一、癌痛的治疗应该满足什么样的要求?无论是医生还是患者,对于癌痛首先应该明确的是:缓解疼痛是提高晚期癌痛患者生命质量的关键;其次,止痛治疗的最低要求是达到无痛睡眠,是真正意义上提高病人生活质量的要求。止痛治疗应达到:无痛睡眠、无痛休息和无痛活动。癌痛是癌症患者最常见的症状之一,有80%的晚期癌症患者存在癌痛,其中50%的患者为中、重度癌痛,严重影响着生活质量。所以在肿瘤的治疗过程中,镇痛治疗是尤为重要,标准化的癌痛三阶梯治疗原则是WHO于1986年制定的方案,并迅速应用于全世界,使大多数癌痛得到积极有效的控制。其中的阿片类药物为控制癌痛的核心药物,但日常生活中,仍有很多人对此认识不足,导致很多患者的癌痛控制不佳、出现肝功能、肾功能损伤及各种非甾体药物的滥用。二、使用阿片药肯定会成瘾吗?在当今的癌痛治疗中,阿片类药物无疑是其中的主力军。阿片一词广义是指与鸦片有关的所有化合物,希腊语中是汁的意思,是指从鸦片罂粟的汁中提取出的药物,包括天然产物吗啡、可待因,二甲基吗啡和从中提取的许多半合成的同类物质。鸦片中含有20多种生物碱,其中吗啡的含量最多(9%~17%),而吗啡正是目前应用最为广泛的阿片类镇痛药物。对于很多人来讲,恐惧阿片类药物“成瘾”具有普遍性意义,其历史渊源,是来自鸦片战争给我国人民带来的灾难和痛苦,并留下了深深的烙印。这也是阿片类药物在疼痛治疗中的主要障碍。而实际上,自20世纪80年代初世界卫生组织提出《三阶梯止痛方案》以来的20多年中,国际上大力提倡在慢性疼痛中使用吗啡和其他阿片类止痛剂的口服控缓释剂型(以美施康定、奥施康定为代表),这类制剂应用现代高科技手段,使药物在胃肠道缓慢释放、吸收,血药浓度能在较长时间内保持稳定止痛浓度,不会造成血药浓度迅速上升,达不到成瘾的浓度,因而是安全的。所谓成瘾特征是持续地、不择手段地渴求使用阿片类药物,其目的是为了达到“欣快感”。这种对药物的渴求行为导致药物的滥用。虽然近年来癌痛治疗阿片类止痛药用量出现明显增加的趋势,然而滥用阿片类药物的人数却呈现下降的趋势,证明阿片类止痛药物医疗用药并未增加阿片类药物滥用的危险。因此,对剂量需求的增加并不是阿片类药物“成瘾”的信号,随着疾病的缓解,疼痛减轻,阿片类药物剂量是可以逐步减少的。另外成瘾性的发生率与药物的给药方式有关。静脉注射大量止痛药物,使血内药物浓度突然增高,脑内浓度也明显增高,超过所需要的止痛药浓度,易成瘾。在慢性疼痛中采用阿片类药物的控缓释制剂,药物在胃肠道缓慢释放,使血内药物浓度在一定程度上保持恒定,成瘾的现象及其罕见。在临床中常用的阿片类药物包括硫酸吗啡控释片(美施康定),盐酸羟考酮控释片,芬太尼透皮贴剂(多瑞吉),盐酸吗啡注射液,盐酸吗啡片,美沙酮片,盐酸丁丙诺非注射剂,盐酸二氢埃托啡舌下含片,吗啡栓剂等。长期的临床实践证明,以止痛治疗为目的,阿片类药物在常规剂量规范化使用情况下,疼痛患者出现成瘾的现象极为罕见,长期服用吗啡和其他阿片类药物的患者中,成瘾的患者只占0.029%和0.033%,也就是说成瘾性非常罕见的。三、怎样正确使用阿片药?临床中常见的其他的止痛药应用方式有口服、透皮贴剂、针剂、舌下、直肠等等;透皮贴剂使用于不能口服阿片类药物或者耐受的患者。由于其起效时间慢,影响因素多,不建议使用于开始剂量的滴定。而针剂一般用于急性疼痛或术后疼痛的患者。实际上,阿片类药物口服途径比注射途径给药更少产生依赖性。具体不同给药方法的适应症大致如下:1.口服给药:慢性疼痛患者首选,能口服的尽量口服,仅在能严重恶心、呕吐,不能吞咽等况下的患者考虑其他给药途径。2.经皮给药:用于不能口服的患者,或对其他药物耐受的患者。3.肌注:用于急性发作的患者。4.静脉给药:其他给药方式不佳或副作用大的患者。比较为人熟知的是肌注杜冷丁。而在使用杜冷丁时往往存在以下问题:1。止痛作用弱,其强度仅为吗啡的1/10;2。作用持续时间短,约2~4小时。此外,杜冷丁肌注给药本身会产生疼痛,长期反复使用产生神经毒性,容易“成瘾”,因此不宜用于癌痛等慢性疼痛治疗。故此,世界卫生组织(WHO)已将杜冷丁列为癌症疼痛治疗不予推荐使用的药物。事实上,癌症疼痛病因控制及疼痛消失后,也可以逐步减少阿片类药物的用量。其中,吗啡日用药剂量在30~60mg时,突然停药不会发生意外;而长期大剂量用药者,突然停药可能出现戒断综合症,应逐渐减量停药,最初两天减量25~50%,继后每2天减量25%,直至日用量减至30~60mg时停药。四、癌症患者应该如何配合癌痛治疗?对于癌痛患者来说,在配合治疗时应注意以下几个方面:1.及时准确告诉医生、护士您的疼痛程度,不要忍痛;2.按医嘱定时、定量服药;3.止痛药应按照规定的间隔时间给药(如每隔12小时一次),无论给药当时病人是否发作疼痛,都应定时服药;4.不要疼痛发作时才服药,而应定时服药保证疼痛连续缓解;5.不要因为不痛而自己减少药量或不服药,增加血药浓度的不稳定性,影响疗效,增加副作用和成瘾的机会。除此之外,还有一些原则应灵活掌握,如正确评价疼痛程度尽可能口服药;首次使用阿片类药物应从低剂量开始,逐渐增加剂量;首次用阿片类药物或明显加量时,注意观察镇静程度;按控/缓释制剂应整片吞服,不得嚼碎等等。五、非甾体类药的滥用目前我国人口基数大,癌症患者多,各地区癌痛控制仍存在存在较大差异,WHO认为医用吗啡的消耗量是衡量一个国家癌痛控制水平的标准之一,虽然我国三阶梯药物的总消耗量呈逐年增长趋势,但总消耗量仍低于世界平均水平。而对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等药物的止痛作用在民众中根深蒂固,不论是否为癌性疼痛均以这些非甾体药物服用为主,这时大大的误区。1.患者自身对癌痛存在认知误区,害怕药物依赖、成瘾及不良反应而抵触、拒绝应用阿片类药物。2.仍有部分医院的医护人员自身对阿片类药物应用的培训不足,担心阿片类药物的使用会引起成瘾性及呼吸抑制,而依据规范化阿片类药物滴定原则进行加量,所致成瘾性非常低,使得部分癌症患者的阿片类药物治疗宣教不足,致使患者对阿片类药物产生恐惧而拒绝应用,成为影响癌痛控制效果的重要障碍。3.部分医院行政管理部门由于担心阿片类药物的滥用而对阿片类药物的管理过于严格,致使部分医生更倾向于应用弱阿片类药物控制中度癌痛。在癌痛的患者中,又以氨酚羟考酮及洛芬待因缓释片应用最多,其中氨酚羟考酮为盐酸羟考酮及对乙酰氨基酚的复合制剂,洛芬待因缓释片则为磷酸可待因与布洛芬的复合制剂,其中的对乙酰氨基酚及布洛芬均有药物日限制剂量,当用药剂量达到最大剂量时,增加用药剂量并不能增强镇痛效果,且药物毒性反应将明显增加;而强阿片类药物无天花板效应,虽可产生耐受,只需依据标准阿片类药物滴定原则加量即可有效缓解癌痛。
癌痛是癌症患者最常见的症状之一,有80%的晚期癌症患者存在癌痛,其中50%的患者为中、重度癌痛,严重影响着生活质量[1]。所以在肿瘤的治疗过程中,镇痛治疗是尤为重要,标准化的癌痛三阶梯治疗原则是WHO于1986年制定的方案,并迅速应用于全世界,使大多数癌痛得到积极有效的控制。本研究以115例晚期癌症患者为研究对象,回顾性分析癌痛对生活质量的影响,并依据弱化二阶梯镇痛治疗原则分析中度癌痛患者的生活质量变化。1资料与方法1.1一般资料选择北京清华大学第一附属医院肿瘤内科自2016年1月至2018年1月门诊及住院收治的共计115例晚期癌症患者为研究对象,入选标准:均为病理证实的实体瘤患者,经过影像学证实癌症分期为III-IV的晚期癌症患者,生存期均大于3个月,治疗前NRS癌痛评分(Numeric rating scale,NRS)均大于4分,卡式评分(Karnofsky performance score,KPS)>60分,无严重凝血功能异常、脑血管病及心肝肾功能不全的患者,均进行了规范的三阶梯镇痛治疗。共115例纳入研究,男68例,女47例,年龄39-85岁,平均年龄66.8岁;肺癌38例,结直肠癌28例,胃癌23例,食管癌9例,肝癌7例,乳腺癌6例,胰腺癌1例,其余3例。1.2研究方法 (1)癌痛评分及生活质量评分标准:所有患者均在镇痛治疗前后给予NRS评分及SF-36(short form 36 questionnaire,SF-36)生活质量评分。NRS评分是由患者从0-10分的点状标尺上面选择一个数字描述疼痛,0分代表不疼,10分代表疼痛难忍,NRS评分4-7分为中度癌痛组,共83例;8-10分为重度癌痛组,共32例;SF-36生活质量评分是评价包括患者的生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般情况、精力、社交、情感、精神、健康变化9个方面,每项10分,10分为无影响,0分为极度影响,每项换算方式为:[(实际得分-该方面的可能的最低得分)/该方面可能的最高分与最低分之差]*10,共计90分,并以SF36的总分形式进行统计对比。 (2)镇痛治疗方法:所有患者均进行规范化癌痛三阶梯镇痛治疗及以缓释阿片类药物为背景用药的滴定流程;中度癌痛组又分为二阶梯药物治疗组,共38例;弱化二阶梯药物治疗组,共45例,二阶梯药物治疗组为口服氨酚羟考酮5mg-10mg/6h或洛芬待因缓释片400mg-800mg/12h,弱化二阶梯药物治疗组为经过阿片类药物滴定后口服盐酸羟考酮缓释片10mg-20mg/12h,重度癌痛组则是经过阿片类药物滴定后应用盐酸羟考酮缓释片20mg-40mg/12h或吗啡缓释片30mg-60mg/12h。 (3)滴定流程:1.阿片类药物未耐受患者的起始给药为盐酸羟考酮缓释片10mg-20mg,q12h给药,爆发痛治疗药物为24小时背景给药药物剂量的10%-20%;2.阿片类药物耐受患者的背景给药:前24小时阿片类药物总剂量转换成等效盐酸羟考酮缓释片q12h给药,爆发痛治疗药物为24小时背景给药药物剂量的10%-20%。24小时评估疗效和不良反应,若24小时后评估癌痛NRS评分7-10分,则背景剂量增加前24小时总剂量50%-100%;若24小时后评估癌痛NRS评分4-6分,则背景剂量增加前24小时总剂量25%-50%;若24小时后评估癌痛NRS评分1-3分,计算前24小时所需口服药物总剂量转换成等效盐酸羟考酮缓释片进行维持治疗。(4)治疗方案:在全部115例患者中,存在肿瘤进展过程中侵犯感觉神经系统造成的癌性神经病理性疼痛,共28例,因骨转移造成的骨转移性癌痛,共30例,因肿瘤侵犯周围的交感神经,造成内脏牵拉、痉挛、缺血等的癌性内脏痛,共57例,在癌性神经病理性疼痛的28例患者中,均为重度癌痛患者,临床上均给与对症保守、辅助中医中药的治疗方式,在阿片类药物的基础上,部分加用抗惊厥药物和(或)抗抑郁药物治疗;骨转移性癌痛的30例患者,部分加用双磷酸盐改善骨破坏;癌性内脏痛的57例患者中,部分应用二线至三线的全身化疗及靶向治疗。 (5)镇痛治疗后效果对比:评估治疗后3个月对所有癌症患者再次进行SF-36生活质量评分。对比中重度癌痛治疗前后SF-36评分变化,以及中度癌痛组中弱化二阶梯治疗组与二阶梯治疗组的SF-36评分变化和不良反应发生率变化。 (6)不良反应观察:由临床医师判断并记录所有患者治疗后的不良反应,如头晕、恶心呕吐、便秘、 排尿困难、乏力嗜睡等。比较中度癌痛组中弱化二阶梯治疗组及二阶梯治疗组两组的不良反应发生率。 1.3统计学处理:采用SPSS19.0进行统计分析,计量资料用均数±标准差(±S)表示,两组间比较采用t检验。计数资料以率(%)表示,采用 c2检验进行差异性比较。检验水准为0.05,P<0.05表示差异有统计学意义。 2结果2.1弱化二阶梯治疗组及二阶梯治疗组镇痛治疗前后SF-36评分比较中度癌痛组中弱化二阶梯治疗组及二阶梯治疗组治疗前SF-36评分比较差异无统计学意义(P>0.05);中度癌痛组中弱化二阶梯治疗组治疗后SF-36评分明显高于二阶梯治疗组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。表1 中度癌痛组中弱化二阶梯治疗组与二阶梯治疗组治疗前后SF-36评分比较Table 1 Comparison of SF-36 scores between the second-step analgesic group and weakened second-step analgesic groupnSF-36 scores(±S)before treatment SF-36 scores(±S)after treatmenttPsecond-step group3857.82±11.0765.50±11.540.8230.413weakened second-step group4555.91±10.0073.00±10.103.1570.0022.2中度癌痛组及重度癌痛组镇痛治疗前后SF-36评分比较规范化三阶梯镇痛治疗后,比较中度癌痛组及重度癌痛组SF-36评分,均较治疗前明显增加,差异均有统计学意义(P<0.001),见表2。表2 规范化三阶梯治疗前后SF-36评分比较Table 2 Comparison of SF-36 scores before and after standardized analgesianSF-36 score before standardized analgesia(±S)SF-36 score after standardized analgesia(±S)tPmoderate group8356.78±10.4869.57±11.3619.658<0.001severe group3246.97±6.6256.91±7.8816.319<0.0012.3弱化二阶梯治疗组与二阶梯治疗组治疗后不良反应率比较 比较中度癌痛组中弱化二阶梯治疗组与二阶梯治疗组治疗后不良反应,两组均无明显不良反应发生,发生率对比(P>0.05)差异无统计学意义。其中二阶梯治疗组出现不良反应人数5人;弱化二阶梯治疗组出现不良反应人数7人,共计12人,均表现为轻度便秘及食欲减退,应用乳果糖类药物润肠通便治疗后均有好转,见表3。表3 中度癌痛组中弱化二阶梯治疗组与二阶梯治疗组治疗后不良反应比较Table 3 Comparison of adverse reactions after treatment in second-step analgesic group and weakened second-step analgesic groupCases of no adverse reactions(%)Cases of adverse reactions(%)c2Psecond-step group33(86.8)5(13.2)0.0960.757weakened second-step group38(84.4)7(15.6)讨论 癌痛作为癌症最主要的并发症之一,严重影响了癌症患者的生活质量,随着姑息治疗方式及药物的不断发展,以及WHO三级梯镇痛原则和NCCN成人癌痛指南的不断完善,80%以上的癌痛患者能够得到有效缓解[2-3-4]。其规范化镇痛基本原则是依据患者的疼痛程度 给予相应阶梯镇痛药物治疗、口服为主、按时给药、个体化用药,并以NRS评分或VRS评分动态监测患者癌痛程度变化,但对其生活质量的影响没有统一评定标准,许红娣等人[5]应用ECOG评定癌症患者癌痛对生活质量的影响,刘浩等[6]应用QOL评定晚期肝癌患者的生活质量,而赵岩等[7]则应用SF-36评定癌痛对生活质量的影响。对比上诉三种评分原则,ECOG为体力评分,满分5分,0分为正常,5分为死亡,分数跨度小,只能评估癌痛患者的体力变化,QOL评分则包括患者一般情况、疼痛、社交、自我认识、疼痛等12个方面进行评分,每项5个分级,满分60分,生活质量良好51—60分,较好41—50分,一般31—40分,较差21—30分,极差<20分,相比ECOG可更加全面的反映癌症患者的生活质量,而SF36则包括患者的生理机能、生理职能、躯体疼痛、一般情况、精力、社交、情感、精神、健康变化9个方面,每项10分,共计90分,在本研究中,SF36评分的变化尤其以一般情况、躯体疼痛、健康变化这三方面差异较大,但由于每项分值跨度较小,应用其总分形式进行统计对比来评估生活质量更为合理,较QOL更为细致,对于预计生存期较长的癌症患者意义更为显著,本研究以SF36量表的总分形式评估癌痛对癌症患者生活质量的影响,也与黄慧瑶等[8]的研究相符。镇痛药物三级梯用药原则自1986年由WHO提出后,历经30余年的实践,仍在不断完善,普遍认为疼痛持续或增强至中度疼痛时需采用弱效阿片类药物治疗(Ⅱ级),若疼痛继续加强或是难以控制的中度至重度疼痛时则改用强效阿片类药物镇痛(Ⅲ级),但随着镇痛药物种类的增多及镇痛方式的不断改进,国内学者及专家建议弱化二阶梯镇痛药物,改为使用羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼或吗啡,而将Ⅲ级治疗改为蛛网膜下隙植入镇痛泵,硬膜外或皮下持续给药,强调介入和微创治疗的重要性[9]。而我国最新的疼痛指南也提出了应用缓释药物为背景的滴定原则并不弱于短效阿片类药物滴定,并给出了相应滴定原则及流程[10]。目前国内针对弱化二阶梯镇痛治疗仍缺乏大样本前瞻性统计,本研究以盐酸羟考酮缓释片滴定,符合最新阿片类滴定原则,结果显示,规范化的三阶梯镇痛治疗可有效增加中度及重度癌痛患者的生活质量,且在中度癌痛患者的镇痛治疗中发现,弱化二阶梯镇痛治疗组即强阿片类药物组在和标准二阶梯治疗组即以经典弱阿片类药物组的镇痛治疗对比中,两组在不良反应发生率无差异的情况下,弱化二阶梯镇痛治疗对生活质量的改善明显优于标准二阶梯治疗,这可能与弱阿片类药物多为复方制剂有关,本研究中,二阶梯治疗组中的弱阿片类药物为氨酚羟考酮及洛芬待因缓释片,其中氨酚羟考酮为盐酸羟考酮及对乙酰氨基酚的复合制剂,洛芬待因缓释片则为磷酸可待因与布洛芬的复合制剂,其中的对乙酰氨基酚及布洛芬均有药物日限制剂量,当用药剂量达到最大剂量时,增加用药剂量并不能增强镇痛效果,且药物毒性反应将明显增加[10];而强阿片类药物无天花板效应,虽可产生耐受,只需依据标准阿片类药物滴定原则加量即可有效缓解癌痛。除了针对癌痛应用相应三阶梯镇痛治疗药物外,爆发痛的处理也是目前国内外研究的热点[11-12],同时癌症的全身治疗在缓解癌痛上也有着十分积极的意义,如癌性神经病理性疼痛的治疗中加用抗惊厥药物如加巴喷丁和普瑞巴林、抗抑郁药物如阿米替林、文拉法辛、度洛西汀等 [13-14];骨转移性癌痛加用双磷酸盐药物或地诺单抗[15-16];以及针对晚期癌症的全身化疗及靶向治疗,均可有效减少癌痛诱因而缓解癌痛。本研究中,针对不同癌痛患者的病因,在阿片类药物的镇痛基础上,选用针对性治疗,癌痛均得到不同程度缓解。目前我国人口基数大,癌症患者多,各地区癌痛控制仍存在存在较大差异,WHO 认为医用吗啡的消耗量是衡量一个国家癌痛控制水平的标准之一,虽然我国三阶梯药物的总消耗量呈逐年增长趋势,但总消耗量仍低于世界平均水平。我们也针对本研究中二阶梯药物治疗组中应用弱阿片类药物的38例患者进行分析,主要存在三方面因素致使患者持续应用弱阿片类药物,一:患者自身对癌痛存在认知误区,害怕药物依赖、成瘾及不良反应而抵触、拒绝应用阿片类药物。二:仍有部分医院的医护人员自身对阿片类药物应用的培训不足,担心阿片类药物的使用会引起成瘾性及呼吸抑制,而依据规范化阿片类药物滴定原则进行加量,所致成瘾性非常低,使得部分癌症患者的阿片类药物治疗宣教不足,致使患者对阿片类药物产生恐惧而拒绝应用,成为影响癌痛控制效果的重要障碍。三:部分医院行政管理部门由于担心阿片类药物的滥用而对阿片类药物的管理过于严格,致使部分医生更倾向于应用弱阿片类药物控制中度癌痛。综上所述,积极规范的三阶梯镇痛治疗可有效改善晚期癌症患者的生活质量,弱化二阶梯镇痛治疗可明显改善中度癌痛患者的生活质量,但仍需要大样本临床实验的支持。为了推进规范化三阶梯镇痛治疗,我们应加强医护人员的培训,并重视患者的镇痛治疗宣教,规范滴定原则,积极随诊相关癌痛患者的生活质量。参考文献[1]Apolone G,Bertetto O,Caraceni A,et al.Pain in cancer. 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