NO.1 什么是乳腺钼靶?其检查价值如何?乳腺钼靶成像通过低剂量的X线照射乳房而获得乳腺图像,被广泛地运用于乳腺疾病的筛查和诊断上。它具有全面、直观、操作简单、安全和费用比较低廉等特点。它作为乳腺癌的普查工具,结合乳腺超声、乳腺磁共振等其他检查方法的补充,有助于早期发现乳腺癌,从而使接受普查的人群乳腺癌病死率下降。乳腺钼靶图像清晰、对比度适宜,可清楚显示乳房内小于25px的结节性病灶,较准确地定性、定位。它常能检查出医生不能触及的肿块,尤其是大乳房和脂肪型乳房,检出所谓的“隐匿性乳腺癌”。其辐射剂量很低,低至每人次(两侧四位)0.003Gy(放射学单位)以下,对人体危害极小。对于临床诊断明确的乳腺癌,乳腺钼靶可帮助明确肿瘤的位置、肿瘤的浸润范围、有无多发癌灶以及对侧乳腺的情况,以上资料对于正确制定治疗方案是非常重要的。也就是说,乳腺钼靶具有两大功能——筛查和诊断。筛查功能是指通过对没有症状的女性进行钼靶检查而早期发现病变。诊断功能是指通过评价临床发现的可疑病变而辅助诊断,或通过随诊进行前后片子对比而发现可能的病灶。总而言之,乳腺钼靶(1)作为一种相对无创性的检查方法,可以比较全面而正确地反应出整个乳房的大体解剖结构,观察各种生理因素(如月经周期、妊娠、哺乳等)对乳腺结构的影响,并可以动态观察;(2)协助鉴别出乳腺的良性病变和恶性肿瘤;(3)早期发现可疑病变,定期随访摄片观察;(4)对于乳腺癌患者进行内分泌治疗、放疗、化疗后的病变情况进行随访检查,观察疗效,并对健侧乳房进行定期监测。经典地,每对1000个普通女性人群进行钼靶筛查,其中8%因为发现可疑病变需要进一步检查,1%患者因可疑恶性病变需要活检或手术,约0.3%最终证实为新发乳腺癌。NO.2 哪些情况需要做乳腺钼靶检查? 女性乳腺疾病普查——除了遗传性乳腺癌等高危患者需在25岁前使用钼靶筛查乳腺癌,一般建议30岁以后的女性可以定期行乳房超声或(和)钼靶筛查乳腺疾病,而40岁以后的女性最好进行每年一次的钼靶筛查。乳腺出现皮肤增厚、炎症性表现、血性乳头溢液和腋窝淋巴结肿大等症状时,需进行钼靶检查以发现乳腺组织中的隐匿病灶。乳腺肿块,需明确肿块的性质。新发现的乳腺癌,在确定治疗方案之前需全面检查乳腺,以明确有无隐匿性的病灶和确定病变的范围、性质等;如果发现是多中心病灶,则禁忌乳腺癌保乳手术。乳腺癌保乳术后,需复查钼靶以明确是否已将所有可疑钙化灶切除。在术后6个月,12个月,此后每年一次进行钼靶督查,观察有无复发。其他乳腺专科医生认为需要的情况。另外,由于极低的照射剂量,当怀孕妇女和哺乳中妇女行临床体检和超声检查时发现可疑病灶需进一步证实病变性质时,钼靶并非禁忌。NO.3 怎样读懂钼靶片和报告?首先,举一个乳腺X-Ray影像诊断报告的例子:XXX,女,40岁,检查名称:双侧乳腺X线摄片影像学表现:双侧乳腺皮肤及乳晕未见明显增厚,乳头无凹陷。皮下脂肪组织结构层次清晰。双侧腺体较丰富,呈团片状、结节状密度增高影,腺体结构较紊乱,大致对称。未见明显异常肿块,右乳散在点状、斑片钙化。左乳多发粗细不一的钙化,部分成簇,内侧不对称局灶性斑片状密度增高影。影像学诊断:双侧乳腺增生改变,右乳散在点状、斑片钙化,拟BI-RADS 2类;左乳多发粗细不一的钙化,内侧部分成簇伴FAD,拟BI-RADS 4b类,请结合临床查体及超声检查,并建议进一步MRI检查,随访。据此钼靶报告,临床医生考虑双乳增生,右乳良性病变,左乳病变性质不明,中度可疑恶性,建议病人行左乳钼靶定位下活检(见本节第五部分)。医生如此判断和建议,其中的原因是什么呢?又如何读懂类似上面的报告单以及片子呢,下面就为各位读者朋友细细的讲解。(一) 正常乳腺的钼靶表现在乳房钼靶片中,乳房的各部分结构会以黑白相间的影像显示出来。正常乳腺在钼靶片上表现为圆锥形,底位于胸壁上,尖为乳头,呈类圆形阴影。皮肤呈光滑整齐、密度稍高的条状阴影。皮下脂肪表现为皮肤下方的密度较低透亮带。乳腺导管、腺体和纤维结缔组织呈白色,而相对模糊的灰色或黑色部分则是脂肪组织。腺体密度会随着年龄、激素水平和妊娠哺乳的变化而变化。正常乳腺的钼靶表现个体差异很大,美国放射协会将正常乳腺分为4型:脂肪型(乳腺大部分组织为脂肪,透亮度较高),少量腺体型,多量腺体型,致密型(乳腺大部分组织为腺体,非常致密,透亮度较差)。其中对脂肪型乳房的病变发现率最高,而致密型乳房由于显像不清,病变的发现率较低。(二)乳腺病变在钼靶上的表现乳房病变一般呈不透光的白色,主要可分为以下几种图像改变:2 钙化钙化点吸收X线,因此在钼靶片上呈亮白色,包括片状钙化,簇状钙化,细点状微小钙化等。对钙化的仔细评估在钼靶诊断中占有重要的地位,评估内容包括钙化的位置、形态、分布、数量和是否变化进展。细小、颗粒状、成簇的微钙化点是乳腺癌的一个重要的早期表现。国外统计资料表明,占30%~50%的乳腺恶性肿瘤伴有微钙化。而粗大的钙化常常为乳腺纤维腺瘤。双侧乳腺同质的棒状钙化常为良性的导管扩张疾病。大的钙化内包含透光区多为良性病变如创伤后脂肪液化或钙化的囊肿。皮肤的钙化一般无需干预。2 肿物肿块的评估内容包括大小、形状、边缘和密度。乳腺肿块与其周围乳腺组织相比,多数呈高或等密度,极少数可表现为低密度。几乎一半的乳腺癌在钼靶上表现为肿块。形状不规则、界限不明确应考虑恶性可能。但是,即使边缘光滑的肿块仍需超声鉴别是囊性肿块还是实性肿块,必要时活检。若肿块呈现黑色(即透光,脂肪密度区)则多为良性病变如创伤后脂肪液化坏死形成囊腔或良性错构瘤。2 结构扭曲是指正常结构被扭曲,而无明显可见的肿块,包括从一点发出的放射状影和局灶性收缩,或者在实质的边缘扭曲。除非该处为既往活检或炎症发生的区域,否则一般需要活检进行病理检查。而新发的皮肤局部回缩和乳头回缩,具有恶性病变的高风险可能,同样需要组织活检以防漏诊。2 其它征象如局部皮肤增厚,既可能是良性疾病,也可能是恶性疾病,恶性病因包括炎性乳腺癌和已知的癌肿侵犯到皮肤表面,良性病因包括感染和静脉栓塞。新发现的局部两侧乳房不对称改变,有可能是早期乳腺癌所带来的细微改变,应予以重视。(三) BI-RAIDS 报告系统(钼靶)BI-RADS报告系统是美国放射学协会推广的乳腺影像报告和数据系统,通过对乳腺影像学改变进行分类,从而指导临床对病变的处理。BI-RADS分级及其意义如下:BI-RADS 分级意义BI-RADS 0级需要结合其他检查BI-RADS 1 级无异常发现BI-RADS 2 级良性病变BI-RADS 3 级良性病变可能,需短期随访BI-RADS 4 级可疑恶性病变4A低度可疑4B中度可疑,建议活检4C高度可疑但不肯定,建议活检BI-RADS 5 级恶性可能性很大,建议活检或手术BI-RADS 6 级病理已经证实恶性病变(注:其中4级包括4A、4B、4C 3个等级)(四)常见乳腺疾病的钼靶表现1.乳腺增生性疾病乳腺增生是指乳腺上皮和纤维组织增生,是妇女常见病多发病,主要由性激素不平衡引起,好发于20-40岁,典型表现为乳房呈结节状、团块状,且伴有乳房胀痛,在月经前尤为明显。2.乳腺纤维腺瘤乳腺纤维腺瘤是发生于乳腺小叶内纤维组织和腺上皮的混合性瘤,为最常见的乳腺良性肿瘤,与内分泌失调有关,好发于20-30岁,临床上常表现为光滑活动的包块,易于切除。钼靶表现为(1)肿块:为圆形、椭圆形或半圆形,相对规则的形状,界限清楚,边缘光滑;(2)密度:钼靶片显示为中等密度,透过病灶尚可见到血管和小梁结构,这是与乳腺癌鉴别的重要依据,因为乳腺癌的密度较高,不能透过病灶见到其他组织;(3)钙化:纤维腺瘤的钙化一般比较粗大,边缘不规则且锐利,另外还可见瘤周钙化,可表现为蛋壳状或斑点状,钙化的密度较高而均匀;(4)肿块的数量和体积:可为单发,也可多达十几个甚至乳腺满布肿块,直径多在25px-75px,其钼靶上的体积一般≥查体时肿块的体积。3.乳腺囊肿临床上大多无明显症状,体检时可摸到质韧圆形肿块。多由于内分泌失调,雌激素过多而孕激素减少引起导管上皮增生,管腔内的细胞增多,导致导管迂曲、折叠,折叠处管壁缺血坏死,扩张后形成囊肿。钼靶表现为低密度或等密度的肿块,形态较规则,呈圆形或卵圆形,边界清楚,有时可见“光晕征”;大部分肿块无钙化,即使有也表现为蛋壳状钙化或牛奶状钙化,呈线样或半月形。4.乳腺癌绝大多数乳腺癌在钼靶片上表现为肿块、钙化和(或)结构扭曲,或者三者兼而有之。90%的乳腺癌患者的钼靶片中可见到肿块和钙化。(1)肿块:表现为乳房的占位性病变。由于乳腺癌向周围正常组织浸润,常为不规则形或分叶状。边界常呈边缘小波浪状的改变、模糊不清,与周围正常组织分界不清,特征性的表现常为“毛刺”状或“星”状。密度一般较高,且易出现密度不均。(2)钙化:前面亦提到,钙化的评估在乳腺钼靶诊断中具有重要意义。钙化一般位于病变实质内, 大小一般<0.5㎜,在放大摄影下可见形状各异、大小不等,细线状或细线分枝状,呈簇状分布,常与肿块有关。一般认为微小钙化越多,恶性可能性越大,5个或更多的成簇的钙化点应警惕恶性病变的可能。钙化如沿着导管线性分布,则提示病变为导管来源;如分布于一个象限,则提示为一个导管及其分支的病变;如在<50px3的出现大量钙化灶,则为簇状分布。(3)结构扭曲,常为有经验的医生在读片时的主观感受,是比较直观的,主要表现为小锯齿状改变和皮肤、乳头回缩。前面提到过,除非该处乳腺在钼靶检查之前进行过穿刺活检或受过外伤,不然一旦有结构异常都最好进行活组织病理检查,明确病变性质。 值得注意的是,乳腺浸润性小叶癌由于肿块不易被识别,以及仅有5%与微钙化相关,因此难以被钼靶所发现。乳腺浸润性粘液癌和髓样癌可能在钼靶上表现与良性疾病如囊肿和纤维瘤类似,此时需借助乳腺B超发现肿块和活检确定诊断。NO.4 钼靶检查有哪些注意点? 乳腺摄片摆位标准的乳腺钼靶检查包括双侧乳房正位、侧位的X光摄片,共四次曝光。有时还需投照侧斜位、局部点片和点片放大摄片。乳腺压迫成像是将乳房放置于乳房托板上,再施加适当压力缓慢压迫乳房进行曝光,这主要是由于乳房各部分厚薄不均,而钼靶X线的穿透力较弱,直接照射可出现各部分曝光过度或曝光不足,因此压迫乳房使各部分厚薄均匀和减少乳房滑动,提高成像质量的同时也可以降低放射剂量。病人在压迫成像的过程中有时会有轻微疼痛,但每次持续时间较短,仅需几分钟即可,病人是可以耐受的。 影响乳腺钼靶检查准确性的因素良好的钼靶检查图像离不开病人的配合。影响乳腺钼靶检测敏感性和特异性的因素包括乳房腺体密度,年龄,激素替代治疗,乳腺癌的生物学亚型和乳房厚度等。一般而言,随着BMI指数[体重(公斤)/身高(米)的平方]增高,乳房厚度增大,钼靶成像质量会随之下降。乳房腺体密度越高,越不容易发现隐匿的恶性病灶。随着年龄的增加,乳房腺体组织的密度会减少,钼靶检查的敏感性和特异性较高。但若在围绝经期使用包含了雌、孕激素在内的激素替代治疗会增加乳腺的密度,加大检出乳房疾病的难度,此时可以借助乳房超声,磁共振,数字钼靶等其他手段协助诊断。使用他莫昔芬等抗雌激素治疗则相反,即提高钼靶检出乳房病变的敏感性。乳房假体,尤其放置于胸肌前的假体,会吸收X线,从而影响乳腺钼靶检查的敏感性。如果发现乳房肿块或局部皮肤增厚,在活检之前应做好相关影像学检查,以防止活检后可能造成改变影像成像。乳腺癌术后进行钼靶检查,术后改变可能会干扰读片,应密切随访、对照前片,并结合其他影像检查和临床查体,仔细评估。 乳腺钼靶存在的局限性尽管钼靶检查是目前早期诊断乳腺疾病的主要方法,但也存在一定的局限性。乳腺钼靶的X线剂量虽小,但如果经常照射对人体是有损害的,所以年轻未婚、怀孕期间和哺乳的女性应尽量少照射X光;两次钼靶检查相距不足3个月者,最好选择其他方法,以免射线照射过多;乳腺癌术后放置乳房假体,如硅胶假体,它可能会掩盖病灶,也不宜用钼靶检查。钼靶检查并不能发现100%的乳腺癌,这主要是由于乳腺钼靶的穿透力有限,乳腺癌术后或乳房再造术后乳房结构变异,以及致密型的乳房使得显像效果不佳,所以仍有5%-15%乳腺癌表现为假阴性,也就是有部分癌肿乳腺钼靶检查是发现不了的;乳腺钼靶检查也有一定的盲区,容易遗漏乳房较高较深位置及乳房尾部的病变。因此即使钼靶检查结果没有发现异常,若临床上包括体检及其他检查怀疑有恶性可能,都建议做活检以明确诊断。另外,对于发现表现为乳头溢液的导管内疾病,钼靶的敏感性较差,此时建议行乳晕后超声或导管镜检查。辅助检查项目是临床医生为了做出诊断或决定下一步的处理和治疗而开单的。某一项检查结果应该结合病史、临床体检及其他检查结果而做出综合诊断。患者朋友切勿在一知半解的情况下,妄下判断。NO.5 什么是钼靶定位?如何进行钼靶定位下活检?n 乳腺钼靶立体定位技术乳腺钼靶立体定位技术是目前发现早期乳腺癌的检查手段之一。乳腺钼靶立体定位是在乳腺钼靶摄影的基础上,配备电子计算机辅助立体定位装置,对乳腺内触及不到的可疑病灶进行立体定位,一般定位误差不超过12.5px。正如卫星定位一样,乳腺钼靶通过多个角度的测量计算,精确的算出病灶的位置。其有以下几个优点:(1)计算机辅助处理数据和定位,操作简便;(2)图像清晰直观,可随意调节病灶与周围组织的对比度,它可以发现病变、明确部位、确定性质,结合其它检查方法准确率高达96%;(3)定位下活检还可提供术前诊断从而有助于临床医师确定合理的治疗方案,减少不必要的手术和不放过任何可疑病灶。n 乳腺钼靶定位下活检钼靶片上有下列X线表现者应考虑进行钼靶定位活检1.砂粒样的细小、簇状钙化,其可以是早期乳腺癌的唯一征象;2.砂粒样的细小钙化伴微小肿块或结构紊乱影像;3.局限性密度增高肿块影;4.乳腺结构紊乱影像;5.复查患者原病灶密度增高或范围扩大或出现钙化。6.其他情况,乳腺专科医生认为需要。钼靶定位活检的步骤操作时病人一般是坐着的,也可仰卧;医生分析钼靶片后,将患者乳房可疑的病变部位准确置于X线机托板上,并加压固定在压迫器的中心位置;X线从0°和左右15°投射,在X线片中测量病灶的位置;测得的数据可以自动输入计算机,得出病灶的具体深度后,指示穿刺针自动调节在受检位置处;穿刺部位皮肤常规消毒,局麻后,用自动活检枪将活检针通过穿刺架快速射入病灶,即可取得活体组织标本。多次多点取材时,位置和深度可由计算机调节。如果采用钼靶定位下开放性外科活检,则可通过穿刺针放入一个支架以标记病灶,待定位设备移除以后,即可在局部麻醉或全身麻醉下找到标记支架连同病灶一并切除并活检。手术后应按压穿刺点至少15分钟或直至出血停止,以防形成较大的血肿,同时穿刺部位也可放置冰袋以消肿和减轻疼痛;患者在术后几天内不可服用阿司匹林或其他抗凝药,以免加重出血;同时应注意这种检查并不是一劳永逸的,即使诊断为良性病变,半年后仍然需要随访。乳腺钼靶定位活检的局限性乳腺钼靶定位下活检术的价值虽高,但并非适合所有患者,如(1)不能耐受20-40分钟的静止状态;(2)乳房过于扁平而小;(3)病灶太靠后而不能准确定位;(4)钼靶片上病灶不清晰,定位困难者;(5)乳房内有硅胶假体者;(6)凝血功能异常。以上患者应避免进行钼靶定位活检术。本文系张熙医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
年轻早期乳腺癌的发病人数逐年上升。2009年SEER数据[1]显示,发病年龄小于35岁和小于45岁的乳腺癌患者分别占1.9%和12.1%。在中国,有资料显示,发病年龄小于45岁的乳腺癌患者占所有乳腺癌人群的27.33%[2]。随着乳腺癌综合诊治技术不断提高,乳腺癌5年总体生存率超过89%。基于我国晚育的现状,越来越多的年轻早期乳腺癌新发病例在诊断时可能尚未生育。因此,乳腺癌患者生育能力的保存问题显得紧迫而且重要。1妊娠对年轻早期乳腺癌患者预后的影响及妊娠时机的选择1.1妊娠对年轻早期乳腺癌患者预后的影响理论上,妊娠时雌激素水平增高可能增加早期乳腺癌患者的复发、远处转移或死亡风险。国际乳腺癌研究工作组(IBCSG)研究却提示,年轻早期乳腺癌诊断后妊娠可以降低56%的死亡风险[3]。近年Largillier R[4]等和Kranick JA等进一步证实,妊娠不会增加早期乳腺癌局部复发、远处转移和死亡的风险。值得注意,选择妊娠的患者往往预后较好,以上研究可能存在选择偏倚。总体而言,目前的数据倾向于支持早期乳腺癌患者妊娠是安全的。至于哪部分病人可以妊娠,文献报道较少,Largillier R[4]等认为,早期乳腺癌患者无论高危低危,都可以考虑妊娠,关键在于选择妊娠时间。1.2妊娠时机的选择早期乳腺癌综合治疗后,如何选择妊娠时机,虽尚无定论,经典的观点认为,如果激素受体阳性,手术后5年,在完成了内分泌治疗后可以妊娠;如果激素受体阴性,从手术到完成化疗等综合治疗2年以后即可妊娠,因为大多数复发发生在术后2年内。Largillier R[4]等由Cox回归模型得出妊娠预后评分指数(见表1),总和≤6分为低危,7-9分为中危,≥10分为高危,并指出低危表1 早期乳腺癌患者妊娠预后评分指数妊娠预后指标赋分值肿瘤大小(T)T0-T10T21T3-T44孕激素受体状态阳性0阴性2SBR组织学分级I0II3III4未分级或丢失数据-1淋巴结状况00腋窝未清扫21-35>38患者完成治疗后2年可以妊娠,而高危患者完成治疗后5年再妊娠较为稳妥。鉴于卵巢功能随着年龄增大逐渐下降,亦不宜过分延迟受孕时间。2 早期乳腺癌综合治疗与妊娠2.1化疗对生育力的影响 流行病学与实验室都证实了雌激素水平与乳腺癌的发生发展密切相关,化疗后停经或闭经对于治疗乳腺癌,尤其是激素受体阳性的病人是有益的。最近Swain SM等前瞻性临床试验表明,淋巴结阳性的早期乳腺癌患者化疗后的停经或闭经状态与较高的无病生存率和总生存率相关[5]。但是对年轻乳腺癌患者,化疗对生殖细胞产生直接毒性损害和功能抑制,增加了不孕不育的风险。最常见的是烷化剂,如环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),系细胞周期非特异性,会破坏始基卵泡,导致卵巢部分纤维化及功能丧失。动物实验表明,化疗会损害卵母细胞遗传物质或产生异倍体,使流产率和胚胎畸形率增加。但是,人群研究未显示化疗会增加胚胎畸形的风险。其中的原因可能有两个:化疗与妊娠间期长,足以自我修复;致死性突变导致极早期流产而未检测到。Kontzoglou K等研究提示,化疗后妊娠不会增加下一代智力低于正常或躯体功能不全的额外风险。因此,通过正规的产前检查,化疗后的癌症患者可以生出健康的下一代。2.2 内分泌治疗对生育力的影响内分泌治疗药物是激素受体阳性的乳腺癌患者的一线治疗药物。他莫昔芬属于己烯雌酚类似物,没有生殖腺毒性,但具有致畸性,服用期间,禁忌妊娠。在完成5年的治疗后,妊娠被视为是安全的。但是对于年龄较大的女性患者,五年的治疗时间无疑会给她们的生育力带来极大的威胁。2.3 靶向治疗对卵巢功能的影响 靶向治疗药物如抗HER2过表达药物曲妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼等,在显著提高药物敏感性患者生存率的同时,不会对卵巢功能产生影响。3辅助生殖技术(Assisted Reproductive Techniques, ART)在癌症诊治领域的应用全身辅助治疗前可以进行胚胎冷冻、卵子冷冻或卵巢组织冷冻,使之不受化疗等影响,综合治疗完成以后再重新将胚胎移植回宫腔或者卵巢组织自体移植以获取妊娠。自从1983年第1例冻融胚胎移植的新生儿出生,前两项技术在普通不孕不育患者中已经广泛应用,妊娠率稳定,多胚胎保存的累计妊娠率超过70%,每胚胎活产率18-20%;而卵巢组织冷冻则是近年备受关注的新兴技术。美国肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)[6]建议,一旦诊断明确,临床医生应在化疗前尽早向病人指明化疗可能带来的生育风险,选择性地推荐病人采取保存生育能力的策略。4年轻早期乳腺癌患者保存生育力的方式及适应症 (1)如果有配偶或有捐赠者愿意提供精子,患者可以选择体外受精-冻融胚胎移植(In Vitro Fertilization and Frozen-thawed Embryo Transfer, IVF-FET);(2)如果没有配偶或其他原因不能保存胚胎,可以选择卵子冷冻保存;(3)部分卵巢组织乃至整个卵巢冷冻保存;(4)在化疗过程中,还可以应用促性腺激素释放激素类似物(Gonadotropin Releasing Hormone analog , GnRH-a)可逆地抑制卵巢功能,以保护卵泡不因化疗药物而耗竭。4.1 体外受精-冻融胚胎移植(IVF-FET)IVF-FET主要步骤为:1用或不用药物促进卵泡发育,即自然周期或超促排卵周期;2检测卵泡发育;3B超引导下取卵;4配子体外受精;5胚胎体外培养及冷冻保存;6冻融胚胎评估;7优质胚胎移植和黄体支持。4.1.1自然周期与超促排卵IVF自然周期-体外受精(Natural Cycle IVF, NCIVF)较超促排卵IVF引起的雌激素水平较低,但却存在每周期成熟卵母细胞和胚胎数量少、失败率高等不足,一旦失败,时间紧迫的手术后年轻早期乳腺癌患者很可能没有机会进入第二个自然周期。超促排卵即在卵泡早期给予外源性的促性腺激素,增加每月经周期的成熟卵母细胞数目,以提高每周期妊娠率,一般需要2周时间。多数患者从乳腺癌手术到化疗的时间间隔是4-6周,最长不能超过12周,因此有充分的时间进行超促排卵和IVF。但是,采用传统方式促排卵,如较大剂量应用卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone, FSH)、氯米芬(Clomiphene)、人绒毛膜促性腺素(Human Chorionic Gonadotropin, hCG)等,会导致体内雌二醇(E2)水平明显升高,对乳腺癌预后产生不良影响。因此,针对乳腺癌患者,寻找一种安全有效的促排卵方法一直是生育力保存工作的重心。4.1.2超促排卵IVF-FET4.1.2.1应用他莫昔芬或芳香化酶抑制剂超促排卵他莫昔芬(Tamoxifen, TAM) 是选择性雌激素受体调节剂,与氯米芬结构类似,早在上世纪70年代就已用于不排卵的不孕症患者。低剂量应用时,它的较弱的雌激素活性可以促进垂体前叶分泌促性腺激素,刺激和诱发排卵,同时其较强的抗雌激素作用可以对激素受体阳性的病人发挥抗肿瘤效应,降低了超促排卵带来的预后风险。芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors, AI)可以1分别抑制雄烯二酮和睾酮向雌激素和雌二醇转变;2增加卵泡对促性腺激素的敏感性,增加成熟卵泡数量,降低对促性腺激素的需要量。第三代芳香化酶抑制剂如来曲唑已广泛用于治疗激素受体阳性的绝经后乳腺癌;并可对氯米芬不敏感的多囊卵巢综合症患者刺激和诱发排卵。来自加拿大的一项多中心分析表明,相比氯米芬,使用来曲唑促排卵不会增加出生畸形儿的风险。4.1.2.2控制性排卵(Controlled Ovarian Stimulation, COS)-IVF-FET的主要循证医学证据 2005年Oktay K等[7]对60名24-43岁的早期乳腺癌病人进行一项前瞻性非随机对照临床试验,比较了单用TAM-IVF-胚胎冷冻保存、TAM-FSH-IVF-胚胎冷冻保存、来曲唑-FSH-IVF-胚胎冷冻保存的效果和复发情况,结果显示联合低剂量FSH可以增加成熟卵母细胞和胚胎数量,来曲唑组和单用TAM组的E2峰值较TAM-FSH组低,中位随访554天,按临床分期进行分层分析,三组和不进行IVF的对照组相比,复发率无统计学差异。2008年Azim AA等[8]对215名化疗前的早期乳腺癌患者进行一项前瞻性非随机对照试验,其中79名入组来曲唑-FSH/ HcG-IVF-胚胎冷冻保存(COS组),其他136名列入不实施保存生育力的对照组, 两组基线特征基本一致,两组10年复发死亡风险评估无统计学差别,结果显示COS组从手术到化疗的平均时间间隔延长,但均不超过12周,COS组平均E2峰值为405.94±256.64pg/mL,平均取卵数10.3±7.75个,平均胚胎冷冻保存数5.97±4.97个,COS组中位随访23.4个月,对照组中位随访33.5个月,两组无复发生存率和无复发生存时间差异无统计学意义。Oktay K等学者建议采用来曲唑作为促排卵的基础药物。具体的操作流程为:月经周期第2或第3天开始口服来曲唑5mg qd,2天后根据患者年龄和窦状卵泡数量加用FSH或hCG 150-300 IU/d,当E2水平高于250pg/mL或最大卵泡直径超过14mm时,加用GnRH拮抗剂来阻止LH峰提前出现。为获得更多的成熟卵母细胞,须至少2个卵泡直径达到20mm。继而应用GnRH-a模拟内源性LH峰,同时停用来曲唑,在36小时后取卵。这里模拟内源性LH峰建议采用GnRH-a是因为它较hCG半衰期短,不会长时间作用垂体而产生E2水平增高。这一临床试验显示了良好的前景,但仍需要更长期的随访和更大的样本量来确证安全性和有效性。4.2卵母细胞冷冻保存 成熟卵母细胞冷冻保存之前需要促排卵,因此同样存在促排卵药物所致体内雌二醇水平升高可能对预后产生影响。近年应用玻璃化快速冷冻技术(Vitrification)防止降温后结晶形成,已接近新鲜卵母细胞体外受精后的妊娠率,达25%~33.3%。如果时间不充裕或患者不愿意承受超促排卵的风险,可以选择自然周期取卵。获得的不成熟卵母细胞需要体外成熟(In vitro Maturation, IVM),可以在冷冻保存前或后进行。Chian RC等[9]应用IVM和IVF到乳腺癌患者中,已有活产婴儿。4.3卵巢组织冷冻保存 卵巢组织冷冻保存是一项进展迅速的低温冷冻技术,它具有以下优点:(1)可以一次保存大量原始卵泡;(2)无需促排卵;(3)唯一适用于青春期前女性的技术。早期乳腺癌极少发生卵巢转移, Sanchez- Serrano M等及Azem F等对冷冻保存的卵巢进行组织学检查,没有发现任何转移。这项技术自2005年以来已经有十余例通过冻融卵巢组织自体移植获得妊娠的报道[10]。但数据有限,且仍然存在许多技术问题,如卵巢组织块的大小选择、冷冻保护剂及程序的优化、移植部位以及手术方式最佳化等,因此还有待进一步开发。5 展望辅助生殖技术给有妊娠需求的年轻早期乳腺癌患者带来了希望。目前瑞金医院等国内各大生殖中心已开展冻融胚胎移植、卵子冷冻与保存等先进技术,为我国年轻早期乳腺癌患者提供了选择的平台。虽然国际上已有不少成功的先例,我们仍应看到还有许多问题值得探讨:1保存生育力最佳时间的选择;2保存了生育力后可否应用原来应该施行的化疗方案或化疗剂量;3过长时间冷冻胚胎或生殖细胞是否产生不利影响;4综合治疗后卵巢功能衰竭的病人如何应用药物维持妊娠;5乳腺癌易感基因BRCA1或BRCA2突变携带者如何选择保存生育力;6目前及未来临床试验对患者及子代进行的更长期的随访结果,等等。我们期待接下来进一步的临床试验。6 结语由于化疗可能导致卵巢早衰,以及长达5年的内分泌治疗会令患者失去妊娠机会,所以生育力的保存可以较好地满足逐年增加的年轻早期乳腺癌患者的需要。7年的临床试验数据初步提示,联合应用AI(或TAM)、FSH与GnRH-a控制性排卵,在完成乳腺癌治疗后进行冻融胚胎移植,不会增加患者复发风险。我们有理由相信,将早期乳腺癌诊治与辅助生殖技术结合起来保存生育能力,前景广阔。参 考 文 献[1] http://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html.[2]王宁, 王斌, 王雅杰. 乳腺癌患者发病年龄和临床病理学参数的相关性研究 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2011,16 (2):134-138.[3] Gelber S, Coates AS, Goldhirsch A, et al. 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J Clin Oncol, 2005,23 (19):4347-4353.[8]Azim AA, Costantini-Ferrando M, Oktay K. Safety of fertility preservation by ovarian stimulation with letrozole and gonadotropins in patients with breast cancer: a prospective controlled study [J]. J Clin Oncol, 2008,26 (16):2630-2635.[9]Chian RC, Huang JY, Gilbert L, et al. Obstetric outcomes following vitrification of in vitro and in vivo matured oocytes [J]. Fertil Steril, 2009,91 (6):2391-2398.[10]Oktay K, Oktem O. Ovarian cryopreservation and transplantation for fertility preservation for medical indications: report of an ongoing experience [J]. Fertil Steril, 2010,93 (3):762-768.