赵君勇医生的科普号

近期十院甲乳患者关爱群里在热议“我们术后内分泌药到底吃国产他莫昔芬好？还是吃进口法乐通好？”看到大家热情洋溢的学习氛围，今日就整理归纳一下，绝经前乳腺癌患者就抗雌激素类药物，到底如何选择？ 他莫昔芬与托瑞米芬的相同与不同对于激素受体ER和/或PR阳性的乳腺癌患者，使用辅助内分泌治疗能够降低肿瘤复发率，提高总生存率。其中最常用的就是抗雌激素类药物，这是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物，常用药物有他莫昔芬、托瑞米芬、氯米芬及雷洛昔芬等，这些药物可以选择性调节ER活性，但不同的药物对不同部位的ER起到不同的作用。而大家熟知的他莫昔芬和托瑞米芬就是可以选择性抑制乳腺肿瘤细胞增殖生长的。因此，对于雌激素受体水平高者可获得较好疗效，水平低者则可能无效。 不同之处在于，托瑞米芬（Toremifen，TOR）为他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）的衍生物，其结构及作用机理与他莫昔芬非常相似，对动物和人体肿瘤的抑制活性也类似，甚至高于他莫昔芬，芬兰产的法乐通于1988年首次上市。下图为2种药物的分子结构，唯一区别是托瑞米芬乙基上的氢被氯取代，从而提高了安全性。 临床实践中如何应用选择？回到最初的问题，如何选择？既然是临床实践，那么指导患者用药就必须有理可依、有据可循。我们先参考下最新的2017版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》，其中对于绝经前乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗是这么描述的，有3种选择，他莫昔芬（TAM）、卵巢功能抑制加他莫昔芬（OFS+TAM）及卵巢功能抑制加第三代芳香化酶抑制剂（OFS+AI）。那有没有提到托瑞米芬呢？有，在下面，第二条，我国日常临床实践中，常见托瑞米芬代替他莫昔芬，但价值尚待大型临床研究的确认。 再来看一下美国最新的2018版NCCN指南（National Comprehensive Cancer Network ）是如何描述的。与中国《指南》相同，对于绝经前乳腺癌患者术后辅助内分泌治疗的I类证据同样是3种选择：TAM、OFS+TAM及OFS+AI。另外下面备注了对于使用他莫昔芬的患者，不建议常规监测CYP2D6。（CYP2D6多态性检测可以分析决定酶活性的CYP2D6基因型及其相应的代谢类型，预测他莫昔芬的疗效，指导他莫昔芬使用剂量或替代用药）。那有没有提到托瑞米芬呢？抱歉，没有。 有没有支持使用托瑞米芬的依据？前面提到1988年托瑞米芬就生产上市了，为何30年过去了仍没有研究来证实托瑞米芬的安全性优势或劣势从而写入指南和规范呢？主要因为早期临床研究数据都是他莫昔芬，而托瑞米芬是在他莫昔芬基础上改进的药物，已经有他莫昔芬的研究结果托瑞米芬就没有必要重新在做了。但是！还是有相当多的临床数据支持托瑞米芬用于乳腺癌患者治疗的安全性和有效性的。与他莫西芬相比，托瑞米芬具有不同的药代动力学特征和代谢通路，其药物不良反应较小。但他莫昔芬在治疗某些特定的患者具有优势。 列举一些有关托瑞米芬的临床研究：1. 针对辅助性托瑞米芬前瞻性研究（共涉及 3709 例女性患者的数据）的荟萃分析发现托瑞米芬和它莫西芬治疗组患者总生存或无疾病生存无明显差异。用于围绝经期和绝经后女性患者辅助治疗时效果相似。 2. 在评价托瑞米芬对比他莫昔芬治疗早期乳腺癌有效性和安全性的研究方面，（纳入3项随机对照试验，共计3084例患者）数据分析显示：与他莫昔芬比较，托瑞米芬并不能提高患者的总生存率和无病生存率；在药物不良反应方面，托瑞米芬可以减少阴道流血的发生，但在肺栓塞、深静脉血栓、子宫息肉、早期子宫内膜癌的发生方面，托瑞米芬的作用与他莫昔芬相当。结论托瑞米芬治疗早期乳腺癌的有效性与他莫昔芬相当，在药物不良反应方面较他莫昔芬轻微。 3.有三项前瞻性、随机对照临床试验（分别来自北美、东欧和北欧）评估了 ER+ 或未知的绝经后女性转移性乳腺癌患者使用托瑞米芬治疗的安全性和有效性。其中两项试验证明两个治疗组的所有有效性终点均相似，北欧研究则显示它莫西芬治疗组的 TTP （进展时间）更长。 懒人看最后！写了那么多，最后小结一下： 1.他莫昔芬与托瑞米芬两者药物结构、作用机理及不良反应谱都是相似的； 2.国内外指南推荐绝经前激素受体阳性乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗5-10年； 3.对于具有他莫昔芬使用禁忌症、服用他莫昔芬具有明显不良反应（如子宫内膜增厚等），或者CYP2D6基因检测不推荐使用他莫昔芬的患者，可以选择托瑞米芬治疗，托瑞米芬也有国产、进口之分； 4.现有临床数据显示托瑞米芬治疗早期乳腺癌的有效性与他莫昔芬相当，在药物不良反应方面较他莫昔芬轻微； 5.选择使用药物，取决于多个方面，包括药物的治疗效果，不良反应程度及药物价格等多因素，同时也依赖于患者的疾病分级分期及复发风险评估，只有适合自己的才是最好的。

2018年6月1-5日，第54届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将在美国芝加哥召开。作为临床肿瘤学领域久负盛名、规模最大的学术会议，本届年会将迎来超过32000名来自世界各地的肿瘤学及相关专业医生和研究者，报告展示5800多篇研究论文摘要（超过2500篇在会议现场陈述）。 5月16日，美国临床肿瘤学会官方召开2018年ASCO年会首场新闻发布会上，从5000多篇研究中精选6项重要研究予以推介，涉及血液肿瘤、乳腺癌、头颈肿瘤、肺癌以及癌症生存者照护等方面。其中有英国剑桥大学的Helena Earl教授带来的“PERSEPHONE：HER2阳性早期乳腺曲妥珠单抗辅助治疗周期探讨，6个月对比12个月非劣效III期临床研究”报告吸引了每一个乳腺科医生的研究，下面我们一起来了解下该项研究。 【2018 ASCO PERSEPHONE研究】6个月对12个月曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌（EBC）的随机、Ⅲ期、非劣效临床试验的最终4年DFS结果（摘要号506）方法：PERSEPHONE研究共纳入了英国152家中心的4088例HER2阳性早期乳腺癌患者（2007年10月-2015年7月），对比6个月和12个月曲妥珠单抗辅助治疗的疗效，两组患者各占50%，研究主要终点为无病生存期（DFS），根据患者ER状态、辅助化疗方案、化疗与曲妥珠单抗联合或序贯方式进行分成分析。PERSEPHONE研究采用非劣效涉及，定义为两组4年DFS绝对差异≤3%，非劣效界值设定为1.29，计划在500例DFS事件时进行分析。 结果：中位随访时间超过5年，共计发生319（8%）例死亡事件和500（12%）例DFS事件；6个月组和12个月组DFS分别为89.4%和89.8%，HR为1.05，证明6个月曲妥珠单抗治疗非劣于12个月；安全性方面，6个月组仅有4%的患者由于心脏问题提前停止治疗，而在12个月组这一比例为8%，P

近期，上海市抗癌协会发布了《居民常见恶性肿瘤筛查和预防推荐》，针对肺、大肠、肝、胃、乳腺、宫颈和前列腺七种男女性常见的恶性肿瘤，进行肿瘤筛查和预防的推荐。发布会上传出消息，目前上海市仅户籍人口中，每年新诊断恶性肿瘤达6.8万例、死亡3.7万人，相当于每天有超过100个上海人因恶性肿瘤离世。 本文就来详细介绍有关乳腺癌的早筛和预防指南。看看《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2017年版)》中是如何规范的。 乳腺癌筛查的定义、目的及分类：1.肿瘤筛查，或称作普查，是针对无症状人群的一种防癌措施，而针对有症状人群的医学检查称作诊断。 2.乳腺癌筛查是通过有效、简便、经济的 乳腺检查措施，对无症状妇女开展筛查，以期早期发现、早期诊断及早期治疗。其最终目的是要降低人群乳腺癌的死亡率。 3.筛查分为机会性筛查(opportunistic screening)和群体筛查(mass screening)。机会性筛查是妇女个体主动或自愿到提供乳腺筛查的医疗机构进行相关检查；群体筛查是社区或单位实体有组织地为适龄妇女提供乳腺检查。 妇女参加乳腺癌筛查的起始年龄：1.机会性筛查一般建议40岁开始，但对于一些乳腺癌高危人群可将筛查起始年龄提前到40岁以前。 2.群体筛查国内暂无推荐年龄，国际上推荐40~50岁开始，目前国内开展的群体筛查采用的年龄均属于研究或探索性质，缺乏严格随机对照研究的不同年龄成本效益分析数据。 用于乳腺癌筛查的措施：1.乳腺X线检查： (1) 乳腺X线检查对降低40岁以上妇女乳腺癌死亡率的作用已经得到了国内外大多数学者的认可。 (2) 建议每侧乳房常规应摄2个体位，即头足轴(CC)位及内外侧斜(MLO)位。 (3) 乳腺X线影像应经过2位以上专业放射科医师独立阅片。 (4) 乳腺X线筛查对50岁以上亚洲妇女准确性高。但乳腺X线对40岁以下及致密乳腺诊断准确性欠佳。不建议对40岁以下、无明确乳腺癌高危因素或临床体检未发现异常的妇女进行乳腺X线检查。 (5) 常规乳腺X线检查的射线剂量低，不会危害妇女健康，但正常女性无需短期内反复进行乳腺X线检查。 2.乳腺临床体检： 目前尚无证据显示乳腺临床体检单独作为乳腺癌筛查的方法可以提高乳腺癌早期诊断率和降低死亡率。但在经济欠发达、设备条件有限及妇女对疾病认知度较不充分的地区仍可以作为一种选择。 3.乳腺自我检查： (1) 乳腺自我检查不能提高乳腺癌早期诊断检出率和降低死亡率。 (2) 由于可以提高妇女的防癌意识，故仍鼓励基层医务工作者向妇女传授每月1次乳腺自我检查的方法，建议绝经前妇女应选择月经来潮后7~14 d进行。 4.乳腺超声检查： 可以作为乳腺X线筛查提示致密型乳腺或乳腺X线筛查结果为乳腺影像报告和数据系统 (Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS)0类的补充检查措施。 5.乳腺MRI检查： (1) MRI检查可作为乳腺X线检查、乳腺临床体检或乳腺超声检查发现的疑似病例的补充检查措施。 (2) 可与乳腺X线联合用于BRCA1/2基因有突变携带者的乳腺癌筛查。 6.其他检查： 目前的证据不支持近红外线扫描、核素扫描、导管灌洗及血氧检测等检查作为乳腺癌筛查方法。 一般人群妇女乳腺癌筛查指南：20~39岁： 不推荐对该年龄段人群进行乳腺筛查 40~45岁： (1) 适合机会性筛查 (2) 每年1次乳腺X线检查 (3) 对致密型乳腺(腺体为c型或d型)推荐与B 超检查联合 45~69岁： (1) 适合机会性筛查和人群普查 (2) 每1~2年1次乳腺X线检查 (3) 对致密型乳腺推荐与B超检查联合 70岁或以上：(1) 适合机会性筛查 (2) 每2年1次乳腺X线检查。 乳腺癌高危人群筛查意见：建议对乳腺癌高危人群提前进行筛查(小于 40岁)，筛查间期推荐每年1次，筛查手段除了应用一般人群乳腺X线检查之外，还可以应用MRI等新的影像学手段。 乳腺癌高危人群的定义： (1) 有明显的乳腺癌遗传倾向者； (2) 既往有乳腺导管或小叶不典型增生或小叶原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)的患者； (3) 既往行胸部放疗。 最后，如果大家懒得看字的话，那就直接看图吧，言简意赅～手机推文，排版局限，见谅！