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室管膜下病变主要包括室管膜下囊肿、室管膜下出血液化、室管膜下出血3 种类型。本文主要介绍室管膜下囊肿。因为很多人之前觉得太专业了，看不懂，那么我就把大家最关心的问题拎出来，给大家看。室管膜下囊肿是什么样的啊？室管膜下囊肿（subependymal cysts, SEC）又称室管膜下假性囊肿（subependymal pseudocysts），是指沿着侧脑室前角下壁或临近侧脑室前角侧壁的囊性结构，少见于侧脑室颞角或枕角内壁的囊性结构。是指发生在尾状核头部与丘脑交界处、侧脑室前角旁的室管膜下区域即胚胎生发层基质萎缩残留的血管网引起的缺血、出血、感染所导致的囊肿。是一种少见的脑部良性囊肿。囊腔覆盖有生殖细胞和神经胶质细胞形成的包膜，囊壁薄，边界清，因无上皮细胞，属假性囊肿。根据ＳＥＣ发生位置可分为前角型、体旁型（ 丘脑尾状核切迹区域） （包括凸向室内及室外脑白质）及后角型３型。典型的室管膜下囊肿声像图表现为一侧或双侧丘脑尾状核沟室管膜下囊性结构，可一个或多个，大部分位于侧脑室前角下壁或侧壁，少数可见于枕角或颞角内壁，通常边界清晰。不典型的室管膜下囊肿可边界不清晰、呈方形、高度大于前后径。室管膜下囊肿在头颅横切面时位于侧脑室前角外侧或侧脑室前角与体部交界处的外侧；在头颅冠状面时可见位于侧脑室前角和体部下方；在头颅旁矢状切面时可见位于尾状核头与丘脑交界的室管膜下区, 壁薄, 边界清,部分内可见分隔, 无血流信号, 可单侧发生亦可双侧发生,可单发亦可多发。Ｃｈｉｌｄｓ等认为在脑发育的进程中，生发基质会以从后向前的顺序逐渐消失（首先侧脑室后角，其次丘脑尾状核切迹，最后侧脑室前角）。由于侧脑室前角的生发基质存在时间最长，所以缺氧缺血在前角型的发生率高于体旁型。这种情况常见不常见啊？病因及发生率新生儿颅脑超声检查时发现室管膜下囊肿并不少见，国外文献报道足月健康新生儿出生后第1 天经前囟超声检查时，室管膜下囊肿的发生率为0.5%~5%，国内文献报道正常新生儿室管膜下囊肿的发生率为7.6%~8.19%，患病新生儿室管膜下囊肿的发生率为20.54%。 胚胎发育学胚胎24 周左右，在位于整个脑室系统和脊髓中央管的室管膜下出现胚胎生发层基质，妊娠30~32 周胚胎生发层基质主要集中在侧脑室近尾状核头部和丘脑交界处，相当于室间孔水平的室管膜下，妊娠32 周以后，该基质逐渐萎缩，残留于尾状核头、体部，至足月时基本消失。这种情况什么原因导致的啊？关于室管膜下出血的病理生理过程主要有：①残留的胚胎生发层基质由一些仅含内皮细胞的毛细血管组成，缺乏结缔组织的支持，由于受大脑中动脉垂直供血，对缺氧、高碳酸血症及酸中毒极为敏感，易发生缺血缺氧形成囊肿；②此部位血管壁脆弱，易发生出血，而后形成囊肿；③由于位于室管膜下的胚胎生发层基质细胞具有未分化和有丝分裂活跃的特点，此部位病毒亲和力强，易受感染而形成坏死液化灶。自首次被国外学者描述以来，目前关于室管膜囊肿已超过40 种病理学研究，如代谢性疾病、先 天 性 感 染、染色体异常、双胎输血、过氧化物酶体的紊乱、窒息、线粒体紊乱、乳酸血症或有机酸尿症、胎儿宫内生长受限、Canavan 综合征、过度吲哚美辛安胎、先天性糖基化障碍、心脏病、齐薇格综合征、双侧纹状体坏死和非细菌性感染（巨细胞病毒、风疹、弓形体病、流感）等。目前多数研究认为胎儿室管膜囊肿的发生原因由宫内感染或颅内出血导致。Thun-Hohenstein 及Larroche 等学者认为胚胎生发层基质受到一些病毒损伤性侵袭是室管膜下囊肿的主要发病机制，较易感染巨细胞病毒和风疹病毒，导致生发层基质的液化、分解，最终形成囊肿。室管膜下囊肿是宫内感染影响中枢神经系统的表现之一。 而室管膜下出血多见于早产儿，与早产儿存在胚胎生发层基质有关。室管膜下出血后形成囊腔为室管膜下区出血后吸收的一种表现，于临床上多不需施行特殊处理。胎儿颅内出血的分级采用新生儿颅内出血常用的分级法：Ⅰ级为室管膜下出血，局限性出血，病灶不大，多见于为尾状核头区，其回声主要为混合回声，或见高回声团；Ⅱ级为脑室内出血但无脑室扩大，出血性病灶外在形态并不规则，而脉络丛则不同程度增宽，内部回声比较均匀，脑室扩张，侧脑室可见强回声，内见团块状异常回声，部分见不规则增宽脉络丛；Ⅲ级为脑室内出血伴脑室扩大，脑室经床旁超声检查显示侧脑室内可见团块状异常回声，多伴有脑室不同程度扩张；Ⅳ级为脑室内出血伴脑实质出血，脑室内存在出血灶，脑室邻近组织存在出血梗死灶。这种情况会消失吗？宝宝预后怎么样？孤立性室管膜下囊肿短期内不会自行消失,可持续存在或后期自行消失。对孤立性室管膜囊肿不会表现出临床症状，应考虑随访，不要盲目或因过度恐惧而选择终止妊娠。室管膜下囊肿合并其他异常胎儿的预后主要取决于合并异常的严重程度。当存在胎儿感染、宫内生长受限、畸形和染色体异常等高危因素时，神经系统发育障碍的风险较高。2001 年Makhoul 等对256 例有室管膜下囊肿的新生儿进行Meta 分析，发现95.3% 的室管膜下囊肿在出生后1~12 个月内消失，相对于正常新生儿，有室管膜下囊肿的新生儿中早产、母体阴道出血、子痫前期、宫内生长受限、窒息、巨细胞病毒及风疹病毒感染、先天畸形、染色体异常、新生儿死亡、神经发育障碍的发生率增高。严重的宫内感染常引起流产、死胎、宫内发育迟缓或早产，宫内感染的存活者在头颅B 超中可表现为脑内钙化点、脑室增大以及室管膜下囊肿。这种宫内感染的患儿体格和智能发育在出生后一年内均有不同程度的落后，并且这种落后可持续至学龄前。Cevey-Macherel等前瞻性的观察室管膜下囊肿新生儿18 个月和46 个月神经发育结局发现，不合并其他疾病时，孤立性的室管膜下囊肿新生儿的神经发育正常。 这种情况我应该怎么做？Esteban 等认为当室管膜下囊肿最大径大于9 mm、靠近枕角或颞角、向丘脑尾状核沟后方延伸、出现不典型的形态时，最好进行超声或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 检查排除脑内畸形。产前发现胎儿室管膜下囊肿需对胎儿进行详细评估以排除其他颅脑异常、染色体异常、胎儿结构畸形。这些评估包括母体弓形虫（梅毒螺旋体、带状疱疹病毒、细小病毒B19、柯萨奇病毒等，风疹病毒，巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）等其他病原微生物（Toxoplasma Others Rubella Cytomegalo Herpes，TORCH）检查、详细的胎儿超声结构筛查、胎儿心脏超声检查、胎儿颅脑MRI、羊膜腔穿刺、核型分析或比较基因组杂交，并进行遗传咨询。以下的内容患者可以不看，留给医生判断就可以。产前超声诊断及鉴别诊断宫内感染引起的囊肿性病灶呈多发性、薄壁、透声好、多房性、有分隔; 而胎儿室管膜出血后继发的囊性变多出现在胎龄32 周以后，且存在从超声高回声多囊样出血灶向无回声过渡的动态变化过程，壁厚，透声性差。正常新生儿二维超声（2DUS） 表现为室管膜下区出现平滑细线状的稍强回声，无明显异常突起;室管膜下囊肿2DUS 表现为室管膜下区出现多个或单个无回声区或者葡萄串样改变液性暗区;室管膜下出血液化2DUS 表现为室管膜下区出现类圆形或圆形低回声或无回声区。室管膜下出现囊性病灶时其大脑中动脉各项血流参数会产生明显表现，且不同囊性病灶表现不同，室管膜下囊肿患儿的大脑中动脉Vd、Vs 水平均高于正常新生儿，而室管膜下出血液化患儿的大脑中动脉Vs 水平低于正常新生儿。室管膜下囊肿需与侧脑室周围脑白质软化鉴别。室管膜下囊肿低于侧脑室外侧水平，而脑白质软化高于侧脑室外侧水平。脑室旁脑白质软化（PVL）预后较差，分为两种类型: 弥漫型和局灶型, 局灶型以形成囊腔样病灶为主要表现, 称为囊性脑白质软化。囊性脑白质软化的囊性无回声通常位于侧脑室前角的上方, 而胎儿室管膜下囊肿的囊性无回声位于侧脑室前角的外侧或侧脑室前角与体部交界处的外侧。脑室周围假性囊肿（PVPV）包括产时囊肿（CC）和室管膜下囊肿（SEPC），产时囊肿（CC）位于室间孔前方，室管膜下囊肿（SEPC）位于室间孔后方。脑室增宽无相应的囊性改变。脉络丛囊肿：位于位于侧脑室后角脉络丛内；超声检查见侧脑室前/后角，且脉络丛内存在无回声区，边界清晰，直径≥2 mm，按照结构可分为孤立性、复杂性囊肿，前者无其他异常病灶，后者伴发其他异常病灶。室管膜下囊肿：经床旁超声检查显示相应部分至少具有存在一个无回声区，而且与邻近组织边界清晰、外壁不厚，若回声区≥2 个，则可见串珠样表现。缺血缺氧脑病：与围产期宫内窘迫有关，经床旁超声检查显示，脑水肿多见，脑室狭窄，脑实质结构不清晰，脑组织回声广泛性增强；轻度及中度者，脑内血流频谱未见明显异常，重度者血流频谱呈单个低矮波峰，而且舒张期未检出任何血流信号；RI 持续＞1，患者预后较差。 脑实质出血：发病率不高，其病灶内呈强回声，而且病灶外形态多规则，大量出血可推移脑组织至脑中线偏移，若病情稍缓，积血量减少，则可造成空洞，床旁超声检查未见任何回声。 硬脑膜/蛛网膜下腔出血：前者见脑组织及颅骨间隙逐渐扩张，尤其是急性期，扩张更明显，床旁超声检查后无任何回声，大量出血可向一侧推移脑组织中线，后者可见大脑外侧裂经床旁超声检查后显示回声增强或增宽，大量出血则可见一侧推移脑组织中线。参考文献李胜利等颅内囊性结构(室管膜下囊肿、布莱克囊肿、韦氏腔、中间帆腔)产前超声报告与解读等

有时候在门诊 会遇到拿着超声报告单焦急的咨询胆囊看不见怎么办 胆囊小怎么办 胆囊偏大怎么办的病人 今天查询了很多的数据资料 把一个胆囊大小的标准值找出来给大家看看 胆囊的胚胎发育胆囊属于肝外胆道系统的一个器官，正常情况下胚胎发育至第4周开始形成肝憩室，胚胎发育第5周，肝憩室尾支发育为胆囊和胆囊管，起始部发育为胆总管，头支则发育为肝板和肝内胆管。胚胎初期肝外胆道系统上皮增生，管腔暂时闭塞，胚胎发育的第12周起，胆囊开始腔化，肝细胞分泌胆汁，孕13周时胆汁经胆管输入十二指肠，因此13周以后超声便可观察到胎儿胆囊, 15周可测量大小,16 周时能分辨出胆囊底、体、颈部。胎儿胆囊为右上腹一囊性无回声区，多数呈梨形。胆囊的显示率经腹超声探查最早可在13周显示出胎儿胆囊， 但显示率极低，仅为6．25％(1／16例)；孕14周的胎儿胆囊显示率为36．36％(4／11例)；孕15周的胎儿胆囊显示率为50％(5／10例)；16～40周胎儿的胆囊显示率均达90％以上，最高可达100％。随着孕周增长，中孕期胎儿胆囊显示率达到高峰，至晚孕期（尤其35周以后），因胎儿吞咽羊水，胆囊的收缩功能逐渐完善，胆囊持续收缩导致无法显示，引起胎儿胆囊显示率有所下降。2003年，韩国进行了一项1292例的大样本研究，该文献报道，经腹部超声检查孕12～16周的显示率为31．4％，中孕期及晚孕早期经腹部超声检查胎儿胆囊显示率>90％。初次检查过程中胆囊未显示时，可能与孕周过小、骨性结构骨化，吞食羊水导致胆囊收缩、体位等因素有关。胎儿超声检查未能显示胆囊，在1～2周后的随访复查中若仍未显示胎儿胆囊，应诊断胎儿胆囊未显示。胎儿胆囊未显示（Non-visualization of the fetal gallbladder，NVFGB）较罕见，发生率约为1/875（约0.1%）。其妊娠结局有很大的异质性，可仅为单纯的胆囊缺如而无其他临床表现，也可为先天性胆道闭锁、先天性囊性纤维化或其他严重的胆道系统疾病，也可合并多系统结构畸形、存在染色体异常等。关键是密切随访，必要时进行羊水染色体、消化酶分析，并行胆囊囊性纤维化基因分析，排除染色体异常、胆道闭锁和先天性胆囊囊性纤维化。孤立性NVFGB 约占该疾病的76.2%，其中多数为暂时性或阶段性，即在妊娠后期或产后的超声随访中，胆囊最终显示，可能与胎儿胆囊发育的个体差异有关，这部分患儿往往预后良好，出生后为正常儿。少数病例在产前或直到产后一直不显示，出生后诊断为胆囊发育不良或胆囊缺如或先天性囊性纤维化，或胆道闭锁。胆囊发育不良或胆囊缺如 发生率分别为1∶6 300 及0.010%~0.065%，但预后较好，如无临床症状可无需处理。胎儿胆囊未显示，可能与以下几种疾病或生理变化相关。1. 染色体异常：胆囊未显示胎儿合并染色体异常的概率较低，发生率为3.1%～14.7%，当合并其他畸形（最常见累及的是心血管系统、胃肠道/泌尿生殖系统、前腹壁异常及中枢神经系统），胎儿染色体异常的风险增高，多数为三倍体。2. 胆道闭锁：胆道闭锁罕见，发生率约为0.7/10 000，但该病预后极差，可以导致淤胆性肝硬化，并最终发展为肝功能衰竭，晚期需肝移植，1岁以内病死率较高，患儿出生后需及时的手术治疗，因此，若能在产前进一步明确诊断可为患儿争取最佳的手术时机。临床上分两型：Ⅰ型为胎儿-胚胎型，多在生后2 周内发病，常伴内脏异位综合征；Ⅱ型为围产期获得型，其病理机制尚不明确，可能与病毒感染有关。由于后者占胆道闭锁的75%~90%，因此产前超声对该疾病的检出率较低。国外学者发现孕22周前羊水中消化酶的病理性低水平与胆道闭锁相关， 故尝试对孤立性NVFGB 胎儿行羊水穿刺检测羊水中消化酶（如γ-谷氨酰基转移酶）以排除胆道闭锁。但其有效性尚需大样本量的实验来证实。Bardin等的研究显示，孕22周前羊水中γ-谷氨酰转肽酶（GGTP）含量的异常，对诊断胎儿胆道梗阻的敏感度和特异度分别为80%、96%；而孕22周之后，羊水中这类消化酶会生理性降低而失去诊断作用。Dreux等对102例妊娠中期胆囊未显示的胎儿中，检测羊水中GGTP和肠碱性磷酸酶同工酶（iALP）的含量，孕22周前对诊断胆道梗阻的敏感度为90%，而孕22周后下降至53%。需注意羊水中消化酶的检测有时间限制，最佳检测时间为孕22周前（孕16～20周）。目前临床上对胆道闭锁尚无特异性诊断方法，国内外已建立了粪便比色卡、胆红素检查和超声检查等多种检查方法，但只能在胎儿出生后检测。3.胆囊囊性纤维化（Cystic fibrosis，CF）是一种侵犯多脏器的常染色体隐性遗传的疾病，是由囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突变所致。产前超声筛查多表现为胎儿肠管强回声，胆道发育异常等；主要表现为外分泌腺的功能紊乱，黏液腺增生，分泌液黏稠。该病预后不佳。其发生率因人种存在差异，以欧美白种人多见，高加索人的发生率显著高于亚洲人。 Dreux等的研究中囊性纤维化胎儿占9.8%（10/102）。国外学者建议进行羊水穿刺行胎儿CF基因分析或行父母双方CF基因分析，以期尽早发现和排除患儿CF。4. 巨细胞病毒感染：新生儿胆道梗阻性疾病可能与病毒激发的免疫功能异常相关，而巨细胞病毒为常见的致病因素。有一项研究中有1例患儿出生后诊断为巨细胞病毒感染、脑瘫，其在妊娠中期超声检查中仅提示胆囊未显示，妊娠晚期又出现侧脑室增宽（最大宽度为1.3 cm）伴室管膜下囊肿。此患儿的不良妊娠结局可能与巨细胞病毒感染有关。但目前尚无产前超声胆囊未显示胎儿与巨细胞病毒感染相关性的研究报道。仅有文献显示，胎儿羊水的巨细胞病毒DNA PCR检测可以证实胎儿是否存在感染，但感染的严重程度和对胎儿的影响尚难以评估。基于巨细胞病毒感染可能导致的多系统功能障碍，有待未来更多研究的验证产前超声检查异常胎儿检测病毒感染的可行性。5. 妊娠晚期胎儿胆囊收缩：Tanaka等的研究显示，胎儿胆囊的收缩率随孕周增加呈曲线上升。张爱红等的研究也提出，胎儿胆囊容积的变化幅度以孕28～35周最为明显。故妊娠晚期胎儿胆囊未显示，难以区分是生理性变化还是病理变化，其产前诊断的意义不大。也有学者认为胆囊不显示的原因有: ( 1) 超声检查者扫查技术原因未能显示胎儿胆囊。( 2) 胎儿胆囊迷走( 肝内或肝后方) ，左位胆囊，或位于小网膜或肝镰状韧带内。胆囊长径和面积超出参考值范围的为胆囊异常，即大于参考值范围上限定义为胆囊增大，小于参考值范围下限定义为胆囊缩小。胆囊增大：胆囊最长切面、长径、宽径或面积, 大于同孕周胎儿2倍标准。胎儿胆囊直径低于1．5 cm 为小胆囊。以下是各个文献中胆囊大小的参考值：刘萍萍,田晓先,李圆圆,黎新艳,杨水华,陈家蓉,李雪芹,林连恩. 广西地区不同孕周胎儿胆囊参考值范围的探讨及诊断价值分析[J]. 中国实验诊断学,2018,07:1202-1204.胡祎,黄丽琼,马晓娟,程印蓉,徐莲,罗瑜,冯梦娟. 二维超声检测孕16～40周胎儿胆囊大小参考值范围[J]. 西部医学,2018,11:1666-1671.王银, 李胜利, & 陈琮瑛. (2011). 胆囊异常的产前超声诊断. 中华医学超声杂志(电子版), 08(11), 2401-2412.徐桂香, 朱剑文, 张璇, 韩方, & 邹丽. (2018). 胎儿胆囊异常的产前诊断及预后分析. 中华妇产科杂志, 53(10).等参考文献总结NVFGB的产前诊断策略妊娠中期发现的胎儿胆囊未显示胎儿（包含孤立性胆囊未显示及合并其他畸形者）中，严重疾病或畸形的发生率并不高，孤立性胆囊未显示胎儿多数预后良好。Dreux等对102例妊娠中期胆囊未显示胎儿的研究中，85例孤立性胆囊未显示胎儿仅5例为胆道闭锁（5.9%，5/85）,无染色体异常者，80 例（90.6%，80/85）胎儿出生后发育良好；而余17例胆囊未显示合并其他畸形胎儿中，有3例胆囊闭锁（17.6%），1例染色体异常（5.9%），且出生后均存在疾病或畸形。由于胆道闭锁等严重疾病的预后极差，仍有许多学者致力于这些疾病的产前诊断方法的研究。参考Chalouhi等及多位学者的观点，将这些诊断方法归纳总结，见图1。

脑灰质异位案例分析2018-2-1收到一份病例，孕妈33岁，孕26+w做了MRI，报告提示双侧大脑半球大致对称，双侧外侧裂显示可，右侧外侧裂稍宽、深，双侧侧脑室不对称扩大，前角及体部外缘凹凸不平，见多发内突小结节影，B-TFE及T2W1低信号，透明隔间腔宽约4.3mm，第三、四脑室未见明显扩张。大脑静脉池及后颅窝池显著，后颅窝池正矢状位前后径约12.3mm，提示：双侧侧脑室不对称扩大，前角及体部外缘见多发内突小结节影，考虑多发室管膜下灰质异位；大脑静脉池及后颅窝池显著，后颅窝池正矢状位前后径约12.3mm。这样的病例不算多，今天终于有时间整理一下，知识与大家共分享。我搜索了一篇文献，文献中的病例与本例类似。文献搜索：文章孕妈于26周超声检查侧脑室前角宽约0.43 cm， 后颅窝池宽约1.35 cm；后于孕31+4d复诊超声检查显示特征性的表现： 侧脑室后角及前角室壁毛糙不规则， 呈 “锯齿状”， 结节样的高回声锯齿状物凸向侧脑室壁内， 同时合并有后颅窝池轻度增大宽约1.38 cm ；后选择足月分娩， 娩出一女婴，产后2 d新生儿颅脑超声检查提示侧脑室壁回声毛糙， 与产前超声所见类似；新生儿头颅MRI检查考虑灰质异位，表现为双侧脑室外侧壁不光滑， 呈 “锯齿状”， T1W1呈稍高信号，T2W1呈低信号，与灰质信号近似。该例女性患儿染色体未见异常，基因测序检出：FLNA基因突变。这里，需要给大家介绍一个概念：胎儿脑灰质异位。胎儿大脑灰质异位 （fetal gray matter heterotopias, FGMH）是一种较为少见的先天畸形，是神经元移行障碍性疾病的一种， 在胚胎时期神经母细胞增殖迁移过程中受干扰因素的影响而发生，即胚胎发育期成神经细胞从脑室壁向脑皮层移行受阻， 部分灰质永久性停 留于室管膜与皮层之间。下面介绍一下正常神经元的移行是什么样的过程。正常神经元的移行是一个极其复杂的多因子调控过程， 在胚胎第7周， 侧脑室、 室管膜下的生殖胚中原始神经元开始增殖， 皮质神经元来源于胚胎脑室周围基质内的神经母细胞， 第8周开始神经母细胞从脑中线处的胚胎神经基质处向软脑膜表面移行， 多沿着放射状的神经胶质细胞移行， 跨越生殖胚先移行的神经细胞形成脑皮质的深面， 后移行的神经细胞形成脑皮质的表层， 持续约2个月的时间， 在8~16周时间内移行最旺， 最终于胎儿第26~28周逐步发育成正常脑皮质的6个细胞层。30周后脑室周围神经基质基本消失有关。而一旦此过程遭受到外界或内部因素的影响时都会产生神经元增殖、 移行障碍。大脑灰质异位是妊娠12周左右， 由于神经元或未分化的细胞移行过程中受阻未能继续移行而停留下来， 神经元在大脑不同的部位 （室管膜至脑表面之间的任何位置） 滞留、 积聚而形成。致病原因：胎儿脑灰质异位可由外因如感染、 中毒、 缺血缺氧、 放射损伤等所致， 也可由内因如某些特定的遗传基因（Xq28上的FLNA基因）、 17p13.3上的PAFAH1B1基因）、 22q11、 Xq23上的DCX基因） 发生突变导致。Xq28位点处的FLNA基因突变， 其编码基因的产物为filamin A， 可调控神经元迁移。此类为最常见的基因突变类型， 常导致双侧弥漫性灰质异位（如X联锁脑室旁小结异位PVNH1，脑室周围结节状异位PVNH4等疾病）。因为其X连锁遗传的疾病，因此多见于女性，且临床表现较为严重， 但亦可发生于男性， 很多男性胎儿则因无正常X染色体而胎死宫内，而那些出生的男性胎儿多有严重的神经系统的智力障碍（如脑发育不良、并指症、短肠综合征、先天性肾病及额鼻发育不全等）。17p13.3上的PAFAH1B1基因突变可导致常染色体显性遗传的无脑回畸形1型（LI S1）。孤立的神经元迁移障碍与22q11微缺失综合征相关。DCX基因突变可导致X连锁无脑回畸形1型（XLIS）。XLIS是较为严重的表现型，因DCX基因位于性染色体上，故女性比例高，如果男性患者的成神经细胞 都具有此种异常的X染色体，就会出现完全的无脑畸形。而有关报道中能见到少数男性BH（带状灰质异位）患者，他们具有PAFAH1B1或DCX基因轻度 突变，说明只是少部分细胞基因突变，患者仍保留部分正常细胞的移行功能。MRI分类MRI将脑灰质异位分为1.室管膜下结节型灰质异位( periventricular nodular heterotopia, PNH, 又称为室旁结节型subependymal GMH， SEH/ SHE)、2.皮层下型灰质异位 (subcortical heterotopia, SCH, 又称为板层型或岛型)3.和带状灰质异位 (band heterotopia, BH, 又称为带型)。室管膜下灰质异位室管膜下灰质异位为最常见的灰质异位。较多发生于侧脑室前角及三角区。病灶可以出现在侧脑室旁室管膜下的任何部位，双侧后部PNH更容易合并其他脑发育异常。可分为单侧局限、 双侧局限或双侧弥漫性。MRI表现为脑室周围圆形或卵圆形结节，周围无水肿，病灶可单发，亦可为多发结节沿侧脑室边缘分布，结节凸向脑室内，异位灰质在T1W1、T2W1及FLAIRR(水抑制)各序列均与灰质信号相等，增强扫描病灶不强化。产前超声特征性表现为： 双侧/单侧侧脑室壁多发/单发、 强回声/高回声、（小） 结节状凸起/异位灶凸向侧脑室内， 致使侧脑室壁不规则。临床症状：80％左右的患者有癫痫出现， 其癫痫首发年龄常在10-20岁，这一年龄比其他类型皮质发育畸形的癫痫平均首发年龄要晚；认知损害的发生率则与其他器官畸形的发生率呈正相关。皮层下灰质异位据病灶的形态不同又可分为2种亚型：1.结节型：是皮层下白质内的结节状灰质异位灶；2.弧线型：是与正常大脑灰质部分相连但不规则弧线样或漩涡状的灰质异位区区， 其内可见线状流空信号及与脑脊液等信号的液体信号。MRI表现为多个结节状或宽带状由脑室表面延伸到半球脑白质内，结节与大脑皮质不相连， 在不同MRI扫描序列均与大脑灰质信号相同。临床症状：有症状的患者最终几乎均出现癫痫，且首发年龄也多在10-20岁 。有症状的患者中70％胼胝体发育不全。另外，有些患者的灰质异位部分呈现与 蛛网膜下腔相连，病灶内有脑脊液和血管的存在，这一现象可能造成患者皮层脑 沟扩张。带状灰质异位又称为双皮层综合征， 表现为皮层下白质内形成一层灰质带，与皮层平行，该灰质带内、外侧分别有一层白质， 将其与皮层、脑室分开。也是无脑回畸形中的亚型中较为严重的一种。分类：在病理上根据灰质异位是否与室管膜相连可分为室管膜下型和非室管膜下型。根据病变范围又可分为局灶性和弥漫性 。BH的影像表现较为单一，就是在脑室旁的白质区内有一个与脑室边缘平行的 较平滑的带状灰质层，此带与表面皮质不相连、与内侧脑室也不相连。MRI表现为异位的灰质呈边缘光滑的带状位于侧脑室和大脑皮层之间的白质内， 与其相邻的脑皮质平行，与侧脑室和大脑皮层有白质分隔，异常的灰质带可以表现为围绕侧脑室形成完整的环状，也可以是不完整的环状，其相邻的脑皮质可以是正常， 也可以表现为巨脑回或无脑回。临床症状：总体预后较差。患者常伴有不同程度的认知和神经功能异常，这些异常可能和异位灰 质厚度有关，厚度越厚则这些功能异常就越明显。有症状的患者几乎均在儿童期 就出现癫痫，其典型发作多以局部或全身性发作开始，可伴有不典型的失神样发 作。病情进一步发展可出现“混合性发作”：即全身强直阵挛样发作与肌张力低下样发作均可出现，这一情况的发生并不少见。脑灰质异位合并的其他畸形脑灰质异位可单独存在亦可合并其它畸形尤其是颅内合并畸形如其他神经元移行障碍性疾病、胼胝体发育不良、透明隔腔消失、脑膜脑/脊髓脊膜膨出、小脑及颅后窝池异常，还有某些染色体异常的软指标如侧脑室扩张， 后颅窝池增宽、 某些代谢性疾病等。灰质异位的主要临床表现为：1.迟发的难治性癫痫，抗癫痫药物疗效差；2.智力障碍；3.神经系统功能失调;运动系统受损，如偏瘫。单独发生的脑灰质异位早期发育可正常， 无任何症状出现， 越接近儿童期异常逐渐出现。成年期以后发病的临床症状相对较轻， 婴幼儿期发病症状较重。治疗临床无症状者无需治疗。本病治疗的关键是对症治疗。主要目的是控制癫痫发作， 包括药物治疗和手术治疗。对药物难治性癫痫患者， 手术切除异位的灰质团， 可获得良好的效果，尤单侧单发结节型，手术效果最好。但病灶为双侧弥漫型或者位于重要功能区附近，可行立体定向癫痫病灶毁损术。提醒：值得一提的是很多新生儿脑皮质或深层白质内也可发现孤立的异位成熟神经元， 但这些细胞为暂时停留，很快便退化或者完成移行，或在异位部位未遇到突触靶而死亡，在生后数月内消失， 并非真正的灰质异位。检测手段：只有室管膜下型大脑灰质异位才有可能为产前超声所发现，是因为位于室管膜下的脑灰质由于与脑脊液邻近，脑脊液与脑灰质间声阻抗特性差明显，界面反射强，可清晰辨别而发现；其他类型的脑灰质异位在超声下无法发现是因为人脑白质与脑灰质间无明显的声阻抗差， 在超声上比较其回声强度无明显差异。其他类型主要依靠MRI。MRI是FGMH最佳产前诊断方法，当产前超声提示灰质异位时都应进一步行MRI检查。本病无血脑屏障损伤， 故MRI病灶信号强度与正常脑灰质相同，异位灰质病灶一目了然；又因MRI有高度的灰白质分辨力，极易被一般平扫所识别，尤其是在T2 WI及FLAIR(水抑制)中使用 。皮质下和带状皮质异位两种类型的病灶无特征性表现，虽然病灶出现在脑白质内， 在MRI上灰白质信号各异， 但当脑白质内出现其他相似病变时因其MRI表现不具备特征性而需要鉴别分析， 因此也较难诊断。当发现后颅窝池囊肿时应着重检查侧脑室的形态结构以排除室管膜下灰质异位。发现有胼胝体发育不全或透明隔缺如时，应注意观察排除本病。鉴别诊断应与以下疾病鉴别：1.结节性硬化：结节也位于侧脑室的边缘，但结节性硬化的结节可见典型的室管膜下点状钙化，未钙化病灶可被强化。 结节在T 2 W1上信号稍高于正常大脑皮质，增强扫描可有强化， 并具有结节性硬化的其他表现。2.I级星形细胞瘤、部分Ⅱ级星形细胞瘤：星形细胞瘤强化时可有不同程度的灶性增强 ；3.肿瘤性病变如室管膜瘤、转移瘤：一般有原发肿瘤病史，肿瘤性病变均产生占位效应，病灶周围一般有水肿区，病灶其信号强度与灰质不同，瘤体亦可有不同程度的强化；增强扫描结节有强化。4.胶质细胞增生：胶质细胞增生虽无强化，但其病灶并不伴有异常脑沟；由于异位灰质的密度无论平扫与强化均于正常脑灰质一致，因此，与其他病变的鉴别并不困难。参考文献张葵, 李胜利, 文华轩,等. 胎儿脑灰质异位的产前诊断及文献回顾[J]. 南方医科大学学报, 2015(12):1770-1774.刘斋, 任庆云, 何丽,等. 脑灰质异位症的MRI诊断[J]. 临床合理用药杂志, 2013, 6(14):135-136.王江川, 沈世鑫. 脑灰质异位症[J]. 中风与神经疾病, 2003, 20(6):562-563.周国华. 脑灰质异位症7例分析[J]. 现代中西医结合杂志, 2009, 18(32):4000-4001.本文系孟露露医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

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发布时间： 2017-04-18关于公布经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单的公告2017年 第6号为加强人类辅助生殖技术管理，方便群众接受人类辅助生殖技术服务，我委汇总了全国经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单。截至2016年12月31日，经批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构共有451家，经批准设置人类精子库的医疗机构共有23家，现向社会公布，并接受社会各界监督。特此公告。附件：经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单国家卫生计生委2017年4月11日经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单（截至2016年12月31日）一、经批准开展人类辅助生殖技术的医疗机构（共451家，机构按省级行政区划和准入时间排序）二、经批准设置人类精子库的医疗机构（共23家，其中21家与开展人类辅助生殖技术的机构重合，2家为仅设置人类精子库的机构；按省级行政区划排序）

Y染色体微缺失与少、弱精子症人类的性别的遗传也是由染色体完成的。在人类23对染色体中，有22对为常染色体，另一对为性染色体，一般称X染色体和Y染色体。正常女性的染色体核型为：46，XX；正常男性的染色体核型为：46，XY。1959年，学者发现人的性别是由决定的，就是说你无论有多少条X染色体，没有Y染色体就是女人；只要有一条Y染色体，这个人就是男人。Y染色体，仅有30Mb是人类最小的一条，约占人类基因组的1%，由于女性没有Y染色体也可以健康存活，所以Y染色体被认为是一条在功能上荒芜的染色体。直到1990年，学者们又经过深入地研究发现，在Y染色体上找到了睾丸决定基因（SexdeterminingregionY,称SRY基因）,有关Y染色体的功能研究才重新得到重视。在女性的卵子中只有X染色体，男性的精子内分别带有X和Y两种染色体。胚胎学的研究发现：原始性腺有向男性或向女性生殖发育的趋势。如果受精卵中有Y染色体时，SRY基因就会促使原始性腺在到第7周时，就可以向睾丸方向发展，睾丸再分泌睾酮就决定这个胎儿的表型向男性发育,胚胎分化出男性，出生后为男婴。如果受精卵中没有Y染色体或是SRY基因，在胚胎第10周时，原始性腺向卵巢方向发展，卵巢分泌的女性激素，促使胚胎向女性方向发展。精子最容易受损害的根本原因在染色体和DNA。因为，携带有Y染色体的精子对环境影响和自身的不利因素损伤非常敏感，往往一点点的干扰都可以造成不良的影响和伤害，诸如环境中的雌激素、烟雾、农药、刹虫剂等等化学的、物理的、生物的和生活的某些污染，都可能对Y染色体是一种损害。通常Y染色体受损的部位常常是其长臂。1976年,Tiepolo等首先发现6例病人存在显微镜下可见的Y染色体长臂远端部分有缺失，这些病人其他方面均正常，推测Y染色体长臂远端存在控制精子发生的基因,他们把这一区称作AZF（无精子因子）。Y染色体是一个近端着丝粒染色体，以着丝粒为界在较长的一端为长臂（yq）和在较端的一端为短臂（yp）。细胞遗传学研究已认识了3个区域并将其分为7个缺失区间。1．区（PAR）：位于长、短臂的末端，分别命名为PARI及PAR2。位于该区的基因，以基因同样方式进行遗传。2．常染色质区：除PARI之外的短臂,着丝粒及长臂的旁中央区组成。有无数高度重复序列，包括性别决定基因、性腺肿瘤基因、Turmer症及精子发生基因。3．异染色质区：位于Yq末端，PAR2与常染色质区之间。其主要由2个高度重复序列的家族组成即DYZ1和DYZ2，各包括大约5000~20000拷贝。在不同人群中该区可呈现多态性（长度有变异）。在第5、6区间存在Y染色体上4个与精子生成相关的大区域，统称为无精子因子（AZF）。后来Voget等将这一区域图谱划分为25个亚区（D1~D25），并将AZF分为无重叠的3个区域AZFa、AZFb、AZFc，图谱将AZFa区定在D3~D6；AZFb区为D13~D16；AZFc区为D20~D22。1999年，Kent-First等又提出在AZFb与AZFc之间还有AZFd区。所以，就有了现在的AZFa、AZFb、AZFc、AZFd区。随着技术的飞速发展，用Y染色体特异性序列标签位点（sequene-taggedsites,STS）引物进行可检测出光镜下分辨不出的。很多研究发现，AZF区的Yq11.22-11.23染色体微缺失常伴有严重的生精障碍，虽然AZF缺失个体并非一概不育，但Yq上的缺失检测已逐渐发展成为诊断遗传性男性不育的重要技术手段。AZF基因检测的临床意义无精子因子（azoospermia factor，AZF）是在1993年发现的已经被确认为精子发生所必须的。AZF基因位于Y染色体（Yq11）上，并在睾丸内特异性表达。目前发现AZF缺失（Yq11微小缺失）约占原发性无精子症及严重少精子症的10%-15%。在Yq11的5-6间隔（interval）中，有许多位点与精子发生有关，被命名为AZFa，AZFb，AZFc。目前比较肯定的是：AZF因子在Y染色体上有3个彼此不连的与精子发生有关的位点，造成临床病人情况如下：1．AZFa缺失：较为罕见，大约1%-5%。可导致青春期精子发生阻滞，75%表现为病理上的“唯支持细胞综合征”（SCOSI型，无精原细胞出现），生精上皮细胞缺乏和临床上的小睾丸症。25%有表现为严重少精子症。当AZFa区域多个大片断缺失时，呈现同样严重表现。2．AZFb缺失：则表现为减数分裂前的生精细胞正常，而减数分裂后的（生精）细胞缺乏，提示在青春期减数分裂前或减数分裂期间精子发生中断，病人的睾丸活检不能发现任何表型变化。Vogt等报道一例无精子患者，经双侧睾丸活检，无一个成熟精子，组织学观察，精子发生停留在生精细胞第一阶段，经Y染色体DNA分析后，发现整个AZFb缺失。为此认为：完全性AZFb缺失患者，能够找到成熟精子的可能性为0。3．AZFc缺失：其睾丸组织学表现为多样化，缺失者精子计数可从无到正常，但伴随精子形态异常。可以有与“唯支持细胞综合征”相似的表型，表现可为与SCOSⅡ型相关（有一些精原细胞呈现，并可见有限的精子生成或精子生成很少），也可以有精子发生停滞于不同阶段生精细胞的表型，或者是出现一些空化的曲细精管周围，围绕着一些具有精原细胞和精母细胞的曲细精管，而精母细胞发育阻滞，精子细胞发育减少，甚至是停止，因此，患者就会出现无精子症和少精子的不同临床表现。有少数病例虽然有了子代，而子代本身同样是AZFc位点缺失者，也已经证实其为无精子症者。由此看来，AZFc缺失者可以有不同的临床表现。为此，精子发生是一个复杂的过程，虽然大量研究报道AZF的缺失是生精障碍的重要原因，但还有许多问题不清楚，有待研究。Y染色体微缺失的男性可以生育吗？Y染色体无精子因子(azoospermia factor,AZF)缺失是男性不育的重要原因,该缺失可导致男性生精障碍甚至是无精子症。其中AZFa缺失与AZFb缺失比较少见，这两者一般均无精子，药物及辅助受孕技术均无疗效，只能通过精子库供精生育。而临床上，AZFc缺失在AZF所有缺失类型中最为常见,加上AZFc区域在Y染色体上的基因结构复杂,被发现有多种缺失类型,因此AZFc微缺失男性的临床表现也多样,从精子密度正常、少精到无精都可能发生。随着辅助生殖技术的发展,因AZFc缺失而严重少弱精的患者可通过辅助生育方式将这种染色体的缺陷遗传给男性子代并可能导致子代缺失的扩大;不过,因严重少弱精而通过ICSI治疗的男性,其子代AZFc微缺失的发生风险明显增加。

(中华医学会生殖医学分会第四届委员会) 胡琳莉，黄国宁，孙海翔，范立青，，沈浣，刘平，卢文红，张云山，王秀霞，张松英，黄学锋，伍琼芳，全松，周灿权，周从容，师娟子，孙莹璞 五、多胎妊娠减胎术(MFPR)术前准备 (一)术前知情同意告知 不伤害、有利、尊重和公正原则是医学伦理学的基本原则，因此在对多胎妊娠进行诊治过程中，要以保护患者利益、促进其健康、增进幸福为目的，充分详尽地告知患者多胎妊娠的风险、利弊、最佳治疗方案及其他替代方案，尊重患者及其做出的理性决定，并对整个治疗过程及其后代进行关怀，告知其可能面对的一系列社会经济问题，如经济负担、近／远期并发症、妊娠结局、新生儿的出生情况和今后的抚养和教育等问题。 (二)适应证 我国原卫生部于2003年修订实施的《人类辅助生殖技术规范》(卫科教发[2003]176号)规定：多胎妊娠减胎术必须到具有选择性减胎术条件的机构进行选择性减胎术；对于多胎妊娠必须实施减胎术，避免双胎，严禁三胎和三胎以上妊娠分娩。 因此： 1．自然妊娠及辅助生殖技术助孕妊娠三胎及三胎以上的患者必须减胎，根据患者情况，建议减至单胎或双胎，避免三胎或以上的妊娠分娩；双胎妊娠的应充分告知风险，建议减胎； 2．产前诊断多胎妊娠中有遗传病、染色体病或结构异常胎儿者必须实施减胎术； 3．早期妊娠诊断为多胎妊娠需要减胎，但如夫妇一方有染色体异常、先天畸形儿分娩史、孕妇高龄，可保留至妊娠中期，根据产前诊断结果再选择性减胎； 4．高龄孕妇、疤痕子宫、子宫畸形、宫颈机能不全等，多胎妊娠建议减为单胎； 5．孕妇合并其他疾病，如高血压、糖尿病等，建议减为单胎。 (三)禁忌证 1．孕妇存在各器官系统特别是泌尿生殖系统的急性感染； 2．先兆流产者应慎行选择减胎时机。 (四)减胎时机与减胎方式选择 手术时机的选择要根据临床具体情况和患者具体要求综合决定。早期大量研究显示，减胎时间越早，对孕妇的刺激越小、操作越容易、残留的坏死组织越少，因而越安全且妊娠结局越优。但随着减胎技术操作的成熟，孕早、中期实施减胎术，总的流产率是相似的。然而对于4胎或以上的多胎妊娠，早期减胎后的流产率较低。 由于多胎妊娠存在自然减胎的可能，一般认为可将多胎妊娠经减胎术保留双胎；但对于高龄孕妇、疤痕子宫、子宫畸形、宫颈机能不全、三胎妊娠中含有单绒毛膜双胎或孕妇合并其他疾病等患者，应该减为单胎；对于具有高危因素(反复胚胎停止发育、遗传病家族史或分娩遗传病胎儿风险)的多胎妊娠患者，可期待至孕中期初步除外胎儿畸形等异常后择期行经腹途径的选择性多胎妊娠减胎术。 (五)术前准备 1．向患者及家属解释手术方法和过程、手术的必要性及其风险以及可能的并发症，并签署知情同意书。 2．进行血尿常规、肝肾功能、心电图、凝血功能、阴道清洁度和细菌学检查，排除急性炎症，特别是泌尿生殖道急性炎症。 3．确认手术方式和方法，拟定减灭的目标胚胎、确定保留和减灭的胚胎数，并获得夫妇双方的书面同意。 4．必要时预防性使用抗生素。 (六)设备及器械 实时超声显像仪、阴道探头或腹部穿刺探头及配套的穿刺架、穿刺针、注射器、负压吸引装置、试管、生理盐水、10％氯化钾溶液等。有条件的医院选择性地配套射频消融仪或胎儿镜。 (七)镇痛或麻醉 术前适当使用镇痛、镇静药物；必要时也可采用静脉麻醉，需麻醉科医师现场监测、开放静脉通路、手术过程中心电和血氧监护等。注意药物使用前后以及麻醉前后患者生命体征的监测。 (八)目标胎儿的选择 孕早期多胎妊娠首先需确定多胎妊娠的绒毛膜数和羊膜囊数，综合双胎的膜性、妊娠囊的位置、胚胎发育的一致性等因素选择： 1．选择有利于操作的妊娠囊，如最靠近阴道壁的妊娠囊； 2．选择含有最小胚体的妊娠囊； 3．选择靠近宫颈的妊娠囊； 4．对于孕早期多胎妊娠含有单卵双胎的高序多胎妊娠者，因单绒毛膜双胎出现一胎异常的风险要明显高于双绒毛膜双胎，因此，原则上建议当宫内一胎囊为单绒毛膜单胎，另一胎囊为单绒毛膜双胎时，首选对单绒毛膜双胎行减胎术，保留单绒毛膜单胎，以减少产科及围产期并发症。 孕中期多胎妊娠者需通过超声确定各胎儿妊娠囊的位置、胎儿大小、胎盘附着部位、脐带附着处及绒毛膜性等。对非选择性多胎妊娠减胎者，为了减少感染的风险，一般选距腹壁最近或宫底部的胎儿，避免减灭靠近宫颈内口位置的胎儿；对因产前诊断一胎为遗传病、染色体病或结构异常者，应仔细区别异常胎儿与正常胎儿后定位选取最佳位置。 六、减胎术的方法 减胎方法的选择主要依据减胎时的妊娠周数及绒毛膜性。孕早期的减胎术多采用经阴道途径，孕中期则多采用经腹壁途径。 (一)经阴道减胎术 在阴道B超引导下经阴道途径的减胎术多适用于7～10周的早期妊娠，也可应用于个别11～12周的多胎妊娠，其分辨率高、穿刺距离短、穿刺目标更准确、操作方便，且术后流产、感染及胎膜早破等发生率低。 1．术前排空膀胱，取截石位，手术过程按无菌要求操作，碘伏消毒外阴、阴道、宫颈后生理盐水擦净阴道残液，在阴道B超探头上套无菌橡胶套，安装穿刺导架，常规扫描盆腔，确切记录子宫及各妊娠囊位置及其相互关系，选择拟减灭的妊娠囊。 2．选择16 G～18G穿刺针，在阴道B超引导下，由阴道穹窿部缓慢进针，进针过程沿穿刺线对准胎心搏动位置，进一步将针尖刺入胚体的胎心搏动点，转动针尖可见胚体联动证实已刺入胚体。 3．减灭胚胎：①对于孕7～8周者，确定穿刺针尖位于胚胎内后，负压抽吸，若穿刺针管内无任何吸出物，进一步证实针尖位于胚胎内，迅速增加负压，抽吸可见胚胎组织突然消失，穿刺针管内有吸出物，并见有白色组织样物混于其中，提示胚胎组织已被吸出，尽量不吸出羊水。将吸出物置于显微镜下观察，可见胚胎的体节结构，表明胚胎已解体且部分或全部被吸出。②对于孕8～9周者，稍大的胚胎难以在负压下被吸出，可采用反复穿刺胚胎心脏、并抽吸胎心的方法，直到胎心搏动停止。③或者对于孕9～12周者，由于胚胎较大，可在针尖进入胎心搏动区时，回抽无液体或少许血液，然后注射O．6～2 ml 10％KCl，超声显示胎心搏动消失，5～10min后再次观察确认无复跳，提示减胎成功。 4．术后观察：再次超声检查宫内妊娠囊情况，注意所减妊娠囊是否从宫壁剥离、有无囊下及其他穿刺位置的活动性出血，并详细记录手术过程、术后观察情况，尤其是所减胚胎的位置、减胎后有无残留的胎体、大小等，以备复查时判定所减胚胎等。 (二)经腹部减胎术 1．药物注射：适用于孕中期非单绒毛膜双胎。术前受术者排空膀胱，取平卧位，常规腹部手术野消毒、铺巾。腹部超声穿刺探头置于腹部探测子宫、各妊娠囊及胎儿位置及其相互关系，选择拟穿刺的妊娠囊及胎儿，待胎儿处于静息状态时，采用脐带穿刺所用的20G～22G穿刺针在穿刺探头引导下，沿穿刺引导线刺人胎儿心脏或近心脏的胸腔部位，回抽无液体或少许胎儿血后即可注人10％KCl 1．5～7．5 m1，B超下见胎心搏动消失、胎动停止、胎体张力消失并下沉至妊娠囊底部，观察5～10 min未见胎心搏动恢复，提示减胎成功，拔针。若见胎心恢复，及时用同法再次减胎。对于胎体活动频繁影响操作的，可先向胎心方向进针至胎体表面，对准胎儿心脏位置再次进针。若孕11～14周的多胎妊娠因胎盘位置、胎方位等原因导致穿刺心脏困难时，胎儿头颅相对胎儿心脏是更容易定位的目标，并且KCl在颅内的吸收比别的组织快，可行经胎儿颅内药物注射。 2．射频消融减胎术：可用于孕15周以上的含单绒毛膜双胎的多胎妊娠。特别对于单绒毛膜多胎出现其中一胎严重结构异常、严重选择性生长受限(sIUGR)、双胎反向灌注序列征(TRAP)I b以上、双胎输血综合征(TTTS)Ⅲ期或Ⅳ期，由于单绒毛膜多胎血管吻合支的广泛存在，毒性物质可通过胎盘血管影响正常胎儿，故不适用传统KCl注射法，可采用射频消融减胎术。射频消融术是通过高频电流凝固／闭塞脐带血流而达到减灭胎儿的方法。操作方法为超声引导定位，设置进针部位及方向，以射频针快速刺人胎儿腹内段脐带根部；进行射频消融使胎儿脐带血流完全停止。 3．其他方法：其他单绒毛膜双胎及可能存在吻合支的多胎妊娠不能通过药物注射减胎，主要通过脐带血流阻断技术来完成，方法有血管栓塞、单极电凝、脐带激光凝固术、胎儿镜下脐带血管结扎术、脐带血管双极电凝术和射频消融术等。其中，早期的血管栓塞、单极电凝术因成功率低、风险大已较少应用；胎儿镜下脐带激光凝固术是简单、直接的单通道方法，该技术的开展需要昂贵的设备来支持，并且手术成功率与脐带的粗细关系密切，孕周越大越不适合使用此方法，有脐带阻断不完全的局限性；胎儿镜下脐带结扎虽然可以引起立即的、完全的和永久的脐动、静脉血流阻断，可以使任何大小的脐带结扎达到预期目的，但是引起胎膜早破的风险增加，而且对操作者的技术要求较高，可作为备选方法；双极电凝术术中能量输出要适中，能量过大可能导致脐带穿孔，联合内镜降低手术时间的同时并发症也会相对增加，胎膜早破是其常见并发症。若为高序多胎妊娠，需减灭多个胎儿，则采用上述方法继续对其余胎儿进行减胎，也可以分次手术进行减胎。 转载自2017-05-12 生殖医学分会 中国生殖不孕不育网平台

2015年胎儿先天性心脏病诊断及围产期管理专家共识中华医学会儿科学分会心血管学组 中国医师协会儿科医师分会先天性心脏病专家委员会 《中华儿科杂志》编辑委员会先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)主要指胚胎发育早期(孕8—12周)心脏及大血管形成障碍，或出生后应关闭的通道未能闭合而引起的心脏及大血管的局部解剖结构异常。国家卫生部“中国出生缺陷防治报告(2012)”指出CHD居出生缺陷首位，占所有检测发现病例的26.7％(2011年)，我国每年新增CHD患儿超过13万例。若将宫内死亡、 终止妊娠及死产的胎儿计算在内，胎儿CHD的发生率将更高。20世纪90年代至今，大量临床流行病学资料显示，CHD早期诊断有利于优生优育，早期干预可以显著改善新生儿CHD的预后。提高CHD的产前诊断质量，给予孕妇合理的产前咨询和产科管理，具有重要的临床价值和深远的社会意义。 本共识从我国胎儿CHD的诊断及治疗现状出发，结合国外该领域的标准及指南，经多中心多学科专家讨论，就胎儿CHD的诊断方法、产前咨询及随访、围产期管理等方面达成共识，以期进一步规范我国胎儿期CHD的诊断及围产期管理。 一、我国胎儿CHD的诊治现状 目前在我国大部分地区，胎儿心脏产前筛查已经成为妊娠期常规检查，随着筛查的切面从单一四腔心切面增加至6个切面，以及相关技术人员培训的成熟，胎儿期CHD尤其是复杂CHD的检出率越来越高。对胎儿心脏畸形产前诊断的目的之一是检出预后差或难以治疗的复杂心脏畸形，以减轻个人、家庭及社会的负担。但这是一个严肃而科学的问题，应当严格规范。大部分胎儿CHD在系统产前超声Ⅲ级检查中由产科超声医生诊断，由于CHD病种繁多，复杂畸形种类多，严重程度跨度大，往往与遗传性疾病或心外畸形伴发，或是某些综合征的部分表现，检出后应如何应对，需要儿科心血管医师的参与，这有助于科学合理解决CHD的胎儿期进展、生后治疗方式及预后、随访等问题。超声诊断医师、产科医师、儿科心血管医师、新生儿医师、遗传咨询医师等组成的多学科联合会诊将是胎儿CHD围产期管理最理想的方式。 二、胎儿CHD的高危因素 来自母体、胎儿和家族三个方面的高危因素均可能导致胎儿CHD的发生。 (一)母体因素 1．孕早期有服用可疑致畸药物史(如避孕药、解热镇痛药、抗惊厥药、外源性雌激素及其类似物、 血管紧张素转化酶抑制剂、糖皮质激素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂等)。 ．孕期内曾接触可疑致畸物质(如放射线、同位素、有机溶剂等)。 ．孕妇患有感染性疾病(如孕早期TORCH感染，包括弓形体、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等)，代谢性疾病(如糖尿病、未控制的苯丙酮尿症等)，结缔组织病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等)等。 4．孕妇高龄(≥35岁)。 5．采用辅助生育技术。 (二)胎儿因素 1．超声筛查提示可疑胎儿心脏畸形。 2．心率或心律可疑异常，房室传导阻滞导致的部分心动过缓。 3．胎儿心脏以外器官畸形或血管异常，如结构异常(脑积水、肾脏疾患)，单脐动脉，异常静脉导管血流。 4．胎儿染色体异常：13-三体胎儿伴发CHD的几率高达84％。21-三体(唐氏综合征)伴发CHD 的发生率为50％。 5．颈项透明层(NT)增厚。 6．胎儿非免疫性水肿。 7．多胎或双胎妊娠(双胎输血综合征及无心双胎畸形等)。 8．羊水过多或过少，胎儿宫内发育迟缓。 (三)家族因素 1．母亲既往有CHD胎儿或患儿妊娠史。 2．胎儿一级亲属(父亲、母亲或同胞)患有CHD。 3．某些遗传综合征家族史：结节性硬化症、 Noonan综合征、DiGeorge综合征、22q11缺失、 Alagille综合征、Williams综合征、Holt-Oram综合征、 Ellis-van Creveld综合征等。 三、胎儿CHD的诊断方法及其价值 胎儿超声心动图是目前诊断CHD的最主要方法，胎儿心脏核磁共振成像(MRI)在部分情况下可提供对超声心动图的补充信息。 (一)胎儿超声心动图 1．概述：自20世纪80年代初开始，超声心动图技术应用于CHD的产前诊断，近30年来这一技术得到巨大的推广和发展。胎儿超声心动图的无创伤性、无致畸作用及良好的可重复性使其成为产前CHD诊断的首选方法。胎儿超声心动图检查应该遵循“ALARA”(as low as reasonably acceptable)的原则，即使用能完成该检查的最小超声能量。 选择恰当的超声探头及超声部位，可以获得较为理想的声窗，完成多数孕16～40周的胎儿心脏超声检查。妊娠18～22周是进行胎儿心脏超声检查的最佳时机。妊娠30周以后因羊水减少、胎儿活动受限等因素影响，检查有一定困难。对患病风险极高的妊娠如NT>3.5 mm或染色体异常，首次胎儿超声心动图可以提前到孕12～14周，但是此时难以对心脏结构和功能做出全面评价，往往需要在孕22周进行复查。 2．产科筛查性胎儿超声心动图检查及其价值： 有相当比例的胎儿CHD发生于无任何高危因素的妊娠，因此对于每一个胎儿都应选择恰当的孕周进行心脏超声筛查，目前在国内大部分地区都可以做到孕中期常规行系统产前超声检查(Ⅲ级)，其中包括心脏畸形的筛查。胎儿心脏畸形超声筛查切面的研究及临床应用经历了两个阶段。20世纪80至90年代，仅需显示四腔心切面，然而在随后的研究中发现，四腔心切面由于不能显示心室大动脉的连接，对于CHD尤其是圆锥动脉干畸形，漏误诊率较高。Achiron等及Bromley等的研究均报道单独心脏四腔切面检查，检出CHD敏感度较低，经增加心室流出道切面后明显提高。因此，20世纪90年代后期增加了心室流出道切面及三血管切面，目前国内胎儿心脏畸形超声筛查的切面要求包括四腔心、左右心室流出道及三血管切面。增加这些切面后使产前CHD的检出率明显提高，文献报道常规产科筛查的阳性发现占产前详细胎儿超声心动图检查的40％～50％。 超声检查医师的经验及对CHD的认识程度与产前CHD的检出率、诊断准确率密切相关。由于CHD病种繁多，因此，经常规筛查发现疑似CHD 时，应尽快转诊至专业人员进行详细而全面的胎儿超声心动图检查及胎儿心脏评估。 3．详尽的胎儿超声心动图检查及其价值：具有胎儿CHD高危因素的孕妇均应行详尽的胎儿超声心动图检查，以获得心脏畸形的精确诊断及全面的功能评估。 (1)原则及内容：遵循CHD的分段诊断原则， 顺序判断心房内脏位置、心房静脉连接、心房心室连接、心室大动脉连接关系，结合二维、彩色和脉冲多普勒等多种超声检查方法，对胎儿心血管系统进行多切面超声观察，以做出准确全面的CHD诊断并根据测量参数评估该畸形的严重程度。 2014年美国心脏病协会(AHA)“胎儿心血管疾病诊断治疗科学声明”根据各项指南与研究结果， 总结了详尽的胎儿超声心动图应具备的基本及扩展项目。一个完整的专业胎儿超声心动图检查内容应包括所有心血管结构详细的二维图像，所有瓣膜、静脉、动脉、心房、心室、房间隔、室间隔的彩色多普勒检查，瓣膜和静脉导管脉冲多普勒检查、心脏节律和功能的评估(表1)。在基本内容检查完成后， 对于患胎可根据具体情况进行个体化的部分扩展内容检查，能有效提高特定心脏畸形的诊断准确率及准确的胎儿心脏功能评估。 (2)胎儿超声心动图对于不同种类CHD的诊断价值：将胎儿心脏根据分段诊断法进行解剖分解研究时，每一部分在超声成像中的敏感度差异较大，这是不同类型心脏畸形诊断准确率不同的基础。其中诊断敏感性较低的结构包括体循环静脉、主动脉弓、肺静脉等。相对于单纯心脏畸形而言，合并其他畸形的胎儿CHD产前诊断率更高。(3)胎儿超声心动图检查的随访：对于已经确诊CHD或疑似CHD者，通过多次随访，可进一步提高产前诊断的准确率。对于孕早期疑似CHD者，孕 18周后随访可以更加清晰地显示各部分结构以完善诊断和功能评估；对于某些在胎儿生长发育过程中存在进展和变化的CHD，更加推荐定期随访，以便更科学的给予围产期管理。随访的必要性、时间和频率由特定畸形的严重性、宫内进展、是否伴发胎儿心力衰竭等决定。4．胎儿心脏超声评估新技术在CHD诊断中的价值：实时三维(3D)及四维(4D)胎儿超声心动图技术能自动完成各3D或4D筛查平面数据集的提取，成像快速，适用于远程会诊，未来对胎儿CHD的诊断具有重大价值。组织多普勒成像(TDI)、 胎儿心脏应变及应变率成像等有助于CHD胎儿心室功能的评估。 (二)胎儿心脏MRI 1．胎儿心脏MRI对于CHD的诊断价值：无法实现心电呼吸门控导致的图像分辨率过低以及扫描切面层厚过厚是限制MRI广泛应用于胎儿心脏畸形诊断的主要因素。由于含钆对比剂无法应用于胎儿，限制了MRI在胎儿CHD诊断中的价值。因此，胎儿心脏MRI目前被认为是胎儿CHD的补充诊断方法。 MRI可以较容易地显示出心脏位置的异常以及相关心脏外异常，在绝大多数情况下可以清晰地显 示出四腔心切面，从而发现心脏大小异常、心腔比例异常。MRI对于大动脉转位、右室双出口等心室大动脉连接异常以及法洛四联症等畸形具有一定的诊断价值。一些大血管异常，如主动脉弓发育不 良、主动脉缩窄、持续性左上腔静脉可能在胎龄较大的胎儿中显示。房室瓣、肺动脉瓣、主动脉瓣由于体 积过小、运动过快、结构复杂、扫描像素过低等原因无法得到清晰图像。 2．胎儿心脏MRI的优势：(1)胎儿心脏MRI的视野并不会受孕期、孕妇情况以及胎儿情况的影响。在孕后期，羊水量减少以及肋骨骨密度增加等原因会降低胎儿心超的图像质量。其他诸如孕妇肥胖、羊水过少、羊水过多、子宫肌瘤等情况也会影响超声图像质量，从而导致误诊或漏诊。在这些情况下如果不能得到理想的图像，可以考虑使用胎儿心脏MRI作为辅助诊断方法。 (2)当怀疑可能存在胸廓内病变或者合并心脏疾病的多发畸形时可以考虑使用MRI进行检查。 四、胎儿CHD的产前咨询 (一)产前咨询的主要内容 1．胎儿心脏畸形的严重程度及预后分级：根据 CHD自然史及目前治疗手段现状，胎儿心脏畸形的严重程度跨度很大，预后也不尽相同。按照疾病的严重程度及预后粗略地将较常见的CHD分为低危、中危和高危三级，见表2。表2常见先天性心脏病严重程度及预后分级低危（室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、冠状动脉瘘、主动脉缩窄）中危（法洛四联症(轻、中度)、单纯性完全往大动脉转位、完全性房室间隔缺损、主动脉缩窄(重度)、右室双出口(部分类型)、 完全性肺静脉异位引流、三尖瓣下移(不伴有心脏扩大)、主肺动脉窗、左冠状动脉起源于肺动脉）高危（永存动脉干、肺动脉闭锁、室间隔缺损、法洛四联症(重度)、法洛四联症合并肺动脉瓣缺如、肺动脉瓣闭锁或重度肺动脉瓣狭窄(室间隔完整) 、重度主动脉瓣狭窄或主动脉弓中断、右室双出口、纠正型大动脉转位、三尖瓣闭锁 心室双入口、左心发育不良综合征、右心发育不良综合征、完全性房室间隔缺损并右室双出口、单心室及只能行单心室手术的心脏畸形、三尖瓣下移(伴随严重心脏扩大)、二尖瓣重度狭窄或反流）注：低危：不影响或较小影响生活质量和寿命；中危：可以治愈，但长期生存率数据不足；高危：手术复杂，部分难以解剖纠治；每种先天性心脏病亦因严重程度不同而转归不同上述分级仅是常见CHD的粗略分级，未细化多种畸形并存及同一种疾病不同严重程度的预后，部分少见CHD如十字交叉心、主动脉左室隧道、肺动脉异常起源于主动脉等未包括。掌握CHD最新的诊断和治疗方法，是科学产前咨询的基础。目前我国广泛开展胎儿CHD筛查，但是缺乏熟悉CHD的小儿心血管专科医师提供咨询，为避免过度终止妊娠，暂作此粗略分级以做参考。 2．胎儿CHD的遗传咨询：CHD不属于遗传性疾病，但是遗传因素参与了CHD的发生，部分CHD 是染色体异常、基因异常或遗传综合征的一部分，常伴发严重预后不良的其他系统疾病。应对所有诊断胎儿CHD的孕妇进行可行的遗传学检测、咨询及建议。 (1)染色体或基因异常：15％～30％CHD患儿 伴有染色体异常，大多为非整倍体，如21-三体、 13-三体、18-三体，9-三体、16-三体、8-三体或性染色体异常(XO)等，前三种占大多数心。部分染色体短臂或长臂缺失或重复亦可能与CHD相关，如1q 重复、4p缺失或重复、8p缺失、10p缺失或重复、11q缺失或重复、18p缺失、20p12微缺失等。部分严重染色体异常胎儿可导致胎死宫内。一些常染色体显性遗传综合征，如DiGeorge综合征、Holt-Oram综合征、Williams综合征和Alagille综合征多伴发心脏畸形。圆锥动脉干畸形与22q11微缺失有关。因此对于CHD胎儿或具有明显高危因素的孕妇建议行羊水穿刺或脐带血穿刺染色体及可能的基因检测。(2)伴随心外畸形：约20％的CHD可能伴有心外畸形，涉及各系统，与CHD相关的严重心外异常主要包括先天性膈疝、肾脏异常、脐膨出、肠闭锁、 食管瘘及中枢神经系统异常等，并且常常是多器官、 多系统受累。(3)发现胎儿CHD应重视心外畸形的进一步筛查。胎儿CHD合并心外畸形应重视遗传综合征和(或)染色体异常的检测。(二)产前咨询需要多学科协作由于CHD种类繁多，严重程度跨度大，往往与遗传综合征并存，由小儿心脏内外科、遗传咨询、产科、新生儿科等专业学科多学科协作，才能给予孕妇及其家庭从孕期到分娩、生后的治疗及预后等各方面提供全面而科学的咨询。 五、胎儿CHD的围产期管理 (一)胎儿CHD应进行科学的分级处理 在准确的产前诊断前提下，对于胎儿CHD应按照心脏畸形的严重程度及预后分级进行科学的分级处理。 1．低危及中危CHD，基本不妨碍胎儿的宫内生长发育，出生后治疗有相对良好的结局，如室间隔缺损、轻-中度肺动脉瓣狭窄、肺动脉发育良好的法洛四联症等，建议继续妊娠，并每4～6周随访一次胎儿超声心动图，以进一步明确诊断，检测胎儿成长过程中心脏异常严重程度的变化及心功能。 2．对于部分高危CHD，如原国家卫生部明确规定的单心室及只能行单心室修补的复杂心脏畸形如右室双出口合并完全性房室间隔缺损、左心发育不良综合征等，这类胎儿出生后无有效治疗方法或治疗预后差，可向孕妇及其家庭明确告知详细治疗方案及预后，建议终止妊娠。3．部分CHD由于相关的异常血流动力学，可能导致畸形在宫内进展，引起胎儿心脏腔室及血管发育逐渐迟滞，逐渐形成严重心血管畸形(表3)。对这部分胎儿应给予密切孕期监护及随访，胎儿心脏超声的复查时间及频率因不同的心血管畸形病种以及并存心力衰竭、进展机制等需个性化，并向孕妇及家庭详细解释说明情况。表3目前国外多个医学中心对这部分进展性心血管畸形，如严重主动脉瓣狭窄、合并限制性心房间交通的左心发育不良综合征或室间隔完整型肺动脉闭锁或严重肺动脉瓣狭窄等尝试实施孕中、后期胎儿心脏主、肺动脉球囊成形术，卵圆孔扩大术，使胎儿出生后有机会接受进一步姑息治疗或建立双心室循环，以改善预后。目前国内尚未开展。4．对于部分生后肺循环或体循环动脉导管和(或)房间隔缺损依赖的危重型CHD，如肺动脉闭锁、室间隔完整的完全性大动脉转位、左心发育不良综合征、重度肺动脉瓣狭窄、主动脉弓中断、重度主动脉瓣狭窄、重度主动脉缩窄合并心力衰竭、梗阻型的完全性肺静脉异位引流等，出生后需要急诊救治及早期手术干预，建议到有CHD诊治能力及新生儿重症监护的医学中心分娩。(二)对危重CHD选择围生期一体化干预治疗模式极危重的CHD分娩后即需要新生儿早期甚至产房内治疗。由小儿心血管科、产科、新生儿科、麻醉科等多学科合作，选择“危重CHD围生期一体化干预模式”，可以明显改善该类患儿的存活率及预后。1．出生后即刻超声心动图评价新生儿CHD严重程度、心脏腔室发育、体肺血管及瓣膜病变、心脏节律及心脏功能等情况。 2．对于体循环或肺循环动脉导管和(或)房间隔缺损依赖的危重CHD，如肺动脉闭锁、室间隔完整的完全性大动脉转位、重度肺动脉瓣狭窄、主动脉弓中断、重度主动脉瓣狭窄、重度主动脉缩窄合并心力衰竭、梗阻型的完全性肺静脉异位引流等，出生后需早期给予重症监护及干预，禁吸氧，药物或支架维持动脉导管开放、球囊房隔造口术、球囊扩张肺或主 动脉瓣等介入治疗或急诊外科手术治疗。 3．综合评价新生儿期急诊心导管检查术、心脏介入手术(包括镶嵌手术)、心脏外科手术的风险利弊，选择最佳个体化干预的时机及方式。 CHD占我国出生缺陷的首位，部分CHD致死率及致残率极高。CHD病种繁多，病情严重程度跨度很大，专业性强，因此，对参与胎儿CHD筛查工作的医师进行CHD专业知识强化培训迫在眉睫。对于经筛查发现胎儿CHD者，必须强调包括小儿心血管医师在内的多学科协作完成产前CHD诊断和咨询的必要性，以科学规范地对CHD分级处理，并实现胎儿CHD产前产后一体化管理，对于部分中高危的胎儿CHD建议到有诊治能力的医院分娩并进行产房内或新生儿早期治疗。建立多个胎儿心脏病诊断治疗咨询中心，是进一步提高我国胎儿CHD诊治水平的关键。胎儿循环不同于生后的生理循环，胎儿不同于儿童，因此CHD胎儿时期的诊断及干预仍有大量临床经验需要进一步总结，医疗行为需要进 一步规范，此共识多为原则，供目前临床参考。(孙锟陈树宝 韩玲执笔) 参与本共识制定的专家：(按单位笔画排序)山东大学齐鲁医院 (赵翠芬)；山东省立医院(王玉林、马沛然、汪翼、韩波)；山东省临沂市人民医院(潘筱)；广东省心血管病研究所(王树水、李渝芬、张智 伟、钱明阳)；广州市妇女儿童医疗中心(张丽、黄萍)；广西医科大学 附属第一医院(庞玉生)；山西省儿童医院(陈瑞)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(李奋、陈树宝、周爱卿、高伟、傅立军)； 上海交通大学医学院附属新华医院(孙锟、陈笋、杨祖菁、武育荣)；上海交通大学附属上海市儿童医院(沈捷、黄敏)；上海交通大学医学院附属仁济医院(林建华)；中山大学附属第一医院(王慧深)；中国医科大学附属盛京医院(于宪一)；中国医科大学附属第一医院 (张乾忠)；中南大学湘雅二医院(王成)；天津泰达国际心血管病医 院(张宏艳)；四川大学华西第二医院(华益民、刘瀚曼)；兰州大学第 二附属医院(董湘玉)；北京大学第一医院(杜军保、金红芳)；北京大学深圳医院(张双船)；华中科技大学同济医学院附属协和医院 (刘亚黎)；华中科技大学同济医学院附属同济医院(卢慧玲)；西安市儿童医院(王垒)；西安交通大学医学院第一附属医院(张艳敏)； 江西省儿童医院(段君凯)；吉林大学第一医院(孙景辉)；成都市妇女儿童中心医院(王献民)；安徽省立医院(陈名武)；苏州大学附属儿童医院(吕海涛、严文华)；河北医科大学第二医院(冯琳)；武汉大学人民医院(江钟炎、黄星原)；郑州大学第一附属医院(安金斗)；青岛大学医学院附属医院(李自普)；青岛市妇女儿童医院(王文棣、 泮思林)；昆明市儿童医院(马越明)；复旦大学附属儿科医院 (宁寿葆、刘芳、桂永浩、黄国英)；复旦大学附属肿瘤医院(常才)；济宁医学院附属医院(单继平)；哈尔滨儿童医院(李波)；柳州市妇幼保健院广西科技大学附属儿童医院(易容松)；重庆医科大学附属儿 童医院(田杰、钱永如、易岂建)；南京军区福州总医院(陈新民)；南京医科大学附属南京儿童医院(王大为、秦玉明)；首都医科大学附 属北京儿童医院(杜忠东、袁越)；首都医科大学附属北京安贞医院(金梅、顾虹、韩玲)；首都儿科研究所附属儿童医院(石琳、吴铁吉、 赵地)；香港大学玛丽医院(周启东)；浙江大学医学院附属儿童医院(龚方戚)；徐州市儿童医院(安新江)；深圳市儿童医院(孟祥春)； 湖北医药学院附属太和医院(李涛)；温州医科大学附属第二医院育英儿童医院(陈其、吴蓉洲、褚茂平)；湖南省人民医院(何学华)；湖南省儿童医院(陈智)

克氏征（Klinefelter综合征）又称为曲细小（精）管发育不良，先天性睾丸发育不全症 或 原发小睾丸症。是最常见的染色体畸变。1942年由Klinefelter、Reifenstein及Albright首先描述了该疾病，其特点是睾丸小、无精子及尿中促性腺激素增高等。1959年Jacobs等发现本病患者性染色体为47，XXY，即比正常男性多了1条X染色体，因此本病称为47，XXY综合征。其根本缺陷是男性多一X染色体，常见的核型是47，XXY或46，XY/47，XXY。(一)发病原因先天性睾丸发育不全的形成可能是卵细胞在成熟分裂过程中,性染色体不分离，形成含有两个X的卵子，这种卵子若与Y精子相结合即形成47，XXY受精卵。如果生精细胞在成熟过程中第1次成熟分裂XY不分离，则形成XY精子，这种精子与X卵相结合也可形成47，XXY的受精卵。一般认为大多数47，XXY的形成系卵子在成熟分裂过程中性染色体不分离所引起。[1](二)发病机制迄今发现本病染色体核型约有30余种。绝大多数患者的核型为47，XXY，占全部病例的80%。大约有15%患者为有2个或更多细胞系的嵌合体，其中较为多见的是46，XY/47，XXY(约占7%)及46，XY/48，XXXY嵌合型，前者的临床表现较典型的47，XXY轻微。另有1%患者核型为46，XX/47，XXY，但表型与典型的先天性睾丸发育不全患者无异。还有一些具有典型临床表现的患者的核型是46，XX。对这一奇怪现象的解释是：患者在胚胎发育中曾是嵌合体46，XX/47，XXY，不过XXY细胞系以后消失，或者后者比例极小，因而未被查出。除嵌合体外，先天性睾丸发育不全还有许多变异类型，如48，XXYY、48，XXXY、49，XXXXY、49，XXXYY等。患者的X染色体愈多，智力发育障碍愈严重，男性化障碍程度亦更明显，并伴有躯体畸形。一些XXXY患者有尺骨桡骨骨性联合，XXXXY患者还有颅面和四肢多发畸形。但无论X染色体的数目增加到多少，只要有Y染色体就决定其表现型为男性。表现及诊断先天性睾丸发育不全患者在儿童期无异常，常于青春期或成年期时方出现异常。患者体型较高，下肢细长，皮肤细白，阴毛及胡须稀少，腋毛常常没有。呈类阉体型。约半数患者两侧乳房肥大。外生殖器常呈正常男性样，但阴茎较正常男性短小，两侧睾丸显著缩小，多小于3cm，质地坚硬，性功能较差，精液中无精子，患者常因不育或性功能低下求治。智力发育正常或略低。一般在发育期前难于作出诊断，不育或性功能障碍是患者就诊的主要原因。体型较高，双侧睾丸较小，两侧乳房肥大是典型病状。X小体阳性，染色体核型分析为47，XXY则可肯定诊断。患者至少有两个X染色体一个Y染色体，患者X染色质为阳性。患儿常合并轻微的智力发育障碍。发病率在男婴中约1/1000，不育患者中约占10%。不管有几个X染色体，Y染色体决定性腺向睾丸分化，故临床上表现为男性。约有1/4患者智力发育障碍，表现为学习成绩差，难适应环境，易焦虑羞怯。核型47，XXY的男性最典型行为表现为宽容和缺乏抱负的倾向，但有时突然出现攻击性或爆发性行为。睾酮缺乏的男性用睾酮替代治疗后，上诉行为特征可明显消失。至青春期，80%的患者血睾酮水平降低，且对HCG治疗反应性差，FSH水平升高，性器官发育迟缓。多数患者睾丸小，质地硬，阴茎能勃起，有些能射精，但精液中无精子。睾丸曲细精管有玻璃样变和纤维化，间质细胞聚集。精子发生完全停止或严重减少，无生育力。但染色体核型为嵌合型的少数患者可产生精子。外貌体态为类似无睾者，四肢长，半数有乳房发育。有报道，此病患者乳腺癌发病率较高。罕见伴有尿道下裂或隐睾。检查1.血清睾酮(testosterone,T)测定多数病例降低。据统计，47，XXY型患者79%降低，46，XY/47，XXY型患者33%降低，48，XXXY、49，XXXYY及49，XXXXY型患者中几乎全部降低。一般为轻度降低，严重降低者少见。2.血清促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)测定 血清：FSH水平均增高，与正常人无重叠。血清LH水平，47，XXY型患者75%增高;46，XY/47，XXY型患者33%增高;48，XXXY型、49，XXXYY型及49，XXXXY型患者中绝大多数增高。3.血清雌二醇(estrodiol，E2)测定 多数病例增高，有男性乳房发育的患者增高较为明显。4.血清雄激素结合蛋白(ABP)测定 多数有不同程度的增高。5.人绒毛膜促性腺激素(HCG)试验 血清T对HCG刺激的反应降低或正常。多数为不同程度的降低。6.促性腺激素释放激素(GnRH)试验 血清LH及FSH对GnRH刺激的反应往往呈过强反应。7.性染色质检查 口腔黏膜刮片检查，凡具有2条或2条以上X染色体者染色质(Barr小体)为阳性。8.精液检查 多数病例为无精子或少精子，但少数46，XY/47，XXY型患者精液检查可基本正常。9.染色体检查 一般取外周血淋巴细胞进行染色体核型分型。睾丸活组织检查：典型组织学征象为曲细精管透明变性，生精细胞缺如或显著减少。Leydig细胞增生，可呈假腺瘤样或结节性增生。治疗若青春期前明确诊断，患者睾酮水平低着，进行雄激素替代治疗。至11岁起用长效睾酮制剂，直至成年后维持，以促进男性化进程。长期补充男性激素以改善第二性征，但疗效并不理想。一般采用丙酸睾酮(丙酸睾丸酮)或甲睾酮(甲基睾丸酮)片舌下含服。较方便的是给以长效睾酮如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮。也可考虑同时给予绒毛膜促性腺激素。药物仅对男性化有一定帮助，但并不能改变女性型乳房，故对乳房肥大者，可将乳房内乳腺及脂肪组织切除之。预后先天性睾丸发育不全患者根据其染色体核型可初步判断其预后，核型中X染色体越多，预后越差，其次早期诊断，尽早治疗对患儿症状的改善也很有关系除临床表现外，颊粘膜涂片性染色质阳性，染色体核型为47，XXY。其他的染色体组变型有46XY/47XXY嵌合体，48XXYY，48XXXY，49XXXXY等。来源：南京市妇幼保健院

先奉上【 太长不看版 】 ★ 风 险 唐氏综合征发病率约为1:600~1:800。 ★ 局限性 医学具有局限性，唐筛结果不是诊断，只是风险的评估（不论早唐、中唐还是无创产前DNA检测），最终确诊仍要靠产前诊断（如羊水穿刺）。 ★ 检出率 早唐更高V S 中唐 无创更高 V S 传统唐筛 羊水穿刺最高 V S 其他方式 ★ 评 估 检出“高风险”，不表示一定是唐氏综合征； 检出“低风险”，不表示一定不是唐氏风险。 ★ 筛查方法 【传统唐筛（血清学、超声检测）】 除了能筛查21、18、13染色体三体异常外，还能筛查其他染色体结构异常、多种结构畸形和遗传病的风险。 【无创产前DNA检测（NIPT）】 目前仅适用于筛查21、18、13染色体三体异常，并且作为一种筛查方法，结果呈阳性后仍需行羊水穿刺确诊。 ★ 建 议 1）进行孕早期联合筛查。 正常情况下，做了早唐之后，就无需进行中唐筛查， 但是由于早唐检查的血清学指标不包括甲胎蛋白（AFP），可以在孕中期抽血检查甲胎蛋白或者在孕中期超声大畸形筛查时，仔细排除神经管缺陷的可能性。 2）如果孕妈妈错过了早孕期联合唐氏筛查，中唐可以作为补救措施。 3）传统唐筛高风险后，不需重复筛查 （除非出现孕周错误），可根据情况选择无创产前DNA检测或者直接羊水穿刺。 选择无创产前DNA检测的孕妈妈若是结果阳性，仍需行羊水穿刺。 4）无创产前DNA检测由于检测费用高、筛选范围窄，目前还没有全面推广，只能作为“高级筛查”，随着技术及应用的进步，当NIPT的费用降低到一个平衡点的时候，NIPT可能会代替血清学“唐筛”检查。 经济条件允许的，可以直接选择“无创”作为一线筛查方案，但后续仍需要配合超声等产检监测胎儿其他畸形问题。 5）早孕期联合筛查是多胎妊娠产前染色体异常甚至是结构异常最适用的主要方法。目前，国内有些第三方机构开展了双胎NIPT检测，但是结果准确率较单胎有所下降，出现阳性结果也无法判断是哪个胎儿可能存在问题，且若双胎中有一胎儿宫内死亡并未发现，检测时会导致假阳性结果的出现，需要后续结合超声及产前诊断再做决策。 详细版 唐氏综合征（Down Syndrome、21?trisomy?syndrome） 正常人有23对染色体，共46条。唐氏综合征，属于非整倍体染色体异常，即胎儿的21号染色体多了一条，故又称21-三体综合征，发病率约为1/600~1/800。 唐氏儿表现为：身材矮小，智力低下，并常伴有脏器先天缺损及严重的并发症，如心脏病、白血病等。 由于患儿出生后亦无法治愈，目前唯一有效减少此种出生缺陷发生的方法就是进行产前筛查和产前诊断，预防这种疾病患儿的出生。 唐氏综合征是一种偶发性染色体异常疾病，大多并非由家系遗传而来，每个孕妇都有分娩“唐宝宝”的可能。 ★ 高危因素 孕妇年龄大于35岁的单胎妊娠 孕妇年龄大于31岁的双卵双胎妊娠 夫妇中一方染色体异位 夫妇中一方染色体倒置 夫妇非整倍体异常 前胎常染色体三体史 前胎X染色体三体 前胎染色体三倍体 妊娠早期反复流产 产前超声检查发现胎儿存在严重的结构畸形 早唐 母体血清学检查 或（及） NT检查（胎儿颈项透明层） 时 间：在妊娠11~13+6周进行 优 点： 1）无创性检查，仅需抽取孕妇外周血。 2）价格低廉。 3）除了可以评估唐氏综合征风险（21-三体综合征），血清学指标和NT筛查还可用于预测其他染色体异常、多种结构畸形和遗传病的风险。 局 限： 1）对孕周要求严格，需在妊娠11~13+6周进行。 2）NT检查技术要求高，有些医院无法进行，另外对胎儿的姿态有要求。 3）仅针对21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征及神经管缺陷计算患病风险，对于其他的染色体数目和结构异常无法给出具体的风险值。 4）预期的染色体异常检出率为60%~90%，假阳性率为3.5%~8%（因筛查策略不同而异，联合筛查检出率较高）。 适用人群：所有单胎、双胎妊娠孕妇。对于三胎妊娠或以上、有一胎胎死宫内的孕妇，可进行NT检查，但不进行血清学检查。 筛查项目： 【血清学筛查唐氏方案】母体血清学检查（HCG+PAPP-A） ? 【早孕期联合唐氏筛查】NT检查（胎儿颈项透明层）+ 母体血清学检查（HCG+PAPP-A） 注意事项：血清学检查时需空腹、抽取外周血、B超确定孕周、确定抽血当天的体重。 筛查结果： ★ 高风险孕妈妈（风险率≥1/270） 预产期年龄≥35岁，医生一般会建议直接进行羊膜腔穿刺检查。 ★ 临界高风险孕妈妈（风险率1/270-1/1000） 有条件可以考虑无创产前DNA检测（NITP）。 ★ 低风险孕妈妈（风险率＜1/1000） 一般不需要进行羊膜腔穿刺及其他唐氏筛查，大部分孕妇属于这一类，但是如果心情忐忑、焦虑，有条件者也可以考虑无创产前DNA检测（NITP）。 中唐 母体血清学检查 时间：在妊娠15~20+0周进行，最佳检测孕周为16~18周 优点： 1）无创性检查，仅需抽取孕妇外周血。 2）价格低廉。 3）除了可以评估唐氏综合征风险（21--三体综合征），血清学指标还可用于预测其他染色体异常、多种结构畸形和遗传病的风险。 局限： 1）对孕周要求严格，需在妊娠15~20+0周进行。 2）尽管是目前国内多数医院筛查唐氏的主要方法，但孕妇血清因受多种因素影响，致使此唐氏筛查的假阳性率较高、准确率较低。 （有文献建议，“中唐”应成为错过早孕期唐氏筛查的补救措施，而非主要的唐氏筛查方法。） 适用人群：预产期时年龄小于35岁、错失早孕期联合筛查的单胎孕妇。 筛查项目： 血清学筛查唐氏方案：中孕期母体血清学筛查（AFP+β-hCG+ uE3） ? 注意事项：血清学检查时需空腹、抽取外周血、B超声确定孕周、确定抽血当天的体重。 筛查结果： ★ 高风险孕妈妈（风险率≥1/270） 预产期年龄≥35岁，医生一般会建议直接进行羊膜腔穿刺检查。 ★ 临界高风险孕妈妈（风险率1/270-1/1000） 有条件可以考虑无创产前DNA检测（NITP）。 ★ 低风险孕妈妈（风险率＜1/1000） 一般不需要进行羊膜腔穿刺及其他唐氏筛查，大部分孕妇属于这一类，但是如果心情忐忑、焦虑，有条件者也可以考虑无创产前DNA检测（NITP）。 NIPT 新晋唐筛技术 无创性胎儿染色体非整倍体检测（noninvasive prenatal testing，NIPT），又称 “ 无创产前DNA检测 ” 时间：在妊娠期12~26+6周进行，最佳检测孕周为12~22+6周 优点： 1）无创，仅需抽取孕妇外周血。 2）筛查21-三体综合征（唐氏综合征）准确率99%以上，假阳性率0.05%左右。 局限： 1）目前价格偏贵，约二三千左右。 2）只是产前筛查手段，并不能代替最终介入性产前诊断染色体核型分析。 3）目前只能对21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）和13-三体综合征（帕陶氏综合征）进行分析，其它染色体异常疾病尚无法筛查。 适用人群： 【来源：国家计生委高通量测序产前筛查与诊断技术规范（试行）】 1）血清学筛查、影像学检查显示为常见染色体非整倍体临界风险（即1/1000≤唐氏综合征风险值≤1/270，1/1000≤18-三体综合征风险值≤1/350）的孕妇。 有介入性产前诊断禁忌症的孕妇（先兆流产、发热、有出血倾向、感染未愈等）。 2）就诊时，孕妇为20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间或错过常规产前诊断时机，但要求降低21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征风险的孕妇。 3）珍贵儿妊娠、对介入性产前诊断极度焦虑的孕妇，知情后拒绝介入性产前诊断。 慎用人群： 1）早中孕期产前筛查高风险（风险率＞1/50），孕产期年龄≥35岁的高龄孕妇，以及有其他直接产前诊断指征（产前B超检测异常，包括早孕颈项透明层厚度大于3.5mm,?早中孕超声发现任何胎儿大结构异常、羊水量的异常、严重的胎儿宫内生长受限等）的孕妇。 2）核查后筛查时孕周＜12周的孕妇。 3）高体重（体重大于100kg）孕妇。 4）通过体外受精-胚胎移植方式（IVF-ET）受孕的孕妇。 5）双胎及多胎妊娠的孕妇。 6）合并恶性肿瘤的孕妇。 不适用人群： 1）染色体异常胎儿分娩史，夫妇一方有明确染色体异常的孕妇。 2）孕妇1年内接受过异体出血、移植手术、细胞治疗或接受过免疫治疗等。 3）胎儿影像学检查怀疑胎儿有微缺失、微重复综合征或其他染色体异常可能的。 4）各种基因病的高风险人群。 【注】 美国妇科&产科协会（ACOG，2015）与国际产前诊断学会（ISPD，2015）指南： ACOG建议，在正常妊娠时，低风险人群最适宜的一线筛查仍应选择“传统筛查方法”。ISPD提出3种NIPT应用模式，一是用于所有孕妇的一线筛查方法；二是在其他筛查结果为高危时进一步评价风险；三是其他筛查高危则直接建议行介入性产前诊断，而临界风险则建议行NIPT再评价。 此外，对于双胎妊娠，尽管ACOG充分肯定现有证据，但不建议用于包括双胎妊娠在内的多胎妊娠，而ISPD仅在三胎或以上的多胎妊娠时才不建议应用NIPT。 筛查原理：采集孕妇外周血中的胎儿游离DNA进行检测和分析，用以筛查胎儿染色体数目异常疾病，目前发病率较高的21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征（爱德华氏综合征）和13-三体综合征（帕陶氏综合征）都在其检测范围内。 筛查结果： 阳性结果，也可能会出现假阳性，医生一般会建议继续进行羊膜腔穿刺检查。 阴性结果，一般不需要进行羊膜腔穿刺检查，但并不能完全排除胎儿异常的可能，要保证按时产检。 NIPT检测也存在失败、无结果、结果不确定的可能性，其原因可能与孕妇体重（肥胖）、孕周乃至实验室操作常规有关。但需要强调的是，重复取样后，仍有检测失败的可能。 此外，近期研究结果提示，检测失败与胎儿部分非整倍体类型、三倍体可能相关，有必要进一步遗传咨询、密切监测超声，综合评判，决定进一步后续检查。 注意事项： ★ 无需空腹采血。 ★ NIPT检测胎儿组分需要满足一定的量，但孕期太早（12周以前）或孕妇肥胖，都会导致胎儿游离DNA组分偏低，出现假阴性结果，所以检测前需超声确定孕周。 ★ NIPT不能替代孕早期的超声检查，因为超声可以准确评估孕周、测量NT来评估胎儿染色体异常的风险、确定胎儿数量、胎盘异常及先天畸形等。 ★ 对于双胎妊娠，尽管美国妇科&产科协会（ACOG）充分肯定现有证据，但不建议用于包括双胎妊娠在内的多胎妊娠，而国际产前诊断学会（ISPD）仅在三胎或以上的多胎妊娠时才不建议应用NIPT。目前，国内有些第三方机构开展了双胎NIPT检测，但是需要明确结果准确率较单胎有所下降，出现阳性结果也无法判断是哪个胎儿可能存在问题。且若双胎中有一胎儿宫内死亡并未发现，检测时会导致假阳性结果的出现。需要后续结合超声及产前诊断再做决策。 ★ NIPT不能评估胎儿神经管畸形和腹壁缺损风险，对未接受中孕期血清学筛查而直接进行NITP的孕妇，应当在孕?15 ~?20+6周期间检测甲胎蛋白（AFP）和进行超声评估。 ★ 由于NIPT技术的临床应用还在评估规范中，尚无完全统一的标准。 有 创 三项检查方法 有创介入性产前诊断手术包括绒毛膜取材术、羊膜腔穿刺术和经皮脐血管穿刺术，分别在孕10~12周、16~21周、18周以后进行。以羊膜腔穿刺术（羊水穿刺）应用最多。 产前诊断金标准：羊膜腔穿刺 时间：在妊娠期16~21周进行 优点：能检测所有的染色体数目异常和大片段的染色体结构异常，是目前胎儿染色体疾病产前诊断的“金标准”。 局限： 1）有创介入性检查。 2）一般情况下，是比较安全的，但仍存在个别孕妇穿刺失败、有发生出血、羊水渗漏、感染、流产的可能，损伤胎儿的可能性。羊穿的总体胎儿流失率大约为0.5%。 3）个体差异可能导致细胞培养失败，不能保证100%成功，有再次取材的可能。 4）不能诊断染色体微小结构改变、单基因遗传病、多基因遗传病、环境以及药物导致的胎儿宫内发育异常 适用人群： 1）预产期时孕妇年龄≥35岁的孕妇。 2）21-三体综合征、18-三体综合征等产前筛查为高风险的孕妇。 3）产前B超检查怀疑胎儿可能有染色体异常的孕妇。 4）前次怀孕有过染色体异常胎儿、单基因病或先天性代谢病患儿的孕妇。 5）夫妇一方为染色体异常携带者。 6）其他需要抽取羊水标本检查的情况等。 禁忌人群： 1）先兆流产。 2）术前两次测量体温（腋温）高于37.2?℃。 3）有出血倾向（血小板≤70x109/L，凝血功能检查有异常）。 4）有盆腔或宫腔感染征象。 5）无医疗指征的胎儿性别鉴定。 注意事项： ★ 为有创介入性检查，可能会造成流产或胎儿损伤，需要仔细参考医生建议，慎重决断。 ★ 羊穿不需要麻醉，因为没有想象的那么痛，基本和打针的疼痛程度差不多。 绒毛取材术 时间：在妊娠期10~12周进行 优点：诊断胎儿染色体异常疾病。 局限： 1）有创介入性检查。 2）一般情况下，是比较安全的，但仍存在个别孕妇穿刺失败、有发生出血、羊水渗漏、感染、流产的可能，损伤胎儿的可能性，术后一周内的胎儿丢失率小于1.5%。 适用人群： 1）预产期时孕妇年龄≥35岁的孕妇。 2）21-三体综合征、18-三体综合征等产前筛查为高风险的孕妇。 3）前次怀孕有过染色体异常胎儿、单基因病或先天性代谢病患儿的孕妇。 4）夫妇一方为染色体异常携带者。 5）其他需要抽取绒毛标本检查的情况等。 禁忌人群： 1）先兆流产。 2）术前两次测量体温（腋温）高于37.2?℃。 3）有出血倾向（血小板≤70x109/L，凝血功能检查有异常）。 4）有盆腔或宫腔感染征象。 5）无医疗指征的胎儿性别鉴定。 注意事项：为有创介入性检查，可能会造成流产或胎儿损伤，需要仔细参考医生建议，慎重决断。 经皮脐血管穿刺术 时间：在妊娠期18周以后进行 优点：诊断胎儿染色体异常疾病。 局限： 1）有创介入性检查。 2）一般情况下，是比较安全的，但仍存在个别孕妇穿刺失败、有发生出血、羊水渗漏、感染、流产的可能，损伤胎儿的可能性，术后一周内的胎儿丢失率小于2%。 适用人群： 1）胎儿核型分析。 2）胎儿宫内感染的诊断。 3）胎儿血液系统疾病的产前诊断及风险估计。 4）其他需要抽取脐血标本检查的情况。 禁忌人群： 1）先兆晚期流产。 2）术前两次测量体温（腋温）高于37.2?℃。 3）有出血倾向（血小板≤70x109/L，凝血功能检查有异常）。 4）有盆腔或宫腔感染征象。 5）无医疗指征的胎儿性别鉴定。 注意事项：为有创介入性检查，可能会造成流产或胎儿损伤，需要仔细参考医生建议，慎重决断。 【参考资料】 [1]胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准第一部分:中孕期母血清学产前筛查[J].中国产前诊断杂志（电子版）,2011,03(3):42-47. 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