毛新梅医生的科普号

目前，随着出生缺陷三级防控的不断加强，新生儿出生三天后采集足跟血做遗传代谢病筛查，筛查率近100%，几乎所有的家长都知道，一滴血筛查几十种疾病。那么，当你接到宝宝足跟血筛查未通过的通知时，该如何应对呢？今天我们就来聊一聊如何应宝宝足跟血筛查阳性——苯丙氨酸筛查阳性苯丙氨酸筛查，是我们对高苯丙氨酸血症的筛查，包括一组疾病，当然最常见的就是老百姓所说的苯丙酮尿症啦。苯丙氨酸筛查大于2或者实验室切值，也就是我们所说的筛查阳性，需要复查，苯丙氨酸两次检查均大于2，我们就考虑高苯丙氨酸血症，需要进入到鉴别诊断流程。高苯丙氨酸血症一共有4种基因类型，不同的基因类型处理方法不同。一、苯丙氨酸羟化酶基因缺陷引起的。苯丙氨酸在2~6之间的，不需要治疗，也不会对宝宝智力发育造成影响，随访即可。苯丙氨酸大于6，需要特殊饮食控制治疗。二、其他类型的，根据苯丙氨酸浓度，给予不同的药物治疗。三、所以，接到筛查阳性通知的时候，千万不要惊慌，一定要搞清楚筛查值是多少？不同的筛查结果可能复查结局不同。1、如果苯丙氨酸筛查稍微高一点，那么复查正常的可能性蛮大，不必惊慌，正常复查就可以了。2、如果苯丙氨酸大于6，复查依然大于6的可能性很大，也就是需要马上治疗的可能性很大，请接到通知的第一时间，前去复查诊断治疗，切不可抱侥幸心理，耽误治疗的最佳时机。家长常见的有两种极端类型，一种是过度焦虑型，从接到通知的那一刻起，就坚信宝宝是一个有疾病的孩子，哭哭啼啼焦虑不堪，感觉天塌下来了。一种是过于冷漠自欺欺人型，虽然医生一再强调，宝宝需要马上复查治疗，但是依然不予理睬，相信自己的孩子看起来是正常的，肯定没有问题，或者自己家里祖祖辈辈都没有遗传代谢病，怎么可能是遗传病呢？在这里医生奉劝各位家长理性对待筛查阳性这件事，不必惊慌，不要冷漠，按照医生的要求，在规定的时间带宝宝复查，同时耐心等待复查结果。

命悬一线、判若两人再见萱萱，是在今天早上，11个月的她，无力的躺在妈妈的怀里，苍白虚弱，由于频繁的呕吐，抽搐，已经陷入了昏迷状态，血氨410umol/L（正常30以内），肝功能异常，转氨酶升高，血串联质谱瓜氨酸1500（正常5--35），由于高血氨引起的代谢紊乱，代谢性脑病，命悬一线，与三个月之前相比，判若两人。三个月前的萱萱，机灵可爱，白皙的皮肤，黑黑的眼睛，虽然只有八个月，已经爬的特别快，而且能够咕噜咕噜说话了，爸爸妈妈爷爷奶奶一家人开心极了。短短三月不见，孩子的状况如此之差，那么，在这个幼小的女童身上，究竟发生了什么事呢？事情得从十个月前说起。先天疾病，能否治愈？家住利通区的萱萱在出生后不久，足跟采血的结果出来，串联质谱筛查提示瓜氨酸这一项指标异常增高，达900多。凭经验，我知道这是一个真正的阳性患儿，也就是高度怀疑是一个遗传代谢病的孩子。第一时间我们通知了复查，很快我见到了萱萱，以及萱萱的父母，也多多少少了解了这个家庭的一些故事。不到一个月的萱萱看起来很健康，虽然血尿串联质谱多次检查提示高度异常，血氨180，但孩子看起来似乎没受到什么影响。经过一系列检测，最后，我给她诊断为“瓜氨酸血症一型”，需要终身控制治疗。残缺的家庭，爱可否完美？孩子的爸爸是一个非常老实的年轻人，没知识没文化，由于家庭贫困，娶了智力有残疾的媳妇，女儿的出生，给这个年轻人带来多少快乐？就在他还沉浸在初为人父的喜悦中，尽情享受生活的美好，谁知，上天竟是恩赐给他一个先天遗传代谢病的孩子。我能感受到他内心深处所承受的压力与痛苦，还有为了孩子，为了家庭不得不打拼的那种坚毅.....我只想尽我最大的努力去帮助他。我手把手指导他在网上购买了治疗用的各种药物，左卡尼丁，精氨酸等，仔细帮他计算了孩子使用的药量，嘱咐他定期带宝宝复查。口服药物治疗半月后，萱萱的血氨浓度降到了30以下，正常了，一家人开心极了。孩子在我的指导下一直坚持治疗随访，最初大概每个月过来一次，萱萱逐渐长大了，越来越漂亮，聪明，可爱，定期监测肝功能和血氨各项指标都是正常的，发育也正常，根本看不出这个孩子跟其他的孩子有什么区别？便嘱咐他们2-3月复查一次。看着孩子健康成长，我感到莫大的成就，这就是我们新生儿筛查的意义所在，使先天性疾病的孩子早早筛查出来，早早治疗，让他们看起来和正常的孩子一样，是一项多么大的利国利民的工程啊！抓住了你，就抓住了孩子的命谁知三个月不见，孩子竟是这般模样。血串联质谱提示瓜氨酸1500多，血氨410umol/l，陷入抽搐，昏迷之中。仔细询问，家属承认是已经停药2月，问及停药的原因，竟然是因为孩子看起来很健康，和周围其他宝宝没什么区别……无语心塞……这种疾病的孩子，再遇上这样糊涂的父母，虽然我在最早的时候已经反反复复的强调过，一定要好好治疗，千万不能停药，治疗的目的就是预防孩子发病，而一旦发病，出现代谢性脑病，则很凶猛，出现抽搐，昏迷，甚至生命危险。我真的不忍心责怪他们，在我为孩子联系住院的过程中，虽然孩子智力不全的妈妈，连一句利索的话也说不清楚，但是她对孩子那份揪心，那份天然的母爱，表现的淋漓尽致，紧紧抱着孩子，不停地哭泣，天底下的母爱都是一样的，和地位财富无关……奶奶不停地痛哭，瘫坐在地上，几乎要跪在了我的面前，死死抓住我的手，医生，对不起，我错了，求求你救救我们的孩子……也许只有在这个时候，他们才意识到疾病的可怕，意识到医生对他们的意义，他们觉得，只要牢牢地抓住了我的手，也就是抓住了孩子的命……经过协调，孩子住进了重症监护病房，相信在我们医院相关医务人员的共同努力下，在我们的悉心照顾下，她应该能够坚强的挺过这一关，重新回到爱她的爸爸妈妈怀抱。科普一下：瓜氨酸血症一型是一种什么样的疾病？瓜氨酸血症1型，即精氨琥珀酸合成酶缺乏，是尿素循环中第三步的精氨酸代琥珀酸合成酶缺陷所致的先天性遗传代谢性疾病，以瓜氨酸血症及高血氨为主要特征。治疗急性期，主要通过血液透析、药物和饮食治疗，以减轻高血氨。典型的表现为生后一周内即出现症状，表现为反应差，喂养困难，呕吐等，病情进展迅速的表现为脑水肿、颅高压、角弓反张、抽搐，昏迷甚至死亡。

2月29日，世界罕见病曰。罕见病，并不罕见，就在您身边！请关注！2月28日，是第十一届“国际罕见病日”。80%的罕见病是遗传代谢病，多在儿童期发病。因症状和常见病很像，误诊率极高，因误诊、误治导致的致残、致死率很高。如果早筛查、早诊断、早治疗，不但能够挽救孩子的生命，而且还可以像正常孩子一样健康，一样聪明。所以，请家长重视新生儿足跟血筛查。新生儿疾病筛查，一滴血，可以筛查40多种遗传代谢病，不是炒作，是事实。从事新生儿遗传代谢病筛查近十年，见惯了各种各样的遗传代谢病，了解疾病给孩子带来的危害，以及这些家庭背后所有的疼痛。正因为了解，所以更加关注关爱这个群体，对他们给予更多的关爱和更大的包容。希望以自己亲身经历的一些故事、亲手接诊过的一些患儿，带领大家踏进一个陌生的领域，从而了解遗传代谢病的危害，以及新生儿筛查的重要性。是谁毁了我的人生——造化弄人？家在银川市的辉辉是一个六岁半的小男孩，从半岁开始逐渐出现了发育落后的表现，父母带着他就诊多家医院，最终诊断为“脑瘫”，康复训练三年，依然没有任何好转迹象。无奈之下，父母决定再生一个孩子，女儿的降生，给这对受尽磨难的夫妻带来了一些快乐。然而很快，他们发现了孩子同样的智力发育落后，医院诊断为“脑发育不良”，给予康复训练不见效果。当我见到这一家四口的时候，哥哥六岁多，不会说话，狂躁不安，步态不稳，妹妹两岁多，枯黄的头发，煞白的面容，虚弱的躺在妈妈怀里，均散发着特殊的鼠尿味，妈妈为了照顾两个残疾的孩子，放弃了自己喜爱的工作，爸爸则拼命挣钱治病，也看不到任何希望，多少次，夫妻俩痛苦地想采取极端的手段来结束这一切，但看着孩子无辜的面容，有太多不忍……经检查，兄妹俩确诊为苯丙酮尿症，在交谈中得知，两个孩子都恰恰是因为特殊的原因错过了足跟血筛查，失去了治疗的最佳时期，导致最终的智力残疾。本来是一个非常幸福的家庭，父母拥有非常体面的工作，较高的智商与颜值，儿女双全，谁知却是造化弄人。在为他们感到惋惜的同时，更加感觉到自己肩上的重任，就是呼吁大家，尽量避免这种悲剧的再次发生。科普一下：苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的氨基酸代谢病，是由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。其遗传方式为常染色体隐性遗传。临床表现主要为智力低下、抽搐、毛发黄，皮肤白和鼠尿味等，早诊断、早治疗，可避免智力发育异常。明明生的是儿子，却变成了女儿，谁惹的祸？利通区的轩轩妈妈，虽然刚刚生了“儿子”，但心情却有点不爽，刚出生的“儿子”小鸡鸡长得总觉得不像别家的小孩那样，而且皮肤特别黑。更烦心的是接到自治区新生儿疾病筛查中心电话通知孩子足跟血筛查有问题，需要复查。经过一系列检查以后孩子确诊为先天性肾上腺皮质增生症，性别女。家长一时无法接受，亲戚朋友都知道生了儿子，户口都登记了，现在却是女孩……通过药物和手术治疗，2岁的轩轩健康美丽。出生的孩子接连离奇死亡，我中了谁的诅咒？平罗县的浩浩，出生后全身皮肤黝黑，很快出现恶心呕吐，脱水等症状，生命垂危。爸爸妈妈惊恐地发现，浩浩的症状和之前夭折的孩子一模一样，难道是家族中了什么诅咒？正在这时，接到自治区新生儿疾病筛查中心电话，通知孩子足跟血筛查高度怀疑是先天性肾上腺皮增生症……经激素治疗，现在孩子三岁，发育正常，聪明可爱。科普一下：先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是较常见的常染色体隐性遗传病，由于皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致。21-羟化酶缺乏最常见，有男性化和失盐表现。临床出现低血钠、高血钾、循环衰竭、失盐危象，可发生于生后数周内，危及生命。女孩由于在母体内受到雄激素影响出现阴蒂增大似阴茎，阴唇融合似阴囊，从而当作男孩。长不大的袖珍娃，真的假的？红寺堡的薇薇10岁了，身高却只有一岁多孩子的样子，还不到80cm，在父母的记忆中，孩子似乎从一岁以后再没有长过，而且长相也越来越丑陋，舌头巨大伸在外面，还出现脱发，谢顶，牙齿松动，甚至双腿也慢慢的无力不能走路，智力严重低下。刚出生十几天的小女儿，看起来非常健康，但自治区新生儿疾病筛查中心却打电话通知，孩子足跟血筛查提示“先天性甲状腺功能减低症”。最后，两个孩子都确诊为先天性甲状腺功能减低症，口服优甲乐治疗，半年后，十岁的微微不但恢复了正常的面容，还有一头浓密的黑发，之前松动的牙齿长结实了，双腿又充满了活力，可以跑跳，更神奇的是，身高长了五厘米。半岁的妹妹，发育完全正常。科普一下：先天性甲状腺功能减低症(CH)，又称呆小病，是儿童时期常见的智残性疾病，早期无明显表现，主要导致身材矮小，智力低下，一旦出现症状，是不可逆的，如果在2个月内及时治疗，智力发育正常。我的宝宝很健康，是甲基丙二酸血症吗？海原县的俊俊爸爸，至今不相信6个月大的儿子得了一种罕见的叫做“甲基丙二酸血症”的疾病，因为孩子出生10天就被自治区新筛中心经筛查确诊，在医生指导治疗下，看起来和其他孩子没有什么区别。科普一下：甲基丙二酸血症，是一种常染色体隐性遗传病，多表现为嗜睡、反应差、喂养困难、生长发育不良、呼吸窘迫、肌张力低等问题，很容易被误诊为“脑瘫”等疾病。同父同母，命运却大不相同青铜峡市三月龄的陌陌，相比自己没见面的姐姐就幸运的多，出生后经足跟血筛查确诊为“极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症”，给予口服左卡尼丁治疗，发育正常，而她的姐姐，在出生3月时候突发抽搐昏迷死亡。罕见病，并不罕见之所以将这些病统称为“罕见病”，是因为相对常见疾病而言，它们的发病率确实很低，有的甚至十几万分之一，正因如此，误诊率极高，即使是三甲医院。对家长和孩子而言，一旦患病，哪还有什么罕见一说？遗传代谢病，眷顾你我他一提到遗传病，大家第一反应就是我们双方家族里面都是健康的，没有遗传性疾病，怎么可能我们的孩子有遗传病呢？其实，大多数遗传病都是隐性遗传，也就是爸爸妈妈是健康的携带者，当夫妻双方都将携带相同的致病基因同时遗传给孩子的时候，孩子就会表现为一个患者，发病的几率是1/4。另外，从基因的角度讲，没有一个人的基因是完美的，每人都携带着有几百个基因变异，携带者没有症状，但假如父母双方都携带有相同的、致病性的基因突变，孩子就有很大可能患病。所以，对于所有新生儿来说，新生儿遗传代谢病筛查不能忽视，而且，一滴血，筛查40多种遗传代谢病，不是炒作，是事实。对于高危家庭，也就是家族中出现过遗传代谢病患儿的话，请一定要做产前诊断。宁夏回族自治区新生儿疾病筛查相关政策：自2010年开始免费筛查苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能减低症两种疾病，2014年增加了先天性肾上腺皮质增生症和葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏症两种疾病筛查，2016年又增加了串联质谱多种遗传代谢病筛查。截止目前，我区是全国唯一新生儿遗传代谢病筛查全免费省份，没有之一。一滴血，免费筛查40多种疾病。宁夏妇幼保健院/宁夏儿童医院：截止目前，自治区新筛中心已经确诊各种遗传代谢病患儿500余人，均在治疗管理中，发育正常或接近正常。毛新梅主任温馨提醒：宝宝出生后，要仔细观察，如果遇到不明原因的智力、运动发育落后或倒退、生长发育迟缓、呕吐、抽搐、昏迷、肌张力异常、喂养困难、不明原因死亡等，要尽快到宁夏妇幼保健院（儿童医院）新生儿疾病筛查门诊做进一步检测。毛新梅主任医师坐诊时间：周二、周四全天，节假日正常休息。地址：银川市金凤区湖畔路127号。宁夏回族自治区儿童医院附近的公交车:9路、305路、40路、28路、39路、35路、32路等。

野蜂飞舞之突发耳鸣一觉醒来，高中生小王发觉自己出现了耳鸣的症状，原本以为仅仅是学习压力过大导致。可是几天之后，小王耳鸣的症状不但没有消失，而且自己的听力也有些下降。不安的小王来到医院检查，却只得到了“学习压力过大，注意休息”的结果。随着时间的推移，小王虽然调整了作息，但耳鸣的声音却始终围绕着他，仿佛有一群野蜂在他的身边旋转飞舞，听力的下降也似乎有加重的趋势。之后，家中的一位表妹也出现了类似的症状，此前家中仅有外婆听力不好，因为年龄较大而被忽略，未曾检查治疗。在与医生详细沟通之后，最终进行了耳聋基因的检测，发现了线粒体DNA1555A＞G突变，可能是导致耳聋的罪魁祸首。经过医生详细的介绍，小王这才回想起，在发病前三个月，曾因肠胃疾病，服用过一些抗生素药物。什么是线粒体DNA1555A＞G突变？线粒体DNA1555A＞G（简称m.1555A＞G）突变是一种可导致耳聋的线粒体遗传病。线粒体是存在于细胞中的一种双层膜细胞器，是细胞有氧呼吸的主要场所，为细胞生存和活动提供能量，拥有其独立的遗传物质即mtDNA，m.1555A＞G突变使其编码的12SrRNA1555位点的碱基由A变成了G，与相邻核苷酸序列上的1494位点C碱基形成了一个新的C-G碱基对，12SrRNA结构的改变影响了核糖体小亚基的翻译功能，阻碍了线粒体中蛋白质的合成，影响线粒体的供能作用，进而出现相应的症状。此外12SrRNA结构改变也为氨基糖苷提供了结合位点，突变携带者常在使用氨基糖苷类药物后发生反应，尤其当存在其它耳聋基因同时发生突变时，哪怕仅仅一针的剂量即可导致耳聋（一针致聋），所以也被称为氨基糖苷类耳聋。线粒体DNA1555A＞G突变会造成哪些症状和表现?m.1555A＞G突变患者的典型症状是双侧耳对称性听力损失，包括听力下降和完全耳聋，在高频率声音中症状表现更加严重，多伴永久性耳鸣。发病年龄常见于青年和成年阶段，发病年龄越小，听力损失程度越严重，从第一次感受到听力损失直至完全丧失听力往往历经了一段漫长的时间，可长达十年之久。部分患者随着年龄增长，听力下降会更加明显。在极少数患者中，m.1555A＞G突变还可诱发耳蜗以外组织的异常，如肌肉细胞线粒体形态改变与肌肉功能障碍。为什么有些线粒体DNA1555A＞G突变携带者没有出现上述症状？m.1555A＞G突变的症状在不同人中有很大的差异，从严重的儿童学语前听力损失，到成人期进行性听力损失，甚至部分携带者根本没有听力损伤。这种症状的差异源于线粒体疾病的阈值效应，当细胞内突变mtDNA和正常mtDNA的比值超过某一阈值时，线粒体供能满足不了该细胞和组织的需求，便会出现相应的症状。突变mtDNA比值越高，身体组织能量需求越大，出现症状的可能性越大，症状也越严重，反之低于该处阈值便不会出现症状。m.1555A＞G突变可与其它基因突变产生相互作用协同，促进耳聋症状的发生，如核基因TRMUA10S突变和其它线粒体耳聋基因突变，m.1555A＞G突变单独存在时发病概率较低。线粒体DNA1555A＞G突变，氨基糖苷类药物会造成哪些影响？氨基糖苷与m.1555A＞G突变结合可加重耳聋程度。通常在接触基糖苷后三个月内出现第一次听力损失症状，听力损失的过程同样呈现渐进性，但耳聋发生率及严重程度与接触氨基糖苷的年龄无关。没有接触过氨基糖苷的突变携带者更倾向于发生轻度听力损失或无症状，发病年龄往往更迟。哪些线粒体突变与耳聋有关？目前已知导致耳聋的线粒体基因突变位点主要位于tRNA和12SrRNA上，其中，m.1555A＞G突变是我国最常见的导致线粒体耳聋的线粒体基因突变，人群中突变率约为1%-3%，在非综合征性耳聋患者中的综合突变频率约为5.21%，我国该突变携带者约占全世界的72.6％。线粒体DNA1555A＞G突变在家族中如何遗传？m.1555A＞G突变可向后代遗传，但是与核基因组遵循孟德尔遗传规律不同，该突变只能由母亲遗传给子代，若父亲携带突变则不会向后代遗传，这种规律被称为“母系遗传”，是由于受精卵中的mtDNA全部来自于母亲的卵子，而来自父亲的精子mtDNA在受精前/后被清除。既然是“母系遗传”，那么母亲携带线粒体DNA1555A＞G突变，子女也一定会携带该突变么？一定会发病吗？子女会携带，但是不一定会发病。在人体细胞分裂和卵子形成的过程中，突变mtDNA和野生型mtDNA的比例会发生变化，同时携带突变mtDNA和野生型mtDNA的母亲也可能产生不含突变的卵子，生育出不携带突变的小孩，这一概率与母亲体内突变mtDNA的比例有关。然而，目前大部分线粒体DNA1555A＞G突变携带者体内突变mtDNA比值都很高，甚至完全不含正常mtDNA,自然生育的情况下生育出不携带突变小孩的概率很低。对于线粒体DNA1555A＞G突变，我们如何防治？耳聋患者如何治疗目前临床上并没有有效的治疗手段，主要通过以下两点帮助减轻患者症状：1)终生禁止氨基糖苷类药物的使用，避免氨基糖苷刺激耳聋的发生发展。常见的氨基糖苷类药物有（按耳毒性从大到小）：新霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星、庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、链霉素、依替米星等。2)佩戴助听器或者人工耳蜗植入可改善部分患者的听力，已有研究证实为听力尚未完全丧失的m.1555A＞G突变儿童佩戴助听器有助于其语言功能的发展。产前预防后天的治疗难以达到理想的效果，最有效的解决方法就是推广热点基因突变的筛查，有相关突变家族史的高风险人群应进行孕前基因筛查和生育指导，避免遗传性耳聋患儿的出生。明确遗传学病因诊断至关重要。1)m.1555A＞G突变女性携带者，如果能够明确其它协同致病的基因突变（核基因/线粒体基因），可以通过产前诊断和胚胎植入前遗传学诊断技术来选出不含其它核基因突变的胚胎，降低新生儿发病的概率。产前诊断是在孕18～22周通过羊膜腔穿刺术获取羊水，孕26-28周脐带穿刺获得脐血，或者在孕早期抽取少量绒毛，以这些母亲样本的突变情况来预测胎儿的基因突变情况和发病风险。胚胎植入前遗传学诊断(PGD)通过检测胚胎的卵裂球或滋养层细胞，筛选出不含协同致病基因突变的胚胎，再移植入子宫继续妊娠，从而降低后代发病的概率。2)对于未明确协同致病因素的mtDNA1555A＞G突变母亲，有望通过线粒体置换技术来生育健康后代。线粒体置换技术是将m.1555A＞G突变携带妈妈卵子的细胞核移植到去核的健康线粒体捐赠者卵胞浆中获得的重构卵母细胞，与携带者丈夫精子进行受精，从而获得重构胚胎也就是通常说的“三亲胚胎”（含有父母的细胞核DNA+捐赠的线粒体DNA），可防止突变线粒体DNA向下一代传递。2015年英国立法批准线粒体置换技术临床用于预防严重的线粒体遗传病，目前我国尚未批准线粒体置换的临床应用，需要更多的研究数据证实其安全性和有效性。该技术未来有可能成为同质性线粒体DNA突变（包括m.1555A＞G）携带女性生育健康孩子的最佳选择。

60%的耳聋是由耳聋基因突变导致的遗传性耳聋，其中约70％为非综合征性耳聋。那其他的30%的综合征型耳聋，即除了听力损失，还存在身体其他器官出现问题。下面我们就来介绍常见的几种综合征性耳聋。鸟面综合征（treachercolllins）：TreacherCollins综合征（TreacherCollinssydrome，TCS），是由胚胎期第一、二鳃弓发育不全所致的颌面骨发育不全及耳聋综合征。·典型特征：包括眼睑下斜、面骨发育不全（尤其是下颌骨和颧骨）、外耳和中耳畸形、传导性耳聋等，其他表现有腭裂、气道功能障碍、后鼻孔闭锁、舌后坠及牙畸形等。·绝大部分是常染色体显性遗传（99%）·近60%的病例为散发病例，患者没有明确的家族史，是由新生突变致病，但患者若结婚生子，后代有50%的患病概率；遗传性耳聋-视网膜色素变性综合征：（Usher综合征）以先天性感音神经性耳聋、渐进性视网膜色素变性（多为儿童期末至青春期发病）而致的视野缩小、视力障碍为主要表现的一种遗传性疾病。Usher综合征的典型临床表现为听力障碍及视网膜色素变性。根据听力损失程度、视力或视野受损的发病时间及程度，Usher综合征分为3型，其中以I型和II型在临床上最为常见，各占40%-45%左右；III型少见，占5%~15%。听力-色素综合征：（waardenburgsyndrome综合征）听力-色素综合征，简称WS，临床表现以感音神经性耳聋和色素分布异常（眼睛、皮肤和毛发的色素异常）为主要特征。此外，部分患者伴有内眦异位（宽眼距）、连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常；亦可伴有四肢骨骼肌肉发育缺陷、先天性巨结肠等。临床表现:1、内耳畸形：约有50%～60%WS患者可有内耳畸形，其中前庭池、半规管畸形最常见，部分患者可同时伴有耳蜗畸形，多表现为耳蜗扁平且转数少一圈（耳蜗分隔不全III型）。2、虹膜异色：单眼（全部/部分）或双眼（全部/部分）虹膜颜色异常，多为亮蓝色或灰蓝色（蓝眼睛）3、皮肤色素异常：面颈部和（或）躯干、四肢大量棕褐色雀斑沉着，亦有部分患者表现为局部皮肤白斑等。4、毛发色素异常：白额发或少白发，亦可表现为眉毛和体毛的早白现象。5、内眦异位：表现为宽眼距，可伴有连眉、宽鼻梁等鼻额中部发育异常。6、四肢骨骼肌肉发育异常:表现为肢体肌肉发育不良、肘（指）关节挛缩。7、巨结肠:先天性巨结肠或胃肠道闭锁，需在新生儿或婴幼儿期进行手术干预。耳聋-蓝巩膜-脆骨综合征又称VanderHoeve综合征，以听力下降、蓝巩膜和骨质脆弱易骨折为主要特征，是一种常染色体显性遗传性疾病。临床特征：1、骨密度减低导致的反复多次骨折。X线显示受累骨骼骨皮质变薄，骨质广泛疏松。2、超过50%的患者在40岁时出现听力下降，耳聋性质为传导性或混合性聋，听力下降呈渐进性。3、巩膜异色，颜色可为蓝色或灰色。耳聋甲状腺肿综合征（pendred综合征）综合征是由SLC26A4基因的有害变异引发的。临床症状：1、感音神经性耳聋大部分患Pendred综合征的患者，出生后听力损失的程度为重度-极重度。少数患者会在几岁的时候发生听力下降，这部分患者可能是在感冒或身体发生剧烈碰撞之后发生，并且听力进行性下降，直至重度-极重度听力损失。2、Mondini畸形通过颞骨CT可见前庭水管扩大，耳蜗可见Mondini畸形（耳蜗的顶转和中转融合）；颅脑核磁可见内淋巴囊肿大，前庭水管扩大。3、甲状腺肿是Pendred综合征的一个重要特征，约73%~83%的Pendred综合征患者有甲状腺肿。通常在青春期出现，一般20~30岁时甲状腺肿最显著，甲状腺肿的大小与听力障碍程度无关。鳃—耳—肾综合症（Alport综合症）Alport综合征（Alportsyndrome）亦称遗传性进行性肾炎，临床特点是血尿、蛋白尿及进行性肾功能减退，部分患者可合并感音神经性耳聋、眼部异常、食管平滑肌瘤等肾外表现。约85%的Alport综合征患者是COL4A5或COL4A5和COL4A6两个基因突变导致的X连锁显性遗传，其中男性患者病情较重，40岁前肾衰竭的比例达90%，女性患者病情相对较轻。约15%的Alport综合征患者是COL4A3或COL4A4基因突变导致的常染色体遗传Alport综合征，患者几乎均在30岁前出现肾衰竭。

2020年临床基因组科学协会（associationforclinicalgenomicscience，ACGS）发表了关于基因变异评级分类的实践指南，对于正确认识基因变异致病性及单基因遗传病报告规则与标准提供了很好帮助，现将报告标准/规则部分重要内容摘录如下，供大家参考，更多详细内容请参考原始文献。01关于临床意义不明变异（variantsofuncertainsignificance）的进一步分类在2015年美国医学遗传学与基因组学会(ACMG)和分子病理学协会(AMP)制定的基因变异评级分类中指出意义不明变异（variantsofuncertainsignificance）的致病可能性在10%-90%之间，各实验室对于该类变异可以进行进一步分类，但不写入检测报告中。在本研究中，根据贝叶斯模型，建立了意义不明变异的亚分类标准，对于不同亚分类是否写入报告也做了详细说明。在该亚分类中，根据不同评级指标构成，共分成6类，依次用Hot、Warm、Tepid、Cool、Cold、IceCold代表0，致病可能性依次较低。02临床意义不明变异（variantsofuncertainsignificance）报告规则除非经过多学科诊疗（Multi-disciplinaryTreatment，MDT）讨论决定将某些特定意义不明变异写入报告，否则只有处于“Hot”/“Warm”两个层级且“可获取其他证据将该变异升级为疑似致病（likelypathogenic）”的情况才可以将该类变异写入检测报告，包括但不局限于以下情况：可进一步获取先证者父母样本进行相关遗传学分析，评估是否适用新发相关证据（PS2/PM6）而导致变异评级升级；家系中存在足够多的患者，可进一步进行遗传学分析，评估是否适用家系共分离相关证据（PP1）而导致变异评级可以升级；补充神经影像学、肌肉活检等检测有助于进一步明确患者表型特异性，可以评估是否适用表型特异性相关证据（PP4）而导致变异评级升级;补充相关功能实验，如进行转录组分析目标变异是否影响剪切，可以评估是否适用功能研究相关证据（PS3）而导致变异评级升级。若可以通过补充其他相关证据影响临床意义不明变异的评级，在最终的基因检测报告中应该详细列出这些证据。需要注意的是对于遗传机制不符、隐性遗传病只检出1个意义不明的变异等情况，都不应该写入报告。03先证者变异报出规则（Recommendedapproachtoreportinggenomicvariantsinprobands）1、致病变异-pathogenic写入报告，检测结论为“基因检测确诊疾病”、“基因检测确诊基因相关疾病”等，代表极有可能该变异为临床发病原因，变异致病可能性>99%。2、可能致病变异-likelypathogenic写入报告，检测结论为“基因检测检测结果支持疾病诊断”，代表该变异是临床发病原因的可能性很高，变异致病可能性>90%。3、意义不明变异-进一步检查补充相关证据可升级为可能致病写入报告，检测结论为“不确定，需进一步补充相关证据”，详见上文第二部分详细介绍。4、意义不明变异—“hot/warm/tepid”，暂时无法获取更多证据。通常不写入报告，检测结论为“未能找到明确致病变异，但注意要写明不排除其他遗传因素”，需注意若经过多学科诊疗（Multi-disciplinaryTreatment，MDT）讨论一致认为该变异可以写入报告的情况下应该写入检测报告。5、意义不明变异-“cool/cold/icecold”级别不写入报告，检测结论为“未能找到明确致病变异，但注意要写明不排除其他遗传因素”，该类变异通常不致病，会增加后续遗传咨询复杂性，除非经过多学科诊疗（Multi-disciplinaryTreatment，MDT）讨论认为应该写入报告。6、可能良性/良性-likelybenign/benign不写入报告，检测结论为“未能找到明确致病变异，但注意要写明不排除其他遗传因素”。7、隐性遗传病相关变异对于隐性遗传病，若仅检出1个意义不明变异，建议不写入报告。

Ｂ超是孕期最基本的检查之一，它就是用探头把超声波传递到人体内，超声波遇到不同的组织器官产生不同的反射，用仪器分析探头接收到的反射回来的超声波，就能看到探头所在部位的脏器或者病灶的形态以及与周围器官的关系。早孕期超声检查重要性1.明确孕囊的位置，判断是宫内妊娠还是异位妊娠。2.核实孕周，了解胚胎发育情况。3.判断胚胎的数目。4.观察胎盘的早期发育。5.检查子宫动脉血流和s/d比值。6.及时早期发现子宫及双侧附件的异常。早孕期超声检查指标1、妊娠囊（GS）：表现为宫腔内圆形或近圆形的光环，轮廓完整，囊壁呈均匀增强回声。妊娠囊5周时约占宫腔的1/4，妊娠10周时占满子宫腔，妊娠9~10周后可见早期胎盘。经腹超声最早在停经后6周可见，经阴道超声最早5周可见。一般β-HCG1800-2300IU，经阴道超声检查可100%显示宫腔孕囊。需第一次行三维彩超检查，确定宫内、宫外妊娠及其它宫角部妊娠、子宫瘢痕切口妊娠等。妊娠囊距子宫侧壁大于5mm或距宫角部达15-20mm，宫角部妊娠可能性不大。妊娠囊距子宫瘢痕切口大于20mm，基本可排除子宫切口妊娠。孕5周孕囊直径约4-12mm，孕6周孕囊直径约14-18mm，孕9周前，孕囊直径每天增长约1.2～1.5mm。孕囊平均直径8-10mm，阴超可见卵黄囊，孕囊直径＞10mm阴超未见卵黄囊，提示空孕囊。2、卵黄囊：经腹超声最早6周可查见，经阴道超声最早5周（35天），HCG＞7500IU/L可见卵黄囊。呈“O”型，壁薄，中央为无回声。早孕期卵黄囊直径3-6mm，卵黄囊大小随孕周变化，每日增加0.1mm，妊娠10-11周卵黄囊直径最大，达5-6mm，后开始萎缩，一般12周后完全消失，最晚不超过13周。卵黄囊＞6.1mm提示发育异常，＞7mm胚胎停育可能性较大，＞8mm胚胎极少存活。大卵黄囊与胚胎染色体异常有关。孕囊平均直径＞8mm，阴超可见卵黄囊；孕囊平均直径＞18mm，腹超可见卵黄囊；孕囊直径＞10mm未见卵黄囊，有胚胎停育的可能。3、胚芽（CRL）和胎心：经阴道超声最早6周，经腹超声最早7周，HCG水平大约为30000-50000IU/L时可以见到胚芽及胎心搏动，CRL直径1-4mm。9周前CRL每天增长1mm，至9周CRL约26mm。CRL≥5mm未见胎心，有胚胎停育可能。B超见CRL若此时HCG＜30000IU/L，提示HCG上升缓慢。HCG＞50000IU/L未见胚芽和/或胎心，胚胎停育的可能较大。46、胎心率：6周前：100～115次/min至8周：144～159次/min9周后：137～144次/min5、妊娠龄：妊娠龄（天）=妊娠囊平均内径（mm）+30(适用于孕7周内)妊娠龄（天）=胚长（mm）+42(适用于孕7周～12周)妊娠龄（周）=头臀长CRL（cm）+6.5(适用于孕7周～12周)孕6-12周，以CRL预测胎龄最准确。6、妊娠囊内各结构出现时间：①孕5周出现孕囊双环状。②孕5～6周出现卵黄囊。③孕6～7周可见胚芽及胎心管搏动。④孕7～8周可见胚胎轮廓。⑤孕8～9周可辨头体及肢芽。⑥孕9～10周可见胎头及脑泡。⑦孕10～11周可见四肢骨及指趾。⑧孕12周以后可见四腔心及脊柱。7、囊芽差孕囊直径：[（长＋宽）÷2]孕囊直径：[（长＋宽＋厚）÷3]正常孕囊与胚芽之差：孕囊平均直径－胚芽长度＝14-18mm。在孕9周前超出此范围提示胚胎发育不良，包括大孕囊和小孕囊；孕9周后参考价值明显变小。小孕囊：孕囊平均直径与CRL长度之差＜14mm为小孕囊，10-13mm为轻度小孕囊，6-9mm为中度小孕囊，≤5mm为重度小孕囊。轻度小孕囊--胚胎停育机率约10%-20%；中度小孕囊--胚胎停育机率约50%；重度小孕囊--胚胎停育机率达78%；囊芽差＜3mm提示胚胎停育。小孕囊多数在检查后1-2周左右出现宫腔积液或阴道出血；小孕囊保胎成功率较大孕囊明显降低。大孕囊：孕囊平均直径与CRL长度之差大于18mm为大孕囊。19-21mm为轻度大孕囊，22-24mm为中度大孕囊、≥25mm为重度大孕囊。大孕囊部分在检查后1-2周出现宫腔积液；经保胎治疗后多数大孕囊预后良好。8、胚胎停育诊断标准：①头臀长度≥7mm且无心跳；②孕囊平均直径≥25mm且无胚胎；③检查出无卵黄囊的孕囊2周后不见有心跳的胚胎；④检查出有卵黄囊的孕囊11天后仍不见有心跳的胚胎。满足以上条件的任何一项，可以超声诊断为妊娠失败。9、羊膜与绒毛膜融合时间：孕12～16周。个别晚妊期仍可见，无意义。今日小贴士医生说了多少遍，你为什么总是不相信？1、B超对胎儿不会有影响！超声波对人体会产生多种效应，其中最主要效应是热效应，不会产生电离辐射，而诊断用超声波热效应极低，尤其在孕检期间使用胎儿成像模式时，其输出能量一般是经过了严格限制，B超探头使用的频率约在3-5MHz，探测声强度小于10mW/(cm^2)，这些强度在国家规定的强度范围之内，并且探查的时间较短，常在5分钟左右就可以完成整个检查。B超对于胎儿的危害是极小的、可以忽略不计，不会影响胎儿的先天发育，所以做B超检查是安全的，也是确保胎儿正常发育的重要检查方法。2、阴超不会导致流产！阴超只是将探头伸入阴道，并未进入宫腔，不会碰到孕囊。阴道B超主要优点就是不用憋尿，节省时间，而且对孕妇尤其是腹壁脂肪层厚的孕妇超声图像显示比较清晰，在胚芽还比较小的时候就可以清楚的观察到。腹部B超则对孕妇憋尿程度及腹壁厚度要求比较高，对尿憋的不够或腹壁脂肪层厚的孕妇，可能会探查不清晰。近几年有国外研究提出，过度憋尿可能会引起早孕期子宫收缩，因此早孕期阴道超声检查是首选。3、这几天怎么没长？胚胎就像一只虾米，有是伸直，有时稍弯曲，所以测量胚芽（CRL）可能有1-2mm的误差，注意复查监测。