 在衰变过程中释放 射线,其在生物组织中的平均射程约为0.8 mm,进入甲状腺后其能量几乎全部被甲状腺组织吸收。 射线具较强的电离辐射能力,致使部分甲状腺滤泡细胞变性和坏死,甲状腺激素的合成分泌减少,甲状腺体积也随之缩小,以此达到治疗甲亢的目的。 在甲状腺外组织中分布少,滞留时间短,所以常规治疗甲亢的 用量对骨髓、性腺、肝、脾和胃肠道产生的辐射量很低 。 七、 治疗Graves甲亢的特点 治疗Graves甲亢具有以下特点:(1)方法简便,患者容易接受;(2)疗效肯定,治愈率高,复发率低,甲状腺体积明显缩小;(3)安全无创伤,无明显不良反应;(4)治疗费用较低,效益高[9,10]。 八、 治疗Graves甲亢的适应证和禁忌证 适应证:Graves甲亢患者均适用 治疗。尤其适合下列情形:抗甲状腺药物疗效差或多次复发者;病程较长或中老年患者;对抗甲状腺药物过敏或出现其他不良反应;甲亢合并肝功能损伤;甲亢合并白细胞或血小板减少;甲亢合并心脏病;其他特殊类型甲亢 。 禁忌证:妊娠和哺乳期患者。 治疗Graves甲亢方法 一、治疗前诊断和相关检查 Graves甲亢的临床诊断参阅上述临床基础部分的诊断标准。初诊主要依靠典型的甲亢症状和体征。 推荐基本检查项目:血清 、 和TSH测定、甲状腺摄 率、血常规、肝功能、心电图、甲状腺核素显像和(或)甲状腺超声检查。 推荐针对性的检查项目: 、 、甲状腺自身免疫功能指标,如TRAb、TPOAb和TgAb等,肾功能、血电解质、血糖和心功能等。必要时可行甲状腺细针穿刺细胞学检查。 如有合并症或有伴随性疾患,则需其他针对性检查,对合并症或伴随性疾病进行鉴别诊断,并对病情的严重程度进行评估。对育龄妇女要注意排除妊娠。 二、 治疗剂量确定 确定治疗Graves甲亢的 剂量方法有3种:计算剂量法或个体化剂量方案、半固定剂量法和固定剂量法。 1.计算剂量法或个体化剂量方案:根据甲状腺质量和甲状腺摄 率进行计算。通常每克甲状腺组织的剂量范围为2.59～4.44 。 口服剂量(MBq)=甲状腺质量 每克甲状腺组织期望给予的剂量(MBq)/甲状腺(或24 h)最高摄 率(%) 2.半固定剂量法:基于估算甲状腺质量基础上进行计算。较小甲状腺(30 g以内)剂量为185 MBq,中等大小甲状腺(30～50 g)剂量为370 MBq,较大甲状腺(50 g以上)剂量为555 MBq。 3.固定剂量法:给予固定的剂量,即 370～740 MBq。此方法简单,一次治愈率高,但甲状腺功能减退症(简称甲减)发生率也高。 无论采用哪种剂量法,治疗前可参考下列因素进行剂量调整。增加剂量的因素有:(1)甲状腺较大和质地较硬者;(2)年龄大、病程较长、长期抗甲状腺药物治疗效果不佳者;(3)有效半衰期较短者 ;(4)首次治疗疗效差或无效者;(5)伴有甲亢性心脏病、甲亢性肌病等严重合并症者等。减少剂量的因素有:(1)年龄小、病程短、甲状腺较小者;(2)未进行任何治疗或术后复发者;(3)经1次 治疗后疗效明显,但未痊愈者;(4)有效半衰期较长者 。 三、给药方法 一般采用1次口服法(即一次性治疗)。注意给药前核实患者姓名、性别及年龄,核定 治疗剂量。口服 前至少禁食2 h。特别注意 治疗前的常规准备和对患者的治疗指导,以及治疗后的随访指导,有合并症的患者要进行相应的治疗。 四、治疗前常规准备和治疗指导 首先确定准备接受治疗的患者是否存在影响摄取 的因素,是否接受过或正在接受抗甲状腺药物治疗和中药治疗(中药成分中是否有含碘成分,如海藻等)。一般情况下嘱患者停服甲巯咪唑2～7d,丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil, PTU)2～4周,特殊情况(如严重高代谢症状)需作针对性处理。嘱患者禁食海带、紫菜、深海鱼油、含碘复合维生素类等2周左右。 治疗前须对患者介绍 治疗Graves甲亢的特点和 治疗相关注意事项,告知患者和(或)家属其疗效及可能出现的近期和远期并发症。让患者签署知情同意书。与患者治疗前交流的要点为:(1) 治疗后的自我管理,如近期有恶心呕吐或预期口服 后会立即呕吐者,拟先服止吐药。服 后2 h内禁食(可适量饮水)。治疗后2d内,宜适量增加饮水,及时排尿,排便时避免尿液飞溅,便后即刻冲洗。(2)嘱患者注意休息,避免劳累和精神刺激,不要经常按压颈部,注意保暖和预防感染。(3)告知 治疗后可能出现的不良反应及应对措施,如 治疗后短期内病情可能加重,尽管治疗后甲亢危象及心脏突发事件的发生率低,但需注意预防并及时进行相应处理。如出现大汗或发热(体温>38 ℃);严重呕吐和(或)腹泻;烦躁且用普通镇静剂无效、严重心悸(心率>140次/min),用 受体阻滞剂无效;其他特殊情形者应及时到医院就诊。(4)告知 治疗见效时间为2～3周后。治疗后较短时间内出现疲乏、嗜睡、体重增加、怕冷、抽搐、女性月经量增加和便秘等,提示有早发甲减的可能,应及时复查。(5)告知 治疗后的远期甲减发生情况及处理方法。 治疗后1周内应避免与他人近距离、长时间接触(1 m之内, 3 h以上)。治疗后2周内避免与婴幼儿和孕妇密切接触,避免与他人共用餐具。(7)育龄男女应在 治疗后6个月内避孕。 治疗前患者病情比较重或有合并症或并发症者,应根据病情特点和合并症情况在 治疗同时予以相应处理(参阅下述Graves甲亢合并症的处理)。 五、治疗后的早期反应及处理原则 部分Graves甲亢患者在服 后几天内可出现乏力、食欲差、恶心、皮肤瘙痒、甲状腺肿胀等反应。多数在1～2周后逐渐减缓,无须特殊用药,必要时可对症处理。 六、治疗后的特殊情况处理 1.重症Graves甲亢 。这类患者 治疗后可能存在较高的风险,可考虑先用抗甲状腺药物短程治疗,病情缓解后再行 治疗。也可在给予 后48 h加抗甲状腺药物短程治疗。建议对重症甲亢患者采取住院治疗或密切随访,对 治疗后病情加重或并发感染等应及时处理 。 2.甲亢危象(参照中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》 。甲亢危象主要表现为甲亢相关症状的急骤加重或恶化,可发生于重度甲亢未予治疗或治疗不充分的情况下。 治疗后诱发或并发甲亢危象虽属罕见,但临床需警惕。为防止甲亢危象发生,对重症甲亢者可考虑先行抗甲状腺药物治疗,并对症处理,病情缓解后再予 治疗。如 治疗后出现类似甲亢危象情形,需及时处理。 甲亢患者出现下列情形要考虑甲亢危象可能:高热或过高热,大汗,心动过速(>140次/min),烦躁和焦虑甚至出现谵妄,重度呕吐或腹泻,或出现心力衰竭、休克及昏迷 。 甲亢危象处理原则:(1)去除各种诱因,应注意抗感染;(2)及时补充体液,保证电解质平衡。对高热者积极降温(必要时行人工冬眠);(3)合并心力衰竭者,采取强心治疗,如用洋地黄及利尿剂等;(4)使用抗甲状腺药物并给予碘剂。抗甲状腺药物优先使用PTU,初始剂量可加大,危象控制后逐步减量。使用抗甲状腺药物后再予静脉滴注或口服碘剂(复方碘溶液);(5)用糖皮质激素,地塞米松或氢化可的松静脉滴注。治疗有效者,病情在1～2 d内开始缓解,1周左右明显缓解。此时要逐渐减少碘剂和糖皮质激素用量,直至停药。上述常规治疗无效者,拟选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施,以迅速降低血浆甲状腺激素浓度 。 3.甲减。Graves甲亢经 治疗后发生甲减的机制尚不清楚。 治疗后的甲减可分为早发甲减和晚发甲减。早发甲减是指 治疗后1年内出现甲减,可能与患者甲状腺对射线较敏感、 治疗剂量过大等因素有关。部分早发甲减患者(尤其年轻患者)甲状腺功能可自行恢复。目前临床对早发甲减的发生尚无法准确预测。降低 治疗剂量可降低早发甲减的发生率,但这样一次性 临床治愈率会降低。晚发甲减指 治疗1年后发生的甲减。晚发甲减呈逐年递增(每年以2%3%的比例增加),可能主要与患者自身免疫功能异常有关,与 剂量无关[16,17]。 治疗后甲减在临床上容易诊断与治疗,只有长期未治且甲减逐渐加重者才会出现严重的甲减并发症。处理甲减的关键在于早发现,及时进行甲状腺激素替代治疗。 治疗Graves甲亢疗效评价、随访和安全性 根据国内外循证医学证据和多家治疗中心统计 治疗Graves甲亢的疗效一次性治疗缓解率约为50%～80%,总有效率达95%以上。治疗后复发率为1%～4%,无效率约2%～4% 。与其他治疗方法相比 治疗Graves甲亢的整体有效率较高,同时 治疗的价格效益比较高 。 一、 治疗甲亢的疗效评价 口服 后,一般在2～3周后逐渐显效,症状缓解,甲状腺体积缩小,体重增加。随后症状逐渐消失,甲状腺体积明显缩小,达到痊愈。Graves甲亢 治疗疗效较好,治愈率较高。结节性甲状腺肿或甲状腺过大过硬者,需多次治疗才能痊愈。 剂量越大,一次性治愈率越高,但早发甲减发生率也越高。评价疗效的标准如下:(1)临床治愈:随访半年以上,患者甲亢症状和体征完全消失,血清 、 、 、 恢复正常;(2)好转:甲亢症状减轻,体征部分消失,血清 、 、 、 明显降低,但未降至正常水平;(3)无效:患者的症状和体征均无改善或反而加重,血清 、 、 、 无明显降低;(4)复发: 治疗达痊愈标准之后,再次出现甲亢症状和体征,血清甲状腺激素水平再次升高;(5)甲减: 治疗后出现甲减症状和体征,血清甲状腺激素水平低于正常,TSH高于正常。 二、随访 随访是 治疗Graves甲亢非常重要的环节,对不同患者随访的要求也有所不同。轻中度Graves甲亢且无严重合并症者,可在治疗后1～3个月内复诊,以初步评价疗效。治疗后6个月再复诊,如确定已临床治愈,随访间隔时间可延长,每年随访复查1次。随访内容:(1)患者症状和体征;(2)实验室检查: 、 、TSH,必要时可以检测 、 、TPOAb、TgAb和TRAb等。 治疗后6周左右,甲状腺体积明显缩小为 治疗显效的可靠征象。治疗前原有症状应开始明显缓解,但血清甲状腺激素可仍处于高水平,TSH仍呈低水平。如 治疗后出现疲乏、嗜睡、体重增加、怕冷、抽搐、中青年女性月经量增加和便秘等,提示有早发甲减的可能,应及时随访复查。如仅甲状腺激素水平低于正常范围,即使TSH仍处于受抑状态,应考虑早发甲减。 发生甲减,可用左甲状腺素钠或甲状腺片进行替代治疗,在医师指导下调整用量,使甲状腺激素水平调至正常。在左甲状腺素钠或甲状腺片替代治疗期间应定期随访复查。 对于 治疗3～6个月后随访证实未痊愈或疗效差的患者,根据病情需要可考虑进行再次 治疗,建议与初次治疗时间间隔3～6个月。再次治疗时,对无效或加重的患者可适当增加 剂量;对有好转而未痊愈的患者应适当减少剂量 。少数甲状腺质量较大、质地较硬的患者需经多次 治疗后才能达到临床痊愈。 三、 治疗Graves甲亢的安全性 大量研究结果显示 治疗Graves甲亢的安全性好,不影响生育能力,也不会导致遗传损害。Graves甲亢合并不育或不孕、性功能障碍者经 治疗后,其生育能力可恢复,性功能可得到明显改善。 治疗不会增加Graves甲亢患者的甲状腺癌、白血病及其他癌症的发病率。经远期随访研究证实,接受 治疗的甲亢患者,其白血病和甲状腺癌的发生率与该类癌病的自然发生率无差异[19,21-23]。 青少年和儿童Graves甲亢患者 治疗的安全性:文献[23,24]报道,20岁以下甲亢患者经 治疗后,随访若干年后其生育能力和后代生长情况与普通人群比较无明显差别。 Graves甲亢合并症的处理 一、甲亢性心脏病 Graves甲亢性心脏病发生率随病程延长或患病年龄增长而增加,其发病机制尚不明了。研究显示在过量甲状腺激素和其他因素共同作用下心肌代谢可发生改变,引起一系列心血管系统症状和体征 。甲亢性心脏病的诊断参考标准:(1)甲亢诊断明确;(2)有下列心脏病征中的一项或多项:严重心律失常,如房颤、房扑、频发房早、频发室早、Ⅱ度 Ⅲ度房室传导阻滞;心力衰竭;心脏扩大;心绞痛或心肌梗死;(3)除外其他已知原因的心脏病,如高血压性心脏病、冠心病、风湿性心脏病等;(4)甲亢症状控制后,心脏病好转或明显改善 。 多数Graves甲亢患者有心悸表现 治疗前后可予适量 受体阻滞剂以减缓心率,随甲亢病情缓解,心悸可逐步改善。精神紧张者,可在治疗当日给予少量镇静剂。单纯合并房颤但无明显心力衰竭者,一般不需特殊处理。如合并有心力衰竭,应先改善心功能,控制心力衰竭后,再考虑 治疗。如合并有冠心病,宜先改善心肌供血。如合并高血压,拟继续进行抗高血压治疗或根据病情适当调整治疗方案。对确定重症甲亢性心脏病患者对抗甲状腺药物治疗无明显不良反应 治疗前期可先给予短程抗甲状腺药物以缓解甲亢病情,或口服 后第3天开始合并抗甲状腺药物治疗 。 针对甲亢性心脏病 治疗的远期目标可直接选择甲减。甲减也可以引起心脏问题,包括充血性心衰。因此应定期监测甲状腺激素水平,及时纠正甲减症状。建议甲亢性心脏病患者进行 治疗时宜加强心脏动态监控,住院密切观察。多数甲亢性心脏病患者经 治疗,甲状腺功能正常后,其心脏功能可以恢复正常或部分正常,阵发性房颤在甲亢得到控制或治愈后,一般不再发生;而持续性心房颤动者,其中1/3患者可自动恢复窦性心律。研究[26,27]显示,如甲亢性心脏病病程长、甲状腺肿大明显者,则 治疗缓解甲亢性心脏病的疗效较差。 总之,甲亢性心脏病确诊后,宜尽早采取 一次性决定性治疗。 二、甲亢合并肝功能损害 Graves甲亢患者较其他类型甲亢更易导致或并发肝功能异常。甲亢损害肝功能的机制是多方面的,与遗传、精神和自身免疫反应等因素有关。主要有:(1)甲状腺激素对肝脏的直接毒性作用;(2)甲状腺激素长期过量分泌,引起代谢紊乱,促使肝糖原和蛋白质分解加速,肝脏营养不良,肝细胞变性;(3)在高代谢状态下,各脏器能量消耗大于合成,肝脏负担相对增加,但血流供应未相应增加,导致肝细胞缺氧;(4)自身免疫机制参与的损伤;(5)甲亢性心脏病合并心衰时,可发生肝瘀血及肝细胞坏死。甲亢性肝损害目前无统一的诊断标准,一般认为甲亢患者如出现转氨酶升高、肝肿大及黄疸等任何一种情况即可诊断,但须排除其他导致肝功能异常的原因。多数Graves甲亢患者有不同程度的肝血清酶异常,但这些异常是暂时的、可逆的,随着甲亢病情的缓解,肝血清酶异常的指标亦相继恢复正常。少数Graves甲亢患者可出现严重肝损害,并可因长期未经治疗或治疗无效而出现重症黄疸甚至肝硬化等 。 甲亢合并肝损害的治疗原则是及时有效地控制甲亢,同时辅以保肝治疗。当临床确诊甲亢伴肝损害时,应首选 作决定性治疗。即使是肝损害严重者,在加强护肝保肝、拮抗应激、抑制免疫的同时,仍可考虑用 治疗。经 治疗后,绝大多数Graves甲亢肝损害在甲状腺激素水平恢复正常后肝功能可逐渐恢复 。 三、甲亢合并白细胞、粒细胞或血小板减少 部分Graves甲亢合并有外周血白细胞、粒细胞或血小板减少。甲亢导致白细胞、粒细胞或血小板减少的机制尚不明了,可能与免疫因素有关,也可能与合并病毒感染有关。偶见发生严重贫血、再生障碍性贫血或脾肿大和脾功能亢进等。 治疗Graves甲亢所用的 剂量水平不会导致白细胞、粒细胞或血小板减少。对于白细胞、粒细胞或血小板减少的甲亢患者,应积极进行 治疗,同时给予对症、支持 、升白细胞药物治疗,定期检查血常规;对外周血粒细胞减少明显、甚至粒细胞缺乏者,应积极进行针对性辅助治疗,建议血液科医生会诊,联合制定治疗方案;有明确的引起白细胞减少的因素,应同时针对病因治疗。对于粒细胞缺乏患者必须立即停用抗甲状腺药物。 甲亢合并血白细胞、粒细胞或血小板减少及粒细胞缺乏症者采用 治疗明显优于抗甲状腺药物或手术治疗 。 四、甲亢合并肌无力和周期性麻痹 &

(部分摘要)—供患者及家属参考最近中华内分泌协会年会上发布了《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》，特选择部分内容供大家参考，如需要全文阅读，请注意杂志发表的原文。----蒋宁一 甲状腺结节和甲状腺癌是内分泌系统的多发病和常见病。触诊获得的甲状腺结节患病率为3-7%，高分辨率B超检查获得的甲状腺结节的患病率为20-76%。甲状腺结节中的甲状腺癌的患病率为5-15%。问题1. 甲状腺结节的定义甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变[1]。虽能触及、但在超声检查中未能证实的“结节”，不能诊断为甲状腺结节。体检未能触及、而在影像学检查偶然发现的结节称作“甲状腺意外结节”[2]。问题4. 甲状腺结节的临床表现大多数甲状腺结节患者没有临床症状。合并甲状腺功能异常时，可出现相应的临床表现。部分患者由于结节压迫周围组织，出现声音嘶哑、压气感、呼吸/吞咽困难等压迫症状。下述病史和体格检查结果是甲状腺癌的危险因素[4]：①童年期头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；②全身放射治疗史；③有分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer, MTC）或多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2型）、家族性多发性息肉病、某些甲状腺癌综合征（如Cowden 综合征、Carney综合征、Werner综合征和Gardner综合征等）的既往史或家族史；④男性；⑤结节生长迅速；⑥伴持续性声音嘶哑、发音困难，并可排除声带病变（炎症、息肉等）；⑦伴吞咽困难或呼吸困难；⑧结节形状不规则、与周围组织粘连固定；⑨伴颈部淋巴结病理性肿大。问题5. 甲状腺结节的实验室检查 所有甲状腺结节患者均应检测血清促甲状腺激素（TSH）水平。研究显示，甲状腺结节患者如伴有TSH水平低于正常，其结节为恶性的比例低于伴有TSH水平正常或升高者[5,6]。问题6. 超声检查在甲状腺结节评估中的作用高分辨率超声检查是评估甲状腺结节的首选方法[10]。对触诊怀疑，或是在X线、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）或2-氟-2-脱氧-D-葡萄糖（18F-FDG）正电子发射断层成像（PET）检查中提示的“甲状腺结节”，均应行颈部超声检查。颈部超声可证实“甲状腺结节”是否真正存在，确定甲状腺结节的大小、数量、位置、质地（实性或囊性）、形状、边界、包膜、钙化、血供和与周围组织的关系等情况，同时评估颈部区域有无淋巴结和淋巴结的大小、形态和结构特点。某些超声征象有助于甲状腺结节的良恶性鉴别。下述两种超声改变的甲状腺结节几乎全部为良性[11]：①纯囊性结节；②由多个小囊泡占据50%以上结节体积、呈海绵状改变的结节，99.7%为良性。而以下超声征象提示甲状腺癌的可能性大[12,13]：①实性低回声结节；②结节内血供丰富（TSH正常情况下）；③结节形态和边缘不规则、晕圈缺如；④微小钙化、针尖样弥散分布或簇状分布的钙化；⑤同时伴有颈部淋巴结超声影像异常，如淋巴结呈圆形、边界不规则或模糊、内部回声不均、内部出现钙化、皮髓质分界不清、淋巴门消失或囊性变等。通过超声检查鉴别甲状腺结节良恶性的能力与超声医师的临床经验相关。问题12. 良性甲状腺结节的治疗方法多数良性甲状腺结节仅需定期随访，无需特殊治疗。少数情况下，可选择手术治疗、TSH抑制治疗、放射性碘（radioiodine, RAI）即131I治疗，或者其他治疗手段。问题13. 良性甲状腺结节的手术治疗下述情况下，可考虑手术治疗甲状腺结节[4]：①出现与结节明显相关的局部压迫症状；②合并甲状腺功能亢进，内科治疗无效者；③肿物位于胸骨后或纵隔内；④结节进行性生长，临床考虑有恶变倾向或合并甲状腺癌高危因素。因外观或思想顾虑过重影响正常生活而强烈要求手术者，可作为手术的相对适应证。问题14. 良性甲状腺结节的非手术治疗TSH抑制治疗的原理是：应用L-T4将血清TSH水平抑制到正常低限甚至低限以下，以求通过抑制TSH对甲状腺细胞的促生长作用，达到缩小甲状腺结节的目的。疗效方面：在碘缺乏地区，TSH抑制治疗可能有助于缩小结节、预防新结节出现、缩小结节性甲状腺肿的体积；在非缺碘地区，TSH抑制治疗虽也可能缩小结节，但其长期疗效不确切，停药后可能出现结节再生长；TSH部分抑制方案（TSH控制于正常范围下限，即0.4-0.6mU/L）与TSH完全抑制方案（TSH控制于< 0.1mU/L）相比，减小结节体积的效能相似[29-31]。副作用方面：长期抑制TSH可导致亚临床甲亢（TSH降低，FT3和FT4正常），引发不适症状和一些不良反应（如心率增快、心房颤动、左心室增大、心肌收缩性增加、舒张功能受损等），造成绝经后妇女的骨密度（BMD）降低[32]。权衡利弊，不建议常规使用TSH抑制疗法治疗良性甲状腺结节；可在小结节性甲状腺肿的年轻患者中考虑采用；如要使用，目标为TSH部分抑制。131I主要用于治疗有自主摄取功能并伴有甲亢的良性甲状腺结节。对虽有自主摄取功能但不伴甲亢的结节，131I可作为治疗选择之一。出现压迫症状或位于胸骨后的甲状腺结节，不推荐131I治疗。处于妊娠期或哺乳期是131I治疗的绝对禁忌证。疗效方面：131I治疗后2-3月，有自主功能的结节可逐渐缩小，甲状腺体积平均减少40%；伴有甲亢者在结节缩小的同时，甲亢症状、体征和相关并发症可逐渐改善，甲状腺功能指标可逐渐恢复正常[33]。如131I治疗4-6个月后甲亢仍未缓解、结节无缩小，应结合患者的临床表现、相关实验室检查和甲状腺核素显像复查结果，考虑再次予131I治疗或采取其他治疗方法[34]。131I治疗后，约10%的患者于5年内发生甲减，随时间延长甲减发生率逐渐增加。因此，建议治疗后每年至少检测一次甲状腺功能，如监测中发现甲减，要及时给予L-T4替代治疗。其他治疗良性甲状腺结节的非手术方法包括[3]：超声引导下经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection, PEI）、经皮激光消融术（percutaneous laser ablation, PLA）和射频消融（radiofrequency ablation, RFA）等。其中，PEI对甲状腺良性囊肿和含有大量液体的甲状腺结节有效，不适用于单发实质性结节或多结节性甲状腺肿。采用这些方法治疗前，必须先排除恶性结节的可能性。问题18. DTC概述超过90%的甲状腺癌为DTC。DTC起源于甲状腺滤泡上皮细胞，主要包括PTC和甲状腺滤泡状癌（follicular thyroid carcinoma, FTC），少数为Hǔrthle细胞或嗜酸性细胞肿瘤。大部分DTC进展缓慢，近似良性病程，10年生存率很高，但某些组织学亚型（PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型和FTC的广泛浸润型等）的DTC容易发生甲状腺外侵犯、血管侵袭和远处转移，复发率高、预后相对较差。低分化型甲状腺癌（poorly differentiated thyroid cancer）也属于DTC范畴。此类肿瘤相对少见，有岛状、梁状或实性结构[42]，但不具备典型PTC的细胞核特点，且至少有下列三个形态学特征之一：核扭曲、核分裂象≥3/10高倍镜视野、坏死。该类型肿瘤的临床生物学特点为高侵袭性、易转移、预后差，是目前DTC治疗的难点之一。DTC的治疗方法主要包括：手术治疗、术后131I治疗和TSH抑制治疗。其中，手术治疗最为重要，直接影响本病的后续治疗和随访，并与预后密切相关[43,44]。DTC治疗的总体发展趋势是个体化的综合治疗。问题19. 如何确定DTC手术的甲状腺切除术式确定DTC手术的甲状腺切除范围时，需要考虑以下因素：肿瘤大小；有无侵犯周围组织；有无淋巴结和远处转移；单灶或多灶；童年期有无放射线接触史；有无甲状腺癌或甲状腺癌综合征家族史；性别、病理亚型等其他危险因素。应根据临床TNM（cTNM）分期、肿瘤死亡/复发的危险度、各种术式的利弊和患者意愿，细化外科处理原则，不可一概而论。DTC的甲状腺切除术式主要包括全/近全甲状腺切除术和甲状腺腺叶+峡部切除术。全甲状腺切除术即切除所有甲状腺组织，无肉眼可见的甲状腺组织残存；近全甲状腺切除术即切除几乎所有肉眼可见的甲状腺组织（保留<1g的非肿瘤性甲状腺组织，如喉返神经入喉处或甲状旁腺处的非肿瘤性甲状腺组织）。全/近全甲状腺切除术可为DTC患者带来下述益处：①一次性治疗多灶性病变；②利于术后监控肿瘤的复发和转移；③利于术后131I治疗；④减少肿瘤复发和再次手术的几率（特别是对中、高危DTC患者），从而避免再次手术导致的严重并发症发生率增加；⑤准确评估患者的术后分期和危险度分层。另一方面，全/近全甲状腺切除术后，将不可避免地发生永久性甲减；并且，这种术式对外科医生专业技能的要求较高，术后甲状旁腺功能受损和/或喉返神经损伤的概率增大[45]。建议DTC的全/近全甲状腺切除术适应证包括：①童年期有头颈部放射线照射史或放射性尘埃接触史；②原发灶最大直径>4cm；③多癌灶，尤其是双侧癌灶；④不良的病理亚型，如：PTC的高细胞型、柱状细胞型、弥漫硬化型、实体亚型，FTC的广泛浸润型，低分化型甲状腺癌；⑤已有远处转移，需行术后131I治疗；⑥伴有双侧颈部淋巴结转移；⑦伴有腺外侵犯（如气管、食管、颈动脉或纵隔侵犯等）。全/近全甲状腺切除术的相对适应证是：肿瘤最大直径介于1-4cm之间，伴有甲状腺癌高危因素或合并对侧甲状腺结节。与全/近全甲状腺切除术相比，甲状腺腺叶+峡部切除术更有利于保护甲状旁腺功能、减少对侧喉返神经损伤，也利于保留部分甲状腺功能；但这种术式可能遗漏对侧甲状腺内的微小病灶[46]，不利于术后通过血清Tg和131I全身显像监控病情，如果术后经评估还需要131I治疗，则要进行再次手术切除残留的甲状腺。因此，建议甲状腺腺叶+峡部切除术的适应证为：局限于一侧腺叶内的单发DTC，并且肿瘤原发灶≤1cm、复发危险度低、无童年期头颈部放射线接触史、无颈部淋巴结转移和远处转移、对侧腺叶内无结节。甲状腺腺叶+峡部切除术的相对适应证为：局限于一侧腺叶内的单发DTC，并且肿瘤原发灶≤4cm、复发危险度低、对侧腺叶内无结节；微小浸润型FTC。问题25. DTC术后131I治疗的含义131I 是DTC术后治疗的重要手段之一。131I治疗包含两个层次：一是采用131I清除DTC术后残留的甲状腺组织（131I ablation for thyroid remnant），简称131I清甲；二是采用131I清除手术不能切除的DTC转移灶，简称131I清灶。问题26. 131I清甲治疗的适应证DTC术后131I清甲的意义包括[2,58]：①利于通过血清Tg和131I全身显像（whole body scan, WBS）监测疾病进展。②是131I清灶治疗的基础。③清甲后的WBS、单光子发射计算机断层成像（SPECT）/CT融合显像[59]等有助于对DTC进行再分期。④可能治疗潜在的DTC病灶。目前对术后131I清甲治疗的适应证尚存争议，主要问题集中于低危患者是否从中获益。结合ATA的推荐[2]、国内的实际情况和临床经验，建议对DTC术后患者进行实时评估，根据TNM分期，选择性实施131I清甲治疗（表5）。总体来说，除所有癌灶均 <1cm且无腺外浸润、无淋巴结和远处转移的DTC外，均可考虑131I清甲治疗。妊娠期、哺乳期、计划短期（6个月）内妊娠者和无法依从辐射防护指导者，禁忌进行131I清甲治疗。问题27. 131I清甲治疗前准备如患者有清甲治疗的适应证，但在治疗前的评估中发现残留甲状腺组织过多，应建议患者先接受再次尽量切除残余甲状腺组织，否则清甲的效果较难保证[60]。清甲治疗虽有可能清除残余甲状腺腺叶，但不推荐以此替代手术[61]。如在清甲治疗前的评估中发现可采用手术方法切除的DTC转移灶，也应先行再次手术。仅在患者有再次手术的禁忌证或拒绝再次手术时，可考虑直接进行清甲治疗[62]。一般状态差、伴随有其他严重疾病或其他高危恶性肿瘤者，优先纠正一般状态、治疗伴随疾病，之后再考虑清甲治疗。正常甲状腺滤泡上皮细胞和DTC细胞的胞膜上表达钠碘协同转运体（sodium iodide symporter, NIS），在TSH刺激下可充分摄取131I。因此，清甲治疗前需要升高血清TSH水平。血清TSH >30mU/L后可显著增加DTC肿瘤组织对131I的摄取[63]。升高TSH水平可通过两种方式实现——①升高内源性TSH水平：全/近全甲状腺切除术后4-6周内暂不服用L-T4，或（已开始TSH抑制治疗者）停用L-T4 至少2-3周，使血清TSH水平升至30mU/L以上[64]。②使用重组人TSH（rhTSH）：在清甲治疗前，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，连续两日，同时无需停用L-T4。rhTSH尤其适用于老年DTC患者、不能耐受甲减者和停用L-T4后TSH升高无法达标者。目前，欧、美、亚多国及中国的香港和台湾地区等均已批准rhTSH用于辅助清甲治疗，但此药尚未在大陆地区注册上市[65]。清甲治疗前可进行诊断性全身核素显像（Dx-WBS），其作用包括：①协助了解是否存在摄碘性转移灶；②协助计算131I治疗剂量；③预估体内碘负荷对清甲治疗的影响。然而，也有观点认为无需在清甲治疗前进行Dx-WBS，因为Dx-WBS所用的低剂量131I几乎全部被残留甲状腺组织摄取[66]，不能有效显示摄碘性转移灶，并且可能造成“顿抑”现象[67]。“顿抑”是指诊断用途的低剂量131I使正常甲状腺组织和摄碘性转移灶减低了对随后用于治疗的高剂量131I的摄取。减少“顿抑”现象的方法包括：使用低剂量131I（<5mCi），且在诊断用药后72小时内实施清甲治疗；以123I替代131I作为DxWBS的诊断用药，但123I来源困难且价格昂贵[68-70]。131I的疗效有赖于进入残留甲状腺组织和DTC病灶内的131I剂量。人体内的稳定碘离子与131I竞争进入甲状腺组织和DTC病灶，所以131I清甲治疗前要求患者低碘饮食（<50μg/d）至少1-2周[71]。治疗等待期内须避免应用含碘造影剂和药物（如胺碘酮等）。如清甲治疗前曾使用含碘造影剂或摄入含大剂量碘的食物或药物，治疗宜暂缓。有条件可监测尿碘含量[2]。实施清甲治疗前，育龄妇女需进行妊娠测试。此外，还应向患者介绍治疗目的、实施过程、治疗后可能出现的副作用等，并进行辐射安全防护指导[72]。问题29. 131I清甲治疗的短期副作用治疗剂量的131I对DTC病灶、残留甲状腺组织、邻近组织和其他可摄碘的正常组织器官形成直接辐射损伤，导致不同程度的放射性炎症反应。清甲治疗后短期（1-15天）内常见的副作用包括：乏力、颈部肿胀和咽部不适、口干甚至唾液腺肿痛、味觉改变、鼻泪管阻塞、上腹部不适甚至恶心、泌尿道损伤等。上述症状多出现于清甲治疗1-5天内，常自行缓解，无需特殊处置。有研究显示在131I治疗期采用服用酸性糖果、嚼无糖口香糖、按摩唾液腺或补液等措施，可减轻唾液腺的辐射损伤[77,78]。但近期一项前瞻性、随机、双盲、对照研究报道：使用131I后不同时间含服维生素C未明显改变唾液腺的辐射吸收剂量[79]。大量饮水、多排尿和服用缓泻剂等措施可有助于减轻腹腔和盆腔的辐射损伤，但需注意引发电解质紊乱的可能性。合并其他慢性疾病和/或高龄DTC患者，持续甲减加上清甲后131I的损伤，基础疾病病情可能在短期内加重，需密切观察、及时处理。另外，清甲治疗后短期内患者可能出现一些心理方面的改变，如无聊感、焦虑、失眠、恐惧等，这并非131I的直接损伤，而是源于治疗实施过程的一些因素（如辐射防护隔离、甲减逐渐加重和其他疾病影响等）。推荐2-16：131I清甲治疗后出现的短期副作用多可自行缓解，无需特殊处置。（推荐级别B）问题31. 131I清甲治疗后的甲状腺激素治疗通常清甲治疗后24-72h开始（或继续）口服甲状腺激素，常规用药为L-T4。清甲前残留较多甲状腺组织者，因清甲所用的131I破坏甲状腺组织使甲状腺激素不同程度释放入血，故L-T4治疗的起始时间可适当推迟，补充L-T4的剂量也宜逐步增加。推荐2-18：DTC患者131I清甲治疗后24-72h内开始（或继续）L-T4治疗。（推荐级别B）问题32. 再次131I清甲治疗的指证部分病人单次清甲治疗不能将残留甲状腺完全清除[58]。多见于清甲治疗前残留甲状腺组织较多，或残留甲状腺组织和DTC病灶摄取131I不充分（多因体内存在较大量的稳定碘），或清甲所用131I剂量不足，或对131I辐射敏感性低等。清甲治疗4-6个月以后，可进行清甲是否完全的评估。如TSH刺激后的Dx-WBS图像中无甲状腺组织显影，甲状腺吸131I率<1%，提示131I清甲完全。血清Tg检测和甲状腺超声检查也可协助判别清甲是否完全。首次清甲后仍有残留甲状腺组织者，为达到完全清甲的治疗目标，可进行再次清甲治疗。再次清甲的131I剂量确定原则与首次治疗相同。但也有研究者认为：若此类患者首次清甲后Rx-WBS未见甲状腺外异常131I摄取，动态监测血清Tg持续<1ng/mL，并且颈部超声无明显异常，则无需进行再次清甲。问题33. 131I清灶治疗的适应证131I清灶治疗适用于无法手术切除、但具备摄碘功能的DTC转移灶（包括局部淋巴结转移和远处转移）[2,15,62]。治疗目的为清除病灶或部分缓解病情。清灶治疗的疗效与转移灶摄取131I的程度和131I在病灶中的滞留时间直接相关，还受到患者年龄、转移灶的大小和部位，以及病灶对131I的辐射敏感性等因素的影响。年轻患者获得治愈的可能性较大，软组织和肺部的微小转移灶易被清除；已形成实质性肿块的转移灶或合并骨质破坏的骨转移，即使病灶明显摄取131I，清灶治疗的效果也往往欠佳[82]。高龄、伴随其他严重疾病或无法耐受治疗前甲减者，不宜采用131I清灶治疗。位于关键部位的转移灶（如颅内或脊髓旁、气道内、性腺旁转移等），如果无法手术，即使病灶显著摄取131I，也不适合131I清灶治疗，而应采用其他方法处理。推荐2-19：对无法手术切除的摄碘性DTC转移灶，可选择性应用131I清灶治疗。（推荐级别B）问题34. 131I清灶治疗的实施和随访首次131I清灶治疗应在131I清甲至少3个月后进行。对单次清灶治疗的131I剂量尚有争议。经验剂量为3.7-7.4GBq（100-200mCi）。治疗剂量还有另外两种确定方法：根据血液和全身的辐射耐受上限计算剂量，根据肿瘤病灶所需的辐射量计算剂量[83]。无前瞻性研究说明上述三种方法中，哪一种为最佳。围清灶治疗期的处理基本与清甲治疗相同。131I清灶治疗后2-10天进行Rx-WBS，预估治疗效果和后续清灶治疗的必要性。清灶治疗6个月后，可进行疗效评估。如治疗有效（血清Tg持续下降，影像学检查显示转移灶缩小、减少），可重复清灶治疗，两次清灶治疗间宜相隔4-8个月。若清灶治疗后血清Tg仍持续升高，或影像学检查显示转移灶增大、增多，或18F-FDG PET发现新增的高代谢病灶，则提示治疗无明显效果，应考虑终止131I治疗。问题35. 重复131I治疗的最大剂量和安全性131I治疗属于相对安全的治疗方法[84]。迄今为止，尚无法通过前瞻性临床研究确定131I治疗剂量的上限（包括单次剂量和累积剂量）。但回顾性统计分析提示，随131I治疗次数增多和131I累积剂量加大，辐射副作用的风险也会增高。较常见的副作用包括慢性唾液腺损伤、龋齿、鼻泪管阻塞或胃肠道反应等[85,86]。131I治疗罕见引起骨髓抑制、肾功能异常，可通过治疗前后监测血常规和肾功能及时发现。131I治疗与继发性肿瘤的关系无一致结论[87-90]。没有足够证据表明131I治疗影响生殖系统[91]，但建议女性在131I治疗后6-12个月内避免妊娠。推荐2-22：尚无131I治疗剂量（包括单次剂量和累积剂量）的明确上限，但随131I治疗次数增多和131I累积剂量加大，辐射副作用的风险增高。（推荐级别C）推荐2-23：女性DTC患者在131I治疗后6-12个月内避免妊娠。（推荐级别C）问题36. 手术后行131I治疗的DTC患者，如何评估肿瘤是否临床治愈手术后行131I治疗的DTC患者，如满足下列标准，可被认定为“肿瘤临床治愈”：①没有肿瘤存在的临床证据。②没有肿瘤存在的影像学证据。③清甲治疗后的Rx-WBS没有发现甲状腺床和床外组织摄取131I。④TSH抑制状态下和TSH刺激后，在无TgAb干扰时，测不到血清Tg（一般为Tg<1ng/mL）。问题42. DTC的辅助性外照射治疗或化学治疗 侵袭性DTC经过手术和131I治疗后，外照射治疗降低复发率的作用尚不明确[101]，不建议常规使用。下述情况下，可考虑外照射治疗：①以局部姑息治疗为目的；②有肉眼可见的残留肿瘤，无法手术或131I治疗；③疼痛性骨转移；④位于关键部位、无法手术或131I治疗（如脊椎转移、中枢神经系统转移、某些纵隔或隆突下淋巴结转移、骨盆转移等）。DTC对化学治疗药物不敏感[102]。化学治疗仅作为姑息治疗或其他手段无效后的尝试治疗。多柔比星（Doxorubicin，阿霉素）是唯一经美国FDA批准用于转移性甲状腺癌的药物，其对肺转移的疗效优于骨转移或淋巴结转移[103]。推荐2-34：不建议在DTC治疗中常规使用外照射治疗或化学治疗。（推荐级别F）问题44. 为什么需要对DTC患者进行长期随访尽管大多数DTC患者预后良好、死亡率较低，但是约30%的DTC患者会出现复发或转移，其中2/3发生于手术后的10年内，有术后复发并有远处转移者预后较差[105]。对DTC患者进行长期随访的目的在于：①对临床治愈者进行监控，以便早期发现复发肿瘤和转移；②对DTC复发或带瘤生存者，动态观察病情的进展和治疗效果，调整治疗方案；③监控TSH抑制治疗的效果；④对DTC患者的某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）病情进行动态观察。推荐2-36：对DTC患者应当进行长期随访。（推荐级别A）问题46. 对已清除全部甲状腺的DTC患者，提示无病生存的Tg切点值普遍认为，DTC患者经手术和131I清甲治疗后，TSH抑制状态下提示无病生存的Tg切点值为1ng/mL。但是，对预测DTC肿瘤残留或复发的TSH刺激后血清Tg切点值尚存在较大争议。已有的证据表明，TSH刺激后（TSH >30mU/L）的Tg>2ng/mL可能是提示癌细胞存在的高度敏感指标，其阳性预测值几乎为100%，阴性预测值也较高[112]。如果把TSH刺激后的Tg切点值降低到1ng/mL时，阳性预测值约为85%[113]；降低到0.5ng/mL时，阳性预测值进一步降低，但阴性预测值可高达98%[111,114]。推荐2-40：对已清除全部甲状腺的DTC患者，提示其无病生存的Tg切点值可设定为： 基础Tg（TSH抑制状态下）1ng/mL；TSH刺激后（TSH>30mU/L）的Tg 2ng/mL。（推荐级别C）问题51. DTC的长期随访中包括的其他内容131I治疗的长期安全性：包括对继发性肿瘤、生殖系统的影响。但应避免过度筛查和检查。TSH抑制治疗的效果：包括TSH抑制治疗是否达标、治疗的副作用等。DTC患者的伴发疾病：由于某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）的临床紧要性可能高于DTC本身，所以长期随访中也要对上述伴发疾病的病情进行动态观察。推荐2-46：DTC的长期随访内容中，应纳入131I治疗的长期安全性、TSH抑制治疗效果和某些伴发疾病（如心脏疾病、其他恶性肿瘤等）的病情变化。（推荐级别C）问题52. 发现DTC复发或转移后的处理随访期间发现的复发或转移，可能是原先治疗后仍然残留的DTC病灶，也可能是曾治愈的DTC再次出现了病情的进展。局部复发或转移可发生于甲状腺残留组织、颈部软组织和淋巴结，远处转移可发生于肺、骨、脑和骨髓等。针对复发或转移病灶，可选择的治疗方案依次为[2]：手术切除（可能通过手术治愈者）、131I治疗（病灶可以摄碘者）、外放射治疗、TSH抑制治疗情况下观察（肿瘤无进展或进展较慢，并且无症状、无重要区域如中枢神经系统等受累者）、化学治疗和新型靶向药物治疗（疾病迅速进展的难治性DTC患者）。特殊情况下，新型靶向药物治疗可在外放射治疗之前。最终采取的治疗方案必须考虑患者的一般状态、合并疾病和既往对治疗的反应。 部分甲状腺已完全清除的DTC患者，在随访中血清Tg水平持续增高（>10ng/mL），但影像学检查未发现病灶。对这类患者，可经验性给予3.7-7.4GBq（100-200mCi）131I治疗[124]；如治疗后Rx-WBS发现DTC病灶或血清Tg水平减低，可重复131I治疗，否则应停止131I治疗，以TSH抑制治疗为主。出现远处转移的DTC患者，其总体生存率降低，但个体的预后依赖于原发灶的组织学特征、转移灶的数目、大小和分布（如脑部、骨髓、肺）、诊断转移时的年龄、转移灶对18F-FDG和131I的亲和力，以及对治疗的反应等多重因素。即使无法提高生存率，某些疗法仍可能明显缓解症状或延缓病情进展。[125,126]

●动辄上万元一次的PET/CT以往多数用于肿瘤诊断、治疗评估，如今却被宣传为“高端体检项目” ●PET/CT有多神？很多从事影像学研究的专家指出一次PET/CT全身扫描并不能发现所有肿瘤，例如食管癌、胃癌和肝癌等 ●接受PET/CT检查需要静脉注射放射性物质，用于健康人筛查癌症的有效性和风险性在学术上仍存在不少争议 医学指导/中国医师协会核医学医师分会副会长、中国医学会核医学分会常委、广东省医学会核医学分会主任委员、中山大学附属第二医院核医学科主任蒋宁一教授文/记者黎蘅 “您好，这里能为您预约全国数十家三甲医院的PET/CT体检，一次全身扫描就能发现早期肿瘤，是21世纪最高端的防癌体检项目。”在百度上输入PET/CT几个英文字母，十几个关于PET/CT的网页跃入眼帘。记者进入这些网页后发现，它们几乎都是全国各地PET/CT检查的预约平台。在这些网站中，PET/CT被喻为“生命雷达”，最热门的“卖点”是“高端防癌体检”。 之所以“高端”，是因为做PET/CT动辄就要上万元，“虽然价格高了点，但物超所值，而且很安全，辐射量绝对在人体可接受的正常范围之内。”一位网站的客服人员介绍说。 而在现实中，PET/CT被用作高端体检的火爆甚至超出了记者的想象：某知名银行将PET/CT体检作为高端客户的VIP服务，众多效益好的国企、民企把PET/CT作为高管们每年的健康福利…… 事实上，目前医学界对PET/CT作为普通体检项目的有效性和风险性仍争论不断。 有专家认为，接受PET/CT检查时注射的放射性显像剂仅含极微量的放射性，而且很快能从人体内排出，对人体不会构成伤害。但也有观点指出，即使单次PET/CT检查是安全的，但如用于健康人体检，因需使用多次，其累加风险如何，现有研究并不充分。而在有效性方面，根据解放军301医院的统计，被预约网站吹得神乎其神的PET/CT，在健康人群中查出恶性肿瘤的比例仅为1.3%。 那么，PET/CT是什么？它和CT、磁共振等人们所熟知的体检项目有何不同？为什么这么贵？健康人值不值得做？做了有什么风险？带着一系列的疑问，记者日前专访了广州地区核医学领域的专家。 现象： 江苏企业高管团购PET/CT体检 “王兰(化名)是江苏无锡某民企女老板，今年48岁，特别重视健康体检。最近，王兰为旗下8名高管团购PET/CT体检。经过多方考察后，她与湖北省肿瘤医院PET/CT中心签订了体检团购协议。上周六，他们一行9人从上海飞抵武汉接受体检。”这是记者日前从湖北某报上看到的一则新闻，该报道还引用湖北一家医院PET/CT中心某专家的话说，目前PET/CT体检在沿海城市非常盛行，费用在7000元~1.4万元不等，来体检的多是一些经济条件较好的成功人士，岁末年初，还有不少企业将PET/CT体检当作“健康红包”派发给高管。 无独有偶，记者近日在一家知名银行的网站上也发现，只要签约成为该银行的VIP客户，就能每年享受一次PET/CT体检。而在某银行卡的网站上，PET/CT体检还推出了免息分期付款的项目，消费者可以像网购一样“消费”这种检查。 PET/CT预约遍地开花 风险危害轻描淡写 记者在网上发现，目前从事PET/CT预约的服务机构不下二三十家。从这些中介机构提供的价目表可以看出，目前我国PET/CT检查的费用一般在7000～14000元之间。以全身检查为例，上海统一价格为7500元，广州则是8000~10000元不等，而“北京最贵”，为10000~15000元。有中介网站甚至表示“5人以上团购可以帮助申请到九折优惠”。 这些网站对PET/CT有效性的宣传不遗余力，在它们所提供的资料中，充满了对PET/CT的溢美之词：精确、无痛、高端、政商界名流的选择……而被引用得最多的例子，则是台湾地区前领导人李登辉通过PET/CT发现了早期肠癌。 但无论记者如何细心查找，却很难在预约网站上找到关于PET/CT风险的详细说明，即使有，也只是简单的几句话，轻描淡写。记者拨通了几个网站上提供的咨询热线，对于记者提出的安全和风险的问题，客服人员的回答有的是：“绝对没问题，辐射量就和花岗岩差不多。”有的稍微中肯一点：“和CT差不多，比X光强一点。”也有的则玩起了专业：“一次的辐射量为30~50毫西弗。”这些解释所传递的信息归纳起来，就是做一次PET/CT对人体的不良影响微乎其微。 争论： PET/CT体检孰是孰非 面对PET/CT近年来在体检市场的“火爆”，医学界关于PET/CT是否应该用作健康人体检的争论此起彼伏。 反对派：绝不用于常规体检 2011年年中，解放军306医院肿瘤外科医生蔺宏伟就曾率先在微博上公开对PET/CT用于健康人体检表达了强烈质疑。蔺宏伟表示，PET/CT多用于晚期肿瘤复发的确诊、定位，或者来源不明的肿瘤的诊断，但如今却被一些机构当作了“摇钱树”。蔺宏伟说：“PET/CT绝不应该用于常规体检！它需要往身体里注射一种药物，具有辐射。对身体可以说是有害的！” 一篇2009年4月发表于北美放射学会《放射医学》杂志的研究报告称，全身PET/CT扫描伴随着大量的辐射剂量和癌症的风险。研究者建议，应该在有充分的临床理由后再做PET/CT检查，并应采取措施，以减少剂量。 中立派： 要看风险和获益哪个大 对此，蒋宁一的观点是：把PET/CT当作体检手段，不能绝对否定，也不能绝对肯定，关键要看获益和风险哪个更大，而这在不同的人群里面，是有不同结果的。 蒋宁一解释说，如果让一个20多岁的年轻小伙子，单纯为了健康体检而做一次PET/CT，那么他会坚决反对。但是如果对象是一位60多岁的老人，家族里曾经有人得过肺癌，平时有点咳嗽，那么，这样的人做一次PET/CT则是有意义的。“这里存在一个获益和风险之间比较的问题。”蒋宁一说，对于前面提到的年轻人，他们患肿瘤的可能性比较低，因此通过PET/CT发现早期肿瘤的可能性也就很低，可以说，一次PET/CT不会让他有什么获益，相反还可能接受了辐射的危害。然而对于高危人群来说，例如那些年纪大(60岁以上)，有肿瘤家族史，长期吸烟、喝酒的人，他们患肿瘤的风险本来就比别人高，那么一次PET/CT给他们带来的可能就是一次早期发现肿瘤的机会，与辐射的风险比较起来，获益更大。 “然而，如果既不属于高危人群，身体又没有任何症状，仅仅因为想‘防癌’，仅仅因为PET/CT是个高档的检查就每年去扫一次，就没有必要了。”蒋宁一说。观望派：仍需更多评估 记者在采访中了解到，日本是目前世界上最广泛使用PET/CT进行体检的国家，但日本国内对PET/CT体检的争议也很大。一篇发表在2007年《亚太肿瘤预防杂志》的论文指出，研究人员在用PET/CT对50岁~59岁的健康日本人进行体检时发现，其阳性预测值仅有3.3%。也就是说，经PET/CT体检发现有肿瘤异常的患者中，近97%都不是真正的恶性肿瘤患者。 “这意味着，在日本，很多假阳性患者暴露在辐射中，却并没有得到真正的收益。”因此论文指出，“对于PET/CT在健康人中的运用，仍需更多效果评估。” 解读： PET/CT “神”在哪里？ 据介绍，PET/CT是当今最高端的医学影像诊断设备，它结合了正电子发射断层显像和X射线断层扫描两种诊断方式，十年前开始被用于临床。 蒋宁一教授告诉记者，PET/CT其实是一项结合PET功能影像和CT解剖定位显像的检查，将PET技术和CT技术融合在一台机器上，使两者优势充分融合在一起，产生1+1>2的效果。由于可以将两种不同成像原理的设备同机组合，两种图像融合后，既有精细的解剖结构又有丰富的生理、生化功能信息，因此能为确定和查找肿瘤及其他病灶的精确位置定量、定性诊断提供依据。 简单来说，PET/CT既可以发现疑似病变，还能对疑似病变做出性质分析。而且PET/CT还有一个最明显的优势，那就是它可以发现很多检查方法都不能发现的肿瘤。例如有些肿瘤不能通过正常的CT、MRI、穿刺活检等发现，仅仅有淋巴结肿大或是肿瘤标志物比较高的现象，但却找不到原发灶在哪里。在这种情况下，PET/CT可以通过一次检查就把“元凶”给揪出来，为这类肿瘤的有效治疗提供了可能。 对于PET/CT用于肿瘤治疗的作用，业界已有共识。目前，美欧诸国均已将某些成本效益高的PET/CT治疗检查纳入医保报销范围。“美国2007年的统计显示，仅非小细胞肺癌一项，由于用了PET/CT，就给美国政府的联邦医疗保险省了19亿美元，而这只是美国多种保险中的一种。”解放军总医院核医学科主任田嘉禾接受媒体采访时说。 PET/CT “贵”在哪里？ 作为核医学科的专家，蒋宁一认为目前我国PET/CT检查的价格确实比较昂贵。 蒋宁一分析说，PET/CT之所以贵，是因为这种设备目前都为进口，尤其是PET/CT扫描仪，该设备一台的进价即为3000万~4000万左右，维护起来耗资也大。另外一方面， PET/CT药物是PET/CT检查中必不可少的，这些药物是由直线加速器生产出来的，生产过程就决定了成本不便宜。另外医院引进PET/CT后要成立一个中心对其进行管理，这当中的运营费用、人员工资等也是成本之一。 据了解，医院引进PET/CT的资金来源包括政府拨款、医院自筹资金、融资租赁和社会捐助等多种渠道。由于投入大，一些病源不足的医疗单位想尽各种办法招揽客户，而针对健康人的体检项目便成了抢手的“香饽饽”。 PET/CT风险在哪里？ 蒋宁一告诉记者，PET/CT进入中国后最开始仅用于肿瘤的临床诊断，肿瘤科的医生可以利用这项技术鉴别可疑的肿瘤病灶，对肿瘤的治疗进行疗效的评估，例如手术后病灶切除得干不干净，病人化疗后效果怎么样？同时还可以对肿瘤的复发进行监测。 据了解，所有接受PET/CT检查的人都要注射一种放射性药物，由此引发了不少人对于PET/CT辐射风险的忧虑。那么，做一次PET/CT所接触的辐射量到底有多大？ 蒋宁一告诉记者，以全身扫描为例，做一次PET/CT的当量剂量是20～30毫西弗，即使是个别部位的扫描，当量剂量最少也在20毫西弗以上。而按照我国辐射防护的规范，一名在医院放射科工作的医务人员，每年放射的接受剂量不能超过20毫西弗，而对于普通公众，一年的接受量不应超过1毫西弗，特殊情况下，单一年份内最大有效剂量为5毫西弗。“由此可见，一次PET/CT检查所带来的辐射已经相当于甚至超过了医院放射科工作人员一年的规定的接受限量。” 但蒋宁一同时强调：“尽管如此，PET/CT作为临床诊断的手段也不是经常性的，患者不会在短时间内反复做，那么这些辐射量对于人体来说还是在安全范围内的。” 正因为存在辐射的风险，所以即使作为临床诊断手段，卫生部也曾对PET/CT的使用作出了明确的指引。记者在网上查询到， 2011年底，卫生部在一份文件中提出要规范使用PET/CT，保护患者合法权益，要求其检查阳性率不低于70%。这一表态意味着PET/CT今后必须对症使用，用得其所。 局限： PET/CT不能发现 所有早期肿瘤 事实上，PET/CT虽然神奇，但绝非万能。PET/CT在发现空腔脏器(如食管、胃、肠等)病变方面就存在盲区，不能代替胃镜与肠镜检查。有三甲肿瘤医院的医生告诉记者，PET/CT检查并不能取代CT和MRI检查。“每项检查都有其优势。有时候在做PET/CT检查时，我们还会要求病人进一步进行CT、MRI甚至B超检查。”而且尽管影像学检查进步飞速，但判断是否为恶性肿瘤其实仍然只遵循一个“金标准”，即对病变组织进行病理检查。 出路： PET/CT体检亟待指引 不少专家认为，PET/CT在体检市场的应用关键要有指引。据了解，目前我国这方面还是空白。事实上，早期发现肿瘤并非PET/CT的独家本领。“它所能发现的某些早期肿瘤，通过很多没有辐射、价格便宜的检查也能发现。”蒋宁一说，例如低剂量螺旋CT可以发现早期的肺癌，B超可以发现甲状腺瘤或癌变，还有如果怀疑得了肝癌，首选的是抽血查甲胎蛋白和做B超，并不是首选PET/CT。 核医学领域权威专家、解放军301医院核医学科教授田嘉禾也坦承，PET/CT用作常规体检确实需要指导原则。“应该建立一个疏导方法，什么情况下该用，什么情况下不该用。”还有不少三甲肿瘤医院的医生认为，如能先进行初步筛查，发现肿瘤标志物异常后再进行PET/CT检查，是一种更为妥当的做法。 稿源： 广州日报 2012.4.15.B16 编辑： 李彤

甲亢三字经 （作者：蒋宁一）说甲亢，很常见，人群中，百有一。女性者，最多见，论年龄，多青年。其症状，多样化。脖子大，眼突变，吃得多，消瘦快，四肢抖，脾气怪，睡眠差，心率快，易出汗，走路喘。有此变，进医院，找大夫，早诊断，及时治，祛病患。患甲亢，不用烦。治疗法，有三款。一般用，西药片，特效药，放射碘，动手术，也可掂。择何种，对症选，医患谈，细推荐。用药物，常两种，他巴唑，丙基硫。初发者，病情轻，青少年，怀孕妇，颈不大，皆可选。有效果，需常用，算疗程，约两年，要注意，常检验。副作用，可常见：过敏者，皮疹见；白细胞，低下限，有不适，全身倦；肝受损，亦可见，转氨酶，上升线，身无力，很困倦。若发现，停药先，及时治，可复原，抗甲亢，要另选。喝碘水，是俗称，专业词，放射碘，一三一，名称全。治甲亢，奇效显，喝一次，九成痊。适应广，方法简，效果好，亦安全。宜适用，有多种：脖子粗，病情重，病史久，年龄大；药过敏，疗效差，病缠延，反复发；伴肝损，甲亢心，肌无力，低血钾，血液病，术后发。用此法，见效快，三月后，可正常。有部分，转甲减，不要怕，低风险。易控制，体格健，无损孕，寿保险。放射药，有射线，一周内，注意防，离三尺，无影响。做手术，适当选，要对症，避创伤。甲亢时，伴结节，疑甲癌，更合适，摄碘低，有压迫，异位肿，甲旁亢，重突眼，均适用。有不足，是损伤，说话难，较少见，易抽筋，要避免。可复发，亦甲减，理解后，可签单。有甲亢，不用怕，规范治，预后佳。好大夫，上网查，方法对，恢复快，配合好，效更佳。不食碘，戒海鲜，忌辛辣，多清谈，拒喝酒，不吸烟，作息准，心放松。遵医嘱，忌随意，有规律，快康复。注释：本文甲亢特指Graves甲亢，不包括其他原因引起的甲状腺毒症。（2011年12月3日修改与重新排版）