艾领肝免 | 孙惠川教授专访】 高级别循证证据成就“中国式”肝癌的治疗优选中国医学论坛报今日肿瘤昨天导语2020年3月3日,恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单抗——卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)正式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准,用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。作为中国自主创新的原研PD-1单抗,卡瑞利珠单抗分别在2018年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)年会闪耀国内外学术舞台,这项卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的中国晚期肝细胞癌的全国多中心II期临床研究结果也于2020年2月26日在《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology)杂志全文在线发表,这也是中国首个登顶柳叶刀的肝癌免疫研究。本次肝癌适应症的获批,实现了国产PD-1单抗在肝癌领域的首次突破,开启了我国肝癌免疫治疗新时代,或将引领未来肝癌的系统治疗。为此,本报特邀上海复旦大学附属中山医院孙惠川教授,解读卡瑞利珠单抗肝癌适应症获批对我国肝癌临床实践的意义。专家介绍Q1:卡瑞利珠单抗获批用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌二线治疗对患者意味着什么?孙惠川教授:中国是肝癌大国,防控形势非常严峻。主要体现在两个方面,其一,全世界新发病例几乎有一半在中国,其二,与其他肿瘤相比,肝癌的五年生存率较低。尽管十几年前里程碑药物索拉非尼开始用于肝癌靶向治疗,但目前系统治疗的疗效仍差强人意。随着2017年免疫治疗获得FDA的批准用于肿瘤领域,给整个治疗思路带来了很大的变化。我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗能够获批用于肝癌领域,令人欣喜,我国肝癌患者终于有了可及的免疫治疗药物。一方面卡瑞利珠单抗为我国自主研发药物,价格上有优势,另一方面其有效性、安全性已经得到多项临床研究的证实,鉴于此,卡瑞利珠单抗获批为我国肝癌患者提供了更优的选择。高级别循证证据夯实卡瑞利珠单抗获益Q2:卡瑞利珠单抗的获批是基于临床医生对其疗效和安全性的验证,您认为,该适应症的获批对于临床医生有什么重要意义?孙惠川教授:尽管以前根据国外临床试验的结果或药物批准情况在取得患者知情同意的情况下,我们也在临床应用,但目前卡瑞利珠单抗已经获得了国家监管部门的批准,作为有相关适应症的药物,医生使用更合理合法。该药物获批所依据的研究结果发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志,循证证据级别很高,其数据能够真实地反映药物疗效及不良反应。这一研究共入组220例接受过至少一种系统治疗失败或不可耐受的肝癌患者,结果显示,所有患者的客观缓解率(ORR)为14.7%,12个月的总生存(OS)率为55.9%,中位OS为13.8个月。安全性数据显示,卡瑞利珠单抗的总体安全性良好,不良反应的发生情况与同类研究相似,3~4级不良反应发生率为22%。这一结果的发表也为以后开展相关临床研究提供了数据基础,在此基础上我们可以从外科医生的角度去设计更多研究,探索其用于新辅助治疗或者辅助治疗的意义等。免疫联合治疗会成为肝癌治疗未来的主流Q3:免疫联合靶向治疗是目前肝癌治疗领域中的热点,在这方面有哪些方向值得探索?孙惠川教授:肝癌术后复发率高,而联合治疗是未来肝癌治疗的主流方向,我们相信,随着系统药物治疗不断发展,药物治疗联合手术治疗可使肝癌患者得到更多获益。尤其在肝癌的术后辅助治疗方面缺少标准方案,联合治疗的探索给术后高复发风险患者的辅助治疗带来新的希望。鉴于此,在卡瑞利珠单抗相关研究基础上,我们可以设计更多的研究,探讨更多的问题,如围术期应用免疫单药或联合治疗能否降低复发率?对于可手术患者及具有潜在手术机会患者,术前免疫治疗是否可增加患者手术机会或增强手术疗效?基于这些问题的临床研究,如联合治疗用于可手术肝癌患者的辅助治疗以及潜在可切除肝癌患者新辅助治疗的相关研究正在开展中。其中一项复旦大学附属中山医院樊嘉院士牵头的单中心、非随机、开放、单臂探索性研究,探讨阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(卡瑞利珠单抗200mg Q3W+阿帕替尼 250mg/d,用药至12个月)在中晚期肝细胞癌肝切除术后辅助治疗的有效性,主要终点是RFS、OS。目前该研究已完成入组,期待其研究结果给我们的临床实践带来更多启示。相信未来会进入诊疗规范Q4:《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》已于近日更新,其中附录也纳入了PD-1及其与靶向治疗药物联合应用相关研究。在您看来,未来规范的更新是否会考虑到这方面的因素?孙惠川教授:国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》目前已经开始在全国推行并引起了很大反响,药物治疗是其中很重要的部分。近年来药物研发的推进和使用给该规范的更新带来了很多启示,一方面,我们需要去学习药物应用相关知识,另一方面,指南或者规范也需要根据药物的临床研究或获批情况进行相应的更新,并纳入中国监管部门已经批准的药物。相信随着卡瑞利珠单抗真正用于临床,为越来越多的肝癌患者带来获益,随后各项相关指南和规范的更新中将会纳入这一我国自主研发的免疫治疗药物,我们拭目以待!作为中国企业自主研发的PD-1单抗,卡瑞利珠单抗已在我国成功获批首个肝癌适应症。希望卡瑞利珠单抗可以成为让肝癌从不治之症走向可治之症的良方,从而彻底改变中国肝癌患者生存不良的状态。(本文仅供与医疗卫生专业人士学术交流使用)
鼻咽癌的病因可能与下列因素有关: ①EB病毒感染 研究表明,EB病毒感染与鼻咽癌的发生密切相关,在大部分角化鳞状细胞癌和几乎所有未分化的鳞状细胞癌都有EB病毒的存在。全世界大部分人在儿童时期均感染过EB病毒,但只有少部分人成年后有鼻咽癌的发生。EB病毒致病机理尚不完全清楚。机体免疫系统对EB病毒感染的控制作用及EB病毒逃避机体免疫应答的机制,是研究的重点。机体免疫系统对EB病毒 感染的控制作用主要通过细胞免疫来实现,近几年研究表明,EB病毒不仅能感染B淋巴细胞,还能感染T和/或NK细胞,并产生大量的细胞因子I 。 ②环境与饮食 环境因素也是诱发鼻咽癌的一种原因,在广东调查发现,鼻咽癌高发区的大米和水中的微量元素镍的含量较低发区高,在鼻咽癌患者的头发中镍的含量亦较低发区高。动物实验表明:镍能促进亚硝胺诱发鼻咽癌。生活中易接触甲醛的人群也容易患鼻咽癌。也有报道说,食用咸鱼及腌制食物是中国南方鼻咽癌高危因素,且与食咸鱼的年龄、食用的期限额度及烹调方法也有关。 ③遗传因素鼻咽癌病人有种族及家族聚集现象,如居住在其他国家的中国南方人后代仍保持着较高的鼻咽癌发病率,这提示鼻咽癌可能是遗传性疾病。④职业性有害因素 甲醛作业、纺织业织布工和编织工、金属冶炼、炼钢(吹风转炉)和精炼炉工、锅炉司炉工、刀锻工、面包师傅、糕饼师傅制造糖果工人、焊工、火焰切割工、金属磨工、磨光工、工具磨削工和机床操作工、接触联苯胺染料的皮革工人、接触石棉工人、职业性接触氯仿等均有相对较高的风险。
1、不吃发霉的粮食及其制品。花生、大豆、米、面粉、植物油等发霉后,可产生黄曲霉素,是一种强烈的致癌(特别是肝癌)物质。 2、不吃熏制或腌制的食物,如熏肉、咸肉、咸鱼、腌酸菜、腌咸菜等,这些食物中含有一种可能导致胃癌和食道癌的化学物质。 3、不吸烟。香烟中的焦油等物质是导致肺癌和鼻咽癌的致癌因素。最近研究证明,吸烟和妇女宫颈癌也有关系。 4、不酗酒,特别是不饮烈酒。浓度高的酒精会刺激口腔、食道壁和胃壁的上皮细胞并引发癌变。 5、不接触或少接触大烟囱里冒出的黑烟,被它污染的空气里含有少量的致癌物质。 6、不能用洗衣粉擦洗餐具、茶具或洗食物。 7、不要用有毒的塑料制品(聚氯乙烯)包装食物。 8、不吃被农药污染的蔬菜、水果和其它东西。 9、饮用新鲜、清洁的水,不喝过烫的水,不吃过热、过硬、烧焦或太咸食物。 10、多吃新鲜蔬菜,吃饭不要过饱,控制肉类食物摄入量,控制体重,这样可以减少癌症的发病率。 11、不要经常吃有可能致癌的药物,如激素类药物、大剂量的维生素E等。 12、不论是否装有空调设备,封闭式环境的空气污染相当严重。通风的房子则对人体健康有益。没有装空调的房间,也必须每天开窗约1-2小时。 13、装潢中不要用放射性的岩石和矿沙作为建筑材料,不用含有苯、四氯化碳、甲醛、二氯甲烷等致癌物质的建筑材料。在空气流通的情况下进行室内装修。装修完后,要把室内的油漆味、胶水味、新家具的气味经开窗排放出去,待通风30天左右后才能安全住人。 14、炒菜或油炸食品时,因油锅太热产生许多油烟对人体有害,所以炒菜油温不能太高,不能让油锅冒油烟,尽量少用煎、炒、油炸、熏烤的烹调方法。提倡多用蒸、煮、凉拌、水氽、汤菜等烹调方法。 15、在厂矿、车间等工作的人员下班后,首先应洗手或洗澡,不要把工作服带回家中。 16、添新衣也应注意是否有甲醛之类的污染物。购买织物服装后,先用清水洗涤后再穿最好。 17、心情开朗,遇事不烦恼。 18、合理营养,饮食多样化。
脑肿瘤的病理原则(BRAIN-F)标准组织学病理●中枢神经系统肿瘤的组织学亚型对患者预后的判断非常重要,就像胶质瘤的WHO分级一样。●必须意识到不同的病理学专家对同一组织的诊断及分级可能存在差异。●虽然如此,传统的组织病理学分型对于病理评定、区分原发性的中枢神经外胚层肿瘤(例如,胶质源性肿瘤、神经元性肿瘤、胚胎性肿瘤)与其他原发性的中枢神系统肿瘤(例如淋巴瘤来源、生殖细胞来源、脑膜来源),转移瘤以及非肿瘤型的赘生物依然非常重要。分子及基因特性●中枢神经系统肿瘤复杂的基因及分子特性的进展可将组织病理学类似的肿瘤更精准的区分其不同预后,也可以预测针对不同治疗的反应。●近10年来,原发性颅脑肿瘤/胶质瘤的分子特性对中枢神经系统肿瘤临床试验的风险分层、入组标准产生了重要的影响,而且已经成为神经肿瘤标准诊断与治疗的一部分。●尽管分子/基因特性并非已经代替了标准组织病理学诊断,但其作为一种辅助模式可提供更多的诊断及预后信息,从而有助于诊疗方案的选择。分子病理标志物●1p/19q的联合缺失概述:这种联合缺失表明基因的不平衡易位(1;19)(q10;p10)检测方法:可通过FISH或PCR来检测1p/19q基因的联合缺失状况诊断价值:其与少突胶质细胞瘤具有密切的联系,对那些模棱两可或混合的病理组织可通过检测该基因来明确诊断。预后价值:具有该基因联合缺失的患者预后较好且对烷化剂化疗或烷化剂联合放疗更为敏感●异柠檬酸脱氢酶1和2(IDH1和IDH2)突变概述:IDH1和IDH2是代谢酶。这种酶的特异性突变与D-2-羟戊二酸的形成相关,后者是一种引起表观遗传修饰的肿瘤代谢物。检测:常见的IDH1突变(R132)可由免疫组化进行检测。IDH1和IDH2的突变也可由PCR或焦磷酸测序进行检测。诊断价值:突变常见于Ⅱ、Ⅲ级的胶质瘤,在胶质母细胞瘤中较为少见,但有助于判断胶质母细胞瘤是否为继发(由较低级别的胶质瘤转化而来,且与原发胶质母细胞瘤的表现不同)。预后价值IDH突变常伴有1p19q的联合缺失以及MGMT启动子的甲基化。具有IDH1或2突变的患者预后较好,且对相关临床试验的分层具有重要意义。IDH1或2野生型的Ⅱ、Ⅲ级胶质瘤具有较高的侵袭性。IDH1或2突变的胶质瘤患者可从放疗或烷化剂化疗中获益,但对未治疗的患者无指导意义。●MGMT启动子甲基化概述:MGMT(O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶)是DNA修饰酶,可逆转由烷化剂引起的DNA损伤,从而导致肿瘤对替莫唑胺和亚硝基脲类化疗药产生耐药性。MGMT启动子的甲基化促使MGMT基因沉默,使肿瘤对烷化剂的治疗更加敏感。检测:MGMT启动子的甲基化可通过甲基化特异性PCR或焦磷酸测序来进行检测。预后价值:MGMT启动子甲基化与IDH的状态和全基因组表观遗传变异(G-CIMP表型)密切相关。MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤患者具有生存优势,其同样被用来对临床试验进行风险分层。MGMT启动子甲基化在老年高级别胶质瘤(Ⅲ-Ⅳ级)的患者的诊疗方案制定中的价值尤其重要。相较于MGMT启动子非甲基化的胶质母细胞瘤患者,甲基化的患者会从替莫唑胺的治疗中更多获益。