朱红飞医生的科普号

近日接诊了几名患者，初次发病即为肝硬化失代偿期，甚至肝癌晚期，自身多有慢性乙肝病史，而自己却从不知道已经感染乙肝病毒多年，从未接受过治疗，致使一发病，即为晚期，错失了最佳治疗机会。找了一篇科普文章，希望更多的人对乙肝、肝癌有了解。病毒性肝炎是一种世界性的常见传染病，目前全球约有3.5亿人生活在乙肝病毒的阴影下，中国属于“重灾区”，乙肝病毒携带者约有1.2亿，相当于1/10人口感染了乙肝病毒。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，恶性程度高，病情发展快，治疗难度较大，成为严重威胁人类健康与生命的“癌中之王”。全世界每年新发肝癌60万人，居恶性肿瘤第五位，我国发病人数占其中的55%。可怕的是，我国肝癌患者中约90%有乙肝病毒感染的背景（不是90%乙肝患者会得肝癌）。因此有些乙肝患者悲伤地认为：乙肝未来的结局和肝癌可以划上等号，肝癌就是乙肝患者最后的宿命。乙肝到肝癌，到底有多远？乙肝病毒是导致肝癌中的重要凶手，这已是不争的事实。流行病学专家早已发现，凡乙型肝炎流行的地区大多肝癌也高发。研究肝癌病人的血液，发现有乙肝病毒感染证据的占95％，有丙肝病毒感染证据的约10％，其中部分病人同时感染两种肝炎病毒（而甲型肝炎与戊型肝炎由于很少有肝硬化、肝癌的倾向）。可以肯定的是，大部分肝癌患者是由感染乙肝病毒，患上慢性乙肝，进一步发展到肝硬化，最终罹患肝癌，形成“肝炎-肝硬化-肝癌”三步曲。三步曲听起来很恐怖，但并非所有乙肝都必然演变成肝癌。究竟有多少乙肝患者可能转变为肝癌？目前医学界说法不一，因地区、种族等因素不同数据略有不同，总的说来，有10％～30％慢性乙型肝炎患者经过至少5-10年发展为肝硬化，肝硬化中又有5-10％经过至少5-10年转变成肝癌，也有部分患者是肝硬化和肝癌同步发生的。总之，大家不必太过恐慌，肝癌的发生的确和乙肝有关，但真正最后患肝癌的其实只有少数人，肝癌不是乙肝带者的必然归宿。肝癌的高危因素有哪些？性别：男性高于女性，男女之比约为3:1；年龄：高龄高于低龄，高发年龄为45-55岁；饮酒史：嗜酒者明显高于不饮酒者；经常致癌物摄人：尤其是黄曲霉素的摄入；合并其他肝炎病毒感染：丙肝、丁肝病毒；持续的肝脏炎症活动：谷丙转氨酶（ALT）反复升高；持续病毒高水平：HBeAg阳性及HBV DNA高水平（DNA>20000 IU/mL）。另外，不良情绪、肝癌家族史也是肝癌发生的相关因素。合理使用抗病毒药物乙肝就是一场发生在肝脏的战争，即乙肝病毒和人体免疫细胞的战斗；慢性乙肝就是这样一场你争我夺的拉锯战，长期战乱使得肝脏组织反反复复发生炎症坏死，肝脏在自我修复的过程中不断纤维化，最后逐渐形成肝硬化，一部分患者进一步恶变成肝癌。由此可知，要想有效切断“乙肝-肝硬化-肝癌”的恶性传变链，首先是控制肝炎的发展，抑制乙肝病毒大量复制，因而抗乙肝病毒治疗无疑是最关键的治疗方法。虽然说现在应用的抗乙肝病毒药，尚未能彻底地将乙肝病毒从人体清除，只能抑制其泛滥。但应用抗病毒药抑制病毒，可减轻肝组织炎症，阻止和减轻肝纤维化，抑制了这些促癌因素，也会起到预防肝癌的作用。有些慢性乙肝病人应当义无反顾、态度坚决地在专科医生的正确指导下应用抗病毒药物，把乙肝病毒一直控制在最低水平，并把病毒耐药的可能性降到最低。这样才有可能预防严重肝硬化发生，并降低肝癌的发病风险。2015年世界卫生组织发布了关于慢性乙型肝炎病毒感染治疗指南建议：1. 存在代偿期或失代偿期肝硬化证据（或成人患者APRI评分>2分）的所有成人、青少年和儿童慢性乙肝患者，无论其丙氨酸氨基转移酶水平、乙肝e抗原状态或乙肝病毒DNA水平如何，均需治疗。（强烈推荐，中等质量证据）2. 对于无肝硬化证据（或成人患者APRI评分≤2分）的成人慢性乙肝患者，若年龄大于30岁，同时丙氨酸氨基转移酶持续性升高，且存在乙肝病毒活跃复制证据（乙肝病毒DNA>20000IU／mL），无论其乙肝e抗原如何，均推荐接受治疗。（强烈推荐，中等质量证据）3. 若无法检测乙肝病毒DNA：无论乙肝e抗原状态如何，只要有丙氨酸氨基转移酶持续升高也可考虑治疗。（条件性推荐，低质量证据）4. 药物选择：首先推荐使用具有高耐药屏障的核苷（酸）类似物替诺福韦或恩替卡韦。2-11岁儿童推荐使用恩替卡韦。5. 其他人群（合并特殊疾病感染除外），不需要治疗，以免打破平衡，但需要继续监测。抗击肝癌，从预防肝炎开始目前乙肝疫苗已经普遍应用，并已被国家列为儿童计划免疫的重要组成部分。从这个意义上说，乙肝疫苗也许是世界上第一种防癌疫苗。若能预防肝炎，必定能在一定程度上降低肝癌的发病率。需要强调的是，乙肝疫苗预防接种的保护率为 90-95％，但对少数人可能无效。接种乙肝疫苗后，必须产生乙肝病毒表面抗体，且表面抗体的滴度要达到10 IU/ml以上，才能预防乙肝感染。乙肝抗体滴度还会随着时间的推移而降低。因此，接种过乙肝疫苗预防接种的人群，仍要定期体检，筛查乙肝。定期体检，及早发现癌变迹象对于乙肝人群来说，定期体检的目的是，查清自己体内乙肝病毒状态的现状，有无复制，是高复制还是低复制，有没有出现了肝功能损害及肝硬化，还可发现早期微小原发性肝癌等，也可以明确是否需要抗病毒治疗。对于有肝炎病史或HBsAg阳性者、肝癌高发区的自然人群、有肝癌家族史等肝癌高危人群，应每6个月做一次体检，包括肝功能、HBV DNA、甲胎蛋白与肝脏超声等检查，如发现有活动性肝炎、肝硬化改变、肝癌，应积极进行治疗。血清甲胎蛋白检测与肝脏超声检查相结合，是目前经济实用且有效的早期肝癌筛查方法。想要逃脱肝癌中的宿命，别忘了平时精心护肝1. 注意饮食卫生：改进饮水水质，坚决不吃过期发霉的食物和尽量少吃腌制熏烤等食物，这些食物中均含有的黄曲霉素和亚硝胺等有害因素会损害肝脏。2. 不饮或少饮酒：避免发生酒精性肝炎，损害肝脏的解毒功能等。酒精是促使乙肝病人向肝硬化及肝癌转化的最大危险因素。据报道乙肝患者饮酒的比不饮酒者的癌变率高3倍，可见烟、酒对乙肝患者的危害不小。3. 防止过多脂肪摄入：加强体育锻炼，避免脂肪肝、糖尿病等肝癌危险因素的出现。4. 合理作息不熬夜：疲劳是百病之源，积劳成疾，长期疲劳尤其是熬夜不利于肝脏的休息和自我修复。5. 增加水果和蔬菜摄入：其中富含的自由基清除剂能有效的预防肝癌。6. 心情愉悦不生气：怒伤肝，不良的情绪也会对肝脏造成极大的损害。参考文献：1.葛均波，徐永健。内科学。第8版。人民卫生出版社 ,2013.2.万德森。临床肿瘤学。第4版。科学出版社，2015.3.世界卫生组织。政策简报：慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南（2015年3月）。临床肝胆病杂志，2015,31（6）：824-828.4.安宁。乙肝了，怎样离肝癌远点。江苏卫生保健，2017（2）：21-21.5.黄炜燊，杨力。预测慢性乙型肝炎患者肝癌发生的评分系统。临床肝胆病杂志，2011 ,27 （4）：363-364. 免责声明：文章仅代表作者观点，我们尊重原创，主要目的在于分享，科普知识，版权归原作者所有，如有侵权，请联系删除。

移友们，福利来啦，转发我院王学彬药师关于他克莫司的科普文章，认真看哦，受益匪浅！他克莫司（又称FK506），广泛应用于器官移植（肾移植、肝移植、心脏移植、肺移植和干细胞移植等），也用于自身免疫性疾病、肾脏病和血液系统疾病。1.他克莫司正确的服药方式是空腹，您懂吗？空腹是指餐前1小时或餐后2-3小时，并不是指饭前或饭后（与就餐开始或结束间隔30分钟）。不正确的服药方式会引起他克莫司血药浓度的偏低和不规则波动。他克莫司亲脂性，易受食物(尤其是脂肪)的影响，油腻性食物能可影响他克莫司30%~60%的吸收。他克莫司应空腹服用(根据自身的生活习惯和饮食时间做有效调整)，服药前2~3小时或服药后1小时不要进食。2.他克莫司每天应固定服药时间，您懂吗？服药时间准确与否直接影响他克莫司血药浓度的真实性。他克莫司胶囊的服用方法是，每天2次，定时服用并间隔12小时（如早8:00和晚20:00）。如漏药补服间隔时间至少8小时。他克莫司缓释胶囊服用方法是每天1次，定时服用并间隔24小时（如早8:00）。需整粒吞服，如果胃肠道副作用大，建议餐后2-3小时服用。3.移植术后他克莫司目标血药浓度，您懂吗？不同的脏器移植、不同的免疫抑制剂方案及不同的移植中心设定的他克莫司的目标血药浓度会有差异，这个问题应该请教移植医生或临床药师。以肾移植为例，在以他克莫司+MPA制剂（如米芙、赛可平或骁悉）+激素（如强的松或美卓乐）的三联方案中，他克莫司的目标血药浓度（谷）参考范围：术后1个月内10~15 ng/ml；1~3个月8~12 ng/ml；4~6个月6~10 ng/ml；7~12个月6~8 ng/ml；1年以上3~8 ng/ml。二联方案应适当提高他克莫司目标血药浓度，四联方案中应适当降低他克莫司目标血药浓度。移友们应注意参考范围只是“参考”。4.他克莫司血药浓度监测正确的采血时间，您懂吗？采血时间准确与否直接影响他克莫司血药浓度的真实性。一般在医院移植门诊随访的移友应在早上服用他克莫司半小时前采血（测谷浓度）。采血时间至少在连续服药3~5天后，于服药12小时后（即下次服药前30分钟）采血以监测血药谷浓度，如每天早上8:00和晚8:00服药，可选择早上7:30或晚上19：30采样，采血前不能服用他克莫司。5.不同的仪器及检测方法会影响药物浓度，您懂吗？仪器（方法）不同、同一仪器不同单位测定的他克莫司血药浓度之间可能存在差异。目前测定他克莫司血药浓度的仪器及方法有好几种。大多数医院使用的是雅培i1000或i2000（化学发光法，CMIA）及西门子公司的Viva-E（酶免疫放大法，EMIA），另外还有部分医院使用的色谱法等。部分病友因为更换不同的医院，选择不同的仪器和不同的监测方法，容易导致监测的药物浓度结果发生偏差，这给调整他克莫司给药剂量，维持有效的血药浓度范围带来一定的困难，但这个因素容易被忽视，建议在选择不同的医院时注意询问其检测仪器和方法，尽可能的选择同一种检测方法。6.不同厂家或不同批号他克莫司会影响药物浓度，您懂吗？不同厂家或同一厂家不同批号的他克莫司会影响他克莫司血药浓度。同一移友服用不同厂家、不同批号、不同剂型的他克莫司可能有很大的差别，而造成他克莫司的血药浓度波动异常。就诊时需向随访移植医生或临床药师说明情况。如果已习惯了免疫抑制药，浓度稳定，不要随意更换药物换，换来换去反而引起大问题（中毒或排异）。。至于进口和国产哪个好，没有最好的只有适合的。7.他克莫司血药浓度监测的频次，您懂吗？他克莫司血药浓度多久监测一次，应根据移植术后时间及血药浓度是否异常进行监测。一般情况是，术后1个月每周2~3次；术后2个月每周1~2次；术后3个月应每2周1~2次；术后4~6个月每3周1~2次，术后6~12个月每月1~2次；术后1~2年以上每季度1~3次；术后3年以上每年1~4次。任何原因导致的他克莫司血药浓度异常波动时，应增加监测的频次。8.药物相互作用会影响他克莫司血药浓度波动，您懂吗？ 药物相互作用是影响他克莫司血药浓度的主要因素，应避免使用表1中的药物或食物。必须联用时，一定要在移植医生或临床药师的指导下使用。他克莫司主要经肝脏CYP酶系统（中国人群主要指CYP3A5和CYP3A4）代谢，也是CYP酶抑制剂，故同样经CYP酶代谢的药物或者对CYP酶有影响的药物会竞争代谢酶，产生药物相互作用，进而引起他克莫司血药浓度异常波动。

美国癌症研究协会（AACR）年会是全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一。会议关注高质量肿瘤研究及创新的各个方面，是全球肿瘤研究的焦点，汇集了肿瘤领域最前沿的研究成果。在本次的AACR大会上，免疫治疗依然是大会的热点。其中一项Ⅰb期研究报道了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的安全性和疗效，这是继2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会后，再次报道该研究的更新结果，证实免疫联合靶向治疗安全性良好，且疗效颇具前景。这项开放的Ⅰb期研究，入组了不可切除的肝癌，要求患者的BCLC分级为B或C级，Child-Pugh分类为A类，ECOG PS 0~1分，至少有一个按改良的实体瘤疗效评价标准（mRECIST）可测量的靶病灶。患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。共入组30例患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗。30例患者纳入疗效分析，研究者和独立评估委员会采用mRECIST标准评价的完全缓解CR率分别为3.3%和10.0%，部分缓解PR率分别为40.0%和50.0%。至2018年8月23日数据截止时，18例（60%）患者仍在接受研究药物治疗，中位随访时间为9.7个月。最常见的TEAE为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件。值得一提的是，相比于2018年ASCO大会上公布的数据，本次更新的数据中，研究者采用mRECIST标准评价，已确认的ORR从26.9%提高到36.7%，已确认取得客观缓解的患者从7例增加到11例。此外，独立评估委员会采用mRECIST标准评价，有效应答率ORR高达60%，疾病控制率DCR 93.3%，这是非常令人鼓舞的结果。