张庆奎医生的科普号

前言——本手册面向大多数成人发作性偏头痛和慢性偏头痛患者，不包括儿童、孕产妇等特殊群体，另药物过量性头痛和月经相关性偏头痛均有各自特点，将单独开篇讲解。本手册旨在让患者了解预防治疗的指征和目的、常见误区以及药物使用的一般规律，不对个人具体用药进行指导，不可根据本文自行购药服药。偏头痛预防治疗的困境目前国内所有偏头痛预防药物，没有一款是专门针对偏头痛所研发，它们包括抗抑郁药、抗癫痫药以及降压药等，这些药品都是在治疗其它疾病过程中意外发现而来。预防偏头痛其实相当于它们的 “副作用”，所以反过来，如果我们只想治疗偏头痛，由于以上药物作用广泛，它们副作用也相对更多。尽管以上药物疗效已经被数量不等的临床试验所验证，但除氟桂利嗪之外，其余药品说明书都未标注可用于偏头痛预防。医生超说明书用药，患者自然会产生质疑，我是来看偏头痛的，为什么给我开的都是治癫痫和抑郁的药，我又没这些病？加之偏头痛是一个反复发作的良性疾病，在发作间期患者可以完全正常。预防治疗需每天服药，直觉上患者就难以认可，事实上不少人也因此自作主张将一种或几种本应每天服用的药物，改为只在头痛时服用。又因为预防药物起效缓慢，很多患者不足疗程即认定药物无效并停止治疗。来自其中一份问卷以及与该患者的聊天截图除以上难题之外，不幸的还有，头痛从业医生少，非头痛领域医生对偏头痛的认识普遍缺乏，甚至把偏头痛当做一种普通的头痛来看待，更造成偏头痛预防治疗的严重不足。作者近日以网络问卷的形式调查了118名偏头痛患者，数据显示23%的患者接受过预防治疗，其中仅5%认为预防治疗有效。数据来自118名偏头痛患者网络问卷为什么有些偏头痛需要预防治疗？这里引用我曾经举过的烟雾报警器的例子。为了防止睡眠中出现意外火情，很多家庭选择安装烟雾警报器。然而安装后很可能会出现误报，此时我们首先应该要做的是，排查使用方法是不是存在错误，是不是做饭油烟太大？抽油烟机排烟不佳？又或者警报器距离厨房太近等，如果发现纰漏应该尽量去纠正（类似避免偏头痛发作的诱因）。如果之后仍有错报，但频率不高，并且每次都可以方便快速地的按掉警报，大多数人或许这样也可以接受（类似偏头痛发作频率不高，急性治疗可以获得良好效果）。如果频繁误报，警报又不能快速关闭，我们可能就要找公司维修，调整警报触发的阈值（类似偏头痛预防治疗）。偏头痛患者遗传了一个敏感大脑，类似安装了一个极为敏感的报警器，当监测到机体处于不利状态并达到某个阈值时，就可能诱发一次神经活动——偏头痛发作。避免诱因是第一选择，但有些情况下潜在诱因难以识别，因为发作是多种诱因综合作用的结果。比如，平常饮水少可能并不会诱发偏头痛，但当你最近压力大又熬夜又节食时，饮水少与这些因素综合作用，就很容易达到发作阈值，这时单独分辨其中每一个诱因存在难度；还有在某些情况下，诱因即使被发现也难以避免。如头痛不可避免，就需要我们启动急性治疗或预防治疗。图：brainblogger大多数人刚出现偏头痛时，发作一般不频繁，症状可能也比较轻，甚至无需止痛药，睡觉和休息就可缓解，这时也不需要预防治疗。我们知道中枢神经系统具有可塑性，学习和记忆是其典型例证，通过不断强化，会形成新的神经突触和神经环路。随着时间推移，患者持续暴露于各种诱发因素并频繁导致偏头痛发作，就可能形成一种异常感觉通路的反复“强化”，最终导致神经系统敏化，即偏头痛发作的阈值变得更低，轻微刺激即可诱发发作，这时偏头痛变得频繁，程度变重且相对难治，甚至转变为慢性偏头痛。此时需要预防药物及时干预，稳定高度敏感的大脑，提高发作的阈值，从而减少发作，并提高急性治疗疗效。偏头痛预防治疗指征中国偏头痛防治指南（2016年版）规定偏头痛致使存在以下情况应考虑预防性治疗:1. 患者的生活质量、工作和学业严重受损(需根据患者本人判断);2. 每月发作频率2次以上; 3. 急性期药物治疗无效或患者无法耐受;4. 存在频繁、长时间或令患者极度不适的先兆，或为偏头痛性脑梗死、偏瘫性偏头痛、伴有脑干先兆偏头痛亚型等;5. 连续2个月，每月使用急性期治疗6 ~ 8次以上；6. 偏头痛发作持续72 h以上。头痛严重程度和频率是最主要指标，患者个人意愿也非常重要。当头痛变频繁和急性药物治疗疗效下降时，应提高警惕，避免头痛向慢性化转变。偏头痛预防药物种类国内目前临床常用的预防药物包括氟桂利嗪、抗抑郁药、β受体阻滞剂、抗癫痫药等，其它一些药物因为其良好耐受性，如降压药坎地沙坦，虽然疗效证据级别相对较低，未来也可能被更多选择。一些营养补剂，如维生素B2、镁盐、辅酶Q10都有数量不等的临床试验证实疗效，但在临床试验中此类药物多为大剂量，国内上市的药品剂型小，如维生素B2一般为5mg/片，要达到目标剂量（400mg/天）需要每日服用80片，就算医生敢开，患者很可能也不敢吃。常用偏头痛口服预防药物肉毒素作为唯一非口服的预防药物，用于慢性偏头痛（每月头痛大于15天，其中至少8天是偏头痛样发作）的预防，对发作性偏头痛无效。肉毒素在美容领域也已应用几十年，正规机构规范注射不良反应很低，每3月注射1次，比起每日服药大大提高了用药依从性。肉毒素注射（图自：American migraine foundation）偏头痛预防治疗方案如何确定？预防性治疗方案的确定需要基于疗效证据、医生个人经验、患者耐受性、患者偏好以及合并症。根据以下几项基本原则指导预防治疗的启动、滴定（逐渐加量至合适剂量）以及换药和停药。一、 基于证据选药首选证据级别高的药物，氟桂利嗪、普萘洛尔、美托洛尔、托吡酯和丙戊酸钠属于指南推荐一线药物，阿米替林作为二线药物，但因偏头痛多合并失眠、抑郁等，阿米替林临床上也常作为首选药物。二、 基于合并症选药偏头痛共患病常见，合并症是选药的重要依据，具体见上表。三、 滴定法服药小剂量起始，缓慢加量至目标剂量。如加量过程中出现不能耐受的副作用，则停止加量。四、 联合用药有关联合用药评价的临床试验缺乏，但普遍认为不同作用机制药物联合使用，可增加疗效，减轻剂量相关副作用。对于部分证据级别较低但副作用轻微的药物或治疗，如营养补剂等，患者可持开放态度，尤其对于多种一线、二线药物联合无效者。五、 给予足够观察期判断疗效预防药物发挥作用缓慢，达到目标剂量后，至少应观察2月以上判断疗效,避免过早抛弃潜在有效药物。2月后如无仍无反应，建议换药；如虽未达理想状态，但尚有部分治疗反应，我们应知道连续使用6-12个月仍可能有累积获益。六、 必要时考虑再次尝试既往“无效药物”"人不能两次踏进同一条河流"，这句话有时也适用于偏头痛。偏头痛的影响因素众多，时过境迁，既往无效的药物现在可能有效，值得我们再次尝试，尤其对于之前未能积极解决失眠、情绪、药物过量、肥胖等问题的患者。七、 建立合理预期没有任何一种预防药物对所有人起效，试错是多数患者必须经历的过程。预防治疗不能治愈偏头痛，但可以减少发作，少数幸运儿可以做到几乎不发作。美国最新头痛协会共识声明（2018年）规定，以下任何一项因素都可以定义为偏头痛预防成功：偏头痛的发生频率减少50％发作持续时间显着减少（本人确定）发作严重程度明显降低（本人确定）急性治疗反应改善偏头痛有关残疾程度下降健康有关的生活质量改善偏头痛导致的心理问题减少作者个人观点：如果一种药物无明显副作用，患者可以很好耐受，即使它仅有30%的获益，也不要轻易放弃该药，为增加疗效可在此药基础之上联合其它药物。考虑偏头痛的严重致残性，30%的获益并非微不足道。患者自身体会是评估疗效最可靠的“指标”，你可以根据自身获益与药物耐受情况，对治疗方案进行自主判断和取舍。八、 记录头痛日记服药早期主要是头痛程度和头痛持续时间的改变，头痛频率改变并不明显，如仅通过回忆可能无法准确评估疗效。九、 停药时机总疗程一般需达6个月，届时如治疗反应较好，偏头痛发作已不满足预防性治疗指征，可考虑逐渐减量至停药。需要注意的是，对于长期慢性偏头痛，既往多次预防治疗失败的患者，停药必须更加谨慎。预防治疗常见误区1. 打一枪换一个地方，看了很多专家门诊，尝试了很多种药，却没有一次服药能够达到规定疗程和剂量；2. 存在药物过量，即每周使用急性止痛药物＞2天；3. 完全依赖药物，不改变生活方式，不去避免发作诱因。结语一款CGRP相关单克隆抗体，每月皮下注射1次随着2018年首款CGRP相关单克隆抗体在美国上市，偏头痛治疗领域迎来新的曙光。至今美国FDA已先后批准四款相关产品上市，有所了解的患者无不对此翘首以待。目前国内相关临床试验已在进行当中，但距离国内上市还有相当长时间。CGRP相关单克隆抗体相比传统口服预防药物耐受性更好，疗效更高，但也并非对所有人群有效，而且考虑到其高昂费用（美国费用为6900美元/年），未来一段时间传统口服预防药物仍会占据主导地位。原图自：Duren Michael Ready, MD当前国内偏头痛预防治疗严重不足，理想的偏头痛防治要求医患双方两位头痛专家，找到一位头痛医生只做到了其中一半，作为患者不能只是被动接受，应积极获取偏头痛相关知识，做好生活方式自我管理，主动参与治疗方案的制定。医生是教练员，患者是运动员。随着偏头痛频率的增加，双方所需的专业知识也随之增加。但是，在某个时候，决定偏头痛治疗成功与否的关键不是医生的专业知识，而是患者的专业知识。医生了解一般性，但患者是唯一了解具体情况的人。医患携手才能真正改善和控制偏头痛。偏头痛虽不可治愈，但是你正在承受的很多痛苦或大可不必！主要参考文献：【1】中国偏头痛防治指南2016年版；【2】Chaplin S . SIGN on the pharmacological management of migraine[J]. Prescriber, 2018, 29(8):27-31.【3】American, Headache, Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice.[J]. Headache, 2018.

本手册主体依据《中国偏头痛防治指南（2016年版）》、《苏格兰校际指南网络国家临床指南：偏头痛药物治疗（2018年版）》制定，并根据国内现有上市药物进行调整，同时丰富了如何针对每一次偏头痛发作具体问题具体分析，选择合适药物和剂型，必要时联合用药的方法，以及阐明一些常见误区，力求为广大偏头痛患者提供一个兼具专业性与实用性的科普手册。适应人群：本手册为成人无先兆偏头痛及先兆偏头痛提供用药指导，不包括儿童、孕妇及哺乳期妇女等特殊群体。为方便理解，将不同药物推荐强度分为三级：★★★ 确切有效 ，优先推荐 ★★ 很可能有效，推荐★ 可能有效，结合个人情况选择使用偏头痛为人类第三位常见疾病，按失能所致生命年损失计算，偏头痛为第六位致残性疾病。偏头痛发作时，应及时有效地启动急性期治疗，缓解患者痛苦，尽快恢复正常生活状态。偏头痛急性治疗有效的标准2 h后无痛;2 h 后疼痛改善，由中重度疼痛转为轻度（或程度减轻一半以上）;疗效具有可重复性，3 次发作中有 2 次以上有效;在治疗成功后的 24 h 内无头痛再发生或无需再次服药用于偏头痛急性期的药物一、非特异性止痛药（大部分为非处方药）该类药物均属于非甾体类抗炎药（简称NSAIDs），均具有解热镇痛抗炎作用，但各药作用存在差异。因为价格便宜，以及作为非处方可以方便地从身边药店买到，NSAIDs成为大多数患者的选择。主要用于缓解轻中度头痛。注意事项：NSAIDs不良反应类似，主要有胃肠道刺激和出血倾向，有胃肠道活动性溃疡或出血危险的患者不可使用（禁忌症详见说明书）每周服用不超过2天一些包含阿司匹林、对乙酰氨基酚及咖啡因的复方制剂，止痛效果更佳，但更须限制使用频次，因为合用咖啡因会增加药物依赖、成瘾及药物过量性头痛的危险首次用药无效，应在4-6小时内重复用药（参见说明书）编者注：与其它NSAIDs不同，阿司匹林对血小板的功能抑制不可逆，一次服用阿司匹林40mg即可长时间抑制血小板功能（8-11天）。所以因担心出血并发症，服用阿司匹林的患者，在需要进行胃镜、穿刺等有创检查或者外科手术时，医生会要求至少提前一周停用阿司匹林。尽管所有阿司匹林治疗偏头痛的临床试验均证明其出血等严重并发症少见，但需注意急性治疗相关临床试验观察时间短暂，而且纳入的志愿者均经严格筛选，在一般人群、频繁使用大剂量阿司匹林长期风险未知。美国权威机构ACC/AHA在2019年更新心血管病一级预防指南，考虑长期服用阿司匹林潜在的出血风险，指南收窄了阿司匹林使用范围——不宜常规用于心血管疾病一级预防。另一点，一级预防中阿司匹林为小剂量（100mg/天），偏头痛急性止痛需高剂量（1000mg/次），出血风险相对更高。如每月需使用阿司匹林2-3次，则有可能使血小板在一月中大多数时间处于抑制状态。综上，尽管指南推荐，编者仍不建议选择阿司匹林作为偏头痛急性治疗。如有必要，请咨询相关医生，评估利害关系再做决定。二、曲坦类（处方药）曲坦类药物的问世可以说颠覆了偏头痛的急性期治疗，合理应用曲坦类药物能改写一个偏头痛患者的生活。遗憾的是，国内曲坦类药物使用率低，上市药物种类少，剂型单一，仅有舒马曲坦（片剂和胶囊）、佐米曲普坦（片剂、鼻喷剂）、利扎曲普坦（片剂和胶囊），目前公认曲坦类疗效最佳和起效最快的舒马曲坦注射液（10分钟起效，2小时头痛缓解率80%）国内未上市。注意事项：主要禁忌症：未控制的高血压、血管性疾病（冠心病、卒中）、孕妇、偏瘫型偏头痛、脑干先兆偏头痛等首次服药有效，复发后再用仍有效，如首次无效，可2小时后改变剂量或剂型再服1次对单一患者而言，一种曲坦无效，可能另一曲坦有效；一次发作无效，可能另一次有效三、止吐药偏头痛相关的恶心、呕吐是偏头痛致残性的一部分，除此之外，还可直接导致经口服药困难，以及服药后胃肠吸收障碍。在多次偏头痛发作中，口服急性治疗药物的吸收可能不同，这也就可以解释同样的药物，在不同偏头痛发作中疗效为何出现差异。注意事项：NSAIDs或曲坦与止吐药联用，可增强疗效(无呕吐症状时，联用也可能有益，因加强药物吸收）恶心、呕吐症状明显时，建议合并使用止吐药，可考虑非经口途径给药间断口服甲氧氯普胺（10mg），锥体外副作用罕见四、其它可能有效药物小白菊（Feverfew）或姜相关产品推荐等级：★小型临床试验证实治疗轻度疼痛时，其疗效优于安慰剂。一般副作用轻微，可作为轻度偏头痛辅助治疗。可能会有人觉得还有个别药物有效，但因大多未经临床试验验证，这里不做推荐。五、不推荐常规使用的药物麦角胺类，苯二氮卓类、巴比妥类镇静剂，阿片类麻醉剂不做常规使用，必要时需医生严格评估。六、当前最具前景药物CGRP(降钙素基因相关肽)是一种神经信息传递物质，在偏头痛发作时CGRP在血液中浓度增加。因此各大医药公司针对阻断CGRP信息传递的原理设计偏头痛创新疗法，或针对CGRP，或针对其受体。美国FDA已批准几种CGRP相关药物用于偏头痛急性治疗或预防治疗，国内目前正在开展相关临床试验，值得期待。七、偏头痛急性止痛药物疗效比较下图显示了在急性偏头痛治疗中，与安慰剂组相比，中度至重度疼痛患者在2小时内达到无疼痛状态的治疗所需治疗的患者数(NNT)。不明白NNT也没关系，知道矩形越矮，疗效越佳即可。数据来源：SIGN偏头痛药物治疗指南急性治疗药物的使用原则熟悉偏头痛急性治疗武器库后，还不够，还要知道如何发挥每一个武器的最大价值，“药”尽其用。这应该是这篇手册中最重的部分。一、偏头痛发作就像“乘电梯”我们在一层进入电梯后，知道它将搭载我们升向更高的楼层，有时直达顶层，有时途中会缓慢停在几个楼层，或者偶尔停在较低的楼层，然后意外又返回一楼。偏头痛发作就像乘电梯一样，有时你的症状会很快达到顶峰，有时可能会逐步恶化。偶尔，当头痛较轻，电梯也可能直接停下来，无法到达顶层。二、分层治疗分层治疗是指基于头痛程度、功能受损程度及之前对药物的反应选药。偏头痛目前没有所谓的“更佳疗法”，每个人对不同药物反应不一，甚至同一个人对同一种药物反应也存在差异。所以分层治疗不仅是个体化，而且是细化到基于每一次发作的特异化治疗（attack-based care)。对于任何一次头痛发作，单独拎出来，根据特点选择其最合适的治疗。当轻微发作时，单独使用NSAIDs或NSAIDs和咖啡因复方制剂即可获得较好效果；当程度较重时，初始治疗应考虑曲坦类；当合并恶心、呕吐时，应考虑使用鼻喷剂（曲坦类国内无注射剂型）、肛门栓剂，以及联合使用止吐药；如果一种药物不能很好控制发作，可以尝试联合应用NSAIDs和曲坦类，两种药物作用机制不同，合用不会明显增加副作用。三、是否及早服药决定成败可以明确，头痛出现后，越早用药效果越好；若延迟治疗，当头痛达到中重度时，治疗失败的概率明显增加。图：偏头痛不是简单的头痛对于发作频繁的患者，随身携带止痛药物十分必要。而且也不要有“先扛一扛，痛得受不了再吃药”的观念，盲目的“坚忍”并不值得夸奖。记住，不拖延，不找借口，才能更好地控制病情。四、频繁使用急性治疗可能导致头痛更加顽固所有急性期用药，均建议每周使用不超过2天。频繁用药，NSAIDs每月超过15天，复方制剂、曲坦类每月超过10天，可能导致药物过量性头痛，使头痛更加顽固，致残性更高。注意：关于是否药物过量，用药频率比每日药物剂量更重要交叉使用不同种类药物，并不能降低药物过量性头痛的风险有人肯定会问：“那我头疼就只能忍着么？”答：如果头痛频繁，或者止痛药效果不佳，则需考虑加用预防治疗，具体见后续系列文章。五、不要选择带有“缓释”字样的药品偏头痛急性治疗的目的是快速起效，缓解疼痛，诸如芬必得（布洛芬缓释胶囊）等缓释制剂用于急性止痛是不合适的。按吸收速度来说，皮下注射、鼻腔喷雾和直肠栓剂快于口服给药，口服药中液体剂型快于片剂或胶囊。但需注意对于发作较慢持续时间较长的偏头痛，辅佐起效慢但长效的药物可能更有效。六、患者是治疗的主体偏头痛发作基本都在医院外，患者是决定选择或不选择某种治疗，以及如何治疗的主体。你可以选择不同的方法，但要正确地看待每一次治疗，没有一种药物对所有偏头痛发作都有效，有些药物这次发作有效，有些药物那次发作有效。把你能控制的做到最好，如早期用药、选择正确剂型、必要时联合用药等等，灵活运用，“药”尽其用。再通过坚持不懈地尝试，摸索规律，最终找到最合适自己急性治疗手段。终极秘籍——偏头痛急性治疗流程图参考文献：【1】Headache and Migraine Biology and Treatment, Elsevier, 2015.【2】 Discussing Migraine With Your Patients, Springer, 2017.【3】Practice guideline update summary: Acute treatment of migraine in children and adolescents: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society[J]. Neurology, 2019.

偏头痛是非常常见的原发性头痛疾患。因为相关知识的欠缺，大量的患者并没有得到正确的诊断。2013年301医院做的一项中国人群抽样调查（样本量=5041人）显示，中国偏头痛患病率达9.3%，也就是说我国每10个人中就有1个偏头痛患者。但是遗憾的是调查显示每7个偏头痛患者，只有1个能够得到正确的诊断。其中一半的患者甚至未曾获得任何诊断。

这里“奥美拉唑”泛指质子泵抑制剂一大类药物，简称PPI，具体药名大家应该都比较熟悉，除奥美拉唑外，还有雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑。它们作用机制相同，均可以强效抑制胃酸分泌，被广泛用于消化道溃疡、胃食管返流等疾病。事情缘于昨天一位病友询问：“雷贝拉唑会不会引起头痛？”她有14年头痛病史，平均每周发作不到一次，一周前因为胃不舒服开始服用雷贝拉唑，结果头痛转变为持续性，几天后停用雷贝拉唑，头痛又很快缓解。当即我查阅药品说明书发现，PPI的确具有头痛的副作用。图：快资讯然后我继续通过google检索是否有类似病例， 于是在migraine.com网站看到一位偏头痛患者发的长帖。一位60岁的美国大叔，20多岁开始偏头痛，30多岁因胃食管返流开始长期服用奥美拉唑，40多岁之后头痛逐年加重，直至几个月前发展为几乎每天都在头痛。没错，这很像一个偏头痛逐渐慢性化的进程，令人沮丧。然而意想不到的是，2个月前他无意中将奥美拉唑更换为西咪替丁，头痛竟得到极大缓解，频率逐渐降为每周1-2天，只是胃酸抑制得差强人意。以上两个病例，虽然头痛都可能与PPI相关，但是从头痛发生快慢看，存在差异。第一种属于即刻头痛，即服药后很快出现的头痛；第二种属于延迟头痛，即服药后数月至数年出现的头痛。图：谷歌PPI相关头痛的研究PPI与头痛的报道大多来自其上市前所完成的临床试验，发生率大概在7%左右。检索PPI相关头痛仅发现三篇相关研究。其中2篇论文是分析PPI与即刻头痛的关系，例如2015年台湾省的一项病例交叉设计研究，发现近7天内使用过PPI使头痛风险增加41%，近7-14天内使用过PPI增加36%，近14-28天内使用过PPI增加20%，这些头痛多表现为紧张型头痛，或者不能分类的头痛，偏头痛少见。对PPI所有药物头痛发生率进行比较，发现埃索美拉唑、兰索拉唑相比头痛风险更高。第三个研究是来自美国FDA药物不良事件报告系统的数据分析，研究人员发现服用PPI的人群上报偏头痛不良事件的概率比服用抗组胺药（也是一种抑制胃酸分泌的药物，如西咪替丁等）的人群高1.29倍。“结合以上几个研究推断：PPI可以导致即刻头痛，此头痛不具有倾向性，既往有无头痛病史都可能出现，停药后很快缓解；PPI也可能导致偏头痛患病风险增加，但偏头痛患者长期服用PPI的具体风险，如是否导致频率增加、程度加重等情况没有相关研究。为什么PPI会诱发头痛？关于即刻头痛，我没有找到任何可解释的原因。对于延迟头痛，再次翻阅说明书发现，PPI的副作用赫然写着，接受PPI治疗超过3个月的患者，可能出现低镁血症和维生素B12缺乏。偏头痛的最后一块拼图（图：practicalpainmanagement.com）镁是神经细胞稳定剂，血液和脑脊液中较低水平的镁离子可能与偏头痛相关。最早自20世纪60年代就有用镁治疗偏头痛的报道，尽管目前镁是否对所有偏头痛患者有效还存在争议，但已有数个临床试验证实镁可减少偏头痛发作频率，降低疼痛程度，镁补充剂也被指南列为偏头痛二线预防药物。2019年Headache杂志一项研究发现偏头痛患者的维生素B12水平相比健康人低。一些小型临床试验，联合维生素B12、叶酸、维生素B6证实可预防偏头痛发作。所以推测服用PPI后，胃酸分泌减少，造成镁、维生素B12吸收障碍，一段时间后造成机体镁和维生素B12缺乏，进而导致偏头痛加重。除此之外，胃内酸性环境改变可能不仅仅只影响以上两种元素吸收，还可能影响其它未知的与偏头痛相关的营养物质吸收，甚至肠道菌群平衡。别忘了，偏头痛遗传了敏感的大脑，任何细微内外环境改变，正常人可能无法察觉，而偏头痛患者大脑的“警报器”将第一时间拉响。头痛很恼人，但这也是偏头痛在告诉你，嘿，朋友，肠道出了些问题，快注意下！图：healthblog偏头痛能用PPI吗？个人建议，第一PPI仍可以用，没有一种药对所有偏头痛都有效，与此类似，偏头痛的诱因也不尽相同。但是在服用PPI时，务必留意头痛的变化。是否有新出现的头痛或者原有头痛变频繁？如有应考虑暂停用药，观察变化，以判断二者之间是否存在因果关联。如怀疑PPI导致即刻头痛，可尝试更换为其它类PPI或者抗组胺药等。如怀疑PPI引起延迟头痛，治疗则存在一定矛盾——保护胃粘膜需要减少胃酸分泌，而镁和维生素B12的吸收又需要维持一定酸性环境，二者之间比较难找到平衡。此时单纯换用其它抑酸药，可能对缓解头痛无效。建议不要长期连续服用PPI，在服药同时适当补充镁和维生素B12，必要时联合消化科和神经内科，在护胃与“止痛”之间权衡利弊，做出合适选择。主要参考文献：【1】Liang J F, et al. Proton pump inhibitor-related headaches: a nationwide population-based case-crossover study in Taiwan[J]. Cephalalgia, 2015, 35(3): 203-210.；【2】Makunts T, et al. Proton-pump inhibitor use is associated with a broad spectrum of neurological adverse events including impaired hearing, vision, and memory[J]. Scientific reports, 2019, 9(1): 1-10.【3】De Baaij J H F. Magnesium in man: implications for health and disease[J]. Physiological reviews, 2015, 95(1): 1-46.【4】Togha M, et al. Serum Vitamin B12 and Methylmalonic Acid Status in Migraineurs: A Case‐Control Study[J]. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 2019, 59(9): 1492-1503.

CGRP全称是降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide)，是由37个氨基酸组成的长多肽，存在于中枢神经系统和周围神经系统，是一种强效的血管扩张物质。1983年首次分离发现，历经漫长科学研究和药物研发，至2018年首个靶向CGRP的药物才终得以问市。图：Lancet AlessandroCGRP和CGRP受体如果说CGRP受体是一把门锁，CGRP就是其相对应的钥匙。CGRP与CGRP受体结合后引发一系列生物效应，即钥匙打开锁，门自然就打开了。单克隆抗体是一组具有高度特异性的蛋白质，具有极高的“粘性”，而且只选择性地粘住CGRP或CGRP受体，相当于用502胶水，或粘住锁孔，或粘住钥匙，总之两种情况都让锁无法打开，CGRP也就无从发挥生理作用。图：GoogleCGRP与偏头痛的关系基于三种证据，CGRP被认为是偏头痛发病机制中最关键的物质。首先，偏头痛发作时CGRP水平升高，而曲坦类药物降低CGRP水平，同时缓解疼痛；其次，CGRP在静脉注射后诱发中度至重度头痛，类似偏头痛发作；最后，CGRP受体拮抗剂可以缓解偏头痛的疼痛以及其它相关症状，这从原理上证明了CGRP是治疗偏头痛的有效靶点。图：the migraine trustCGRP相关单克隆抗体种类近2年美国FDA已先后批准四种CGRP相关单克隆抗体（以下简称CGRP单抗）上市，偏头痛药物研发热度前所未有，Erenumab和Galcanezumab在中国的临床试验也正在开展。相比其它药物，单抗的专利保护弱，因为只要针对同一靶点，单抗就会产生相似的疗效。但针对同一个靶点，单抗的结构可以有成百上千种，也就是说找到到问题的关键所在——锁和钥匙后，那么破坏它们的办法可以有很多。改变单抗中几个氨基酸，就可被视为完全创新的产品。未来上市更多CGRP单抗，甚至是国产化，并非奢望。CGRP单抗的一般性特点CGRP单抗是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对CGRP这一特定靶点的抗体，它们具有一些共同的生物特性：高度特异性，无脱靶效应，与其它药物无相互影响，即“有的放矢，指哪打哪”；半衰期长，药效维持长，最长可每3月用1次；细胞内酶降解方式消除，不经肝肾，对肝肾无明显毒性；分子量大，无法跨越血脑屏障，无法进入大脑，所以无中枢神经系统副作用；分子量大，无法口服吸收，需静脉注射或皮下注射。四种CGRP单抗商品CGRP单抗在偏头痛疗效评价50%反应率（Responder rates ），指治疗结束时的头痛天数相比治疗开始时减少50%的患者所占百分比， 75%反应率、100%反应率依次类推。反应率常被作为疗效评价的指标。关于反应率的大致估算数据如下：如果10个患者接受CGRP单抗，不同反应率的患者各自有：50%反应率（发作性偏头痛）：5-6/1050%反应率（慢性偏头痛）：4/1075%反应率（发作性偏头痛）：3/1075%反应率（慢性偏头痛）：2/10100%反应率（发作性偏头痛）：1/10注：发作性偏头痛：头痛1-14天/月；慢性偏头痛：头痛＞15天/月，其中至少8天是偏头痛样头痛。对于四种CGRP单抗，哪种疗效更强，目前没有直接对比结果。图：time.com对于多种传统预防治疗失败的难治性偏头痛，在初期的临床试验中一般被排除在外。近期两个临床试验专门评价了单抗在难治性偏头痛的作用，试验中招募的所有患者之前均有2-4种预防药物治疗失败，然后分别用erenumab和fremanezumab 进行治疗，12周后两个试验的50%反应率分别达到了30%和34%（对应安慰剂组50%反应率分别为14%和9%）。虽然仍有近三分之二的患者被定义为“无反应者”，但应认识到对于难治性偏头痛，CGRP单抗的临床意义仍十分巨大。反应率是人为的定义，并不是非黑即白。假设一个每天头痛的患者，多种预防治疗失败，这时如果告诉她有一种治疗，可以让她每月头痛减少三分之一，即每月减少10天，一年减少120天头痛，这对她来说简直是一个奇迹。传统口服预防药物启动治疗需要逐渐缓慢加量，达到疗效甚至需要2个月之久。而CGRP单抗一次给药，疗效一般在数天内显现。Eptinezumab经静脉给药，起效更加迅速，1天内就可观察到疗效，有潜力成为偏头痛持续状态（发作超过72小时）或多种急性治疗无效的偏头痛治疗新手段。耐受性和安全性传统口服预防治疗耐受性差，导致能坚持服药的患者寥寥无几。CGRP单抗表现出良好耐受性，临床试验中常见的不良反应是注射部位红疹、瘙痒以及疼痛，但一般程度轻微，还有小部分人（3-4%）可能出现便秘。只有不到5%的患者因为副作用终止试验，与之相对比，传统预防口服药物托吡酯的临床试验中，因副作用终止试验的患者高达22.2%。截止目前无任何与CGRP单抗相关的严重副作用报道。单抗注射后出现的皮肤副作用前面提到CGRP是强效血管扩张剂，在机体血管异常收缩时释放，扩张血管，恢复血供。所以很正常产生以下忧虑：如果大量清除体内CGRP，会不会导致血管收缩？所有大型临床试验纳入的患者均排除了心脑血管疾病，只有一个小型试验，验证了erenumab在稳定性心绞痛的安全性。然而支持观点认为，人体内扩血管物质众多，CGRP只是其中一种 ，而且CGRP单抗并非直接收缩血管，只是可能减弱血管收缩后恢复正常的能力。临床实际应用时，偏头痛患者多较年轻，一般不合并心脑血管疾病，使用并不需太多顾虑。但长期使用CGRP单抗风险未知，未来仍需密切监测不良反应。欧美指南的要求结语CGRP单抗是为头痛医学领域振奋人心的发展，它副作用低，耐受性良好，疗效优于传统口服预防药物，未来有望改变全球数亿偏头痛患者的治疗方式。然而CGRP单抗也不能完全缓解偏头痛，不是所有人的救命稻草。当前，CGRP单抗在中国市场上市仍待时日，以及可以肯定的高昂价格，都要求我们必须对其抱有合理期待，对于多数患者来说，未来数年传统口服预防治疗仍可能是主流。主要参考文献：【1】Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-related peptide: a new era in migraine therapy[J]. The Lancet, 2019.；【2】Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, et al. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention[J]. The journal of headache and pain, 2019, 20(1): 6.【3】American, Headache, Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice.[J]. Headache, 2018.

达尔文进化论认为，生物的遗传特征在生存竞争中，由于具有某种优势或某种劣势，因而在生存能力上产生差异，并进而导致繁殖能力的差异，使得这些特征被保存或是淘汰。在几百万年的进化过程中，即使是仅提供微弱优势的基因，也会被强烈选择，而哪怕微弱降低繁殖能力的基因最后也会被消灭。从他的日记当中，可以窥见科学巨匠达尔文极有可能罹患偏头痛。不过作为进化论的奠基人，达尔文倒没有对自己所患头痛，就进化论观点进行阐述。因为头痛，我只能卧于床上，一位照料我的年老妇人，好心地希望我尝试各种稀奇古怪的办法。一种常见的做法是用半个橙子或者一些黑膏药敷在两侧太阳穴上。还有一种更通用——把豆子弄成两瓣，浸湿后贴到两侧太阳穴，这样更容易粘上。最好不要自己弄掉这些豆子或膏药，但可以让它们自己掉下来。如果有一天，头上粘着东西的人被问到，你这是怎么了？他一定会回答，前天我头太痛了。——《达尔文日记》偏头痛是世界第三大常见疾病，世界范围内男女年患病率分别为6%和18%，世界卫生组织将其列为第六大致残性疾病。研究发现偏头痛具有遗传易感性，遗传因素在偏头痛发病占有40%-50%的作用。偏头痛的“盛行”可以用进化论及其自然选择和优胜劣汰的概念来解释么？

在偏头痛治疗领域，姜进入我的视线，还是因为一个偏头痛病友，她怀孕期间不幸开始出现偏头痛，非常痛苦，可是又害怕药物副作用，只好满世界寻找偏头痛非药物治疗。偶然遇到我之后，向我寻求建议。我在查阅文献时，发现了姜，细读几篇后刷新了我对姜的认识。姜的急性止痛作用2014年一项随机双盲对照临床试验发布了结果，研究对比了姜和舒马曲坦在偏头痛中的急性止痛作用。试验共纳入了100名无先兆偏头痛患者，他们被随机地分成两组。A组给250mg姜粉治疗，B组给50mg舒马曲坦，两种药都做成相同的胶囊，医生和患者都不知道谁吃的是姜谁吃的是药。临床试验简易流程示意图服药2小时后评估疗效，结果64%的A组和70%的B组患者头痛极大好转（程度减轻90%），并且两组疗效在统计学上没有差异，换一种说法就是姜粉与舒马曲坦具有同样的疗效。但在副作用方面，姜粉存在巨大优势，仅一例患者报告消化不良。为什么拿舒马曲坦和姜粉比较呢？要知道舒马曲坦可不是等闲之辈，由英国葛兰素公司研制，1991年上市，是用于治疗急性偏头痛的首个曲坦类药物。它对偏头痛急性发作具有良好的治疗效果和较低的副作用，市场价值巨大，2016年的数据显示舒马曲坦当年在美国处方量价值超600万美元。是不是很意外？姜能和偏头痛处方药一样的效果，副作用还少，还便宜！2018年国际头痛顶尖杂志Cephalalgia再次发表一项巴西开展的随机对照双盲临床试验结果，由于巴西法律规定，在有明确疗效药物的情况下，临床试验不可以单独使用试验药物，也就是说不能单独用姜或者安慰剂做试验。所以他们纳入60名偏头痛志愿者，所有人头痛时都先给输入酮洛芬注射液100mg，酮洛芬属于非甾体类抗炎药，跟布洛芬类似，用于偏头痛急性治疗，国内目前无注射剂型。之后随机分组，一组30人额外给予400mg姜提取物（5%活性成分姜辣素），另一组30人额外给予外观相同的胶囊做为安慰剂。结果显示姜治疗组的患者在1小时、1.5小时、2小时后显示出明显更好的止痛效果。姜治疗组56.7%的人在2小时候可以达到完全无痛，而安慰剂组只有33.3%。对治疗整体满意度方面，姜治疗组达到73.1%，安慰剂组只有28.1%。姜可以明显增强一般止痛药，如布洛芬、吲哚美辛的效果。姜粉姜对偏头痛的预防作用有待商榷需要再强调的是，作为偏头痛患者一定要知道偏头痛治疗分为急性期治疗和预防治疗！！！急性期治疗只在发作时服药，不发作不服药，而且不可频繁服药，否则容易导致药物过量性头痛。一般每月头痛发作大于2次需考虑加预防治疗，其目的降低头痛发作频率，减少头痛发作时间，减轻头痛程度。预防治疗启动要每天服药，一般疗程需达6个月。早些年即有一些病例报道，500-600mg姜粉冲水饮用，每日3次，可以预防偏头痛发作。2019年同样巴西那个研究团队，再次通过临床试验对姜的偏头痛预防作用进行验证，试验组每天三次服用含200mg姜粉的胶囊，很很遗憾，最终未发现姜的偏头痛预防效果优于安慰剂。当前姜是否能够预防偏头痛仍有待商榷。姜茶姜的止痛机制生姜的挥发性成分占据生姜的1-3%，它们产生姜的气味。非挥发性化合物是姜主要成分，其中活性成分主要有姜酚类（gingerols）和姜烯酚类（shogaols）。它们的止痛机制有：①通过抑制环氧合酶途径抑制花生四烯酸代谢，减少前列腺素生成，这个作用与非甾体类抗炎药如布洛芬类似；②抑制脂氧合酶，以另一个途径抑制花生四烯酸代谢，姜同时对以上两种酶的抑制，可能使其在加强抗炎、镇痛等作用的同时，却不增加副作用；③通过下调小胶质细胞表面的炎性标记物，调节神经炎性反应。姜的胶囊补剂（没有广告费！）“万能姜”的其它作用称它“万能姜”并不为过，药理研究表明，姜还有止吐、抗氧化、抗炎、抗凝血、抗肿瘤、神经保护等多种作用。偏头痛一半患者伴有恶心，三分之一伴有呕吐，所以着重说一下姜的止吐作用。早在东汉年间《金匮要略》中就有关于生姜止吐的记载，“呕家多服生姜，此是呕家圣药”。近代数次临床试验也证明姜可抑制多种呕吐，包括妊娠呕吐、化疗诱发呕吐及术后呕吐等。在妊娠呕吐治疗上，姜的疗效大于或等于维生素B6，而且截止目前无不良妊娠结局的报道。一项面向美国妇产科医生的调查显示，对于中到重度妊娠呕吐，51.8%的妇产科医生建议孕妇服用姜相关产品。孕妇妊娠呕吐用姜含片姜应该怎么“吃”？在偏头痛相关临床试验中，姜都是采用胶囊包裹提取物的方式，尽管其它方式没有试验过，但仍值得我们尝试，比如姜粉冲水、姜茶、含片，以及外用含姜精油等。有一点需记住，如果用于急性止痛，必须在预感头痛即将发作第一时间服用，越早效果最佳。如何预测自己偏头痛发作呢？可以延伸阅读往期文章。头痛医生教你如何做到预测偏头痛发作新加坡产含姜精油如何正确看待临床试验的结果？首先一种药品在个例当中无论有效或无效，都不是科学结论，想要的得到科学结论必须通过严格设计的临床试验，但一个或几个临床试验结果并不代表最终真相，从研究到临床应用转化仍存在距离，需要更多大样本、纳入更多人群且严格设计的临床试验进一步验证。当然，即使在疗效广泛认可的药物中，其疗效也并非百分百。药物作用具有个体化差异，偏头痛相关药物尤其明显，同一种药对你有效，对他却可能无效。对于姜，它丰富了我们抵抗偏头痛的武器库，尤其对存在药物禁忌的孕妇、伴有心脑血管疾病人群，姜是一个可能带来获益并且低风险的选择。需注意的是，具体姜的最佳用量、用法尚无可靠研究，长期服用风险如何也未知，所以须注意“度”的把握，避免过犹不及。最后欢迎所有偏头痛病友，留言反馈自己对姜的治疗反应，帮助自己，帮助他人。参考文献：【1】Maghbooli Mehdi,Golipour Farhad,Moghimi Esfandabadi Alireza et al. Comparison between the efficacy of ginger and sumatriptan in the ablative treatment of the common migraine.[J] .Phytother Res, 2014, 28: 412-5. 【2】Martins Laís Bhering,Rodrigues Ana Maria Dos Santos,Rodrigues Débora Fernandes et al. Double-blind placebo-controlled randomized clinical trial of ginger ( Zingiber officinale Rosc.) addition in migraine acute treatment.[J] .Cephalalgia, 2019, 39: 68-76.【3】Martins Laís Bhering,Rodrigues Ana Maria Dos Santos,Monteze Nayara Mussi et al. Zingiber officinale Rosc.Double-blind placebo-controlled randomized clinical trial of ginger () in the prophylactic treatment of migraine.[J] .Cephalalgia, 2020, 40: 88-95.【4】Bode AM and Dong Z. The amazing and mighty ginger. In: Benzie IFF and Wachtel-Galor S (eds) Herbal medi- cine: Biomolecular and clinical aspects, 2nd edn. Boca Raton (FL): CRC Press/Taylor & Francis, 2011, chapter 7.

偏头痛目前发病机制尚不完全明确，目前认为偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病，可能由血管舒缩功能障碍及神经功能紊乱引起。l治疗包括非药物治疗+药物治疗非药物治疗：注意避免诱因，如过度疲劳迟睡不规律饮食饮酒（红酒）茶、咖啡镇痛剂头前屈闪光、噪音某些女性可能与例假相关药物治疗急性期用药苯甲酸利扎曲普坦（欧立停） 5mg/10mg必要时（注意每日最大量为10mg）布洛芬缓释胶囊（芬必得） 1粒/2粒 必要时预防性用药 p.p1 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; font: 12.0px '.PingFang SC'}p.p2 {margin: 0.0px 0.0px 0.0px 0.0px; font: 12.0px 'Helvetica Neue'}span.s1 {font: 12.0px 'Helvetica Neue'}span.s2 {font: 12.0px '.PingFang SC'}盐酸阿米替林前3天 12.5mg 1/晚第4天起 25mg 1/晚（开始服用时可能出现口干，头晕，嗜睡，请注意多饮水，如不能耐受，请勿加量，如能耐受，请加量）盐酸氟桂利嗪胶囊（西比灵） 5mg 1/晚加巴喷丁胶囊第1天0.3g 1/晚第2天 0.3g 1/早、晚第3天起 0.3g 1/早、中、晚开始服用时可能出现眩晕，嗜睡，长期使用可能增加体重，如不能耐受，请勿加量，如能耐受，请加量）丙戊酸钠缓释片（德巴金）500mg 1/日或2/日(开始服用时可能出现消化道不适，如恶心、上腹痛、腹泻，开始使用的6个月内，请定期复查肝功)托吡酯胶囊（妥泰）第1周 25mg 1/晚第2周 25mg 1/早、晚第3周25mg 1/早50mg 1/晚第4周 50mg 1/早、晚（开始使用时可能出现面部、四肢麻木感，长期使用可能减轻体重，如不能耐受，请勿加量，如能耐受，请加量）酒石酸美托洛尔片（倍他乐克）25mg/37.5mg 1/日（用药期间注意监测心率，心率低于60次/分时请停药）普瑞巴林（乐瑞卡）前3天 75mg 2/日第4天起 150mg 2/日（开始服用时可能出现头晕、嗜睡）l预防性用药通常需要使用3-6月，请您在用药期间按要求记录头痛日记，头痛日记是日后调整治疗方案的依据，1月后复诊

图自：丁香园最近，随着新型冠状病毒肺炎疫情形势愈发严峻，医院成为大家非常忌讳的地方。各大医院也纷纷呼吁，如非必要，尽量减少进出医院。即使出现头痛等不舒服，在家熬一熬是当前大多数人的选择。然而对于有些头痛，这一熬就可能熬出危险。头痛分为原发性头痛和继发性头痛。原发性头痛是功能性头痛，没有结构改变，不由其它疾病引起，脑核磁、CT检查结果正常，在临床上最为常见。继发性头痛相反，是由其它疾病所引起的，相关的化验、检查也可出现异常。如果把人脑比作计算机，那么硬件的损害导致的故障就是继发性头痛；如果硬件完好，软件出现问题，故障在物理上看不见、摸不到，就是原发性头痛。原发性头痛是良性的经常性的头痛，继发性头痛就不同了，不处理的话，就可能对身体造成进一步危害，尤其是某些严重疾病，如感染、出血、肿瘤、低颅压、高颅压等，甚至可能危及生命。如果您的头痛符合以下几点，您需要马上就医：●您的头痛突然发作，迅速加重，或者可称之为“您人生中最严重的头痛”●您的头痛伴有发热或颈部僵硬●您还伴有癫痫发作、人格改变或意识模糊，或者您发生昏倒●您锻炼或受到轻微损伤后不久即开始出现的头痛●您有新出现的头痛，尤其是在您怀孕或年龄大于50岁的情况下●您出现无力、麻木或视觉问题(偏头痛有时可引起这些症状，但您应在这些症状首次出现时立即就诊)●您的头痛与体位变化有关（如卧位时缓解，而直立位加重）●您做屏气用力动作（即Valsalva动作）或咳嗽时头痛加重如果这些信息还不够，您对自己病情仍存在忧虑，网络问诊平台，也不失为一个当前非常好的替代品。向所有奋战在抗击疫情一线的白衣卫士们致敬！向所有奋战在防疫前线的工作人员致敬！武汉加油！中国加油！参考文献：1. 急诊科非创伤性头痛成人的评估. uptodate2. Red and orange flags for secondary headaches in clinical practice: SNNOOP10 list.Neurology 2019 Jan 15;92(3):134-144.