张磊医生的科普号

概述经典的费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasma, MPN) ,包括真性红细胞增多症 (ploycythemia vera, PV) 、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia, ET )、原发性骨髓纤维化 (primary myelofibrosis, PMF) , 是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病 ,表现为髓系细胞一系或多系的过度增殖，有形成动静脉血栓、出血、骨髓纤维化及转化为急性白血的趋势。其中动静脉血栓形成是MPN的主要并发症和其致残致死的重要原因之一。研究表明，在MPN确诊时，PV、ET、PMF的血栓发生率分别为33%、10-29%、13%。当MPN确诊后，PV、ET、PMF的患者每年的血栓发生率分别为2.5-5%、1.9-3.0%、1.75-2.2%。当MPN患者血栓首次形成后，PV、ET、PMF再次发生血栓的概率分别为8-19%、8-31%、9-10.7%。值得注意的是，MPN患者再次发生血栓的部位往往是首次血栓形成的部位。MPN 患者的动脉血栓发生率高于静脉栓发生率约占整体血栓事件的75%。其中脑血栓发生率最高其次为冠状动脉血栓。然而冠状动脉血栓引起的急性冠脉综合征却是引起MPN患者死亡的最重要原因。而静脉血栓主要发生在门静脉、肝内静脉（布加综合征）、脾静脉等。流行病学特点目前大量研究表明，高龄（年龄＞60岁）、既往血栓病史是MPN患者血栓形成最重要的危险因素。高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等也与心血管疾病密切相关，也可能增加MPN病人的血栓形成危险性。国内外研究表明，白细胞增多、JAK2V617F基因突变及JAK2V617F基因负荷等与MPN血栓形成有一定关系。研究表明，女性MPN患者相比男性患者更多表现为ET和PV，而男性患者则更多表现为PV和PMF。女性MPN患者最常发生腹部静脉血栓，包括肝静脉、门静脉、肠系膜静脉和脾静脉血栓。其次较常发生的是短暂性脑缺血发作和深静脉血栓/肺栓塞。他们认为尽管女性MPN患者的确诊年龄更低，有较少的血脂障碍和吸烟史，有较低的白细胞数量和JAK2V617F的基因负荷，但是女性MPN患者仍较男性有更高的腹部静脉血栓发生率和几乎相等的其他血栓事件发生率。治疗措施MPN患者在治疗前需评估血栓形成的风险。根据上述血栓形成风险评估方法，针对病人血栓形成的危险程度，有目的性得行不同的治疗方法。MPN患者治疗的目标是减少血栓形成风险，改善疾病相关症状，延缓疾病进展。低危的ET患者无论有无血小板极端升高（血小板计数大于 1 000×109 /L），当无JAK2突变和心血管疾病危险因素时，均可暂时密切观察而不进行治疗，反之存在JAK突变和心血管疾病危险因素时，如果患者的VWF：RCoA ＞ 30％，均可应用低剂量阿司匹林（75-100mg/d）治疗，并且研究表明每天两次阿司匹林（200mg/d）比每日一次阿司匹林（100mg/d）的疗效要好。高危的ET患者推荐应用低剂量阿司匹林联合羟基脲治疗。复发难治的ET患者和对于羟基脲无法耐受的患者，65岁以下患者推荐应用低剂量阿司匹林联合α-干扰素治疗，65岁以上患者则用低剂量阿司匹林联合白消安治疗。低危的PV患者无论有无血小板极端升高（血小板计数大于 1 000×109 /L），如果患者的VWF：RCoA ＞ 30％，均可应用低剂量阿司匹林（75-100mg/d）治疗加使HCT低于45%的放血疗法。高危的PV患者推荐加用羟基脲治疗。复发难治的PV患者和对于羟基脲无法耐受的患者，65岁以下患者推荐加用α-干扰素治疗，65岁以上患者则推荐加用白消安治疗。对于PV和ET患者，孕妇均推荐用α-干扰素替代羟基脲治疗。此外，JAK2抑制剂芦可替尼可以作为缩脾和改善全身症状的药物，但是其对于血栓形成的影响目前研究仍未得出明确结论。展望血栓形成是MPN患者最重要的并发症之一，其形成最重要的独立危险因素就是高龄（年龄＞60岁）和既往血栓病史。近期研究表明，JAK2V617F、MPL、CALR等基因突变、心血管疾病危险因素、白细胞增多也是影响MPN患者血栓形成的危险因素。根据危险因素，可以将MPN患者的血栓形成风险进行分层。根据不同的危险程度，针对性的进行有效的治疗。而有关MPN血栓形成的病理生理机制目前虽然研究较多，但未有明确和统一的结果。因此，需要更多更深入的研究来阐释MPN血栓形成的真正原因，以期能够彻底预防该类并发症的发生。发表于中国医学论坛报今日肿瘤

脉通导读原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV）和原发性骨髓纤维化（PMF）属于骨髓增殖性肿瘤（MPN），JAK2V617F突变、JAK2外显子12、MPL外显子10和CALR外显子9的发现促使MPN重新分类、诊断标准变革以及新的治疗出现。意大利Vannucchi教授在BLOOD杂志上着重描述了ET、PV和PMF的现代治疗。MPN的临床治疗需要与按风险进行传统治疗选择PV和ETPV和ET高危发生血栓、出血、进展为骨髓纤维化和急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征（MDS），二者均可阿斯匹林治疗，选择性羟基脲（HC）、干扰素a（IFNa）或阿那格雷治疗，PV可静脉放血。研究表明与HC相比，阿那格雷增加动脉血栓、出血和MF转化风险，但较少出现静脉血栓。PV和ET的一线治疗并不乐观，仍存在血栓和出血风险影响生活质量，存在转化风险。目标血容积、是否使用阿斯匹林、长效干扰素的使用和治疗目标需要进一步研究。通常目标血容积为0.459，而临床医师对女性更多采用0.42；阿斯匹林在PV中的获益已证实，外推用于ET，有研究显示低危CALR-ET时阿斯匹林出血风险增多；短效干扰素治疗的耐受性差，长效干扰素研究着重在于是否可以诱导分子缓解；还需要研究治疗对血栓、转化以及生存的影响。PMF骨髓纤维化症状多、对生活质量影响明显、预后最差，中位生存5.7年。国际预后评分系统（IPSS）可用于决定是否异基因干细胞移植（HSCT），但对传统治疗手段选择并无帮助，尤其在无脾大时，因为脾大是IPSS评分中进行治疗的最重要因素。IPSS评分很可能会重新修订，因为CALR突变较JAK2、MPL和三阴（TN）的生存更长；当存在ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1和IDH2突变时称为高分子风险分类（HMR）；预后还与一些特殊细胞遗传学异常有关。上述变量综合评分可能改善预后精准性，但对治疗的影响仍有待确定。HSCT是PMF的治愈手段，但相关死亡率、年龄相关并发症很高，因此并不是很有吸引力的治疗手段。ELN和EBMT的共识标准中就治疗强度、预处理模式和芦可替尼的影响等方面做出了相关推荐（表1）。对移植程序的改善和更好的预处理可能会使移植更多用于疾病早期患者，可能会改善治疗结果。目前不足10%的MF患者进行HSCT。表1 ELN/IWG-MRT对行HSCT的MF患者的选择和移植前准备的推荐JAK抑制剂出现前传统治疗手段匮乏，疾病早期可采用IFNa，HC用于控制白细胞增多、血小板增多和脾大，但对症状改善不明显，脾切除用于有症状且治疗无效时、输血依赖性贫血或有症状的门脉高压（需衡量风险与获益，5~10%死亡率、30~40%血栓和出血风险、感染）。严重血小板减少时不推荐脾切除，此时是白血病转化的先兆。放射性治疗较少应用，疗效短，常伴随严重全血减少，局部放疗适合局限性的髓外造血和MF相关肺高压。贫血是生存差的明显因素，1/3患者就诊时即存在，并进行性加重，糖皮质激素、促红素和达那唑可使用，只有20-40%患者可短暂改善，沙利度胺现较少应用，因其毒性大且作用有限，雷那度胺仅推荐用于5q异常时，研究显示泊马度胺与强的松联合的治疗反应率可达36%，但需进一步研究。JAK抑制剂靶向治疗MPN芦可替尼首个用于MPN治疗的靶向药物（1）原发性骨髓纤维化JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼可减少脾容积、改善症状和生活质量，剂量限制性骨髓抑制在治疗最初3个月常见，增加感染风险。随访研究显示治疗获益可持续存在，并有生存获益，生存获益原因可能包括临床状态改善，如恶病质逆转，和全身炎症的控制。如果芦可替尼长期治疗可能使骨髓纤维化停止并减少突变负荷量，不过完全的组织病理学和分子缓解罕见；最近有研究显示芦可替尼治疗成功的可能性因存在多个不良预后突变而减少；现有经验表明及时开始芦可替尼治疗，如在中危-1或低危时开始治疗可能获益最大，不过治疗前低危患者应评估获益风险比，因为该药目前主要适应症是快速进展的脾大或症状严重且对标准治疗无反应或是瘙痒等。（2）真性红细胞增多症3项III期研究显示在HC治疗失败或不耐受时，芦可替尼能有效控制血象、脾大小、症状，部分患者可出现分子反应，甚至可能减少血栓事件，但不能阻止转化发生，产生疗效的最小剂量治疗时发生全血减少是转化为白血病的独立风险因素。芦可替尼目前是HC耐药/不耐受PV的有效治疗方法，需进一步研究；安全性方面可能会增加带状疱疹和非黑色素瘤皮肤癌，需格外关注。（3）原发性血小板增多症一项II期研究中39例对HC耐药或不耐受患者接受芦可替尼治疗205.6周，血象、症状和脾大小均有改善，问题是其有效性与传统治疗相比是否更优，需进一步研究。其它JAK抑制剂最近几个JAKi的研究受阻，如fedratinib导致Wernicke脑病撤出，Pacritinib和momelotinib的作用尚未在PV和ET中评估。Pacritinib骨髓抑制作用不突出，对血细胞减少的MF可能有效，但最近因其可能增加出血和心脏事件而研究暂停。Momelotinib是JAK1/2i，能改善脾脏大小和症状负荷，但可产生贫血， CALR+/ASXL1-患者反应最佳，副作用外周神经可能会影响治疗选择。JAK抑制剂联合JAKi与传统药物或其它实验药物联合治疗很有吸引力，其合理性在于采用达那唑维持血小板计数，泊马度胺维持血红蛋白值，因此可使用最大剂量芦可替尼，并因此可能改善治疗结果，目前多项相关研究正在进行中。

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms MPN）分类中包括慢性粒细胞白血病、慢性中粒细胞白血病、肥大细胞增多症和慢性嗜酸粒细胞白血病，但经典的MPN主要是指真性红细胞增多症（polycyhemia vera），原发性血小板增多症（essential thrombocythemia）和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis）。本文主要讲述真性红细胞增多症（polycyhemia vera），原发性血小板增多症（essential thrombocythemia）和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis）。临床症状MPN患者病发病高峰年龄在50至70岁之间，偶发于儿童。虽然在30至50岁的患者中女性比例较高，但总体上并无明显的性别差别。约有50％左右的患者无任何不适症状，其余患者主要临床症状是血管运动性症状（包括：头痛，头晕，昏厥，不典型的胸痛，肢体末梢的感觉异常，视觉异常，红斑性肢痛病等），血栓栓塞及出血等症状。MPN患者的主要致死和致残因素包括白血病转化、感染、出血、门脉高压以及血栓。MPN基因突变根据基因突变在MPN发病中的特异性可以把MPN基因突变分为特异性基因突变和非特异性基因突变，其中特异性致病基因包括JAK2V617F、JAK2 第12外显子突变、CARL、MPL和LNK；非特异性致病基因突变包括：DNA甲基化的改变（TET2、IDH1/IDH2、DNMT3A）、组蛋白结构的改变（ASXL1、EZH2）、剪接的改变（SF3B1）、其他基因突变（CBL、IKZF1）、遗传差异（JAK2单倍型46/1）。诊断对于出现红细胞、血小板超过正常上限或伴有外周血涂片具有有核红细胞或幼稚粒细胞的高度怀疑MPN，伴有临床症状或者无临床症状的都可以怀疑MPN，但需要与继发性红细胞增多或反应性血小板增多相区别。因此诊断该类患者时一定要排除缺铁性贫血、脾切除、手术后、感染、炎症，溶血、创伤以及其他疾病。在遗传性红细胞增多症和继发性红细胞增多症的患者中一定要检查JAK2基因突变，若不伴有该突变也不能完全排除真性红细胞增多症，需要检测血清EPO水平。JAK2V617F基因突变是诊断ET的很好克隆指标，其在大约50%的ET或者PMF患者中伴有该突变，CALR突变在20%~25%的ET或者PMF患者，MPL突变在3~7%的ET或者PMF患者，因此怀疑该类患者是一定要检测上述基因。慢性粒细胞白血病常伴血小板增多需要检测BCR/ABL融合基因以排除，RARS-T要通过检测SF3B1突变以排除。5、治疗MPN患者的主要致死和致残原因是血栓发生，因此预防和治疗血栓的发生是治疗该类疾病的主要目的。（1）抗血栓治疗使用阿司匹林治疗目的是降低PV和ET患者的血栓的发生，目前低剂量阿司匹林推荐所有PV患者和具有微血管症状的ET患者。（2）放血疗法放血疗法仍然是PV主要治疗。（3）细胞减少治疗1） 羟基脲：推荐用药剂量是500mg，每天两次，治疗目标是使血小板计数降至正常范围，并保证白细胞数>2×109/L。羟基脲的起始剂量为500毫克/天，逐渐增加剂量直到达到期望值。羟基脲在妊娠是禁忌的，因此，女性患者应该被告知应采取适当的避孕措施。2) 干扰素α（interferon α，IFN-α）：IFN-α可以有效降低真性红细胞增多症和原发性血小板增多症患者的红细胞和血小板计数。短效和聚乙二醇IFN-α在大多数患者中都可有效控制血细胞计数，并可能作为一线治疗，特别是对于年轻的患者，推荐年龄小于60岁的患者应用IFN-α治疗。3） 阿那格雷（anagrelide）：阿那格雷除了可降低血小板活性、降低血栓发生率且无白血病转化风险。但因其可增加患者动脉血栓发生风险、导致出血及促使疾病进展为骨髓纤维化等副作用，目前仅作为二线药物用于难治性或不能耐受羟基脲患者的治疗。4） 白消安：白消安是一种烷化剂，白消安的副作用包括色素沉着、持久的全血细胞减少，以及少数肺间质纤维化。5） JAK抑制剂：目前唯一被批准上市的的JAK抑制剂是Ruxolitinib，它的作用靶点是JAK2和JAK1激酶，三期临床随机对照研究显示改善骨髓纤维化患者脾大和临床症状（如消瘦、盗汗、乏力等），同时可以延长患者总生存期。6、展望随着现代分子生物学的进展，MPN逐渐走向通过基因分子进行精确诊断的一类骨髓增殖性疾病，而且其发病机制也越来越明确，靶向药物也逐渐成为治疗该类疾病的主要药物。在未来的岁月里，随着人们对精确诊断和精确治疗的研究，基因测序甚至单细胞基因测序技术将越来越广泛的应用于MPN疾病的诊断中，为开发该类疾病的靶向药物提供分子基础，相信未来人们将能治愈该类疾病。

原发性免疫性血小板减少；继发的免疫血小板减少：自身免疫性疾病如：系统性红斑狼疮，结缔组织病，干燥综合征、甲状腺疾病等骨髓造血衰竭性疾病：再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征淋巴系统疾病：恶性淋巴瘤，淋巴系统增殖性疾病其他继发性血小板减少症：恶性血液病、慢性肝病脾功能亢进、常见变异性免疫缺陷病(CVID)以及感染等所致的继发性血小板减少，血小板消耗性减少，药物诱导的血小板减少，同种免疫性血小板减少，妊娠血小板减少，假性血小板减少以及先天性血小板减少等。

Q：究竟什么是免疫性血小板减少症呢？A：免疫性血小板减少症（ITP）是无明显诱因引起的血小板减少，但大多数是由于免疫反应引起的血小板破坏增加，故又称为自身免疫性血小板减少性紫癜。是一类较为常见的出血性疾病。根据病程，ITP分为急性型和慢性型两类。急性型多见于儿童，慢性型较常见，以女性青年为多。急性型临床出血重，但往往呈自限性，或经积极治疗，常在数周内逐渐恢复或痊愈，部分病人可迁延半年左右，发展为慢性型。慢性型出血症状一般较轻，易反复发作，经治疗后病人可或痊愈或缓解。Q：那么，为什么会发生免疫性血小板减少症呢?A：急性型特发性血小板减少性紫癜多发生在病毒感染或上呼吸道感染的恢复期，如风疹、麻疹、水痘、腮腺炎等。目前认为病毒感染引起ITP不是由于病毒的直接作用，而是有免疫机制参与；因为常在病毒感染后2～3周发病，且患者血清中大多数存在血小板表面包被抗体（PAIgG）增加，引起血小板被吞噬细胞所破坏。Q：免疫性血小板减少症有哪些症状呢A：急性型：多见于儿童，发病前l～3周常有上呼吸道及其他病毒感染史。起病急，突发广泛的皮肤粘膜血点或成片瘀斑，常伴有鼻衄、牙龈出血等；胃肠和泌尿道出血可见便血及尿血；偶见结膜下、视网膜出血；少数患者同时伴有内脏或颅内出血而出现严重的不良后果。慢性型：多见于成人，病程为６个月以上。起病缓；出血症状轻，皮肤瘀点或瘀斑反复发作性出现，或常见鼻衄、齿龈出血、结膜出血等其他出血倾向。女性患者可以月经过多出血为主要表现，长期反复大量出血可导致贫血。Q：免疫性血小板减少症如何进行治疗？肾上腺糖皮质激素：①大剂量地塞米松(HD-DXM)：40 mg/d×4 d，建议口服用药，无效患者可在半个月后重复1个疗程。治疗过程中应注意监测血压、血糖的变化，预防感染，保护胃黏膜。②泼尼松：起始剂量为1.0 mg·kg-1·d-1(分次或顿服)，病情稳定后快速减至最小维持量(<15 mg/d)，如不能维持应考虑二线治疗，治疗4周仍无反应，说明泼尼松治疗无效，应迅速减量至停用。在糖皮质激素治疗时要充分考虑到药物长期应用可能出现的不良反应。长期应用糖皮质激素治疗的部分患者可出现骨质疏松、股骨头坏死，应及时进行检查并给予二膦酸盐预防治疗。长期应用糖皮质激素还可出现高血压、糖尿病、急性胃黏膜病变等不良反应，也应及时检查处理。另外，HBV DNA复制水平较高的患者慎用糖皮质激素，治疗方案的制定应参照"中国慢性乙型肝炎防治指南"。静脉丙种球蛋白主要用于：①ITP的紧急治疗；②不能耐受肾上腺糖皮质激素的患者；③脾切除术前准备；④妊娠或分娩前；⑤部分慢作用药物发挥疗效之前。常用剂量400 mg·kg-1·d-1×5 d或1 000 mg/kg给药1次(严重者每天1次、连用2 d)。必要时可以重复(证据等级2c)。IVIg慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全的患者。二线治疗促血小板生成药物包括重组人血小板生成素(rhTPO)、艾曲波帕(Eltrombopag)和罗米司亭(romiplostim)，上述药物均有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。此类药物起效快(1~2周)，但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。①rhTPO：剂量1.0 μg·kg-1·d-1×14 d，PLT≥100×109/L时停药。应用14 d血小板计数不升者视为无效，应停药。②艾曲波帕：25 mg/d(顿服)，根据血小板计数调整剂量，维持PLT≥50×109/L，PLT≥100×109/L时减量，PLT≥200×109/L时停药]，最大剂量75 mg/d。用药过程中需要监测肝功能(证据等级1a)。③罗米司亭：血小板生成素拟肽(Nplate ，AMG531)，首次应用从1 μg/kg每周1次皮下注射开始，若PLT<50×109/L则每周增加1 μg/kg，最大剂量10 μg/kg。若持续2周PLT≥ 100×109/L，开始每周减量1 μg/kg。PLT≥200×109/L时停药。最大剂量应用4周血小板计数不升者视为无效，应停药。抗CD20单克隆抗体有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持。推荐剂量：375 mg/m2每周1次静脉滴注，共4次。一般在首次注射4~8周内起效。小剂量利妥昔单抗(100 mg每周1次，共4次)同样有效，但起效时间略长。脾切除在脾切除前，必须对ITP的诊断作出重新评价，建议检测血小板抗体(MAIPA法或流式微球法)和TPO水平。脾切除指征：①糖皮质激素正规治疗无效，病程迁延6个月以上；②泼尼松治疗有效，但维持量大于30 mg/d；③有使用糖皮质激素的禁忌证。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。其他药物由于缺乏足够的循证医学证据，以下药物需个体化选择治疗：①硫唑嘌呤：常用剂量为100~150 mg/d(分2~3次口服)，根据患者白细胞计数调整剂量。不良反应为骨髓抑制、肝肾毒性。②环孢素A：常用剂量为5 mg·kg-1·d-1(分2次口服)，根据血药浓度调整剂量。不良反应包括肝肾损害、齿龈增生、毛发增多、高血压、癫痫等，用药期间应监测肝、肾功能。③达那唑：常用剂量为400~800 mg/d(分2~3次口服)，起效慢，需持续使用3~6个月。与肾上腺糖皮质激素联合可减少肾上腺糖皮质激素用量。达那唑的不良反应主要为肝功损害、月经减少，偶有多毛发生，停药后可恢复。对月经过多者尤为适用。④长春碱类：长春新碱1.4 mg/m2(最大剂量为2 mg/m2)或长春花碱酰胺4 mg，每周1次，共4次，缓慢静脉滴注。不良反应主要有周围神经炎、脱发、便秘和白细胞减少等。脾切除 脾切除术主要适应适用于慢性ITP糖皮质激素治疗无效或频繁反复发作或糖皮质激素依赖的无手术禁忌症的病人，研究发现持续完全反应达66.7% ，稳定的部分反应率１４.３％。脾切除有效病例血小板上升迅速，经数天、１０天后血小板才上升者不常见。复发可发生在术后数月内，也有术后２～３后复发的病例。对血小板很低的病人，术前可给以糖皮质激素或静脉丙球，但不主张输血小板预防出血。手术死亡率在熟练的外科医生接近零；成人中术后感染罕见。有些病例脾切除后血小板可上升到１００万/uL以上，但血栓形成不多见，这些病例可使用抗血小板药物等。副脾切除 由于在脾切除后复发的病人中１０％由副脾引起，故主张在脾切除时应尽可能发现副脾并切除。在脾切除时约１５％～２０％的病人可能发现副脾，有些病人有多个小的副脾。血小板减少家庭护理要注意哪些？A：出血的护理：仅有轻微的皮肤出血时，不须要特殊治疗，但要注意观察病情。若继续出血不止或出现其他部位和器官出血，就要到医院治疗。慢性型病期较长，无论病人本人还是家属都应做好充分的思想准备，做好细致的家庭内护理，使病人最大限度地减少由于疾病带来生活上的不便。药物应用与护理。糖皮质激素是治疗特发性血小板减少性紫癜疗效首选药物，但长期大量应用或突然停药会产生许多严重不良反应，所以必须严格在医生的指导和监督下用药，切不可自行增减或停用激素药。使用糖皮质激素治疗者，往往出现向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮等外观的变化，还可引起消化道溃疡和出血、高血压、糖尿病、骨质疏松、精神失常等副作用。因此患者尤其是老年患者在服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素D，以防止骨质疏松的发生；服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病；糖皮质激素在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复；同时防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生；为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物Q：那么，对行脾切除术的患者如何护理？A：拟行切脾术治疗的患者一般都经历了较长的内科治疗过程。久病不愈的体验易使之存在消极、悲观情绪；加之其体质虚弱而害怕不能耐受手术，易产生恐惧、焦虑、紧张心理，从而影响食欲、睡眠和休息，这对施行手术治疗极为不利，故应给予必要的解释，术前数日就应让患者了解治疗的必要性和治疗效果，鼓励其接受手术治疗；也可介绍接受同种手术治疗的患者与之交流体会，稳定患者情绪；术前饮食可不受限制，以高蛋白、高维生素、高热量易消化的食物为宜；保证足够的睡眠；全面了解患者重要器官的功能状态并及时纠正，提高对手术的耐受力。Q：患者在日常生活中应注意些什么呢？A：可以适当参加一些舒缓性锻炼，如散步、慢跑、打太极拳等，以增强体质。饮食要有规律，以高蛋白高维生素为主，戒暴饮暴食，戒烟酒等刺激类性食物。.尽可能避免使用导致血小板减少或影响血小板功能的药物，如阿司匹林等。要保持个人卫生，预防各种感染，特别要注意防止外伤的发生。

原发性血小板增多症诊治共识要点 为了进一步规范原发性血小板增多症 (ET) 的临床诊治，由中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组牵头，在广泛征求国内专家意见的基础上，最终达成了 ET 的诊断标准和治疗原则等方面的共识。本文为大家整理了其中的要点。 诊断标准 1. ET 诊断标准 建议采用 WHO(2016) 诊断标准：符合 4 条主要标准或前 3 条主要标准和次要标准即可诊断 ET。 主要标准：（1）血小板计数 (PLT)≥ 450×109/L；（2）骨髓活检示巨核细胞高度增生，胞体大、核过分叶的成熟巨核细胞数量增多，粒系、红系无显著增生或左移，且网状纤维极少轻度 (1 级) 增多；（3）不能满足 BCR-ABL+慢性髓性白血病、真性红细胞增多症 (PV)、原发性骨髓纤维化 (PMF)、骨髓增生异常综合征和其他髓系肿瘤的 WHO 诊断标准；（4）有 JAK2、CALR 或 MPL 基因突变。 次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。 2. ET 后骨髓纤维化 (post-ET MF) 诊断标准 采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组 (IWG-MRT) 标准。 主要标准 (2 条均需符合)：（1）此前按 WHO 诊断标准确诊为 ET；（2）骨髓活检示纤维组织分级为 2/3 级 (按 0～3 级标准) 或 3/4 级 (按 0～4 级标准)。 次要标准 (至少需符合 2 条)：（1）贫血或血红蛋白含量较基线水平下降 20 g/L；（2）外周血出现幼粒幼红细胞；（3）进行性脾脏肿大 (超过左肋缘下 5 cm 或新出现可触及的脾脏肿大)；（4）以下 3 项体质性症状中至少出现 1 项：过去 6 个月内体重下降>10%，盗汗，不能解释的发热 (>37.5 ℃)。 鉴别诊断 1. 反应性血小板增多症 最常见的反应性血小板增多的原因有感染、炎症和缺铁性贫血等。感染和炎症常有 CRP 和红细胞沉降率增高，因此，一个血小板增多的患者应通过这 2 项检查结合病史首先应排除感染和炎症导致的反应性血小板增多。缺铁性贫血时可有血小板增多，可通过血清铁等检查鉴别。如果患者有缺铁，在充分铁剂补充治疗后再复查血常规。 2. 其他伴血小板增多的血液系统疾病 PV、PMF、慢性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征中的 5q-综合征、骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多 (MDS/MPN-RS-T) 等血液系统疾病均可出现血小板增多，ET 应与这些疾病进行鉴别诊断。 治疗 1. 治疗选择的原则 (1) 无血栓病史：①年龄1 500×109/L 的患者不推荐服用阿司匹林。对阿司匹林不耐受的患者可换用氯吡格雷。 2. 降细胞治疗一线药物 (1) 羟基脲：起始剂量为 15～20 mg·kg-1·d-1，8 周内 80% 患者的血小板计数可降至 500×109/L 以下，然后给予适当的维持剂量治疗。血常规监测：治疗的前 2 个月每周 1 次，以后每月 1 次，血象稳定后每 3 个月 1 次。对羟基脲耐药或不耐受的患者可换用干扰素或阿拉格雷等二线药物。 (2) 干扰素：为年龄

早在18世纪Schloein就提出了血友病这一概念。1893年Wright首次发现血友病患者的凝血时间延长，认为本病是原发性出血性疾病。1947年人们认识到血友病患者的凝血时间延长与因子VIII（FVIII）水平下降有关，随后于1952年发现Christmas病是由于因子IX（FIX）水平下降所致，之后将FVIII水平下降的血友病命名为血友病A，将Christmas病命名为血友病B。 在二十世纪30年代发现正常的血浆能够纠正血友病患者的凝血时间延长，随后正常血浆替代治疗成为早期治疗血友病的基本方法。但是血浆中因子含量往往不能满足治疗的需要，因出血导致的死亡率仍很高。1964年冷沉淀物的发现开创了血友病治疗的新时代，冷沉淀物中含有丰富的FVIII，可用于血友病A患者的治疗。1965年出现了FVIII部分纯化制剂，称为FVIII浓缩剂（主要含有FVIII和VWF）。自二十世纪八十年代始，为了防止输血相关的病毒感染，从献血者的筛选、因子浓缩制剂的病毒灭活处理以及纯化工艺等多方面，对替代治疗的产品进行了改进。1985年FVIII和FIX的基因成功克隆，1989年基因重组的FVIII首次投入临床使用，近年高纯度FIX制剂和基因重组的FIX也已开始使用。目前血友病治疗的研究主要集中于基因治疗，而且在动物实验和临床试验方面取得了突破性进展，相信在不久的将来可能会完全治愈血友病。 血友病的发病率约为1／5000男性人口，无明显地区和种族差异。其中血友病A约占80～85％，血友病B约占10～15％。 FVIII和FIX皆位于X染色体长臂末端，因此血友病A和血友病B 都是X染色体遗传性疾病，具有X染色体连锁遗传的特点。根据血友病的遗传规律可以有以下四种情况：（1）男性患者与正常女性所生的男孩均是正常者，所生的女孩均是携带者。（2）女性携带者与正常男性所生的男孩有50％的机率为血友病患者，所生的女孩有50％的机率是携带者。（3）女性携带者和男性患者所生的男孩有50％的机率是血友病患者，所生女孩携带者和血友病患者各占50％，此种婚配情况很少见。(4) 男性血友病患者和女性血友病患者所生的男孩和女孩均患血友病，此种婚配情况至今尚未发现一例。 ［临床分型］ 根据FVIII或FIX的水平将血友病分为四型。见下表1： 表1 血友病临床分型 因子活性水平 临床分型 出血症状 ％ >5～40 轻型 手术或轻度外伤可致严重出血 >1～5 中型 小手术后可有严重出血,偶有自发出血 ≤1 重型 肌肉或关节自发性出血,血肿 ［临床表现］ 血友病患者的出血可发生在任何部位，关节腔出血和肌肉血肿是血友病患者深部出血的特点，常常发生于重型血友病患者。肌肉血肿部位以腓肠肌、股四头肌、臂肌、前臂肌、腰大肌等处多见。深部肌肉出血时多形成血肿，局部肿痛，活动受限。肌肉出血严重者可发生贫血，甚至发生休克，但是危及生命的肌肉出血极少见。 关节腔出血也是血友病的特有的症状之一，其发生率约为70％。其中以膝关节最为常见，其他常受累的关节依次为：肘、踝、肩、髋和腕等。主要见于中、重型患者，轻型患者少见。首次关节出血常见于初学走路的孩子，此时最常见于踝关节，其次是膝关节，随着年龄的增长，关节出血最常见于膝关节和肘关节。关节出血可为自发性的或创伤所致，开始时出现感觉不适，疼痛及焦虑等不典型症状；随后出现关节轻微不适感和运动受限；接着关节疼痛、肿胀，甚至活动严重受限。此为急性关节炎期，此期采取有效的治疗措施可以预防远期致残。关节出血长期不能吸收，刺激滑膜引起滑膜炎导致持续性关节肿胀和功能障碍，为慢性关节炎期。 中枢神经系统（CNS），呼吸道和胸腔出血是血友病患者致死的重要原因，其中CNS出血致死最为常见，外伤是其常见的诱发因素。头颅CT扫描是早期迅速地诊断CNS出血的最佳手段之一。泌尿道出血较常见，约发生在20％的中、重型患者，50％的轻型患者。常发生在肾、输尿管及膀胱等部位；消化道出血少见，可发生在胃和肠道。