韩勇医生的科普号

摘要：没有解剖证据显示圆锥尾侧移位且终丝正常的隐匿性脊髓栓系综合征(OTCS)的病理生理学很难理解。因此，OTCS的诊断往往很困难。作者假设，如果终丝缺乏弹性，那么OCTS患者俯卧位时终丝的后侧移位可能会变得明显，他们研究了俯卧位MRI的发现。14例OTCS患者和12例对照组患者采用t2加权轴向MRI检查，患者在平桌上俯卧位。在每一个轴位视图上，测量蛛网膜下腔前后端之间的距离(A)、蛛网膜下腔后端与终丝之间的距离(B)、蛛网膜下腔后端与马尾最背侧神经之间的距离(C)、蛛网膜下腔后端与最腹侧神经之间的距离(D)。以A/B(TF=B/A)、A/C(DN=C/A)、A/D(VN=D/A)的比值计算末梢丝、最背侧神经和最腹侧神经的位置比。患者在手术显微镜的帮助下进行终丝的切片。在术前和术后随访时获得日本骨科协会腰痛评分。在俯卧位轴向MRI上，所有OTCS患者的终丝均从马尾分离，并在蛛网膜下腔尾端移至后侧。蛛网膜下腔马尾神经的位置向腹侧移位。OTCS组在L3-4、L-4、L4-5和L-5水平的TF值明显低于对照组。相比之下，OTCS组在L-2、L2-3、L-3、L3-4、L-4、L4-5、S-1水平上的DN值显著高于对照组，在L2-3、L-3、L3-4、L-4、L4-5、L5-S1水平上的VN值也显著高于对照组。手术中收集切片进行组织学评估，提示终丝纤维弹性下降。在所有患者的门诊随访中观察到日本骨科协会评分的改善。作者采用俯卧位进行MRI检查的新方法显示，OTCS患者的终丝明显位于后方，而马尾位于前方，这表明终丝和马尾之间存在弹性差异。介绍：由于终丝过紧而引起的脊髓栓系综合征可以影响成人和儿童是众所周知的。TCS的发病机制被认为是由增厚的终丝牵拉脊髓的下端。这种对圆锥的牵拉导致血流减少和氧化代谢降低，这可能导致TCS的临床症状和体征。脊髓栓系综合征通常与脊髓圆锥尾侧移位有关，其圆锥尖位于L-2椎体水平以下。最近，没有圆锥尾部移位的TCS概念被提出。Khoury等报道了31例OTCS患儿的尿动力学异常，对保守治疗无反应。这些患者的影像学显示骨性隐裂，但圆锥位置正常。从那时起，脊髓圆锥处于正常位置的OTCS近年来受到越来越多的关注。没有解剖证据的圆锥尾侧移位和终丝外观正常的OTCS的病理生理学是很难理解的。最近的研究检查了OTCS患者的终丝，结果显示与正常的终丝相比，有多余的纤维组织和脂肪。这些结果表明，这些组织学特征可能反映了终丝内弹性下降，导致在其他正常生理条件下对下圆锥的栓系效应。与这些发现一致的是，另一项研究报道了TCS患者MRI上终丝的后侧移位。因此，我们假设，如果OTCS患者存在终丝无弹性，患者俯卧位时后移位可能会变得突出。本研究的目的是探讨俯卧位OTCS患者的MRI表现。讨论：我们的结果显示，在OTCS患者俯卧MRI上，终丝点在L3-4、L4、L4-5和L-5水平处明显位于后方。相反，与对照组相比，背侧和腹侧神经明显位于前方。在轴向MRI上，这种排列表现为“日出”。这些结果提示OTCS患者的终丝和马尾之间存在弹性差异。一些作者报道了OTCS患者的手术解栓效果。此前的两项研究报告称，OTCS患者终丝的组织学检查显示，与正常终丝相比，纤维结缔组织和脂肪过多。他们的结论是，组织学特征可能反映了终丝内弹性下降，导致对下圆锥的栓系效应。因此，OTCS可能是由于在正常的圆锥位置内异常地栓住圆锥的终丝弹性不足引起的。在我们的患者中，我们观察到与以往报道相似的手术结果和组织学结果，以及终丝和马尾之间的弹性差异。声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。

软骨发育不全（Achondroplasia,ACH）又称软骨营养障碍性侏儒、软骨发育不全性侏儒，是一种最常见的以短肢和巨头为特征的遗传性侏儒症；ACH是一种常染色体显性遗传疾病，其发病率约为1/26000[1-5]。由于不正常的骨形成和结缔组织生长，神经结构受到压迫，可导致许多神经并发症，颅底、椎管是神经损害的关键区域[4,6,7]。ACH的发生与FGFR3基因点突变有关，是FGFR3基因1138位核苷酸G→A、G→C或G→T的突变，导致FGFR3蛋白膜区的第380位甘氨酸被精氨酸取代（G380A）[5]。FGFR3蛋白受体是纤维母细胞生长因子的跨膜酪氨酸激酶受体之一，成纤维细胞生长因子与FGFR3蛋白受体结合导致受体二聚化，激活受体的酪氨酸激酶活性，并改变细胞内信号[8]。80%的ACH患者为自发突变，因此在一个特定的家庭中偶尔发生，ACH的发生与父亲的年龄具有相关性，高龄父亲效应的机制目前尚不清楚[1,5,7,8]。FGFR3基因是骨骼生长的调控因子，该基因抑制软骨板细胞的增殖和分化，导致软骨发育不全的上述突变放大了这种抑制功能[8]。后颅底、神经弓等通过软骨内成骨作用而生长和扩大，软骨内成骨的缺陷导致后颅窝狭小、枕骨大孔变小/畸形、颈静脉孔狭窄、椎弓根变短、椎间孔变小/畸形等一系列骨骼发育异常，从而导致脑积水、大头畸形、颅颈交界异常、椎管狭窄等中枢神经系统并发症。脑积水是ACH患儿一种相对常见的特点，有症状的脑积水在ACH患儿的发生率为15-50%[6,9]。对于软骨发育不全的婴儿，如果他的头围和脑室都增大，一段时间的观察和随访可能会获得正常认知功能的良好结果，因为绝大多数ACH患儿脑积水不需要治疗，除非头围大小迅速变化或出现症状[6,10]。目前也有学者推荐采用腰穿测量颅内压力，以帮助我们作出明确的治疗决定。部分学者认为：当儿童颅内压力超过15mmHg时，即使没有颅内压升高的迹象，也有必要进行治疗[11]。脑积水的发病机制已被深入研究，继发于颅底颈静脉孔狭窄、胸入口水平狭窄的静脉阻塞，脑干扭曲引起的基底池阻塞，枕骨大孔狭窄而导致的Luschka和Magendie间孔的阻塞，被提出是ACH患儿脑室扩大的机制[4,5,11]。MR静脉造影通常显示由于颈静脉孔狭窄导致的颅内静脉引流异常，其严重程度似乎与脑积水的发生有关[12]。较高的静脉压力可能导致脑室和蛛网膜下腔额外的脑脊液积聚，从而导致脑积水[12]。此外，颅底异常伴颅颈交界区受压可导致脑干吻侧移位，从而代偿后颅窝和颅底的狭小，这导致顶盖剪切，使中脑导水管狭窄甚至闭塞。继发性脑脊液流出道阻塞将使患者容易发生间歇性或进行性梗阻性脑积水，并叠加于通常遇到的交通性脑积水之上[13]。DiMario等人记录了软骨发育不全患者的脑形态测量的动态变化，其结果显示：间歇性或进行性梗阻性脑积水叠加于常见的交通性脑积水上。在大多数软骨发育不全患者中，脑脊液的产生、导静脉和脑膜血管的充盈、静脉通道的狭窄、枕骨大孔的狭窄以及颅底侧支静脉的形成似乎是相互依存的，以形成一个稳定的、代偿性的脑室扩张平衡。特别是颅底侧支血管的形成可能在抑制脑室扩大的过程中起关键作用[6]。尽管存在枕骨大孔和颈静脉孔的狭窄，但只有小部分ACH患儿形成进展性脑积水，需要神经外科治疗。Bruhl等人发现脑室扩大程度与枕骨大孔狭窄密切相关。Yamada等研究发现脑积水可以通过枕骨大孔减压来缓解[6]。有症状的脑积水、枕骨大孔狭窄的部分软骨发育不全患儿在枕骨大孔减压术后表现出脑积水的改善[6]。枕骨大孔减压术理论上可以通过缓解枕骨大孔周围的环形窦的压力来改善颅内的静脉引流，同时改善后颅窝脑脊液的流通受限[12]。因此，在脑积水合并枕骨大孔狭窄时，枕骨大孔减压可能会导致静脉窦压力或颅内顺应性的改变。但目前尚无共识认为这是ACH患儿脑积水的首选治疗，枕骨大孔减压手术目前必须用于有脑干压迫征象的患者[12,14]。对于因颅颈交界静脉流动障碍而导致脑积水的患者，枕骨大孔减压是无效的，此类患者应行脑室-腹腔分流术。McLone和Partington强调：3岁或3岁以下有中度或更大脑室的ACH患儿应该行脑室-腹腔分流[11]。部分学者建议对中度及以上脑室扩大的ACH儿童进行ICP监测，当ICP超过15mmHg时，即使没有ICP升高的迹象，也有必要进行治疗，尤其是在伴有间歇性高压波的情况下[11,13]。在1990年以前，ACH患儿的脑积水几乎均采用V-P分流术，但是由于该手术有相当多的并发症，目前已很少应用[1]。现在，如果V-P分流术是必要的，分流阀门应该设置一个高的起始压力，同时分流系统应拥有抗虹吸装置[10]。近年来，一些研究人员已经证明：内镜下第三脑室底造瘘术在治疗部分软骨发育不全患儿的脑积水方面取得了成功，这表明这ACH患儿交通性脑积水叠加于梗阻性脑积水之上的本质[10]。颅底异常伴颅颈区受压，可导致通过导水管的继发性流通受限或颅底脑脊液无法流入皮层蛛网膜下腔，ETV在这一人群已被证明有效，从而不依赖分流管治疗脑积水。ETV可以作为脑室-腹腔分流术治疗的替代方案，作为有三脑室脑积水和临床症状的软骨发育不全患者的首选治疗方案[13,15]。然而，部分学者认为：颈静脉孔处的静脉狭窄使颅内静脉压力升高，影响脑脊液的吸收，导致脑积水。因此，在理论上改善受损静脉径流的手术似乎是最好的治疗方法[9]。采用横窦-颈内静脉分流术及手术减压颈静脉孔治疗脑积水已获成功报道，但这些手术技术难度较高且需要穿越和干扰较多的颅底侧支静脉结构，因此目前还未在临床中广泛开展[10]。软骨发育不全的婴儿由于存在大量的骨骼和神经系统并发症，应根据患儿年龄采用多学科联合的方法来随访和评估患者[8]。通常由遗传病学专家根据临床、遗传学和放射学的发现作出诊断；诊断后，由有经验的神经科医生完成神经系统评估。评估不同年龄段的软骨发育不全患者时，应特别注意不同发育阶段特征、肌张力减退程度和韧带松弛度等情况。生后第一年患儿应每月测量头围大小，其后每年检测一次。对于软骨发育不全患者，任何偏离正常头部生长的情况都应作为进一步检查的指标。张力减退和运动发育迟缓不应仅被认为与韧带松弛有关。CT被最初用于研究软骨发育不全患者的神经并发症，除了枕骨大孔大小和生长中心外，CT还可以评估大脑和脑室大小。目前，脑和脊髓的MRI被用来明确脑积水的解剖水平和脑室代偿的程度(如室管膜下脑脊液外渗的存在或不存在)或脊髓受压。所有年龄段的软骨发育不全患者均可进行MRI和静脉造影，甚至动态MR成像(屈曲和伸展)，MRI在评估软骨发育不全的神经并发症方面很大程度上取代了CT扫描。有临床呼吸问题的儿童（如喘鸣、呼吸暂停、打鼾、反复肺炎或呼吸窘迫）必须进行进一步评估，以明确究竟是外周(胸廓狭小、扁桃体肿大等)还是中枢系统(延颈髓受压)的原因。在过去的几十年里，对软骨发育不全的深入研究使得人们对神经系统疾病的发病率有了更深入的了解。研究表明，ACH相关的并发症如脊髓病、呼吸暂停、呼吸驱动异常和猝死并不少见。应密切关注软骨发育不全儿童，以确定这些并发症的高危人群。儿童期和成年期对这些问题的识别和纠正将有助于避免长期和不可逆转的神经并发症，并可能增加软骨发育不全患者的寿命和生活质量。参考文献1 KingJA,VachhrajaniS,DrakeJM,RutkaJT.Neurosurgicalimplicationsofachondroplasia[J].JNeurosurgPediatr,2009,4(4):297-306.DOI:10.3171/2009.3.PEDS08344.2 MiyamotoJ,TatsuzawaK,SasajimaH,MineuraK.Usefulnessofphasecontrastcinemodemagneticresonanceimagingforsurgicaldecisionmakinginpatientswithhydrocephaluscombinedwithachondroplasia.Casereport[J].NeurolMedChir(Tokyo),2010,50(12):1116-1118.DOI:10.2176/nmc.50.1116.3 AwadAW,AleckKA,BhardwajRD.ConcomitantachondroplasiaandChiariIImalformation:Adouble-hitatthecervicomedullaryjunction[J].WorldJClinCases,2014,2(11):711-716.DOI:10.12998/wjcc.v2.i11.711.4 DiMarioFJJr,RamsbyGR,BurlesonJA,GreensheildsIR.Brainmorphometricanalysisinachondroplasia[J].Neurology,1995,45(3Pt1):519-524.DOI:10.1212/wnl.45.3.519.5 GordonN.Theneurologicalcomplicationsofachondroplasia[J].BrainDev,2000,22(1):3-7.DOI:10.1016/s0387-7604(99)00075-3.6 BosemaniT,OrmanG,HerganB,CarsonKA,HuismanTA,PorettiA.Achondroplasiainchildren:correlationofventriculomegaly,sizeofforamenmagnumandjugularforamina,andemissaryveinenlargement[J].ChildsNervSyst,2015,31(1):129-133.DOI:10.1007/s00381-014-2559-4.7 BodensteinerJB.NeurologicalManifestationsofAchondroplasia[J].CurrNeurolNeurosciRep，2019，19(12):105.Published2019Nov28.DOI:10.1007/s11910-019-1008-x.8 HechtJT,BodensteinerJB,ButlerIJ.Neurologicmanifestationsofachondroplasia[J].HandbClinNeurol,2014,119:551-563.DOI:10.1016/B978-0-7020-4086-3.00036-9.9 MoritaniT,AiharaT,OgumaE,etal.Magneticresonancevenographyofachondroplasia:correlationofvenousnarrowingatthejugularforamenwithhydrocephalus[J].ClinImaging,2006,30(3):195-200.DOI:10.1016/j.clinimag.2005.10.004.10 RekateHL.Pathogenesisofhydrocephalusinachondroplasticdwarfs:areviewandpresentationofacasefollowedfor22 years[J].ChildsNervSyst,2019,35(8):1295-1301.DOI:10.1007/s00381-019-04227-8.11 ErdinçlerP,DashtiR,KaynarMY,CanbazB,CiplakN,KudayC.Hydrocephalusandchronicallyincreasedintracranialpressureinachondroplasia[J].ChildsNervSyst,1997,13(6):345-348.DOI:10.1007/s003810050094.12 WhiteKK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神经纤维瘤病(NF)包括一组不同的遗传疾病，其中受影响的儿童和成人容易发展为良性和恶性的神经系统肿瘤。这篇综述的目的是讨论NF1和NF2患者中枢神经系统肿瘤的频谱，它们的病因，以及这些肿瘤患者的合理治疗方案。这篇文章是对临床前和临床数据的回顾，重点是治疗在NF1和NF2儿童和成人中遇到的最常见的中枢神经系统肿瘤。虽然NF1的儿童有发生视神经通路和脑干低级别胶质瘤的风险，但NF2的个体通常表现为影响颅神经(前庭神经鞘瘤)、脑膜(脑膜瘤)和脊髓(室管膜瘤)的低级别肿瘤。随着NF1和NF2基因的鉴定，分子靶向治疗开始出现，这是对NF1和NF2蛋白功能机制深入理解的结果。随着我们进入精准肿瘤学时代，我们更加全面地认识到影响个体罹患中枢神经系统肿瘤风险的因素，同时更加了解维持肿瘤生长的细胞和分子决定因素，无疑会产生对这些癌症易感综合征更有效的治疗方法。神经纤维瘤病(NF)包括至少三种不同的医学疾病，包括NF1型(NF1)，NF2型(NF2)和施万细胞瘤变，每种情况都有不同的遗传病因。虽然所有这三种疾病都以周围神经鞘瘤(神经纤维瘤或神经鞘瘤)为特征，但用于对每一种疾病进行准确临床诊断的诊断标准是相当具体的，并且很容易将一种疾病与另一种疾病区分开来。NF1是这三种情况中最常见的，全世界每3000个人中就有1人受到影响。作为一种肿瘤易感性综合征，NF1患者容易发展为多种良性和恶性肿瘤。在神经系统内，这种疾病的特征是周围神经鞘肿瘤(神经纤维瘤)的形成;然而，患有NF1的儿童会出现脑肿瘤(视神经胶质瘤[OPGs]和脑干胶质瘤[BSGs])。对NF1中恶性肿瘤发生频率的准确估计尚未建立;然而，5%的个体将发展为恶性周围神经鞘肿瘤，其一生的风险在9%到13%之间，而高级别胶质瘤的患病率比一般人群高10到50倍。在世界范围内，每3万人中就有1人患有NF2，它是一种主要的肿瘤易感性疾病。患有NF2的儿童和成人有一系列的神经系统肿瘤，包括颅内和周围神经鞘瘤，以及脑膜瘤和脊髓室管膜瘤。此外，60%至80%的NF2患者可能会发展为早期白内障和视网膜异常，从而损害视力。施万细胞瘤变较NF2少见，成人通常表现为脊柱和周围神经鞘瘤。在这篇综述中，我们将讨论NF1和NF2在儿童和成人中产生的中枢神经系统肿瘤。NF1视路胶质瘤（OPG）影响NF1患者的最常见脑瘤是OPG，在15%至20%的患者中可见。这些肿瘤被归类为毛细胞型星形细胞瘤，但不会发展为高级别恶性肿瘤。OPG可以出现在从眶后视神经到视交叉后视神经辐射的视神经通路的任何位置;然而，这些胶质瘤大多局限于视神经和交叉。重要的是，OPG是儿童期肿瘤，最常发生在7岁以下的儿童(平均年龄为4.5岁)。虽然这些肿瘤大多发生在年幼的儿童，但迟发性OPG也有报道。OPG通常在磁共振成像(MRI)上被识别出来，它们通常表现为肿胀的视神经，通常有强大的钆增强。一些从业人员在儿童早期使用基线神经成像;然而，一个正常的大脑MRI并不能排除后期OPG的发展。此外，与偶然发现肿瘤的儿童相比，最初有症状的儿童更可能需要治疗。在大多数中心，儿童每年进行与年龄相适应的视力评估，从一岁开始，以检测视力的变化，有症状的儿童保留神经成像以跟踪已知OPG的生长。与偶发的同龄人不同，NF1相关的OPG在神经影像学研究中并不总是表现出渐进性的增大，只有30%至50%的NF1相关OPG儿童会出现视力下降。在最初出现症状的儿童中，只有不到50%的儿童会继续出现需要治疗的视力障碍。治疗的决定应该基于视力的逐渐下降，使用与年龄相适应的视力测试。NF1相关OPG视力丧失的危险因素包括年幼、视束/辐射受损和女性。在研究中，小于2岁的儿童，以及那些患有视束/辐射胶质瘤的儿童，更有可能出现视力下降，需要治疗。虽然在男性和女性中发生OPG的频率相似，但两项研究发现，与NF1相关的OPG相比，女孩需要更多的治疗，尤其是局限于视神经的OPG。少数伴有NF1相关OPG的幼儿将出现性早熟的迹象。这些儿童大多有视交叉肿瘤，需要评估下丘脑-垂体-性腺内分泌轴。在一个患有NF1的儿童中发现早期第二性征应该为进一步评估视交叉/下丘脑胶质瘤提供依据。NF1相关OPG有症状的儿童的一线治疗是卡铂/长春新碱治疗，可使50%至60%的治疗个体的肿瘤稳定。然而，目前尚不清楚这种治疗是否会导致视力的恢复，这仍然是儿童和成人NF1患者终身发病的一个来源。因此，目前正在临床试验中寻求旨在抑制因NF1失活而过度激活的控制生长通路的治疗方法。脑干神经胶质瘤（BSG）在NF1患者中，第二常见的脑肿瘤是BSG。相对于与NF1相关的OPG而言，NF1相关的BSGs的研究相对不足，少数报道描述了20-30例此类肿瘤患儿的临床特征。一般来说，NF1相关的BSGs是惰性肿瘤，通常是在监测已知OPG生长或发现头痛病因的神经影像学研究中偶然发现的。类似于NF1相关的OPG，这些肿瘤通常是毛细胞星形细胞瘤，发生于脑干的任何部位(中脑、脑桥和延髓)。与OPG相比，患有NF1相关BSGs的儿童往往年龄稍大一些(平均年龄7-8岁)。当伴有NF1相关BSGs的儿童出现症状时，他们可能会因为头痛和相关的恶心和呕吐而引起注意。这些儿童通常患有中脑肿瘤，导致梗阻性脑积水(图1F)，需要放置脑室-腹腔分流术或内窥镜脑室造瘘术。在其他情况下，儿童可能有较少的局部体征或症状，如脑神经麻痹、共济失调或张力减退。目前的医学治疗也是卡铂/长春新碱化疗;然而，分子靶向药物疗法也正在临床试验中进行评估。成人胶质瘤大多数低级别神经胶质瘤发生在患有NF1的儿童身上，但这些肿瘤也可能发生在患有NF1的成人身上，尽管不太常见。虽然NF1相关的OPG和BSGs不会发展为恶性肿瘤，但患有NF1的年轻成年人更容易发展为恶性胶质瘤。这些肿瘤并不常见，在所有NF1患者中，影响不到1%的患者;然而，应该认识到，患有NF1的年轻成年人患这些致命癌症的风险增加了10到50倍。因此，出现颅内压升高、新发癫痫或神经功能障碍症状的NF1成人患者应及时通过神经影像学检查进行评估。不幸的是，与NF1相关的恶性胶质瘤的预后很差，治疗方法与普通人群中成人恶性胶质瘤的治疗方法相似。2型神经纤维瘤病前庭神经鞘瘤（听神经瘤）NF2患者最常见的脑肿瘤是前庭神经鞘瘤（VSs），在90%至95%的NF2患者中观察到。双侧VSs是这种肿瘤易感患者的特征性表现。VSs是对比增强的，最好通过高分辨率、对比增强的T1加权MRI和通过内耳道的连续精细切割来评估。考虑到它们的解剖位置，VSs患者通常表现为听力损失、耳鸣或失衡，或这三种症状的组合。手术和/或放射治疗的决定需要考虑患者的年龄和他或她的一般医疗状况、听力状况、神经症状和肿瘤大小。许多VSs可以通过一系列成像研究，再加上听力和其他神经功能的评估来安全地监测。在安全可行的情况下，手术的目标是完全切除肿瘤;然而，当VS靠近其他颅神经或脑干时，手术可能只涉及部分切除。一些患者，特别是那些VSs较大的患者，可能发展为脑积水，需要进行脑室-腹腔分流术。立体定向放射手术对于小肿瘤患者是一种耐受性良好的选择。虽然这种手术的侵入性要小得多，但它也有延迟听力丧失和脑神经功能障碍的风险。据报道，在接受立体定向放射手术治疗的NF2患者中，有33%至53%的患者听力保持较长时间。在某些情况下，特别是对大肿瘤患者，可采用肿瘤次全切除后的立体定向放疗，以保留面神经和其他中枢神经系统结构的功能。直到最近，还没有有希望的治疗VSs的药物，限制了对这些肿瘤的手术或放射治疗的管理。在过去的几年中，出现了大量的分子靶向治疗方法。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的人源化免疫球蛋白单克隆抗体，几乎100%的VSs表达。最近的研究表明，贝伐珠单抗治疗可使部分(但不是所有)NF2患者的听力改善和肿瘤缩小。脑膜瘤脑膜瘤是NF2患者第二常见的肿瘤。在患有NF2的患者中，45%至58%的人出现颅内脑膜瘤，而在大约20%的患者中出现脊柱脑膜瘤。颅内脑膜瘤往往是多发性的，相较于散发性患者,NF2往往在更年轻的年龄发生。造影剂处理后脑膜瘤均匀增强，T1加权MRI增强效果最佳。脑膜瘤的临床症状通常与其大小和解剖位置有关。虽然大多数脑膜瘤可以安全且完全切除，但涉及视神经鞘和颅底的脑膜瘤手术切除与显著的神经疾病发病率有关。在部分切除后有残留肿瘤的情况下，立体定向放射手术已被用于局部控制。然而，到目前为止，还没有针对nf2相关脑膜瘤的医学治疗方法，目前正在进行分子靶向药物治疗的临床研究。室管膜瘤在NF2患者中，室管膜瘤发生率为33%-53%，颈髓或延颈髓交界处是最常见的累及部位。MRI上，这些肿瘤在T2加权序列上呈高信号团块，而在T1加权序列上呈低信号到等信号。大多数与NF2相关的室管膜瘤是造影增强的肿瘤。脊髓室管膜瘤的临床症状是可变的，取决于肿瘤的大小和解剖位置。与散发性肿瘤相反，大多数NF2相关的脊髓肿瘤是无症状的。因此，只有不到20%的患者有症状，髓内脊髓肿瘤患者最常见的症状是背部疼痛、无力或感觉障碍。NF2相关室管膜瘤的管理还没有被确定。虽然观察常用于跟踪无症状肿瘤，但对于伴有NF2相关症状性脊髓室管膜瘤的患者，手术切除通常是有效和治愈的。切除的时机最好通过详细的神经监测来评估早期症状的出现。由于大多数与NF2相关的脊髓室管膜瘤为II级肿瘤，因此通常以全切除为主，对于复发或残留肿瘤采取放疗。WHOI级黏液乳头状室管膜瘤在NF2患者中也有报道，这些肿瘤通常采用手术治疗。考虑到NF2是一种肿瘤易感综合征，在该患者人群中放疗的额外风险令人担忧。由于这个原因，化疗方案治疗复发和不可切除的肿瘤是可取的。分子靶向治疗这些肿瘤的评估目前正在进行中。贝伐单抗治疗改善了与NF2相关的室管膜瘤相关的症状。未来治疗分子病因NF1是由位于第17号染色体上的NF1基因的胚系突变引起的。尽管这种突变足以引起一些与NF1相关的临床特征(如自闭症症状)，但肿瘤的形成需要在剩余的正常NF1等位基因中发生体细胞(获得性)突变。通过这种方式，NF1相关的癌症中NF1基因的两个拷贝都被灭活，导致NF1蛋白(神经纤维蛋白)表达的丢失。神经纤维蛋白是一种大蛋白，它作为一种GTPase激活蛋白，加速GTP结合的活性RAS转化为非活性的GDP结合形式。通过这种方式，神经纤维蛋白在正常情况下抑制RAS介导的生长，这样，肿瘤细胞中神经纤维蛋白的缺失导致RAS活性升高，细胞增殖和存活增加。有活性的RAS通过小蛋白级联传递生长促进信号，小蛋白级联被激酶(如RAF激酶、磷酸肌醇-3-激酶)磷酸化，导致RAS下游效应因子(如MEK、AKT)的连续激活。在神经胶质细胞中，神经纤维蛋白的缺失导致MEK和AKT的激活，两者都可以聚集在雷帕霉素(rapamycin,mTOR)的机制靶点上。随着RAS信号通路关键成分的阐明，许多分子靶向治疗已经进入临床试验，包括MEK和mTOR抑制剂。NF2肿瘤抑制基因位于染色体22q，其蛋白(schwanomin或merlin)与一个结构连接蛋白家族具有惊人的序列相似性，称为蛋白4.1分子。在这些蛋白4.1家族成员中，含有ezrin、radixin和moesin(ERM蛋白)的分子亚类与merlin最为相似。与NF1相关的胶质瘤不同，NF2的肿瘤发展可能不需要生殖系NF2突变与体细胞NF2丢失耦合。虽然NF2相关的肿瘤缺乏merlin的表达，但merlin生长抑制的机制尚未完全阐明。在这方面，许多不同组织类型的报道表明，merlin可以通过大量不同的、不交叉的信号通路控制细胞生长，包括MEK、YAP、mTOR、ErbB2、SRC、FAK和RAC1效应因子。其中一些效应因子已经成为治疗干预的可行靶点，如ErbB2和mTOR，抑制这些信号分子的药物目前正在人体临床试验中。药物研发和评价的临床前模型目前，在NF发育治疗领域存在两个主要障碍。首先，一些与NF相关的脑肿瘤(如视神经通路和BSGs、脊髓室管膜瘤)很少进行活组织检查或手术切除。为了避免NF1脑瘤的这一特殊问题，儿童肿瘤基金会发起了一个多机构的国际项目，对患有NF1的儿童的低级别胶质瘤进行排序。其他针对NF2中脑瘤的基因组美化工作也在进行中。其次，与恶性肿瘤级别不同，维持患者来源的异种移植(PDXs)的NF相关肿瘤具有挑战性。到目前为止，成功的原位移植模型仅用于NF2相关的脑膜瘤。在NF1相关的OPG中，胶质瘤肿瘤干细胞的低克隆原性和频繁衰老排除了PDX建模。在缺乏可控制的临床前PDX模型的情况下，临床前研究人员转向使用基因工程小鼠菌株。虽然没有NF1相关的BSGs的临床前模型，但在小鼠中已经产生了NF1相关的OPG和高级别胶质瘤。通过将NF1基因完全失活与其他肿瘤抑制基因(如p53、PTEN)缺失耦合在一起，已经建立了几个高级别胶质瘤模型。这些高级神经胶质瘤模型在小鼠工程方面各不相同，需要多种基因靶向策略。声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。

摘要：脊髓脂肪瘤通常被认为是原始神经胚形成失败的结果。然而，一些临床特征不能用这一理论解释。基于原始和二次神经胚形成中看到的变化，作者提出了一种新的脊髓脂肪瘤分类的基础。2002年8月至2015年5月期间，共有677名隐匿性脊柱裂患者在国家儿童健康与发展中心和东京都儿童医疗中心接受了699次手术。本组有378例脊髓脂肪瘤，其中圆锥脂肪瘤119例，脂肪瘤型脊髓脊膜膨出27例，终丝脂肪瘤232例，作者根据胚胎发育过程中神经管的形成将其分为4种类型。1型被定义为单纯的原始神经胚形成障碍;2型包括原始到二次神经胚形成障碍;类型3为二次神经胚形成障碍(早期);4型为二次神经胚形成障碍(晚期)。作者还回顾了二次神经胚形成中的胚胎发生，并分析了新分类的临床应用。1型脊髓脂肪瘤55例，2型29例，3型62例，4型232例。所有终丝脂肪瘤均属于4型脊髓脂肪瘤。1型患者中没有一例出现肛门直肠和/或骶骨异常，2型患者中有15例(52%)，3型患者中有35例(56%)，4型患者中有31例(13%)。1型和2型患者均未发现泌尿生殖器官异常，3型患者中1例(2%)，4型患者中28例(12%)。1型病例中无异常综合征，2型6例(21%)，3型3例(5%)，4型16例(7%)。只有包含二次神经胚形成障碍的2-4型脊髓脂肪瘤才明显观察到相关的异常或异常综合征。根治性切除1型脊柱脂肪瘤是可行的。脊髓二次神经胚形成产生脊髓圆锥和终丝，常累及脊髓脂肪瘤。脊髓脂肪瘤的形成似乎是一个连续的过程，在某些病例中原始和二次神经胚形成重叠。2-4型脊髓脂肪瘤与其他异常的相关性较1型高，包括二次神经胚形成障碍。另一方面，1型脊髓脂肪瘤需要根治性切除，而2型则不需要根治性切除。基于胚胎期的脊髓脂肪瘤新分型具有临床应用的潜力，与临床和外科研究结果一致。这里提出的分类仍是初步的。其临床应用还需要进一步的研究和验证。介绍：人的脊髓是在原始和二次神经胚形成之后形成的。神经胚形成障碍导致各种类型的脊柱发育畸形。尽管人们对原始神经胚形成的了解相对较好，但对二次神经胚形成的过程及其临床重要性却知之甚少。脊髓脂肪瘤是儿童神经外科中最常见的脊柱发育畸形之一，代表了一组被称为隐性脊柱裂的疾病，通常与“病理性”脊柱裂相关。脊髓脂肪瘤病例的胚胎背景是在原始神经胚形成过程中神经和皮肤外胚层之间的过早分离。原始神经胚形成障碍使起源于中胚层的间充质组织侵入神经结构，导致脊髓脂肪瘤的形成。在脊髓脂肪瘤中，由于原始神经胚形成障碍而导致的脊髓不融合仍然是不完整的。尽管大多数脊髓脂肪瘤被认为是原始神经胚形成失败的结果，但在脊髓脂肪瘤的胚胎发生方面仍有一些困惑。胚胎学家通常认为闭合性脊髓病变是二次神经胚形成失败的结果。的确，脂肪瘤存在于终丝(二次神经胚形成的最终产物)中，越来越多的人认识到这一点。MRI的可用性发现了位于尾侧的脂肪瘤，它不穿透背侧的硬脑膜或筋膜，也与脊柱裂无关，这是比较常见的。需要记住的是，在这类患者中诊断出的脊柱裂并不构成真正的“病理性”脊柱裂，而仅仅是由椎板软骨部分在正常发育过程中形成的“生理性”脊柱裂。脊髓脂肪瘤的外科定位分类最早由Chapman提出，并根据MRI结果进行了各种修正。Chapman的分类在今天仍然有用，但不包括起源于二次神经胚形成失败的脊髓脂肪瘤。但由于这种分类仅仅基于脊髓脂肪瘤的部位和形态，目前认为其临床意义较小。本文的目的是根据胚胎发生过程中脊髓尾部的形成对脊髓脂肪瘤进行分类。考虑脊髓脂肪瘤的形成从原始到二次神经胚形成，并根据胚胎发生的阶段进行分类。从外科角度评估相关畸形的影响和临床相关性。脊髓脂肪瘤分类脊髓脂肪瘤的诊断和分类是基于T1和T2加权MRI使用中矢状面和旁矢状面。轴向MR图像为脊髓脂肪瘤的切除提供了有用的信息，但对其分类无效。所有患者均行脊柱CT扫描。重建的腰骶脊柱和骨盆的3D图像用于诊断病理性脊柱裂和骶尾骨异常。所有的脂肪瘤分别采用传统的分类系统和本文提出的新分类系统进行分类。脊髓脂肪瘤的新分类是基于胚胎发生过程中神经管形成的阶段。脊髓脂肪瘤的不同类型如下图1所示。圆锥状脊髓脂肪瘤、脂肪瘤脊膜膨出和丝状脂肪瘤根据新的分类系统重新分类。分析肛门直肠和/或骶骨异常(肛门闭锁、骶骨发育不良等)、泌尿生殖系统异常(尿道下裂、双角子宫等)、双脂肪瘤和相关异常综合征的存在。脊髓脂肪瘤根治性切除，首次介绍在2009年4月在本系列，也使用新的分类分析。图1：脊髓脂肪瘤的新分类及其胚胎学背景。原始神经胚形成失败导致1型脊髓脂肪瘤。2型脊髓脂肪瘤是原始和2次之间包括交界性神经胚形成失败的产物。3型脊髓脂肪瘤起源于早期2次神经胚形成失败，而4型源于晚期2次神经胚形成失败。本研究新的分类方法1型：只有原始神经胚形成失败1型脊髓脂肪瘤是一种典型的脊髓-脂肪瘤交界面发生在脊髓背表面，而圆锥相对于脂肪瘤尾端位于远端或腹侧。皮下脂肪团穿过筋膜，通过病理性脊柱裂到达硬脊膜背表面。硬膜内脂肪瘤通常位于脊髓的背侧或背侧及侧方，尾部栓系。（图2）图2：1型脊髓脂肪瘤：这个3个月大的小女孩出生时背上就有一个隆起。MRI显示脊柱脂肪瘤。在T1和T2加权矢状位图像(A和B分别)中可见脂肪瘤位于圆锥背侧。脂肪瘤向尾部延伸，通过脊柱裂与皮下脂肪相连。脂肪瘤和圆锥之间的边界(白色三角形)保持了锥体的形状，是光滑的。轴向t1加权MR图像(C和D)显示脊髓圆锥(箭头)被背侧至背侧-侧方延伸的脂肪瘤覆盖。脂肪瘤与过渡型相似，但由于圆锥位于脂肪瘤腹侧，故判断为1型。术中，椎板切除术后可观察到脊髓脂肪瘤与皮下脂肪合并(E)。打开硬脑膜，将脂肪瘤从硬脑膜上分离。脂肪瘤的尾端被暴露出来，解剖马尾至圆锥尖端所在的位置(F)。脂肪瘤从头端根治切除(G)。H中的照片显示了硬脑膜闭合前切除脂肪瘤和脊髓成形术后的手术野。在所有的照片中，右边是吻侧，左边是尾侧。网上只提供彩色图片。2型脊髓脂肪瘤：原始和二次神经胚形成之间的失败2型脊髓脂肪瘤也可穿透筋膜，并通过病理性脊柱裂继续进入椎管内病变。脂肪瘤附着于脊髓，但脊髓圆锥畸形，MRI难以识别(图3)。图3：2型脊髓脂肪瘤1例。这个6个月大的小女孩出生时背上就有一个隆起。MRI显示脊髓脂肪瘤(A和B分别为矢状和轴向T1加权图像)。矢状位图像显示脊髓和蛛网膜下腔从椎管突出。脊髓圆锥未形成，脊髓尾端与皮下脂肪连接不均匀(箭头)。轴向图像显示挤压的脊髓与皮下脂肪合并(箭头所示)。因圆锥不完整，判断为2型脂肪瘤。C的术中照片显示解栓后的脊髓和脂肪瘤。注意脊髓末端的增大和向脂肪瘤的延伸。部分切除脂肪瘤并进行脊髓成形术(D)。1型和2型的区别是由圆锥的存在或不存在决定的。由于1型脊髓脂肪瘤完全是由于原始神经胚形成失败而形成的，相对于脊髓脂肪瘤，脊髓圆锥在尾部或腹侧存在。脊髓末端的锥形提示脊髓圆锥的存在(图4)。图4：1型脊髓脂肪瘤。A-C:矢状位T1加权图像(A)和T2加权图像(B)显示巨大的脊髓脂肪瘤压迫脊髓向腹侧，边界相对平滑(箭头)，轴向T1加权图像(C)显示扁平的脊髓，边界光滑(黑色箭头)。在矢状面图像中，圆锥的尖端位于脊髓脂肪瘤的尾部(白色箭头)。矢状面t1加权图像(D)和t2加权图像(E)显示脊髓脂肪瘤位于脊髓尾端背侧，轴向t1加权图像(F)显示脊髓扁平，边界光滑(黑色箭头)。矢状面图像中可见脊髓圆锥位于脊髓脂肪瘤的腹侧，但保留了圆锥形状。另一方面，2型脊髓脂肪瘤是原始和二次之间神经胚形成失败的结果。脊髓末端（即脊髓圆锥应该存在的地方）未分化，并与脊髓脂肪瘤合并。在2型脊髓脂肪瘤中，脊髓的尖锥形末端很难确认(图5)。图5：2型脊髓脂肪瘤MR.A:脊髓尾端扩大、紊乱，但未形成脊髓圆锥(箭头)。一部分神经组织从椎管中伸出。T1加权轴向像显示脊髓与不规则形状的皮下脂肪合并(黑色箭头)。B:矢状T1加权(上)和轴向T2加权(下)图像。脊髓与脊髓脂肪瘤合并，未形成脊髓圆锥(箭头)。T2加权轴向图像显示不规则的边界形状，神经成分突出到皮下脂肪(白色箭头)。C:矢状T1加权(上)和轴向T2加权(下)图像。脊髓与脊髓脂肪瘤相连，无明确边界(箭头)，圆锥不存在。T2加权轴位像显示脊髓与脂肪瘤融合，边缘模糊(白色箭头)。3型：二次神经胚形成失败早期这种脊髓脂肪瘤累及脊髓圆锥，脊髓尾端未形成，直接与脊髓脂肪瘤相连。脂肪瘤向尾侧延伸，穿透硬脑膜尾端，通过增大的骶孔与皮下脂肪连接。硬脑膜的背表面保持完整。与2型相比，3型脊柱脂肪瘤没有因脂肪瘤引起的病理性脊柱分叉或筋膜缺损(图6)。图6：3型脊髓脂肪瘤1例。这个7岁的女孩有神经源性膀胱，核磁共振显示脊髓脂肪瘤。她的背上没有皮肤异常。矢状位T1加权(A)和T2加权(B)MR图像显示在脊髓圆锥尾端背侧的脂肪瘤伴脊髓空洞。该脂肪瘤类似于圆锥型脂肪瘤的过渡型，但因其向尾侧延伸，未穿透背侧硬脑膜或筋膜，越过骶骨裂孔，并与皮下脂肪合并，故判断为3型。右侧骶骨发育不良，如3D重建CT图像(C)。患者接受了脂肪瘤部分切除和脊髓解栓(术后T1加权MR图像，D)。术中未见硬脑膜背侧缺损，但通过硬脑膜尾侧观察到硬脑膜内脂肪瘤(E，左)。F中的照片是在部分切除脂肪瘤和脊髓解栓后，但在脊髓成形术之前获得的。脂肪瘤与脊髓圆锥斜融合。未见明确融合线。切割线定在尾端神经根远方。在这两张照片中，右为吻侧，左为尾侧。4型：二次神经胚形成失败晚期这种类型的脊髓脂肪瘤位于脊髓末端。圆锥的尾端在MRI上很容易被证实，大部分或部分终丝由线状的绳状脂肪瘤组成。讨论：神经基板形成的胚胎学过程尾部神经基板形成的机制和过程的细节在过去几十年才为人所知(图7）。图7：二次神经胚形成(以较浅的阴影表示)。在原始神经胚形成结束时(用较暗的阴影表示)，末梢神经孔闭合，神经管远端形成末梢隆起。尾端隆起发生空化，并在交界区与神经管相连，与神经管融合并退变形成终丝。当原始神经胚形成和二次神经胚形成的转化重叠时，就会产生交叉的神经胚形成。在二次神经胚形成期间，泄殖腔的分离始于排卵后第5周。外生殖器的形成始于排卵后第7周。这些过程的同时性与每一种脊髓脂肪瘤发生相关异常的频率相对应。原始神经胚形成，由神经沟和神经褶的出现宣布，在正常人类胚胎中大约在排卵后（POD）17-18天后开始。神经褶的融合大约在POD22之后开始。神经管融合的起始被认为是在多个位点同时开始，并伴有双向或单向延伸。大约在POD26后，神经孔尾端开始闭合。众所周知，尾部末梢闭合的位置对应于S-2椎节段。在原始神经胚形成过程中，神经管融合后，皮肤外胚层与神经外胚层分离，称为“分离”。过早的分离(即，分离先于神经褶融合，并允许中胚层组织侵入神经管)导致脊髓脂肪瘤的发生。二次神经胚形成开始于POD26-27（当尾神经孔闭合时），它与原始神经胚形成不同，因为它既不涉及外胚层，也不从神经基板形成神经管。相反，二次神经胚形成是间充质细胞上皮化和小管形成的过程。作为前奏，尾隆端起(尾芽)的多能性组织，包括神经和中胚层组织，在POD20-22出现在尾神经孔的远端。尾端隆起形成消化管的尾部，血管，S1-2及以下椎体，最终形成脊髓。尾隆起与尾神经孔融合，在POD26处形成一个称为神经索的固体细胞团块，然后发生空化，并连接到神经管中已经存在的中央管。通过这个空化过程，实心神经索转化为中空的次级神经管，并与原始神经胚发育来的神经管融合成一个连续的实体。在POD28至32后，中空的继发神经管开始退行，部分退至纤维层，最终退化为终丝。这个衰退和分化的过程被称为“退化性分化”。据估计，二次神经胚形成至少持续到排卵后第7周。简而言之，二次神经胚形成分为4个步骤。首先是尾端隆起的凝结和形成;第二是尾端隆起空化和与闭合的初级神经管(脊髓)的连接;第三是将中空的次级神经管与初级神经管融合;第四是次级神经管向终丝的回归(图7)。从原始神经胚形成到二次神经胚形成的过渡过程是无缝的，但是具体的机制还不完全清楚。尾神经管的形成包括三个发育阶段。首先是尾神经孔的闭合，其次是二次神经胚形成和继发性神经管的退变。最近的研究表明，存在一种称为“交叉的神经形成”的独特过程，连接原始和二次神经胚形成。原始和二次神经胚形成之间的连接区也有报道。尾神经管形成的复杂过程也与各种类型的脊髓脂肪瘤的发生有关。然而，应该记住，这里描述的神经形成过程主要基于动物模型，人类的过程可能不同。脊髓脂肪瘤的分类脊髓脂肪瘤的分类历来是基于与脊髓相关的脂肪瘤的形态。Chapman考虑到脂肪瘤附着于脊髓的位置及其与脊神经后根的解剖关系，将脊髓脂肪瘤分为背侧型、尾侧型和过渡型3种类型。他的历史分类是基于他在MRI出现之前的外科观察，这仍然是基本的，并被修改为形成各种其他分类的基础系统。在这一分类中，Arai等人根据MRI结果添加了丝状脂肪瘤和脂肪瘤型脊膜膨出，后者有时表现为皮下脂肪瘤通过筋膜缺陷侵入中央管。McLone和Thompson主张将脊髓脂肪瘤分为硬脑膜完整的脂肪瘤(软膜下脂肪瘤)、圆锥脂肪瘤和终丝脂肪瘤。他们进一步将圆锥的脂肪瘤细分为3组，其中脂肪瘤型脊髓膨出是由于原始神经胚形成失败导致的脊髓脂肪瘤。Pang首先将胚胎学的观点引入脊髓脂肪瘤的分类中，提出了背侧型脂肪瘤、尾部型脂肪瘤和过渡性脂肪瘤的类型，其中脂肪瘤型脊髓脊膜膨出也包括在后者中。背侧型和过渡型在原始神经胚形成时导致，而尾部型在二次神经胚形成时导致。之后，Pang在过渡型和尾部型脂肪瘤之间又增加了胚胎期相关的紊乱型脂肪瘤。新旧分类的差异如图8所示。图8：脊髓脂肪瘤分类的比较。说明了新分类方法与传统分类方法的区别。在1型脊髓脂肪瘤中，相对于脊髓脂肪瘤，脊髓圆锥位于尾部或腹侧。在2型脊髓脂肪瘤中，脊髓圆锥未形成或未完全形成，与脊髓脂肪瘤融合，边界不清。在3型中，脊髓圆锥未完全形成，并与位于尾侧的脊髓脂肪瘤融合。背侧无硬脑膜缺损，无病理性脊柱裂。在4型中，圆锥存在并向终丝移动，在其远端形成终丝脂肪瘤。如果圆锥存在尽管背侧受脂肪瘤压迫，1型脊髓脂肪瘤包括以前分类的过渡性脂肪瘤，而脂肪瘤存在于背侧并向尾端延伸。由于尾部和丝状脂肪瘤是二次神经胚形成失败的产物，因此Pang将尾状和丝状脂肪瘤与终丝脂肪瘤合并。在新的分类中，基于原始神经胚形成的早期或晚期，末梢脂肪瘤再次被分为独立的类型，3型和4型。如果脂肪瘤直接起源于脊髓圆锥末端区域，则判断为3型脊髓脂肪瘤。在4型脊髓脂肪瘤中，脊髓圆锥的正常端存在，并向终丝移动。然后将脂肪瘤定位在终丝的尾侧。脊髓脂肪瘤的胚胎期和新分类1型脊髓脂肪瘤是神经外胚层和皮肤外胚层之间过早分离的结果。(这四种类型的概述见图1。)儿童神经外科医生普遍认为过早分离是脊髓脂肪瘤发展的机制。很明显，过早连接异常是原发性神经形成的失败，导致1型脊髓脂肪瘤。本文还解释了1型脊髓脂肪瘤的形态学特征，该瘤从脊髓背侧或背外侧附着和压迫脊髓，与病理性脊柱裂有关。4型脊髓脂肪瘤，通常称为终丝脂肪瘤，其产生机制与1型不同。虽然以前的分类将终丝脂肪瘤与其他脂肪瘤放在一起，但Pang认为它是一种末端脂肪瘤，与尾部型脂肪瘤不同。Pang将末端脂肪瘤描述为异常的二次神经胚形成的产物，并指出其形成可能同时涉及原始和二次神经胚形成。4型脊髓脂肪瘤明显相当于他所说的“二次神经胚发育晚期的不完全或无效退行性变阶段，可能是由于凋亡失败。3型脊髓脂肪瘤对应于传统分型中的尾部型脂肪瘤，或Pang分型中的另一种终末型脂肪瘤，在尾端隆起凝结前后的二次神经胚形成早期产生。3型脊髓脂肪瘤无穿透性脂肪组织引起的病理性脊柱裂或筋膜缺损。它们以不同的方式附着在脊髓圆锥上但总是在脊神经最后一个分支的远端。2型脊髓脂肪瘤被认为是由于交界神经胚形成失败造成的;2型脊髓脂肪瘤的发展周期从原始神经胚延伸到二次神经胚形成，因此解释了为什么2型脊髓脂肪瘤不遵循1型所观察到的发展顺序。2型脊髓脂肪瘤包括一些过渡性脂肪瘤、脂肪瘤型脊膜膨出和紊乱性脂肪瘤。由于发育失败开始于原始神经胚形成，2型脊髓脂肪瘤与病理性脊柱裂相关，并附着于脊髓背侧。由于交界性神经胚形成的累及，干扰了尾部隆起的凝结及其与神经管的融合，脂肪瘤向侧方延伸至脊髓腹侧，神经根包绕在内，未形成清晰的融合线边缘。最后，由于失败的过程延伸到二次神经胚形成，无法识别脊髓圆锥，脂肪瘤常占据神经管尾端。相关异常和新的脊髓脂肪瘤分类系统脊髓脂肪瘤的新分类与相关异常的发生率相关。肛门直肠和泌尿生殖器官在排卵期后第5周分离和形成，同时二次神经胚形成。肛门直肠和/或骶骨异常与2型和3型脊髓脂肪瘤相关，因为它们与泄殖腔分离同时形成。4型脊髓脂肪瘤与肛门直肠和/或骶骨异常的相关性较低，可能是由于其形成于二次神经胚形成的晚期。这一事实也解释了4型脊髓脂肪瘤与泌尿生殖系统异常的较高相关性，因为外生殖器的形成始于排卵后第7周，对应于二次神经胚形成的晚期。2型脊髓脂肪瘤合并双个脂肪瘤的频率最高。2型脊髓脂肪瘤发生在从原始神经胚形成结束到早期二次神经胚形成期间，包括所谓的“交界性神经胚形成”，可能导致更复杂形式的脊髓脂肪瘤。临床和手术难度基于胚胎发生阶段的新分类与临床和手术结果相一致(图9)。图9：各种类型脂肪瘤的特点。利用具有代表性的T1加权矢状面MR图像总结1型至4型脊髓脂肪瘤的临床特征。1型脊髓脂肪瘤通常表现为皮肤红斑。脂肪组织通过病理性脊柱裂、筋膜和硬脑膜缺损与硬脑膜内脂肪瘤合并。诊断在新生儿期前后进行。脊髓脂肪瘤位于脊髓背侧或背外侧，向腹侧压迫脊髓。手术干预难度中等，但由于融合线存在，根治性切除是可能的。由于1型脊髓脂肪瘤只在原始神经胚形成结束的较短时间内发生，因此与其他异常的关联很少，如表2所示。2型脊髓脂肪瘤的外观与1型相似。2型脂肪瘤的诊断也可能在新生儿期。脂肪瘤向外侧或腹侧延伸并不罕见，脂肪瘤常累及神经组织。与其他类型的脊髓脂肪瘤相比，合并其他异常更为常见。有趣的是，由于双脂肪瘤发生在从原始神经胚形成到二次神经胚形成的过程中，这种类型的双脂肪瘤发生的频率最高(见表2)。手术切除技术要求较高。需要考虑双脂肪瘤的存在，强烈建议探索神经管远端。2型脊髓脂肪瘤的手术对小儿神经外科医生来说是一个挑战。不需要根治性切除。3型脊髓脂肪瘤很少或没有皮肤红斑。生理性脊柱裂存在，但没有病理性脊柱裂。腰骶筋膜和硬脑膜的背侧没有缺损。硬脑膜缺损出现在尾端，皮下脂肪通过增大的骶孔侵入椎管。当出生后微小的皮肤红斑被忽视时，有时会延误诊断，这可能是3型脊柱脂肪瘤患者手术年龄中位数高于其他类型患者的原因(表2)。经常观察到各种异常的关联。在新生儿期和婴儿期相关异常的详细检查中发现脂肪瘤并不罕见。由神经源性膀胱引起的症状经常导致在蹒跚学步和学龄儿童的诊断。脂肪瘤附着于尾部神经根远端的圆锥上。手术并不困难，但神经根与脂肪瘤表面的粘连有时会带来挑战。不建议根治性切除，除非在脂肪瘤和圆锥之间存在保留的髓索。4型脊髓脂肪瘤几乎等同于终丝脂肪瘤。骶尾部的小酒窝通常为诊断提供线索，尽管其病理意义仍有争议。如果需要手术治疗，在大多数情况下都很简单。基于这些原因，在我们的分类中，4型脊髓脂肪瘤被认为与3型不同，尽管两者在Pang的分类中都被认为是“末端脂肪瘤”的实例。总结：作者提出了一种基于胚胎发生阶段的脊髓脂肪瘤的新分类，它具有两方面的优点，即比以前发表的分类系统更无缝地解释了脊髓脂肪瘤的形成，同时展示了每种类型的临床特征和手术难度的实际对应关系。关于尾部神经管发育的新积累的知识是理解新分类的关键。交界性神经胚形成连接原始和二次神经胚形成的新概念可以解释复杂形式的脊髓脂肪瘤的发展，如Pang分类中的紊乱性脊髓脂肪瘤。在某些情况下，脊髓脂肪瘤的形成可以被认为是一个跨越原始和二次神经胚形成交界处的连续过程。这里提出的新分类仍然是初步的，在上述每种类型的脊髓脂肪瘤中很可能存在其他亚组。新分类的优点在于它利用了尾神经管形成的胚胎阶段，这与每种类型的脊髓脂肪瘤的临床和外科表现有很好的相关性。需要进一步的研究和验证以建立所提出的系统的临床效用。声明：上述知识点为本人通过文献阅读归纳、翻译而来，非本人原创观点。

Acquired Chiari type Imalformation managed by expanding posterior fossa volume and literature reviewAbstractThe acquired Chiari type Imalformation is a rare late complication ofsupratentorial shunting in children which is often accompanied by abnormalcranial vault thickening. Several surgical treatments for this disease have been proposed including supratentorial skull enlarging procedures and subtentorial craniotomy. But there is still debate about the best treatment strategy for this disease. We reviewed the current knowledge of this disease in the paper. And, we illustrated one patient of symptomatic acpuired Chiari type I malformation who had cysto-peritoneal (C-P) shuntingand ventriculoperitoneal (V-P) shunting. We observedthe CSF flow dynamicof this patient at different periods. The acquired Chiari type Imalformationdisappeared on imaging after thinning the occipital planum combined with the standard surgical therapy of Chiari decompression. And the symptoms of the patient were relieved after surgery. In conclusion, overshunting manifestations require prompt recognition and management. Preventive measures should be taken which include making a stringent selection of casesbeing considered for surgery, avoiding C-P drainage, and placing of a programmable valve as initial treatment of intracranial arachnoid cysts (AC) if shunting is considered.KeyWords：Chiari type Imalformation;decompression; shunting; arachnoid cyst; hydrocephalusIntroductionThe Chiari type I malformation which is also known as primary cerebellar ectopia, is characterized by a peglike elongation of the cerebellar tonsils and medial aspect of the inferior vermis outside the cranial cavity into the cervical canal[1, 2].The acquired Chiari type I malformation is regarded as an iatrogenic form of hindbrain herniation[3, 4]. The tonsillar descent could be justifiable by the presence of a pressure gradient across the cranial and spinal compartments, such as spinalcerebrospinal fluid drainage. But recently, Chiari type I malformation has been reported as late complication of early treatment of hydrocephalus or supratentorial arachnoid cyst by means of shunting[2, 4, 5]. It is regarded as the most severe late complication of overshunting.Headache used to be the only symptom of this complication [1]. There is still debate about the surgical strategy to alleviate this symptom. We illustrate one patient with acquired Chiari type Imalformation due to C-P and following V-P shunting. The patient also had acquired craniocerebral disproportion (ACCD) which includes thick calvarial bones, small volume subarachnoid spaces, effacement of the arachnoid cisterns, a crowded posterior fossa with cerebellar tonsillar herniation.We observed the CSF flow dynamicof the patient at different periods and adopted the surgical strategy suggested by Adriaan R. E. Potgieser which was proved useful in this patient [1].Historical backgroundThe acquired Chiari type Imalformation was described for the first time in 1976 by Hoffman and Tucker [4], who reported it as a late complication of extrathecal shunt drainage in eight hydrocephalic patients.The incidence of this complication was about 1% in several reported series [1, 2]. The mechanism involved in the acquired Chiari type Imalformation secondary to supratentorial shunting is still unknown. One possible explanation for the onset of the acquired disease is the modifications of skull growth induced by CSF shunting. It was reported that thickening of the cranial vault, with inward growth of the calvaria, was a usual finding in children with congenital hydrocephalus whowas treated by means of extrathecal shunting [2]. The abnormal preoperative growth of head circumferencewilllead to a disproportionbetween the skull and its contents. Then the correctly functioning of CSF shunting will result in the induction of inwards cranial growth to compensate for it [2]. Beside modifications of cranial vault, other changes were also observed at the cranial base with thickening of the sphenoidal plane, lesser sphenoidal wingsand posterior clinoids, and with volume increase of the paranasal sinuses. All these modifications mentioned above are aimed at reducing the cranial-parenchymal disproportion which is brought about by CSF venting from the cranial cavity.CSF hypotension seems to be the triggering factor involved in overdrainage in AC shunting [6]. At the initial stage, the ventricles will become enlarged and displaced towards the cyst along with the venting of CSF. Subsequently, the brain will also become displaced in order to fill up the gap left by the cyst. The venous system will become distended too. Meningeal swelling could be caused by venous engorgement which will contribute to dural and suture fibrosis. Decrease of the normal ICP and the cerebral pulse pressure are the other two contributing factors. In later stage, the paranasal sinuses will expand, and the skull bones will become thicker by inward growth [6]. These osseous changes are also obvious at the posterior fossa. It will induce overcrowding of the neural structures and lead to tonsillar herniation. In addition, the re-absorption of CSF could probably be affected by all these changes above [6]. The changes are reversible initially, but they will become permanent later on. They will produce cranioencephalic disproportion and hindbrain herniation. Post-shunting will cause cephalocranial disproportion and secondary craniosynostosis which will result in a small skull that was unable to accommodate for brain growth [2, 4, 7]. This theory was first proposed by Hoffman and Tucker in 1976 as the explanation for the acquired disease.Actually, some authors do not agree completely with this theory. They prefer the description of a“posterior cranial fossa disproportion” rather than “cephalocranial disproportion” [2, 8]. Because no significant differences were detected by comparing the supratentorial volume of shunted and nonshunted patients. The result above challenges the so-called “cephalocranial disproportion.Thus, an arrested posterior cranial fossa growth seems to be the main pathology even in patients with extrathecal shunts [9]. They suppose that shunting will probably cause an alteration of CSF flow dynamic. It will impair the mechanism involved in the brain development consequently [2, 8]. Some authors hypothesize that the development of the posterior fossa crowding could probably be a result of a ventriculoperitoneal gradient [8]. The gradient is usually caused by the altered flow dynamics in the subarachnoid space. It will also lead to a negative pressure phenomenon with impairment in the stenting of the cranial sutures [8]. Subsequently, posterior cranial fossa disproportion will be caused.The occurrence of different pressure between the medullar and cranial compartments after shunting was speculated by some authors. Re-expansion of the neural tissue inside the posterior fossa after drainage of the cyst is another suggested mechanism [10]. Jakob made a morphological and biochemical description of the brain, which pointed out that the cerebellum would be the most “hydric” portion of the central nervous system [10]. So, cerebellum seems to be the most easily hydrated part of the central nervous system. The increased volume ofthe content inside the posterior fossa upon shunting could be explained by this theory. Clinical presentationThe symptom of headache which used to be the only clinical manifestation of acquired Chiari type I malformationmay have been due to the reduction in the volume of the posterior cranial fossa [8]. It will lead to elevated pressure and compression of the brainstem contents. In addition to this,there is another explanation that the relative movement of CSF from the compressed spaces within the subarachnoid space plays a role [8]. It will lead to accentuation in the brain movement within the cranium. As inadequate CSF volume will not be enough to dampen this movement. The symptoms of nausea and vomiting appear in part of the patients. And the presence of thearea postrema in the floor of the fourth ventricle may account for the symptoms of nausea and vomiting [8]. Some serious patients were also reported to have impaired consciousness.DiagnosisChiari malformation (CM) is specifically characterized by the descent of the cerebellar tonsils >5 mm below the foramen magnum into the spinal canal [11].CMI is generally considered as a congenital neurological condition, although in recent years its acquired form has been identified as a complication of CSF diversion procedures or chronic CSF leakage.The acquired Chiari type I malformation was originally observed in patients withlumboperitoneal(L-P)shunting, multiple lumbar puncturesorbaclofen pump placement [1, 12, 13, 14].It waslater recognized that an acquired Chiari type I malformation can also occur afterC-PorV-Pshunting [1, 15, 16]. An early-onset acquired Chiari type I malformation after the L-P shunting could be explained by the pressure gradient theory [4, 13]. Acraniospinal pressure gradient after L-P shunting will be generated which will suck the cerebellum into the cervical canal. The acquired Chiari type I malformation caused by L-P shunting could be successfully treated by converting it to a V-P shunting [1, 4]. The successful treatment supports the pressure gradient theory. An early-onset acquired Chiari type I malformation after supratentorial shunting should be explained by a different mechanism as no downward pressure gradient is generated. This may be caused by overdrainage of the ventricles [1]. Overdrainage of CSF will lead to sagging of the brain as a whole. A small (but previously sufficiently sized) posterior fossa may also play a role [1]. While late-onset acquired Chiari type I malformation which is characterized by modifications of the skull induced by the shunting is more difficult to explain.ManagementAvoiding unnecessary surgery for AC treatment is the main measure of prevention [6]. At present, no tests have been proposed that can foresee a satisfactory outcome in the management of intracranial AC. Several diagnostic methods including ICP recording, SPECT studies, or neuropsychological testing have been reported to be useful in the decision-making [6, 17]. But none of the above has been proved to be totally reliable.Nowadays, most investigators prefer using endoscopic techniques or open surgical treatment rather than C-P shunting placement. When shunting is deemed necessary, we recommend using a programmable and gravitational valve as a useful tool which will prevent the appearance of the above-mentioned CSF overdrainage manifestations. It will improve conditions for proper shunting.In patients without ACCD, limiting the presumed overdrainage of the valve apparatus through the upgrading of the opening pressure or adding an antisiphoning device to the CSF shunt system could be performed to impede further progression and re-establish a normal ventricular volume. When modifications of the CSF shunting fails or ACCD is already established, surgical treatment which aims at increasing the intracranial volume seems to be appropriate. A continuing debate about the optimal surgical treatment of the acquired Chiari type I malformation has always been going on. The subtemporal craniectomy introduced to offer an extra-volume for the intracranial content has nowadays been abandoned. As this procedure will result in impact of the atmospheric pressure on the open skull which actually favors CSF overdrainage. Then, some authors introduce the supratentorial skull enlarging procedures which includes anterior cranial vault advancement, biparietal expansion[1, 2]. While, some other doctors advocate a suboccipital craniectomy, with or without C1 laminectomy and dural patch grafting [1, 10, 16]. This surgery is considered as a standard procedure for the “normal” Chiari type I malformation. It was first suggested by Adriaan R. E. Potgieser in 2016, which has been proved useful in three cases with acquired Chiari type I malformation [1]. However, the procedure may probably increases the risk of further sagging of the cerebellum. In our surgery, we further reduced the size of the occipital flap to avoid this complicationPrognosis and outcomesSupratentorial craniotomy which is recommended by professor Di Roccowas proved to be useful in pataients with acquired Chiari type I malformation.The combined surgical procedure of Chiari decompression and internal volume expansion of the posterior fossa by thinning of the occipital planum appeared tobe effective in three cases reported by Adriaan R. E. Potgieser. It relieved the patient's symptoms and did not create new problems of a symptomatic descending cerebellum. This surgery was also proved useful in our patient. The symptom of headache was relieved significantly. The MR also showed that the Chiari type I malformationdisappeared after surgery.Exemplary case descriptionThe patient was a 10-year-old girl with a left temporal arachnoid cyst (AC) when she was born (Fig.1A). The surgery of C-P shunting was performed with a PS medical low valve in Children’s Hospital of Nanjing when she was about 1 year old in 2009. The AC got smaller and disappeared eventually 5 years later after the procedure(Fig.1B) . The girl did well until 2018 when she reported the onset of episodic headaches, typically associated with an orthostatic posture. Neuroradiological investigation demonstrated smallerventricles and an acquired Chiari type I malformation(Fig.1C, 1D,2B). We thoughtthis wasdue to excessive drainage ofCSF. Then, placement of a V-P CSF shunting was carried out in our hospital in 2018(Fig.1E). Valve pressure of the V-P shunting was set at 140mmH2O. At the same time, C-P shunting ligation was performed. The patient’s headaches diminished after this surgical procedure. Two months later, the patient came to our hospital because of short paroxysmal non-postural headaches. We ensured that the V-P shunting was working properly. The CT scan showed that the ventriclesbecame smaller than before. Then the valve pressure of V-P shunting was gradually upgraded to 200mmH2O. The symptom of the patient was temporarily relieved. With the increase of valve pressure, the severity of the cerebellar tonsil hernia was improved on imagingand arachnoid cisterns around the brainstem became enlarged (Fig.2C,D). But,the patient's headache returned one month later. Fundus examination revealed papillary edema which means intracranial hypertension. And, eye examination showed decreased vision. These clinical manifestations means that an urgent surgery is needed. Imaging results also showed thick calvarial bones（Fig.3A,3B), small volume subarachnoid spaces(Fig.2C), effacement of the arachnoid cisterns,a crowded posterior fossa with cerebellar tonsillar herniation(Fig.2B), all of which could be observed in a patient with ACCD. So, we decided to augment the intracranial volume. There are two surgical options available including supratentorial craniotomyand subtentorial craniotomy.As the decrease in the volume of subarachnoid space was most pronounced around the brainstem. We thought that we couldimprove local CSF flow around the brainstem by enlarging the posterior fossa volume.Then, thedownward pressurewill be alleviatedas the brain tissue pulsates.But standard surgical therapy for Chiari decompression will probably increases the risk of further sagging of the cerebellum. In our surgery, we further reduced the size of the occipital flap to avoid this complication. We modeled the thickened occipital planum to a normal size and subsequently placed back the thinned bone(Fig.4A). During the same procedure, a standardized C0 augmentation, C1 laminectomy were given, the circumoccipital fascia was also cut off (Fig.4B). The patient’s headaches diminished 3 days after the operation. MRI performed 9 months after the surgery showed an adequate decompression with an obvious increase in the volume of subarachnoid spacesaround the brainstem and regression of the caudal tonsillar herniation(Fig.2E). The lateralventriclesbecome enlarged (Fig.4C). Howerer, the cyst appeared again(Fig.4D).ConclusionsOvershunting manifestations require prompt recognition and management. Preventive measures should be taken before surgery. Thinning the occipital planum combined with the standard surgical therapy of Chiari decompression seems to be an effective method in expanding posterior fossa volume which will relieve the symptoms of the acquired Chiari type I malformation.References[1] Potgieser ARE, Hoving EW (2016) A novel technique to treat acquired Chiari I malformation after supratentorial shunting. Childs Nerv Syst 32: 1721-1725[2] Caldarelli M, Novegno F, Di Rocco C (2009) A late complication of CSF shunting: acquired Chiari I malformation. Childs Nerv Syst 25: 443-452[3] Chumas PD, Armstrong DC, Drake JM, Kulkarni AV, Hoffman HJ, Humphreys RP, Rutka JT, Hendrick EB (1993) Tonsillar herniation: the rule rather than the exception after lumboperitoneal shunting in the pediatric population. J Neurosurg 78: 568-573[4] Di Rocco C, Velardi F (2003) Acquired Chiari type I malformation managed by supratentorial cranial enlargement. 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DNeuroradiological investigationin 2018demonstrated smallventricleswhen she got headaches.EPlacement of a V-P CSF shuntin 2018.F The CT scan showed smaller ventricles when the symptoms reappeared two months after V-P shunting.Fig.2 The severity of the cerebellar tonsil hernia and the volume of the posterior fossa volumeat different times. A The MRI showed that the patient had no cerebellar tonsil herniabefore C-P shunt in 2009. B The MRI before V-P CSF shunting showed the cerebellar tonsil herniain 2018. C-DWith the increase of valve pressure, the severity of the cerebellar tonsil hernia was improved on imagingand arachnoid cisterns around the brainstem became enlarged. EMRIwhich waspeformed 9 months after expanding posterior fossa volumeshowed an adequate decompressionand regression of the caudal tonsillar herniation. The volume of subarachnoid space increased than before.Fig.3 The thickness of the calvarial bonesat different times. A-BFour years after V-P shunt, the calvarial bonesbacame thicker.Fig.4Imaging manifestationsafter expanding posterior fossa volume.A-BThe CT showed the thickened occipital planum, a standardized C0 augmentation, and C1 laminectomy.C MRI which is performed 9 months after the surgery showed the enlarged lateral ventricles. DThe cyst appeared againafter surgery.

定义：软骨发育不全(achondroplasia)也称软骨营养障碍性侏儒(chondrodystrophic dwarf)，是侏儒畸形中最常见的一种。其特征是患者肢体短小，但躯干和头颅发育正常，智力很少受影响。过去曾将此病作为侏儒畸形的代称，实质上其只是侏儒畸形中最常见的一种。遗传学特点：软骨发育不全为常染色体显性遗传性疾病，有很大一部分病例为死胎或在新生儿期即死亡，多数患者的父母为正常发育，提示可能是自发性基因突变的结果。该疾病已发现三种基因突变，均位于FGFR3跨膜区，大约95%发生了1138位核苷酸G-A的转换，少数发生1138位核苷酸G-C的转换，还有个别是1123位核苷酸G-T的转换。FGFG3基因的突变导致颅骨的发育异常（主要是枕骨大孔的狭窄），而颅骨的发育异常会导致妨碍脑脊液的循环、并通过增加静脉压减少脑脊液的吸收。FGFR3基因的突变也会导致大脑本身的过度生长，从而使问题复杂化. 常见临床表现《权力的游戏》中小恶魔就是一位软骨发育不全患儿，表现为矮小伴四肢短小，头大、前额突出。临床患儿一例：头大前额突出，矮小伴四肢短小影像学表现：1.肢体短小，髋关节发育不良2.脑室扩张3.枕骨大孔处狭窄软骨发育不全患儿脑积水的管理：单纯的ACH相关性脑积水一般2-3岁能自行缓解，不需特殊处理。国内仅有一例ACH患儿脑积水行V-P分流，分流后效果不明显且很快发生堵管。国外未见ACH相关脑积水行VP分流的报道枕下减压术的手术指征：（1）明显的四肢肌张力降低、阵挛（2）MRI证实脑脊液在颈髓前后及脊髓中央管流动消失（3）明显的呼吸暂停综合症表现作者简介：韩勇，现就职于苏州大学附属儿童医院神经外科，硕士研究生，师从于苏大附一院神经外科周幽心教授，以第一作者发表SCI文章6篇，参与国家自然基金面上项目一项，主持苏州市课题一项。