陈洁医生的科普号

现在临床上有越来越多的临床试验在招募患者，也有不少患者主动来咨询有没有适合他入组的临床试验，但也有患者对于临床试验顾虑重重：试验，是拿我们当小白鼠吗？临床试验是指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。参加临床试验的人员有健康的人，也有患者，这主要看是参加什么样的试验。我们平时接触最多的试验，还是由患者参加的，目的在于考察新药或者新方案有没有疗效，有没有副作用。考察的新药或新治疗方案有可能是没有上市的药品，也有可能是已经成功上市但未在该疾病领域推广的药品或新组合方案。临床试验最重要的一点就是必须符合伦理要求，就是必须符合参加试验者的利益，在这种前提下，试验才能做。在试验期间，参加者可以不需要任何理由，而不再继续进行试验，包括医生在内的所有人都无权干涉。精心设计并执行的临床试验，是提高人类健康，寻找新的治疗药物和方法的最快最安全的途径。目前我中心正在开展和即将开展的神经内分泌肿瘤相关临床试验包括：1.      神经内分泌瘤：靶向SDHB缺失的副神经节瘤的新药临床研究；靶向药物索凡替尼联合介入治疗肝转移瘤的临床研究;国产醋酸奥曲肽微球的真实世界研究； PRRT：G1/G2级的胃肠胰NET善龙60mgq4w对照PRRT的临床研究；G3级NET和非胃肠胰部位且生长抑素受体表达阳性的神经内分泌瘤包括副节瘤的PRRT临床研究2.      神经内分泌癌：靶向DLL3的ADC新药临床研究；免疫联合靶向治疗一线化疗进展后的神经内分泌癌的临床研究以及双靶点免疫药物治疗神经内分泌癌的临床研究有需要咨询相关临床研究的患者可从我院微信公众号上挂神经内分泌肿瘤中心的特需或者专病门诊，咨询相关入组条件。

一、出诊信息1、 陈洁教授门诊时间和地点：每周一上午：复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区门诊大楼5楼505诊室（陈洁教授特需门诊）每周三上午：复旦大学附属肿瘤医院浦东院区门诊大楼3楼G2诊区12诊室（陈洁教授团队神经内分泌肿瘤多学科门诊）每周四上午：复旦大学附属肿瘤医院浦东院区门诊大楼5楼M诊区11诊室（陈洁教授特需门诊）备注：1）.复旦大学附属肿瘤医院特需门诊和多学科门诊检查和治疗费用和普通门诊一样，可以用医保。 2）.多学科门诊由我带领复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤多学科团队相关专家共同出诊，适用于已经做好各项检查，需要多学科讨论明确或者调整治疗方案的患者。2、挂号途径及说明1)现场挂号：复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区（上海市徐汇区东安路270号）门诊大楼1楼至5楼挂号窗口复旦大学附属肿瘤医院浦东院区（上海市浦东新区康新公路4333号）门诊大楼1楼至5楼挂号窗口2） 网上挂号：搜索复旦大学附属肿瘤医院官方微信公众号，选择就医助手选项中的就诊服务，点击预约挂号，选择想要就诊的院区后点击进入“神经内分泌肿瘤中心”进行预约；也可以直接点击微信公众号左下角的小键盘，输入“神经内分泌肿瘤中心”或者“陈洁”进行搜索即可找到。支付宝搜索复旦大学附属肿瘤医院，进入肿瘤医院一站式就诊小程序，点击门诊预约，选择想要就诊的院区后，搜索“神经内分泌肿瘤中心”即可预约。3) 好大夫在线网站预约加号神经内分泌肿瘤患者也可通过好大夫在线网站预约加号，预约成功后于陈洁教授出诊当天到出诊诊室找陈洁教授加号4）诊室现场加号 实在预约不到的患者，可以直接在陈洁教授出诊时到诊室加号。二、就诊需要携带的材料：患者本人的身份证（挂号或住院时使用）病历本（必须用同一个病历本，教授可以连续记录诊治经过，确保就诊资料的完整性；每次复诊时必须携带同一个病历本，不能每次来诊拿一本新病历。）对于在外院疑诊为神经内分泌肿瘤的患者，就诊时请携带在外院的病历资料，包括手术记录、出院记录、CT/MRI/B超检查结果以及CT/MRI片、病理报告等（以上材料可找就诊医院病案室复印）。此外，最好带上全套病理染色玻片（包括常规HE染色玻片和所有免疫组化染色玻片）并切15-20张用于免疫组化染色的普通涂胶病理白片来我院重新病理会诊，因为神经内分泌肿瘤病理诊断专业要求太高，我们的数据表明外院病理通过我院再会诊后纠错率高达50%，因此我们常规会请我们多学科团队里专门看神经内分泌肿瘤病理的教授会诊以明确诊断。病理玻片我院会诊完毕会归还给借出医院，剩余病理白片留在我院以备后续因为诊断或者治疗需要加做新的免疫组化之用。鉴于神经内分泌肿瘤诊治的专业性与复杂性，我们需要多学科团队的合作，因此患者就诊时充分准备好已有的资料非常重要，初诊的患者，可以先通过好大夫在线网站做一个初步的咨询（包括电话咨询），然后在有充分准备的基础上来就诊，会取得事半功倍的效果。三、关于患者如何合理使用好大夫在线网上诊室我的咨询服务项目的说明：目前我在好大夫在线我的网上诊室开通了图文、电话问诊和远程会诊以及私人医生几种咨询方式，图文和电话问诊适用于普通新患者申请咨询；远程会诊适用于病情严重的新患者，或者不能来我院面诊，但又希望我与当地医院主管医生共同讨论诊治方案，进行远程视频会诊的患者，申请远程会诊后在约定时间内我可以通过好大夫在线视频诊室与患者、患者家属以及当地医生，进行视频讨论，协助为患者制定诊疗方案；私人医生适用于希望我在一定时间内长期为其做疾病咨询和健康管理的老患者；另外老患者希望追问问题时不需要重新申请图文问诊，申请追问包即可。请各位患者根据自身情况与需求申请合适的咨询方式，以达到满意的线上问诊效果。四、外地患者到复旦大学附属肿瘤医院的交通指引虹桥机场/虹桥火车站出发：徐汇院区：驾车约19公里，公共交通选择如下：虹桥航站楼搭乘地铁2号线至静安寺站换乘7号线至东安路站下车虹桥航站楼搭乘地铁10号线至虹桥路站换乘4号线至东安路站下车浦东院区：驾车约43公里，公共交通选择如下：虹桥航站楼搭乘地铁10号线至交通大学站换乘11号线至康新公路站下车，换乘1159路到康新公路周邓公路站下车虹桥航站楼搭乘地铁2号线至张江高科站下车换乘浦东25路至康新公路周邓公路站下车浦东机场出发：浦东院区：驾车约29公里，公共交通如下：浦东国际机场搭乘地铁2号线至龙阳路站换乘16号线至周浦东站下车，换乘1159路至康新公路周邓公路站下车徐汇院区：驾车约46公里，公共交通如下浦东国际机场搭乘地铁2号线至龙阳路站换乘7号线至东安路站下车浦东国际机场搭乘地铁2号线至世纪大道站换乘4号线至东安路站下车从徐汇院区前往浦东院区：驾车约26公里，公共交通如下：地铁7号线东安路站上车至耀华路站换乘8号线，到东方体育中心站换乘11号线至康新公路站下车，换乘1159路至康新公路周邓公路站下车地铁7号线东安路站上车至龙华中路站换乘12号线，到龙华站换乘11号线至康新公路站下车，换乘1159路至康新公路周邓公路站下车五、关于诊治费用及医保问题由于神经内分泌肿瘤极强的异质性，每位患者的诊治费用可能会差别很大。还有由于我们大部分患者来自外地，每个患者的医保状况不同，也会影响诊治费用。建议外地患者就诊前在当地医保部门做好异地医保或者医保转诊的相关咨询，并尽可能办理好医保转诊手续后就诊。

中国抗癌协会在理事长樊代明院士的领导下于2021年开始启动抗癌协会53个瘤种的整合诊治指南制定工作，作为十余年来国内关注度不断升高的神经内分泌肿瘤也受到了抗癌协会的关注与重视，因此在2021年末组织国内一批致力于神经内分泌肿瘤诊治的各领域专家编写制定了抗癌协会首版神经内分泌肿瘤诊治指南。本指南由来自全国35家医院58位专家组成编委，涵盖了神经内分泌肿瘤诊治相关的13个学科，是一部真正体现了“防筛诊治康”整合医学理念的全面系统的指南。目前指南全文已经独立成册由天津出版传媒集团正式出版。我作为本指南的主编之一，在此将指南全文提供给各位患友参考。此外，针对本指南我们做了一套由六位编委专家对指南内容的精讲视频，兼具通俗与专业特点，可以供各位患友结合指南内容观看并学习。视频链接如下，大家可以复制此链接到浏览器即可观看：https://xst.ccmtv.cn/Live_Operate/play_live/20220626_23_2_1401?ccmtv_info=

随着近期新冠疫情的快速扩散，越来越多的患者及家属开始询问与新冠相关的各种问题，在此就询问频率最高的几个热点问题给大家进行统一回答：1.    神经内分泌肿瘤患者能够接种新冠疫苗吗？对于新冠疫苗种类是否有要求？疫苗接种是目前预防新冠病毒感染及重症的主要有效手段。研究显示肿瘤患者接种新冠疫苗常见不良反应的类型和程度与非肿瘤人群相似。因此，神经内分泌肿瘤患者可以通过接种新冠疫苗来预防感染及重症。建议没有疫苗接种禁忌症（例如严重过敏体质、处于发热期间、患有未控制的癫痫或严重神经系统疾病者）的患者足量、足疗程、按照推荐剂量和剂次完成新冠疫苗接种。目前国内接种的疫苗种类包括灭活疫苗、腺病毒载体疫苗以及重组蛋白疫苗，由于恶性肿瘤患者大部分属于免疫功能受损人群，因此建议接种灭活疫苗或重组蛋白疫苗。2.    神经内分泌肿瘤患者该什么时候接种新冠疫苗？神经内分泌肿瘤治疗药物是否影响新冠疫苗接种？采用不同治疗手段的神经内分泌肿瘤患者接种新冠疫苗的时间有所区别。对于拟进行手术治疗的患者，建议手术1周前或术后恢复至少一个月后接种新冠疫苗。短程放疗的患者可待疗程结束后再行接种疫苗，考虑到新冠病毒感染的风险并结合患者的接种意愿，也可在放疗的任何阶段进行疫苗接种。药物治疗则视不同的药物进行相应的接种时间安排。采用生长抑素类似物（长效奥曲肽、兰瑞肽水凝胶）、靶向治疗（依维莫司、舒尼替尼、索凡替尼）以及免疫检查点抑制剂（各种PD-1/PD-L1抗体）治疗的患者任何时期均可接种新冠疫苗，需注意的是靶向药物依维莫司本身具有免疫抑制作用，应避免接种腺病毒载体疫苗。如果由于化疗后会出现不同程度的免疫功能受损，导致新冠疫苗接种后机体可能难以正常免疫应答而产生足够的保护性抗体，因此建议化疗患者在化疗前2周或化疗结束后1-2周进行疫苗接种。对于功能性神经内分泌肿瘤患者，抗激素分泌药物或者针对特定激素相关综合征治疗药物如生长抑素类似物、质子泵抑制剂、二氮嗪、美替拉酮及米托坦等，原则上不影响疫苗接种。3.    神经内分泌肿瘤患者药物治疗期间如果感染新冠病毒该怎麽办？ASCO和NCCN均已发布了合并新冠肿瘤患者的总体处理方法推荐，建议确诊新冠后暂停抗肿瘤治疗，从出现症状之日或首次核酸检测阳性之日起，至少延迟抗肿瘤治疗10天，在症状完全缓解，新冠病毒核酸检测连续两次（间隔24小时）检测阴性后可考虑重启抗肿瘤治疗。临床上需要根据病人的轻重缓急、新冠变异株的毒性、患者的身体状况权衡抗肿瘤治疗的利弊并确定治疗时机。目前流行的Omicron变异株毒性相对低，轻症或无症状的患者居多，对该类患者的抗肿瘤治疗可适当放宽。生长抑素类似物：在使用生长抑素类似物治疗期间，患者若感染新冠病毒，无需停药，可继续治疗。依维莫司：鉴于依维莫司免疫抑制及间质性肺炎的不良反应可能会加重新冠感染的症状，建议在新冠感染期间停止依维莫司治疗。由于肿瘤患者通常存在免疫功能受损，尽管新冠感染症状消失，患者仍需要较长时间完全清除病毒，且存在一定比例病毒检测复阳情况。因此，对于感染新冠的依维莫司治疗患者，即使两次核酸阴性以后，再次采用依维莫司治疗仍需慎重。抗血管生成靶向药物（舒尼替尼及索凡替尼）:在抗血管靶向药物治疗期间若感染新冠，无症状或轻症患者若可耐受，无需停药，可考虑减量治疗。但白细胞减少是该类药物的不良反应之一，治疗期间需密切监测患者的血常规，必要时需停止治疗。化疗：对感染新冠的恶性肿瘤患者，接受化疗可增加药物不良反应和死亡率。因此，原则上分化好生长缓慢的神经内分泌瘤可暂时延缓化疗，症状重或发展快的神经内分泌癌，可在充分知情的情况下，谨慎给予化疗。免疫治疗：免疫检查点抑制剂目前未被证明是新冠重症的危险因素。与化疗联合免疫治疗相比，单纯免疫治疗似乎并不会显著增加不良反应的风险。因此在具有明确适应症、有明确临床获益的情况下，不应终止或长时间推迟免疫治疗。4.    神经内分泌肿瘤患者围手术期如果感染新冠病毒该怎么办？神经内分泌肿瘤患者若术前感染新冠，根据患者的具体疾病情况，可采取随访观察或抗肿瘤药物桥接治疗。待相关症状完全缓解、新冠病毒核酸检测阴性（连续2次，间隔24h），再考虑手术治疗。对于拟行根治性手术切除的高级别神经内分泌瘤或神经内分泌癌患者，建议在核酸转阴后尽早手术治疗。

  Merkel细胞癌（MerkelCellCarcinoma，MCC）是起源于Merkel细胞的恶性肿瘤，是原发于皮肤的神经内分泌癌。MCC好发于白种人，危险因素包括高龄、紫外线暴露、男性、免疫力低下、血液系统恶性肿瘤或移植术后和Merkel细胞多瘤病毒感染（MCPyV）。临床上根据发病原因，分为紫外线相关型及病毒感染相关型两个亚型，病毒感染相关MCC预后较好。MCC具有高侵袭性和高复发性，预后较差。MCC的5年生存期为41%-77%，死亡率超黑色素瘤。临床表现MCC大部分出现在暴露在阳光下的部位，尤其头面颈部，但也可发生在手臂、腿部和胸背部，通常表现为快速生长、无痛、坚硬的单个圆顶状凸起，可呈肤色、红色、蓝色或紫色。部分患者会出现溃疡；周围皮肤、颈部、腋窝或腹股沟附近可能发现肿大淋巴结。约26-36%的患者在初诊时即有淋巴结转移，6-16%的患者出现远处转移。诊断临床上MCC常被误诊为良性病变或非黑色素瘤皮肤癌。对可疑MCC患者病理切片行免疫组化染色可帮助鉴别MCC与其他小圆细胞肿瘤（如肺小细胞癌等）。约75-100%的MCC表达细胞角蛋白20（CK20），而甲状腺转录因子1（TTF-1）阴性有助于鉴别MCC和肺小细胞癌，其他神经内分泌肿瘤特异性标志物如嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）和神经细胞黏附分子（CD56）亦可帮助鉴别诊断。病理报告至少包括肿瘤大小、外周及深部切缘状态、淋巴血管侵犯、以及皮外侵犯范围。体格检查及相应的影像学检查，如MRI、CT或FDG-PET/CT成像有助于综合判断MCC的原发灶、淋巴结转移及全身转移情况。治疗手术根治性切除是局限性MCC的一线治疗方案。术后需对肿瘤切缘进行评估，判断是否需要行辅助放疗。由于MCC患者可存在隐匿性淋巴结受累，因此对可手术切除，但临床未发现淋巴结转移或远处转移的患者均应在术前行前哨淋巴结活检。对于存在区域淋巴结转移的患者，根治性手术切除+淋巴结清扫并联合术后辅助放疗是标准治疗方案。辅助放疗应于术后8周内开始，对于无法耐受手术或原发灶及局部转移淋巴结无法手术切除的患者可考虑行姑息性放疗。MCC是免疫敏感的实体肿瘤，超过50%MCC表达PD-L1。因此，对于局部进展无法手术或远处转移的MCC患者建议加入临床试验或采用PD-(L)1治疗，包括帕博利珠单抗、纳武单抗。对局限期的MCC辅助化疗并不推荐。对局部进展期或远处转移期且无法使用免疫治疗的患者可考虑全身化疗，常用的化疗方案包括顺铂+依托泊苷/卡铂+依托泊苷。随访MCC具有高侵袭性和高复发率。患者中位复发时间为8至9个月，最初2年复发率为90%。因此，在诊断和治疗后应立即开始密切的终身随访。在治疗的最初3年内，每3-6月应行一次完整的皮肤和淋巴结检查；病情稳定后可延长至6-12月复查。对于淋巴结受累、高复发风险肿瘤或各种原因处于免疫抑制状态的高危患者，还应常规复查影像学。FDG-PET-CT与常规CT相比，具有更高灵敏度。

支气管和肺是除了胃肠胰之外第二个容易发生神经内分泌肿瘤的部位，因此在临床上支气管肺神经内分泌肿瘤的患者也非常常见，在这里给大家简单介绍一下支气管肺神经内分泌肿瘤的诊治基本原则。支气管肺神经内分泌肿瘤常通过肿瘤相关的非特异性呼吸道症状如咳嗽而被发现或偶然体检发现，少部分患者由于出现肿瘤分泌激素引起的相关症状而被发现。功能性支气管肺神经内分泌肿瘤最常见的是类癌综合征，因为肿瘤分泌5-羟色胺等血管活性激素而导致皮肤潮红、腹泻等症状；还有少部分肿瘤分泌异位促肾上腺皮质激素（ACTH），导致皮质醇过度分泌，临床出现以高血压、高血糖和低血钾以及满月脸水牛背为典型表现的库欣综合征。支气管肺神经内分泌肿瘤在病理学分类命名上和胃肠胰神经内分泌肿瘤不同，它分为类癌、非典型类癌和大/小细胞神经内分泌癌三大类。类癌和非典型类癌是分化好，恶性程度相对没那么高的神经内分泌肿瘤，大致分别相当于胃肠胰的G1和G2/G3级神经内分泌肿瘤。大细胞和小细胞神经内分泌癌和胃肠胰神经内分泌癌类似，属于分化差恶性度极高的类型，其中小细胞肺癌是恶性程度最高的肺神经内分泌癌，容易在早期就产生血行或淋巴结转移。在影像诊断方面，胸腹盆的增强CT、68Ga-SSA-PET/CT以及18F-FDG-PET/CT有助于明确病灶并评估肿瘤负荷、肿瘤的恶性度以及生长抑素受体表达状况，而气管镜、胸腔镜和支气管超声内镜能进行病灶活检明确病理学诊断。此外，临床上有5%左右的支气管肺类癌是遗传相关的，属于MEN-1（多发性内分泌腺瘤病1型）的一部分，因此临床如果怀疑是MEN-1相关支气管肺类癌，需要进行MEN-1基因的胚系突变检测。在治疗方面，对于局部可切除的支气管肺神经内分泌肿瘤根治性手术是首选治疗。对于进展期和转移性的支气管肺神经内分泌肿瘤，药物治疗是最重要的手段。长效生长抑素类似物（奥曲肽或兰瑞肽）可作为一线方案用于生长缓慢且生长抑素受体表达阳性的支气管肺类癌患者。靶向药物依维莫司和索凡替尼可用于长效生长抑素类似物治疗后进展的支气管肺类癌/非典型类癌患者。PRRT也可用于生长抑素受体表达阳性的支气管肺类癌/非典型类癌。替莫唑胺联合卡培他滨常用于支气管肺非典型类癌的治疗，而依托泊苷联合顺铂则是肺神经内分泌癌的标准一线化疗方案。对于类癌综合征以及库欣综合征，相应的激素阻断剂如特罗司他乙酯、美替拉酮等也需要使用。具体治疗策略和方案需要全面的评估以及多学科讨论基础上的个体化决策。

供各位患友们参考。

摘要：神经内分泌肿瘤（NET）是一类异质性极强的肿瘤，虽然从发病率上，该病并不属于常见肿瘤，但是，随着近年来患者生存期的延长，临床医生遭遇NET患者的几率亦大大增加。对于晚期NET的治疗，更是讲究在遵循循证医学证据的规范化治疗的基础上，进行个体化的治疗。2021年5月30日，在“2021诺华神经内分泌肿瘤首届肿内高峰论坛”上，来自中山大学附属第一医院消化内科的陈洁教授，进行了“晚期内分泌肿瘤的治疗规范与个体化”的学术分享，在此对其精要内容进行梳理。诊断是规范个体化治疗的基础，在分享开始，陈洁教授即对于胃肠胰、支气管、胸腺NET的最新病理诊断标准进行了回顾，指出了病理与临床日趋紧密的结合趋势，而在NET分期上，目前采用的是美国癌症联合委员会（AJCC）第8版分期标准，陈洁教授团队对其内容进行了翻译，方便大家在临床进行使用。目前，国内外不同学术组织总共发布了不同版本的7个NET临床诊疗指南或共识，这些指南为NET进行规范化的治疗提供了基本的框架，但是，在该框架下应该强调个体化。NET的总体治疗原则NET的治疗手段包括：手术（包括外科手术和内镜下手术）、放射介入治疗（射频消融、TAE、放射性粒子植入等）、放疗（外照射）、肽受体介导的放射性核素治疗（PRRT）、药物治疗（化学、生物、分子靶向等），这些手段几乎涵盖了现今肿瘤所有的治疗手段，如何进行排兵布阵，这是临床亟需解决的问题。NET总体的治疗原则主要包括，其一，对于局限性肿瘤，应选择根治性手术（包括内镜下手术）；其二，对于进展期肿瘤，可选择姑息性减瘤术；其三，对于只有肝脏转移的患者，可选择针对肝脏转移灶的局部治疗，甚至肝移植；其四，针对脑转移和骨转移，部分可以采用外照射放疗；其五，对于转移性NET也可以应用核素标记的SSA类似物进行PRRT治疗。NET的治疗药物和治疗选择在此次会议的学术分享中，陈洁教授主要针对NET的药物治疗进行了探讨。NET的治疗药物主要分为：控制激素相关症状的药物、控制肿瘤生长的药物，其一，控制激素相关症状的药物：在NET的患者群体中，大约有20%的患者体内会分泌各种激素，因此，对于此类患者首先需要进行激素相关症状的控制，否则患者在进行抗肿瘤增殖治疗之前，可能就会因这些激素的亢进分泌导致严重临床症状，甚至死亡，控制激素相关症状的药物，主要包括：生长抑素类似物（SSAs, 包括奥曲肽、兰瑞肽等）、干扰素［部分SSA效果欠佳者］、其他特异性激素或激素相关综合征阻断剂［质子泵抑制剂（胃泌素瘤之卓－艾综合征）、肾上腺阻断剂（美替拉酮、米非司酮、米托坦，主要应用于ACTH瘤导致的库欣综合征）、二氮嗪（抑制胰岛素合成释放，主要用于胰岛瘤）、特罗司他乙酯（针对难治性类癌综合征，抑制5-羟色胺合成）］。其二，控制肿瘤生长的药物：主要包括生长抑素类似物和靶向药物［mTOR受体抑制剂（依维莫司）、抗血管生成靶向药物（主要为TKI类）、细胞毒化疗药物（顺铂、依托泊苷、链脲霉素、5-FU、替莫唑胺等）。生长抑素类似物在NET的治疗中是一个具有基础地位的药物，既具备抗分泌的作用，又有抗增殖的作用。对于如此之多的NET治疗药物，在进行药物选择时，应该在多学科诊疗（MDT）的基础上进行个体化的选择，考虑的主要因素主要包括：肿瘤部位、功能性vs非功能性、肿瘤分期（负荷与转移分布范围）、生长速度（注意时空异质性）、肿瘤血供／代谢／生长抑素受体（SSTR）表达（影像学和功能影像学提供相关信息）、药物毒性谱与患者基础疾病、有无预测疗效的生物标志物、药物可获得性以及医保是否支付等。下图是陈洁教授为2020年胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治共识（广州版）所制定的药物选择策略流程图，可做参考。SSAs治疗的个体化思考对于SSAs类药物而言，抗激素分泌是其天然生理功能，而抗肿瘤增殖的证据，主要来自于两大经典临床研究：PROMID和CLARINET，这两大研究奠定了SSAs对于胃肠胰NET和不明原发灶NET（Ki67 <10%）的抗肿瘤增殖地位。通过相关研究发现，与SSAs治疗无疾病进展生存（PFS）正相关的因素包括：中性粒／淋巴细胞比率（2:8）；无功能肿瘤；肝转移瘤负荷<25%和肿瘤稳定时间大于3个月，而负相关的因素包括：高Ki67指数；腹膜、骨转移、原发胰腺；肝转移瘤负荷大于50%；碱性磷酸酶升高大于2.5倍正常值；肿瘤稳定时间小于3个月。因此，SSAs疗效得到优化需要对适用人群进行筛选，该药是晚期分化良好的胃肠胰（G1/G2）及原发灶不明NET（G1/G2）的一线治疗选择，也可适用于经过病理检测或者68Ga生长抑素PET-CT扫描证实生长抑素受体阳性表达的肺和纵膈类癌及非典型癌，患者的Ki67增殖指数越低、生长越缓慢、肿瘤负荷越低，越能从该治疗中获益，而且，SSAs在控制激素相关症状及肿瘤生长上，还具备一定的增量效应，且安全性可控。在此基础上，SSAs还存在个体优化的空间，其一，高负荷肝转移经过TAE充分减瘤后，可以显著延长SSAs治疗的PFS时间（我们团队的研究，待发表）；其二，化疗或靶向治疗后的SSAs维持治疗可以显著延长PFS和总生存（OS）（REMINET研究）；其三，Ki-67指数大于10%的G2级NET SSAs治疗依然有PFS的获益（ENETS 2020）；其四，G3级NET SSAs治疗PFS在4～5个月之间（ENETS2020、2021、ASCO-GI 2020），最新2021版NCCN指南推荐用于不可切除的、生物学行为良好的、SSTR阳性或伴激素症状的G3 NET（证据级别不充分）。分子靶向治疗的个体化思考分子靶向治疗致力于在控制NET细胞生长和血管生成的重要信号通路中寻找治疗靶点，最受关注的是mTOR受体信号通路和VEGF/PDGF受体信号通路，针对此两条信号通路的代表性靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司和多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼。其中，舒尼替尼和同是多靶点的酪氨酸激酶抑制剂的索凡替尼在pNET Ⅲ期临床研究中显示，中位PFS分别为11.4个月和10.9个月，客观缓解率（ORR）分别达到了9.3%和19%。值得注意的是由于胰腺NET比非胰腺NET的血供丰富，因此，索凡替尼在胰腺NET中所取得的中位PFS和客观有效率均高于非胰腺的NET。这也提示我们可能通过对NET血供的评估（CT或者其他能够反映肿瘤血供的功能影像标记物）来预测抗血管生成药物疗效并选择可能获益的患者。除此之外，RADIANT-3和RADIANT-4研究，亦明确了依维莫司在晚期胰腺、肺、胃肠道或不明原因NET中的抗增殖作用，所针对的都是分化好的G1/G2级NET患者。目前，对于依维莫司和舒尼替尼，临床上并没有对其应用的先后顺序进行明确。不过，可以根据药物的毒性谱和患者治疗的基线特征进行选择，对于高血压、心血管疾病、出血倾向、存在穿孔／瘘风险以及胰岛素瘤的患者，优选依维莫司；对于糖尿病和潜在肺部疾病的患者，优选舒尼替尼。联合用药的个体化思考在目前的肿瘤治疗领域，联合用药是常见的用药模式。RADIANT-2研究，对于依维莫司＋SSAs，能否呈现1+1 >2的效果进行了探索，虽然，总体而言无论PFS还是OS都是阴性的结果，但是，在结直肠亚组中，依维莫司＋长效奥曲肽组和安慰剂＋长效奥曲肽组的中位PFS呈现了显著差异（22.9个月vs6.6个月）。AXINET研究，对于阿昔替尼（TKI）联合长效奥曲肽用于晚期G1/G2非胰腺NET的Ⅱ／Ⅲ期临床研究结果显示PFS无统计学差异，ORR有统计学差异。因此，对于依维莫司，适用于分化良好的晚期GEP-NET（G1/G2）、肺及不明原发灶NET，长效奥曲肽联合依维莫司可尝试用于单药治疗进展后的直肠NET；舒尼替尼主要用于晚期pNET（G1/G2）；索凡替尼，适用于胰腺及非胰腺晚期分化好的G2/G2 NET患者。值得注意的是，除了临床试验入组之外，目前没有证据支持和指南推荐分子靶向药物用于分化差神经内分泌癌的治疗。此外，临床上要高度重视对靶向药物的不良反应管理。关于免疫治疗由于神经内分泌肿瘤总体而言属于“免疫冷肿瘤”，初步结果显示抗PD-1抗体单药治疗GEP-NET和NEC的抗肿瘤活性有限，2021版NCCN指南仅推荐帕博利珠单抗可以在错配修复缺乏（dMMR）、高微卫星不稳定（MSI-H）或晚期高肿瘤突变负荷（TMB-H）的肿瘤（生物学行为差的G3 NET或者NEC）在前序治疗进展并没有满意的替代治疗的患者中使用。目前正在进行多项临床试验，研究免疫检查点抑制剂联合化疗、靶向治疗、放疗和PRRT的抗肿瘤疗效， 2020版NCCN指南推荐肺外分化差NEC，化疗进展后可尝试Nivo+Ipi双免联合治疗（基于DART SWOG 1609研究），此外，免疫治疗中有效的预测生物标志物还需要进一步的探索。肝转移的治疗原则和个体化处理要点肝脏是NET特别是胃肠胰NET最常见的转移部位，根据2020版NCCN指南，推荐的治疗方式包括：外科手术、消融、肝动脉栓塞。消融方式包括：射频、微波、冷冻消融，适用于转移病灶不超过4个，每个病灶不超过3厘米的患者。肝动脉栓塞的方式包括TAE、TACE、TARE，指征包括：分化好的NET，不可切除的肝转移瘤；SSAs或其他系统治疗下的激素症状控制不满意或者肿瘤进展；肝转移负荷大者，可以不必等待肿瘤进展而直接使用栓塞减瘤。相对禁忌症是肝功能差、肝肿瘤负荷大于70%、胰十二指肠切除、括约肌切开术或者胆道支架植入后，高转移负荷者需要多次栓塞，栓塞间隔为4周左右，栓塞前常规使用短效奥曲肽。需要注意的是对于分化差的NEC肝转移不推荐任何针对肝转移的局部治疗。总结：陈洁教授在学术分享最后指出，晚期NET治疗，指南共识是规范治疗的基础，对指南共识的解读和灵活使用需要个体化，而规范与个体化治疗需要MDT团队。

出教授门诊，经常有患者拿着一份胃镜报告单，如临大敌地来看病，因为报告单上写着“胃神经内分泌肿瘤”的诊断。那麽，胃神经内分泌肿瘤该如何处理？可以说，在消化系统所有部位的神经内分泌肿瘤里面，胃神经内分泌肿瘤是最复杂，最难懂的一类。胃肠胰神经内分泌肿瘤是一类相对罕见，但发病率却在不断上升的肿瘤。其中，发生在胃的神经内分泌肿瘤有着与其他部位不同的特点，称得上是千奇百怪。胃肠胰神经内分泌肿瘤在病理上根据其分化和肿瘤细胞增殖程度的不同，可分为分化好的3级，即G1、G2和G3级神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）；而分化好的胃神经内分泌肿瘤，除了分为G1、G2和G3级外，还要根据其背景疾病及发病机制的不同分为3型，即I型、II型和III型胃神经内分泌瘤。这3型胃神经内分泌肿瘤在发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后方面又各具特点。复杂的分型正常胃粘膜里分布着三大类调节胃酸分泌的神经内分泌细胞，包括G细胞、ECL细胞和D细胞。其中G细胞可以分泌胃泌素，作用于ECL细胞，刺激ECL细胞分泌组胺，从而刺激胃酸分泌，同时持续升高的胃泌素也会刺激ECL细胞增生；D细胞则分泌生长抑素，抑制G细胞分泌胃泌素，从而抑制胃酸分泌。I型胃神经内分泌肿瘤是胃神经内分泌肿瘤中最常见的类型，约占70~80%，其发病机制为：各种原因（最常见的原因是自身免疫性）导致的慢性萎缩性胃炎基础上出现胃酸缺乏，反馈性引起胃窦部位的G细胞分泌过多的胃泌素，血中持续升高的胃泌素可促使分布于胃体或胃底的ECL细胞增生，进而瘤变，从而产生I型胃神经内分泌肿瘤。I型胃泌素瘤实质上是慢性萎缩性胃炎特别是自身免疫性萎缩性胃炎的继发性病变。（请参考我的文章：I型胃神经内分泌肿瘤如何发生的？临床特点是什么？）II型胃神经内分泌肿瘤较罕见，其发病也与血中胃泌素水平过高有关，但这种升高的胃泌素是来自于胃泌素瘤，胃泌素瘤是另一类神经内分泌肿瘤，好发于十二指肠和胰腺，这种肿瘤可以不受任何调控地分泌过多的胃泌素，这些异位产生的胃泌素一方面刺激胃酸过多分泌，造成胃壁肥厚，甚至多发溃疡，另一方面也能促使胃ECL细胞增生瘤变，这样基础上产生的胃神经内分泌肿瘤称为II型胃神经内分泌肿瘤，因此II型胃神经内分泌肿瘤实质上是在胃泌素瘤基础上继发的第二神经内分泌肿瘤。胃泌素瘤本身既可以是散发的，也可以是多发性内分泌腺瘤1型（简称MEN-1，一种由MEN-1基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病）的一个组成部分。临床上导致II型胃神经内分泌肿瘤的胃泌素瘤绝大多数是MEN-1相关的胃泌素瘤。（请参考我的另一篇科普文章：什么是胃泌素瘤？什么是卓-艾综合征？）III型胃神经内分泌肿瘤与I型和II型的发病机制不同，与高胃泌素血症或其它胃基础疾病无关。临床特点各有千秋I型胃神经内分泌肿瘤往往是胃镜检查偶然发现的，表现为息肉样病变或者粘膜下肿物，直径多小于1厘米，病理分级多为G1 NET，好发于胃体或胃底，常合并自身免疫性萎缩性胃炎（这种胃炎的确诊需要检测血清壁细胞抗体和内因子抗体两个自身抗体）以及自身免疫性甲状腺疾病，并存在胃酸缺乏和高胃泌素血症。II型胃神经内分泌肿瘤胃镜下表现为胃底胃体黏膜的肥厚，水肿，甚至溃疡，以及在此基础上胃底体的多发大量息肉样或者粘膜下病变，病理分级多为G1和G2 NET。这类患者胃酸和胃泌素水平均明显升高。如果临床发现II型胃神经内分泌肿瘤，一定要进一步去寻找导致高胃泌素水平的胃泌素瘤在哪里（十二指肠或者胰腺），以及做垂体、甲状旁腺和肾上腺相关激素和影像检查，了解是否存在MEN-1。III型胃神经内分泌肿瘤与前面两型不同，III型无高胃泌素血症，胃镜下肿瘤常为单发，全胃皆可分布，直径多大于1厘米，呈息肉样、黏膜下肿物或溃疡型病变，病理分级可以为G1、G2、G3 NET。治疗和预后的天差地别I型胃神经内分泌肿瘤根据肿瘤大小、数量以及侵犯深度不同，主要通过胃镜下切除。由于自身免疫性萎缩性胃炎的不可逆，这种肿瘤会反复发生，因此需要长期内镜下随访，发现新病灶即再次切除，我常常用“收割麦子”来比喻这个过程。预后方面，I型胃神经内分泌肿瘤生物学行为非常惰性，转移率在1-3%之间，预后较好。I型胃神经内分泌肿瘤临床上最容易被过度治疗，包括全胃切除或者使用生长抑素类似物等等，这些治疗对于绝大部分病人是不需要的。II型胃神经内分泌肿瘤治疗的关键在于寻找到罪魁祸首胃泌素瘤，并予以手术切除。对于胃神经内分泌瘤本身，可以根据病变范围选择内镜下或者外科手术切除。如果未能寻找到胃泌素瘤或者胃神经内分泌瘤本身已经发生转移，则需要使用质子泵抑制剂和生长抑素类似物控制胃酸过多症状及抑制肿瘤生长。合并MEN-1的患者，则需要兼顾处理垂体、甲状旁腺、肾上腺等其他部位的肿瘤。预后方面，II型胃神经内分泌肿瘤发生转移的概率较I型高，约在10-30%左右。III型胃神经内分泌肿瘤除极少部分小于1厘米/G1级，仅仅侵犯粘膜下层者可采用内镜下切除，其余应该采取积极手术治疗，包括原发肿瘤切除以及淋巴结清扫。预后方面，III型胃神经内分泌肿瘤侵袭性相对前两种高，多侵犯胃壁深肌层，淋巴结转移以及肝转移均常见，因此，预后较前两者差。胃神经内分泌癌分化差，恶性度非常高，发现时多为进展期，患者生存期较短。治疗以手术和化疗为主。下图是我为2020版胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（广州）所做的胃神经内分泌肿瘤诊断流程图，供大家参考。本文系陈洁医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在神经内分泌肿瘤诊治的大量临床工作中发现了一些共性问题，我想从一位专业医生的角度给患友们提一些建议，供大家参考。关于病理诊断：神经内分泌肿瘤的病理诊断，有非常高的专业要求。鉴于病理诊断到目前为止，误诊或者诊断不精准的情况都比较普遍存在，因此建议如果患者到专业的神经内分泌肿瘤诊治中心就诊时要尽量带上病理玻片，进行再会诊；此外，由于神经内分泌肿瘤本身是一个在其自然病程或者长时间治疗过程中会不断发生变化的肿瘤，因此临床可能会在必要的情况下建议患者进行多次或者多点活检，对病理进行再评估，这个问题可参考我的科普文章“