南华大学附属第一医院小儿内分泌科科普号

一、什么是身材矮小？凡婴幼儿期(3岁以下)生长速率低于每年7厘米，儿童期(3岁-青春期)生长速率低于每年5厘米，青春期生长速率低于每年5.5-6.5厘米，可考虑为儿童生长迟缓。当您孩子的身高低于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高（参照身高标准表）2个标准差（-2SD）或者生长曲线第3百分位以下者属身材矮小。身高标准表（平均为正常身高）二、遗传靶身高的计算：父母的平均身高即是遗传潜力所确定的儿童预测成年身高，也称为靶身高。--男孩：靶身高= (父身高+母身高+13)/2± 5(cm)--女孩：靶身高= (父身高+母身高-13)/2± 5(cm)三、体格生长三个阶段特点：婴幼儿期3岁以内 (生长快速期)：主要受生长激素和营养调节，出生后第一年生长速度最快，可增长25厘米，第二年可增长10厘米。儿童期3岁－青春期（生长速度减缓期）：此期间生长主要由生长激素和甲状腺素调节，每年增长5-7厘米。青春期女孩11-15岁，男孩12-16岁(生长加速期) ：由于生长激素及性激素的协同作用，男、女儿童进入青春期生长速度再次加快，但由于有性激素的参与，在增高的同时骨成熟也加快，导致骨骺闭合，身高增长停止。男孩在整个青春期身高可增长25-28厘米。女孩身高可增加25厘米左右。四、常见矮小病因：1.生长激素缺乏症（GHD）①生长激素缺乏症（GHD），又称垂体性侏儒症，是指下丘脑-垂体前叶功能障碍造成生长激素分泌不足引起的生长障碍。②临床表现：出生5月后生长减慢，1-2岁时明显，随年龄增长，生长发育缓慢程度也增加。一般身高低于同性别，同年龄平均身高2个标准差（-2SD）或低于第3百分位数；严重的低于3SD，或低于双亲中值高度的-1.5SD。③骨龄：GHD患儿骨龄均延迟，一般延迟2岁或2岁以上④实验室：a.GH峰值≤5ng/ml,则为完全性GH缺乏b.GH峰值在5.1-9.9ng/ml，则为部分性GH缺乏 c.GH峰值≥10ng/ml，则为反应正常2.特发性矮小（ISS）特发性矮小（ISS）是儿童矮小最常见的病因之一。指在相似环境下，儿童的身高较正常的同种族、同年龄、同性别人群的身高均值低两个标准差（-2SD）以上或处于第3百分位一下，暂时无明确原因，排除了其他一些疾病如生长激素分泌低下、先天性卵巢发育不全症、性早熟、慢性器质性疾病、甲状腺功能低下等引起的矮小。其发病率在身高低于第3百分位的矮小儿童中占20%左右。3.中枢性性早熟（CPP）中枢性性早熟（CPP）是源于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性性发展，直至生殖系统发育成熟。性早熟是女性8周岁之前出现第二性征，男性9周岁之前出现第二性征。性早熟的危害主要是心理行为和体格发育两方面的危害：①孩子可能因自己在体型上与周围小伙伴不同，而产生自卑、恐惧和不安。②过早的来月经的女孩子往往精神十分紧张，影响其正常生活好学习。③性早熟患儿在性征提前出线的同时，往往伴有骨骼生长的加速，身材虽暂时较同龄儿童高，但由于骨骺提前闭合，成年后身材比正常人矮小。现在对于性早熟的患儿往往使用促性腺激素释放激素类似物联合生长激素进行治疗，改善患儿成人身高。4.特纳综合症（TS）①特纳综合症(TS)又名先天性卵巢发育不全症，为女性矮小常见病因，发病率约为活产女婴1/2000~1/5000。本症由于X染色体的畸变，有多种核型。这个病是1938年，由一个叫特纳的外国人报告的，所以此病又称为特纳综合症。②通过检查血染色体就能确认特纳综合症③患有特纳综合症的孩子，主要特征是先天性卵巢发育不全，性发育呈幼稚型，或原发性闭经，有时合并心、肾的畸形。B超检查子宫小，始基子宫状，卵巢发育不全呈条索状。5.小于胎龄儿（SGA）又称宫内发育迟缓（IUGR）或小样儿：出生体重低于同胎龄，同性别平均体重的第10百分位以下或低于2个标准差，或出生身长在标准化生长各表中对应胎龄的第3-第10百分位。所有人类胎儿中有3%-10%出生时为SGA，至2岁时大多数SGA儿童身材将会正常化，有10%-15%的SGA儿童无法充分出生后追赶生长，造成儿童期身材矮小，其中50%病例导致成年矮小。五、矮身材一般需要做哪些检查？项目目的骨龄剩余生长潜力，预测孩子终身高血常规是否贫血血糖糖代谢异常甲功甲状腺功能低下肝肾功慢性疾病，物质吸收不好乙肝乙肝病毒生长激素激发试验缺乏生长激素颅内MRI脑垂体病变、肿瘤性染色体先天性卵巢发育不全B超子宫、生殖器异常IGF-1、IGFBP3 生长激素及抵抗

生长激素发展主要经历了三个阶段：第一阶段是从垂体源性到基因工程技术表达，避免了外源性病毒的安全隐患；第二阶段是从粉剂到水剂，实现了空间结构与天然结构一致，抗体零检出；第三阶段是从短效到长效，大大提升了

家长都希望自己的孩子健康生长，尤其是对孩子的身高倍加关注。身高是评价儿童生长的简便而重要的指标，家长注意孩子的身高生长是非常正确的，这样做能够及早发现问题，并处理。在生长过程的每一年龄上，儿童身高的分布总是身高在平均数左右的最多，但也总有部分矮身高和高身高的孩子。那么，当家长发现孩子身高异常该怎么办呢？可以考虑以下几个步骤：1、判断孩子的身高是否正常 使用表1来进行判断。表1中的P3、P97百分位数分别说明了儿童正常身高的下限和上限，P50说明的是平均身高。首先根据孩子的年龄确定在哪一行，再根据孩子的性别确定列，如果孩子的身高在P3、P97百分位数值之间，说名身高正常，假如低于P3百分位数值，则说明确实是矮身高。 但是，在对孩子身高的关注中，一般家长只注意孩子是否矮，却往往忽视了身高显著高于同龄儿童的孩子。如果孩子的身高高于P97百分位数值，也说明了身高的异常，其中有部分孩子可能早熟，虽然在小年龄上明显高于同伴，但其成年身高却可能受到很大的损失。所以，当孩子的身高大于年龄身高的P97百分位数值时，也要引起家长的特别关注。 之后，可在下述几个方面进一步分析： ⑴评价孩子出生体重与身长：根据出生体重和身长可以判断孩子出生前的生长状况。如果男孩出生时体重低于2.58kg、女孩低于2.54kg，或是根据表2男孩出生身长低于46.9cm、女孩低于46.4cm，则可初步认为是小于孕龄儿（SGA）。大部分小于孕龄儿（90%）出生的婴儿在2岁前出现赶上生长，身长和体重达到正常范围，但有小部分小于孕龄儿（10%）出生的婴儿持续生长延迟而矮身高。所以，可以根据家长掌握的孩子2岁以前的身长数据，使用表2来评价。如果在2岁前的数次身长数值大于相应年龄的-2SDS列的数值，则说明出现了赶上生长，而如果仍然低于-2SDS列的数值，则可初步判断为持续生长延迟的小于孕龄儿出生儿童，应当去医院就医。 ⑵回忆孩子的病史：应当回顾是否存在胎儿期生长异常、围产期并发症，曾患较重大疾病或慢性疾病、有无使用影响生长的治疗药物、营养状态（偏食，厌食等）、以及心理和智力情况。 ⑶判断有无遗传的可能性：父母应回忆自己儿童期和青春期的生长，并观察亲属的身高，是否有矮身高家族史。家族性矮身高儿童患有影响生长疾病的可能性很低。 ⑷观察孩子青春期发育迹象：父母应注意观察孩子的第二性征的发育，如果女孩在12岁乳房仍未开始发育，男孩13岁阴茎和睾丸仍未开始发育，则可能是青春期延迟。但反过来，如果女孩在8岁前乳房开始发育、男孩在9岁前睾丸开始发育增大，则有可能为性早熟，这些异常状况都将影响孩子的成年身高，因此应尽早就医。 ⑸测骨龄：通过骨龄评价了解儿童的发育成熟状况，对身高生长作出估价，同时与其它观察结果一起，对儿童生长是否正常作出初步的判断。 （表1中P3为矮小、P50为正常、P97为高大）2、计算孩子的靶身高（即遗传身高） 靶身高能够预测儿童身高的遗传潜力，可依下列公式（中国城市儿童靶身高公式）计算： 男孩靶身高 =（父身高+母身高）/2 ＋ 6cm 女孩靶身高 =（父身高+母身高）/2 － 6cm 靶身高预测的是儿童的遗传身高，并未涉及个体儿童特异的环境影响因素；而使用儿童现身高和骨龄所预测的成年身高则反映了儿童的遗传和所受到的环境因素（疾病、营养状况等）的影响。因此，如果预测成年身高低于靶身高范围，则孩子可能存在有生长的异常，也应及早就医检查。本文系秦建平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在世界范围内，低出生体重依然是婴儿早期和儿童期发病率和死亡率的主要病因。此外，出生时的矮小与许多疾病的发病率增加相关，特别是冠心病（coronary heart disease， CHD）和中风。对于小于孕龄儿（small for gestational age, SGA)出生的儿童，将其资料纳入卫生保健管理是很重要的。因此，于2006年2月在英国曼彻斯特召开了儿科内分泌学会（Pediatric endocrine societies）和生长激素研究学会（Growth Hormone Research Society）代表会议，研究当前有关SGA出生儿童的早期、中期和长期后果的资料。本声明介绍了主要的健康问题概要，提出对这些儿童的处理，以及尚需进一步研究的题目。定义 SGA的定义并不简单明了，它需要：1）准确地了解孕龄（根据前3个月的超声波检查最理想）；2）准确地测量出生时体重、身长和头围；3）相关人群参考标准数据的界值，过去，这个界值是不定的，可能为10th、3rd、或至少在平均数以下-2SD（~2th百分位数）。我们建议SGA应当定义为体重或身长低于-2SD，因为这个界值能够区分大部分需要进行生长评价的那些婴儿。 SGA婴儿可以细分类为体重SGA、身长SGA或体重身长SGA。此外，这些SGA婴儿头围小。细分类可能有助于理解SGA出生的机制与含义。 了解子宫内生长表现，可鉴别子宫内生长延迟（intrauterine growth retardation, IUGR；根据两次超声波测量胎儿生长缓慢），子宫内生长延迟可能导致SGA。对于IUGR婴儿，不管出生时的身体大小如何，可能都需要进行监督。 SGA的定义未考虑改变生长的因素背景，例如母亲的身体大小、种族和产次。在统计计算中可使用这些改变生长因素得出修正的出生体重，增加正确鉴别异常胎儿生长的可能性。对那些轻度生长阻滞的婴儿（出生大小在3rd至10th百分位数之间），应用这种方法可以鉴别出病态生长。以这种方法鉴别出的婴儿较依人体测量学定义鉴别有更高的围产期发病率。在围产期，个体化生长评价的观点具有优点，但在鉴别有长期发病率风险婴儿中的作用至今尚未得到证实。 SGA和/或IUGR婴儿的鉴别是重要的，因为这些婴儿具有增高的围产期发病率、有关的健康问题（例如神经发育疾病）、永久性矮小、以及生命后期代谢变化的风险。早期的生长和发育生长 在儿童期SGA出生的儿童身高较矮，在成年时所达到的平均身高比平均数低1SD左右。典型的SGA出生的婴儿在出生后的12个月中经历线性生长加速期，因而90%的SGA婴儿身高在-2SD以上。大部分婴儿的赶上生长出现在第一年，在2岁左右接近完成。极早产出生的和很严重的生长阻滞，特别是出生身长减少的婴儿，身高达到正常范围的可能性不大，而父母身高较高的婴儿很可能达到正常的成年身高。在一些已认识的综合症，例如Silver Russell综合症，赶上生长可能是不完全的。循环系中的GH、IGF-I、IGF-结合蛋白-3和肥胖指数都不能预测后来的生长。胎儿生长阻滞的病因与出生后的生长形式之间的关系尚未得到详尽地描述。 我们建议，对SGA出生的儿童应当在第1年每3个月、其后每6个月测量身长、体重和头围。在生命的头6个月未明显赶上生长的，或在2岁时仍然矮小的儿童可能有阻碍生长的其它疾病，对这样的儿童应当进行鉴别诊断与治疗。 早产婴儿是一种特例。早产SGA婴儿的身高达到正常范围可能需要4年或4年以上的时间。适于孕龄儿（appropriate for gestational age, AGA)出生的早产婴儿，通常在头几周生长缓慢，早产越早这种风险也越大。这种婴儿小于以分娩日期所预期的大小。身体组成 SGA出生的个体有低的瘦体重，中心性肥胖可能增加。双能X线吸收法是评价身体组成的权威方法，常常作为研究的目的而使用。在临床上常使用体重指数（body mass index, BMI)，但对于确定SGA儿童的身体组成的价值有限，因为其不足以预测瘦组织和脂肪区室。 出生体重与后来的BMI有弱的正相关，而婴儿体重迅速增长与后来生命期的肥胖发生率增长相关。两项系统的综述证明，母乳喂养的婴儿可能使其免于发展为肥胖的长期风险。但是，上述研究均未特异针对SGA婴儿。不过，根据这些资料来看，SGA婴儿不宜以热量密集的食物喂养。神经学和智力的后果 在大样本观察研究中，认知的损害分别与孕龄的低出生体重、短出生身长和小头围相关，这种影响是适度的，却是显著的，身高和/或头围未赶上生长的婴儿有最不利的后果。特别是，SGA出生与较低的数学和阅读理解认知能力、以及与更易激动的行为和注意缺陷障碍相关联。鉴于这些资料，对处于风险之中的儿童应当及早技进行神经发育评价和干涉。 长期完全以母乳喂养（24周或更长时间）能够防止某些智力的损害。GH治疗引起头围的赶上生长，特别是出生时小头围的婴儿。有一定的证据说明GH也改善SGA矮小儿童的智商（IQ），但尚需补充资料。SGA出生儿童长期后果的资料表明，在职业、婚姻状况或对生活满意程度方面的频数无差别。但是，这些个体从事专业或管理职业的较少，收入显著低于正常大小出生的个体。内分泌后果子宫内内分泌“编程” 在动物模型，存在有生长、体重增长、青春期、代谢和内分泌功能的子宫内编程的实验证据。但在人类，编程的证据有限。GH-IGF轴 SGA儿童的GH-IGF轴已经得到广泛的研究。在这一人群中典型GHD非常少见。然而已经观察到昼间GH分泌形式的改变，但诊断和预后用途却有限。SGA儿童平均IGF-I和IGF-结合蛋白-3水平下降约1SD，但浓度范围宽大，说明了由IGF-I生成不足到IGF-I不敏感性的生长障碍机制的异质性。出生时或出生后初期的GH-IGF轴的状态不能预测其后的生长，因此，在SGA婴儿和儿童的常规保健中不必要测量激素。 但是，在SGA矮小症儿童，如果生长速度持续减少和出现GH缺乏或垂体机能减退，可能需要GH-IGF-I轴的评价。GH-IGF轴的遗传异常和多态性与出生时的大小和出生后生长下降相关，这些遗传异常包括IGF-I和IGF-I受体基因缺失、点突变和多态性。然而，目前遗传学分析的诊断实用性仍然有限。需要进一步的研究，来鉴别其它候选基因，例如胰岛素和IGF-II。下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA） 在出生前应激、母亲营养不良和母亲以皮质类固醇治疗的动物模型中，生育出了低出生体重的后代，这些后代具有基础的和经刺激的HPA活动过度、终生高血压和糖不耐性。至今，在人类的研究提示，不存在出生前糖皮质激素对出生后HPA轴功能的持久效应。因此，不推荐SGA儿童进行HPA轴的评价。青春期和肾上腺功能初现 大部分SGA出生儿童的青春发育期在正常限度内。但是，某些SGA出生的男女儿童的研究显示，青春期生长适当下降，而女孩初潮比正常早5-10个月。这些失常表现可能导致成年身高的下降。在那些青春期较早的SGA儿童，呈现迅速通过青春期的特征，而导致成年身高的损失。SGA儿童青春期事件发生时间及其进展的可变性可能与许多因素有关，包括种族、人群趋势背景、营养和其它未知因素。 在儿童初期体重迅速增长的SGA女孩，很可能有肾上腺功能早现。肾上腺功能早现SGA女孩的发身与初潮可能较早于肾上腺功能早现的AGA女孩。在SGA出生的身高体重未出现赶上生长的儿童，肾上腺功能初现的开始无异于一般人群。 在SGA儿童，骨龄是较差的青春期事件和成年身高的预测因子。建议在在常规跟踪中不必测量骨龄。在SGA出生的男孩，尿道下列和隐睾症更为多见。卵巢功能 支持SGA出生的女子卵巢功能紊乱、生育力下降或提前闭经的资料不多，可是仍然有某些SGA出生的青少年排卵率下降、肾上腺和卵巢分泌的雄性激素增加、腹部脂肪过多（甚至在无肥胖时），以及胰岛素血症。对那些具有雄性激素分泌过多临床证据的年轻妇女，建议以标准化的方法进行研究。 SGA出生的妇女多囊卵巢综合症发生率不同，可能是由于种族、地理背景和综合症定义的不同。甲状腺和骨代谢 当前，尚无甲状腺轴出现重大变化的证据。对于骨健康，SGA出生与骨量和骨密度下降有关，但当以成年身高进行调整时这种关系大大降低。低出生体重不是成年人骨折的显著预测因子。代谢后果定义与评价 代谢综合症或胰岛素抵抗综合症是一类以胰岛素抵抗/胰岛素血症、糖代谢异常、血脂异常、高血压和肥胖为特征的代谢异常。对于儿童代谢综合症的定义未能象成年期那样取得一致性意见。 虽然评价胰岛素抵抗的理想方法是高血胰岛素-正常血糖钳夹技术，但监测代谢风险因素的实用方法为血压、BMI、禁食葡萄糖和血脂指标。建议在临床保健中不使用禁食胰岛素，因为对于正常与异常的区分没有公认的标准。儿童期正常身体组成的定义尚未确立，而BMI是最好的替代者。现在已有国际肥胖工作组、疾病控制中心和其它地区性参考标准。SGA出生者在儿童期、青春期和成年初期的代谢状态 SGA出生的儿童，可能早在1岁出现胰岛素抵抗，而在青春期前的儿童中，那些体重迅速增长并BMI至少在17kg/m2的儿童更明显。数量有限的SGA青少年和成年初期的研究表明，胰岛素介导的葡萄糖摄取低于出生体重正常者，而在儿童期出现高BMI的SGA出生者，在成年期发展为糖代谢异常的风险增加。SGA出生的年轻成年人代谢风险因子的发生率（2.3%）较AGA出生者（0.4%）高。尽管如此，风险因子的总发生率还是很低的。 但是，尚无证据说明，SGA出生儿童中2型糖尿病、葡萄糖耐受减弱、或血脂异常比正常儿童人群更普遍。SGA对BP、心脏基本收缩功能有较小的影响，但未增加儿童期或青春期高血压的风险。 虽然在合理确定的组群中，存在由儿童期至成年期追踪代谢风险因素的证据，但还没有特别针对SGA儿童的资料。和一般儿童人群一样，肥胖和体重加速增长可能是主要的风险因素。无论是肥胖儿童中SGA发生率，还是SGA的肥胖发生率均不清楚。 代谢紊乱的风险与SGA的关系可被其它风险因素，例如体重增长、种族和家族史所增强已得到公认。然而，却无理由要求所有SGA出生的儿童都进行常规代谢参数的评价。肥胖SGA儿童的处理应当与普通儿科一致，包括生活方式的干涉。内分泌处理：生长和青春期 建议及早对SGA出生的矮小症（2岁以下身长低于-2.5SD）儿童进行评价。SGA出生的矮小症儿童由不同病因的异类群所组成，治疗前应当努力做好鉴别诊断。 对以GH治疗SGA出生的矮小症儿童的探索已经有近40年的历史了，因此，在2001年经被食品和药物管理局，2003年被欧洲医药评估机构列为正式的适用症（表1）。 在GH治疗的最初2-3年中，与生长反应有关的因素包括开始治疗时的年龄和身高SD值、父母身高中值和GH剂量。使用35-70ug/kg·d 的GH治疗3年后平均身高的增长在1.2-2.0 SD。在初始赶上生长之后，所增高的身高大部分可维持到成年身高。GH治疗的维持阶段似乎有较小的剂量依赖性。有综合症的儿童对GH的反应不如无综合症的SGA儿童那么充分。 在两种被批准的适应症之间存在差别（表1）。有人提出，2-4岁之间未赶上生长的、身高低于-2.5 SD的SGA儿童适合于生长激素治疗。此外，在对4岁以上未赶上生长的SGA儿童，GH治疗的身高SDS界值应该是低于-2还是-2.5的讨论中，虽然大多数代表赞同身高SDS低于-2开始治疗，但尚未取得共识。关于GH治疗的剂量，提出了开始治疗的剂量应当在35-70ug/kg·d 范围内，对最显著的生长延迟者可应用更高的剂量。 在儿童期以GH治疗的大部分矮小症SGA儿童，青春期发育的时间和进展正常。目前，尚未取得令人信服的关于增加GnRH类似物抑制青春期进程与额外的成年身高增加有关的证据。 对GH治疗应当出现正向反应（治疗第一年身高速度SDS大于+0.5）。如果反应不充分，则需要再次评价，评价的内容包括顺应性、GH剂量、诊断和停止治疗的决定。在对GH有正向反应者，如2-3年后停止治疗则导致生长减慢，因而建议不要停止治疗，而应在生长速度下降到2cm/yr以下时再停止治疗。 IGF-I水平的预处理可能具有预测GH治疗反应的作用，而对于接受GH治疗的儿童，IGF-I水平的监测又可作为剂量最佳化的手段。从其它各方面来说，都应使用GH治疗的标准化监测程序。某些综合症（例如，Bloom and Fanconi）具有特定的风险，可能不适合于GH治疗。 在这一人群，治疗引发的不利事件并不比其它GH治疗的疾病更普遍，也没有出现额外的安全性问题。目前，对SGA者由儿童期至青春期的GH治疗是与成年期的益处相关，还是与风险增加（例如代谢性后果）相关的问题尚不清楚。成年期的后果 大量证据提示，低出生体重与生命后期的许多代谢性和生理性疾病有关。但是，系统的综述提出，这种关系是微弱的，而且对公共卫生的可能影响尚未确定。下面的讨论涉及了与个体风险相对照的人群风险。大部分数据来自于非限定于SGA个体的组群研究。心血管和代谢后果 关于出生体重与后果关系的大部分证据源自于观察研究，因而可能存在相互混淆的可能性。例如，贫穷的社会经济地位与低出生体重和生命后期的心血管风险因素水平（例如，肥胖、BP和吸烟）的增加相关。 有研究报告，出生体重与后来的BMI和腰围之间有适度的正相关，影响大小的范围为出生体重每增长1kg，BMI增长0.6-0.7kg/m2。一篇系统的综述报告，肥胖的风险与婴儿期体重的迅速增长相关。 也有许多研究报告，出生体重与BP和高血压之间呈负相关，总体影响的大小为出生体重每增加1kg，收缩压降低0.5mm Hg。有少许证据说明早产儿营养的变化与后来的BP升高相关。 在GHD儿童，出生体重增长1kg与GHD发生率降低10-20%相关（Huxley, R.,个人通讯资料），但其它可能的混淆因素有母亲吸烟和父母高血压。最近，一篇关于心血管疾病的系统综述指出，出生体重增加1kg与GHD和中风风险降低20%相关。 据研究报告，出生体重大和小都与2型糖尿病和葡萄糖不耐性风险的增加有关。癌 低出生体重与癌风险增加无关，但通常睾丸癌和较低程度的肾癌可能例外。相反的，有充分的证据说明，高出生体重与癌症风险增加相关，对于乳腺癌的证明文献最多。两代间的影响 据文献报告，本身为SGA的妇女（男性也可能）有SGA婴儿的风险增加。SGA出生的妇女先兆子痫和妊娠糖尿病的风险也增加。概要 这些人群资料所提供的证据尚不足以证明应对SGA出生的成年人进行特定的监督。对心血管风险因素、癌症和骨质疏松的筛查应当与目前的临床实践一致。在一般人群的生活方式的干涉也同样适合于这一人群 对于曾以GH治疗SGA矮小症的成年人，尚无长期监督数据，因此应当对这一人群进行系统的跟踪。结论 SGA的诊断应根据出生时准确的体重、身长和头围人体测量学指标。我们建议在生长门诊对未赶上生长的SGA婴儿及早监督。对严重生长延迟者尽早考虑GH治疗干涉，并且必须长期监督接受GH治疗的所有SGA儿童。鉴于某些SGA出生儿童认知的损害，应对风险儿童及早进行神经发育评价和干涉。 SGA儿童的内分泌和代谢紊乱得到了公认，但是尚无建议常规检测所有SGA儿童的证据。我们看到，对于SGA儿童代谢谱的发生与后果的了解存在明显差距，应用基因组学、蛋白质组学和/或代谢组学方法的研究，可能鉴别出与产生胰岛素抵抗及相关并发症的胎儿及其出生后生长的风险因素。 在人群水平上的低出生体重，包括SGA出生的，与生命后期的CHD和中风之间的关系得到公认，但建议对所有SGA出生的成年人进行除正常临床实践之外的常规健康监督的证据尚不充分。本文系秦建平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

在2500名活产女婴中约有1名受累特纳综合症。这种疾病给临床医生提出了有关遗传、发育、内分泌、心血管、社会心理和生殖等一系列的挑战性问题。自从上一次TS女孩和妇女诊断与治疗推荐意见发表以来，在上述各方面都取得了重要的进展。本文依据于国家儿童保健和人类发育研究所（National Instituteof Child Health and Human Development，NICHD)发起的，在2006年4月召开的国际多学科讨论会记录。这次会议上的讨论和随后的推荐意见基于最近经同行评议的科学出版物。但是，能够提出基于证据的建议而作为指南的TS研究很少。因此，下述指南中的大部分为得出目前最新见解的专家一致性意见。本文的段落划分为：1）诊断问题；2）先天性心血管疾病；3）生长和发育；4）心理和教育问题；5）成年TS。诊断问题定义 TS的诊断要求为，存在有表型女性的典型身体特征，同时有另一条性染色体的完全或部分缺失，有或无细胞系镶嵌性。有45,X细胞群体但无临床症状的个体不能认为是TS。有表型的男性，不管其核型如何，也要排除在TS诊断之外。对性染色体结构异常者是否诊断为TS需要临床的判断。典型TS特征病人普遍有环状X和Xq等臂染色体等异常，其中许多病人表型难以和非嵌合体单体X（45,X）的病人表型相区分。包括有SHOX基因的短臂远端小部分缺失病人（Xp-），常常有矮身高和其它TS有关的骨骼异常，但是大部分病人的卵巢功能障碍风险较低，如果Xp22.3带不缺失一般不应诊断为TS。长臂远端到Xq24缺失个体常常有原发性或继发性闭经，而无矮身高或其它TS特征，诊断为卵巢功能早衰（prematureovarian failure）更适合。出生前的诊断 通过绒毛膜取样或羊膜穿刺，出生前检测出性染色体异常的日益增多，在出生前诊断过程之前的遗传咨询始终都要包括检测出异常可能性的讨论。一定超声检查结果说明了TS的可能性增加。在TS，经常可见超声波下颈背半透明物的增多，但在常染色体三体性综合症也可能观察到这种现象。囊性水瘤的存在更可能诊断为TS。其它提示TS的超声表现为主动脉缩窄和/或左侧心脏缺损、短头畸形、肾脏异常、羊水过多、羊水过少以及生长的延迟。母亲血清筛查中三种或四种标志指标（α-胎蛋白、人绒毛膜促性腺激素、抑制素A和非结合的雌三醇）异常也提示了TS的诊断。超声和母亲血清筛查不是诊断症状，而是TS出生前诊断，必须以核型证实。 出生前诊断的性染色体单体性个体的出生后结果和核型构成是不确定的，特别是在嵌合体病例。因此，出生后应对所有病例重新评价染色体。出生后所检查到的镶嵌性程度一般不能预测TS表型的严重程度。一般而言，任何普通染色体结构都可见到TS的特征。有胸腔积液和囊性水瘤的非镶嵌型45,X胎儿常常自发地异常中断。不过，45,X核型，甚至有囊性水瘤超声证据、淋巴水肿和流出物的，也与可存活新生儿的分娩相一致。 目前，有许多出生前诊断为TS的妊娠被终止了，但做出终止妊娠的决定是困难的，因此，关键是要向双亲提供当前最新的信息资料。虽然支持关于生殖的个人选择是被广泛接受的伦理原则，但终止TS胎儿的决定决不能依据误解的和非理性的信息资料。许多关于基因型-表型相互关系的研究可能有相当大的确认偏差。因先前超声检查异常而检测出的的45,X镶嵌型个体比根据年长母亲年龄筛查而偶然检测出的45,X镶嵌型更可能有临床TS表现，因为母亲年龄年长本身并不与TS发生率的增长相关。偶然检测出的45,X和46,XX镶嵌型的后果难以在出生前预测，但是高分辨力的超声通常能够提供有价值的预兆信息。出生前诊断的儿童受累者较出生后依临床表现诊断的要少，并非出乎意料。 在诊断前后的咨询中，医生和遗传咨询者需要详细告知TS受累个体的预后、并发症和生活质量，以及治疗处理的最新进展。TS临床谱非常宽大，常常不像许多教科书所描述的那样严重。出生前的咨询要包括症状特征的可变性、矮身高的可能性、卵巢功能障碍、以及这些问题的处理治疗的讨论。应当强调大部分TS个体虽然可能有特殊类型的学习无能，但智力得分值在正常范围之内，大部分TS成年人功能健康与自立。一项关于TS女孩和妇女的研究指出，对不育所进行的奋斗是适应TS生活的最大挑战。与TS儿童和成年人及其家庭的交流对于将来的父母面对妊娠的决定有重要作用，通过支持组织，例如特纳综合症协会，可能更有帮助。出生后的诊断 对所有怀疑TS的个体都应做核型检查。美国医学遗传学学会推荐应用标准的30-细胞核型， 95%的置信度至少鉴别10%的镶嵌性，如果怀疑有未检测到的镶嵌性时，可以增加分裂中期分析或进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)分析。在这种情况下应当考虑与细胞发生学专家商讨。虽然通常情况下外周血核型检查就足够了，但如果临床上强烈怀疑TS，尽管存在正常的血液核型也可检测第二种组织，例如皮肤。 如果TS病人（或胎儿）有标记染色体（已知来源的性染色体片段，X或Y），也应当进行Y染色体的检测，使用Y着丝粒探针，必要时补充以短臂或长臂探针，由DNA或FISH分析完成。如果TS病人出现男性化，则提示应当探查性腺、肾上腺或中线瘤，并分析Y染色质核型。对于无男性化或标记染色体的病人，仅由FISH或DNA检测出的隐藏Y染色质的发生率和临床意义有待于进一步的研究。假阳性可能是基于Y检测方法的高度灵敏的PCR问题。 应将对性别同一性问题有极度灵敏性的Y染色体检查结果告知病人和/或其父母，将心理性伤害减到最小。根据最近的合并数据分析，Y染色体的存在与约12%的成性腺细胞瘤风险有关。成性腺细胞瘤可能转化为恶性生殖细胞瘤，因此，目前的建议为经腹腔镜进行预防性性腺切除术。通常假设，有TS和Y染色体镶嵌性的病人无生殖的可能性，但曾有报告这样的妇女曾出现自发妊娠。因此，对某些性腺切除术的病人保留卵泡或卵母细胞可能是将来的选择。引起成性腺细胞瘤的基因尚未鉴别出来，但定位数据说明，不同于SRY-男性决定基因。目前，对无男性化的45,X个体进行常规SRY或Y染色体存在检验尚无临床依据。核型迹象 对于有无法解释的生长障碍，或青春期延迟，或有任何下列临床表现的女性都应考虑TS的诊断：手或脚水肿、颈褶、左侧心脏异常，特别是主动脉缩窄或左侧心脏发育不全、低发际线、低位耳、小下颌骨、生长速度低于年龄10th百分位数的矮身高、FSH水平显著升高、肘外翻、指甲发育不全、过度凸而隆起的指甲、皮肤色素痣增多、典型的面部、短第四掌骨、高腭穹或慢性中耳炎（otitis media，OM）。新生儿筛查 未能进行TS全面诊断和延迟诊断仍然是一个问题。重要的是，早期诊断可以鉴别出心血管系统的畸形，例如两叶主动脉瓣异常，一种需要治疗以防止并发症的异常。而且，及早诊断有利于预防或纠正生长障碍、听觉问题和学习的困难。最后，将来数年内有可能在女孩仍旧有生育能力的卵泡时，收获卵子或卵巢组织超低温保存，来预防某些TS病人的不育。基于PCR的筛查方法检测性染色体非整倍性是可行的，但是尚未在新生儿人群样本得到验证。如果进行了TS分子学筛查，对于阳性结果将需要核型的验证、追踪和治疗性染色体异常病人的基础设施和支持服务，帮助父母和照料者处理这种诊断类型所固有的不确定性。由出生前诊断检验推断，很可能新生儿筛查也可鉴别出某些表型正常个体无临床意义的性染色体异常，这种风险肯定对及早检出TS和其它X染色体疾病患者产生影响。心血管系统先天性缺陷的类型和发生率 X染色体单倍体不足（X-chromosomehaploinsufficiency）的最严重的、威胁生命的后果在于心血管系统。在胎儿发育期最为明显，心脏和主动脉的主要缺陷导致45,X核型胎儿非常高的死亡率。在有心血管障碍的胎儿，几乎都证实了颈淋巴管被颈部囊性淋巴瘤阻塞。在妊娠后期这些水囊瘤转化为淋巴管，但出生后颈部的残留带预测了存活的TS个体二叶主动脉瓣（bicuspidaortic valve, BAV)和主动脉变窄(aortic coarctation) 的缺陷。这种关系导致了胎儿水囊瘤通过压缩流动管引起心血管缺陷的假设。然而本综述仍然是推测性的，而且同一X连锁基因的单倍体不足似乎也同样损害淋巴和血管的发育。 在最近的几项群体研究中，使用成像方法调查了TS女孩和妇女主动脉变窄和BAV的发生率。这些研究提示，主动脉变窄平均约11%、BAV约16%。蹼状颈病人主动脉变窄和BAV的发生率几乎高4倍，例如，37%的蹼状颈病人有BAV，而没有蹼状颈的病人为12%。重要是，发现在婴儿时期可能检测不到变窄，最早的诊断出现在年龄较大的儿童或成年人，而且磁共振成像（MRI）多次鉴别出了超声波未检测出的病例。在临床上，通常无小年龄病人出现主动脉瓣异常的记载，而仅在筛查结果中有所发现。TS病人的BAV风险可能与非综合症的病例类似，异常瓣膜处于感染性心内膜炎的风险之中，随时间进展可能恶化，导致有临床意义的主动脉缩窄或回流。BAV也与主动脉壁异常有关，包括升主动脉扩张、动脉瘤生成和主动脉夹层。 最近的研究认为TS心血管异常谱比过去所认识的更加广泛，无症状TS个体的磁共振血管造影术筛查研究已确定了临床意义未确定的高血管异常发生率，几乎50%的有非寻常的主动脉弓角度和延长，Ho et al.称其为横拱延长（elongated transverse arch）。仅横拱延长本身似乎无临床意义，但是可能反应了主动脉壁扩张、或许夹层的异常倾向。在磁共振血管造影研究中发现的其它血管异常，部分肺部连接（partial anomalous pulmonary connection, PAPVC)和持久性左上腔静脉异常，二者受累均约13%，而在一般人群则不足1%。TS病人的PAPVC常常包括左上肺静脉，而在一般人群则多见于右侧，这给超声心动图检测提出了更多的挑战。这种缺陷是否有临床意义依赖于由左向右的分流程度。 在TS妇女似乎普遍存在主要脉管的扩张，包括臂和颈动脉以及主动脉。这种血管病变的远端范围尚不清楚。雌性激素缺乏增大内膜中层的厚度、改变动脉壁的动力学，但不增加脉管的口径。心电图学 TS成年人有心电图传导和复极化异常表现。TS妇女心电图的右轴偏离、T波异常AV传导加速和QTc延长比正常同龄对照组显著多见。右轴偏离可能与潜在的PAPVC有关，但其它的发现似乎与解剖学缺陷无关。。这些数据和最近观察到的在子宫中就开始的安静时异常心动过速、以及受到损害的交感-迷走神经状况的证据提示，TS病人心血管系统的自主调节存在固有缺陷。这些最近的观察研究的临床意义尚不清楚，但说明应当对TS进行额外的心电图监测。主动脉夹层的风险 TS的一个重要的问题是在相对年轻的个体出现主动脉扩张、夹层或破裂，虽然这种状况极少出现但却是致命的。TS的夹层主动脉瘤通常与额外的风险因素有关，这些因素包括BAV或其它主动脉瓣异常、主动脉的缩窄或扩张、全身性高血压。全身性高血压在TS普遍存在，因此可能是最重要和可治疗的主动脉扩张和夹层风险因素。但是，在少数病例未能够清楚地证实这种已确定的风险因素，而提出了TS的血管病变仅是易导致夹层的可能性。联合美国特纳综合症协会建立了国际特纳综合症夹层登记，以更好地了解这种严重疾病问题。筛查： 所有新诊断的个体需要由熟悉TS心血管疾病谱（表1）的心脏病专家进行基线评价。在临床检查中应包括两维和彩色多普勒超声心动图和基线心电图检查。由儿科心脏病专家对所有诊断为TS的婴儿进行综合性的出生后超声心动图评价，甚至包括那些表面正常胎儿的超声心动图。在婴儿和儿童超声心动图评价通常是有效的，但在某些成年人，因为异常的胸腔性状和肥胖而受到限制。必须要能够看清所有主动脉瓣的叶瓣，以排除明显异常。如果超声心动图不适用，可由有经验的专业人员应用计算机X线断层扫描或心脏MRI方法，要清楚地显现主动脉瓣，并提供小动脉以及主动脉弓远端和降主动脉的重要信息。重要的是，要注意这些不同的形态可能不直接可比，使用一次成像技术进行监测是首选方法。在无需镇静剂皆可完成的年龄上，都应对TS个体进行心脏磁共振成像分析。在医疗中心所做的这些检查都要由有适当技术的专家完成，来筛查主动脉弓和降主动脉的异常。如果在临床基础上需要对较小年龄儿童进行额外的成像检查，即使在必须镇静的情况下，MRI也是最好的选择。 除了筛查解剖学缺陷外，对所有新诊断的TS病人进行血压和心电图评价也是重要的。约25%的TS女孩受累高血压，成年TS受累比例更大。全身性高血压是主动脉扩张和夹层的重要风险因素。因此，对所有TS病人都应有规律地监测血压并积极治疗。如果基线ECG显示显著延长的QTc，那么就应避免使用可能进一步延长QT的药物。GH治疗和心血管系统 为了增高成年身高，现在对大部分TS女孩都使用GH治疗。两项超声心动图研究报告以GH治疗的TS女孩左心室形态和功能正常，最近的两项MRI研究也未发现GH治疗对主动脉直径或顺应性的损害性影响。常规保健 对在综合性评价后未鉴别出心血管缺陷的病人，应进行常规儿科保健，继续监测血压，并在由儿科至成年保健的转换时期需要再次评价心血管系统，包括上述提到的MRI。对血压正常、无潜在心血管疾病的成年TS，监测频率或是否还需要继续超声心动图检查还不清楚，但是应当谨慎，以5-10年的间隔检查主动脉直径。 有重大心血管缺陷的病人需要心脏病专家的连续监测，监测的频率由个体条件所决定。高血压病人（单纯的）通常可由儿科医生或内科医生保健处理，但需要定期检查主动脉直径。当因存在BAV、变窄或高血压而致主动脉扩张和夹层的风险增加时，应当向病人及其父母说明其危险性，顺从医学监测和治疗的必要性，以及可能出现的症状，例如胸背疼痛。有多种风险因素（BAV、主动脉根扩张和高血压）而处于主动脉恶化高风险的病人，应考虑在皮夹携带医学信息或携带能够向医务人员发放主动脉疾病信号的手镯。对于这些病人，也需要提出关于妊娠和适当运动计划的忠告，不要对心血管系统给以过大的压力。也必须通知成年TS或儿童TS的父母，在牙科或髋部外科手术之前应给以预防性的抗生素。主动脉扩张的监测 升主动脉直径正常值与身体大小和年龄有关。因为大部分TS个体矮小，所以可预期主动脉直径小于相应年龄对照组女性的平均数，但是，在一般情况下，TS的主动脉直径却较大。所有的主动脉指标的测量都应在收缩期末进行，升主动脉应当在主动脉瓣的根部环面水平上，与升主动脉长轴垂直的Valsalva窦水平上测量，在窦-管连接处之上10mm。现在已有按身体表面积标准化的主动脉直径标准数据，主动脉弓和降主动脉横断面测量数据尚未完全标准化。 现已有成年TS病人以体表面积标准化的主动脉直径数据，也有TS妇女以及相应年龄对照组的超声和MRI主动脉直径绝对值范围的数据。通过回顾这些数据（包括超声心动图环面测量和MRI在肺动脉分支点测量的降主动脉直径）提示，大于28-32mm的未调整数值可鉴别出直径大于对照组95%受试者的病人，清楚地说明了身体普遍矮小的TS妇女的异常。当发现主动脉根扩大时，要建议医学治疗和连续成像检查。应积极地控制血压在正常值的最低限度。因为许多TS个体在夜间表现高血压，所以24小时监测可能有助于取得最优控制。主动脉根扩大同时也有安静下心动过速的高血压病人，使用β肾上腺素受体阻断剂是极好的治疗选择。在马方综合症（Marfan syndrome）已经证明β-阻断剂降低主动脉扩张和夹层率，虽然治疗TS主动脉扩张的有效性尚未得到研究。妊娠 在彻底的心脏评价之后TS病人才可考虑自然的或辅助的妊娠。关于妊娠期胎儿及其产后期出现主动脉夹层的令人担忧的报告，提出了关于TS妊娠安全性的问题。如果考虑妊娠，预先的评估必须包括主动脉MRI的心脏学评价。心血管缺陷外科修复史、存在BAV、或有主动脉扩张或全身性高血压当前证据的，应视为妊娠的禁忌症。对已经怀孕的TS病人必须在妊娠期和产后期进行密切的心脏病学观察。运动 一般情况下应当鼓励TS病人进行有利于心脏健康的运动，主要是经常性的有氧运动。高强度的竞技运动和很激烈的等长运动将会显著增加心率和血压，对于主动脉根扩张的个体可能有不利影响。因此，要在心脏病专家在包括最近的主动脉MRI的心脏综合评价之后，决定TS是否适合竞技性运动。应当劝阻主动脉显著扩张的个体极端用力。通过投票，专家们一致同意，主动脉扩张定义为：Valsalva的主动脉窦或升主动脉的、以身体大小调整的Z分值大于2，加之后来主动脉图像分析Z分值增加的证据；或是一次Z分值大于3。这样的病人参加竞技体育运动为处置不当。TS儿童的医疗处理 一旦做出TS 的诊断，如果可能，病人应当转诊到有TS专家和多学科治疗方法的医疗中心。最为理想的，儿科处理组成员应包括儿科内分泌学、生长学、遗传学、心脏病学、皮肤病学、发育学、肾脏学、职业疗法、眼科学、整形外科、耳鼻喉学、心理学和语音治疗学方面的专家。表2汇总了新诊断的TS个体评价指南，表3为连续医疗处理的程序。淋巴腺 在出生后三个月内未能存活的大部分胎儿，发现了心血管和淋巴腺发育异常。对于存活下来的女孩，胎儿淋巴水肿和水囊瘤的残留为外周淋巴水肿与蹼状颈，是新生儿期诊断的主要关键。无治疗情况下，出生时的淋巴水肿通常在2岁时分解。但是，在任何年龄上淋巴水肿都可能出现或重新出现，可能与开始盐潴留的治疗，例如GH或雌性激素有关。某些儿童和青少年可能需要支撑绷带和挺起治疗。对于淋巴水肿显著者，推荐使用降低充血的完全物理疗法，包括皮肤和指甲处理，人工按摩排泄淋巴，加压绷带法，及随后的运动疗法的四步过程。因为利尿剂仅有最低限度的有效性以及病人体液和电解质不平衡问题，要避免长期使用。不要进行脉管外科手术。患者家庭可直接在国家淋巴水肿网（http://www.lymphnet.org）上了解更多的信息。泌尿系统 30-40%的TS病人存在先天性泌尿系统异常。使用超声方法发现，最常见的是收集系统的畸形（~20%），然后是马蹄形肾（~10%）和旋转不良以及其它位置的异常（~5%）。如果也使用静脉肾盂X线造影筛查，甚至可鉴别出更多的异常，但这些异常倾向于无临床意义。在诊断时，所有TS女孩都应进行肾脏超声检查，在45,X的TS病人更多见肾脏结构畸形，而收集系统畸形更多地出现在镶嵌/结构的X核型。在最近的一项追踪期平均为6年的研究中，基线超声检查正常的病人都未出现肾脏疾病，但是某些畸形的病人出现了高血压和尿路感染。眼 TS普遍可见的眼外附件异常包括：内眦赘皮皮折叠、上睑下垂、器官距离过远、上斜的睑裂。这个人群的约8%的病人存在红-绿色觉缺失，在男性的比例也相似。最多的是斜视和远视，在TS儿童中各占25~35%，使其处于弱视的高风险之中。为了促进早期检出和治疗，预防视力损失，除了初级医生的常规眼科检查外，应当由儿科眼科专家在12-18个月时对TS儿童进行评价。耳 在TS，普遍存在听力问题和耳畸形，并与核型有关。中耳炎（otitis media,OM)高发生率可能由耳咽管与中耳之间的异常关系所致，是颅底解剖异常的后果。因0M，小年龄的TS女孩普遍出现传导性听力损失。虽然听力是成年期更重要的一个问题，但早在6岁时就可能出现仅对1.5~2kHz的区域的进行性感觉神经性听力损失和/或对高频的听力损失（8kHz以上），而在儿童期就需要使用助听器。 对于TS女孩，要加强中耳流出物的监督，至少持续到在7~8岁，对于有OM史者监督的时间应更长。检查评价至少每年检查一次，检查应当包括耳镜检查，最好使用气动耳镜检查法（pneumatic otoscopy），鼓室测压法（tympanometry），或二者都应用。应当积极治疗TS女孩的OM，因为听力损失对语音和语言发育有重要影响，在持久性耳漏的病人存在形成胆脂瘤的风险。在急性OM之后的6~10周要经常检查TS女孩的中耳流出物，以确证流出物是否清理干净。对于中耳流出物持续3个月以上或再次出现急性OM（化脓性）的TS病人要转诊于耳鼻喉学专家。对OM复发和气道问题的外科手术有鼓膜造孔术，扁桃体切除术和腺样体切除术。扁桃腺肥大切除可能加剧腭的功能紊乱，对语音质量有消极作用，这是在手术前所必须考虑的因素。 在较大年龄上诊断为TS的女孩和妇女，在诊断时应转诊于听觉病矫治专家进行评价。对于有OM史或听力下降的病人，建议每年一次或按照专家意见进行听力学评价。在没有听力损失史的TS大龄女孩和妇女每2-3年进行一次听力学检查。在儿童期坚持耳-鼻-喉问题的治疗，避免内耳其它损伤减小听力损失的风险。口腔正畸学 TS独特的颅面特征包括：颅底角度变平，后颅底长度和后颚面减小。上颌骨通常狭窄有高的拱形颚，而下颌骨倾向于较宽和小颌。远侧臼齿咬合、性开牙合，侧面反咬合显著增加。牙齿发育和形态的异常包括次级牙齿较早萌出、牙冠形态单一、釉质较薄、牙质较少、牙根短。TS女孩也存在牙根再吸收的较大风险，导致牙齿损失，特别是在畸齿矫正治疗之中。因此，建议所有TS女孩在2岁时应就诊于儿科牙科专家，就诊于正牙医生的年龄不大于7岁。因为GH治疗能够改变颅面比例，所以，所有已GH治疗的TS女孩应定期接受正牙学追踪。在已知心脏畸形的TS女孩牙科治疗前应使用预防性的抗生素药物。自身免疫性 在TS个体，自身免疫性甲状腺炎和乳糜泻的风险明显增加。在TS儿童期，自身免疫性甲状腺疾病普遍，已经报告可早在4岁时发生。在最近的一项对84名TS儿童纵向追踪（平均持续时间为8年）的研究中，24%的病人出现甲状腺机能减退，2.5%的出现甲状腺机能亢进。一般情况下，无明显甲状腺机能减退临床症状。虽然甲状腺抗体鉴别高风险的病人，但对所有的TS病人，4岁以后每年都应进行筛查自身免疫性甲状腺疾病。 TS病人的乳糜泻风险增加，4-6%的个体受累。正如北美儿科肠胃病学、肝脏病学、和营养学指南所推荐的那样，TS女孩应当测量组织转谷氨酰胺酶IgA抗体进行筛查，这种筛查应在4岁开始，每2-5年重复一次。如果做了KLA分型，无DQ2或DQ8的个体无需再抗体测量。皮肤 在TS，可见获得性黑色素细胞痣数量增加，但黑色素瘤的风险似乎没有增加。据说形成瘢痕疙瘩的倾向可能是TS个体普遍进行多处整形手术（头、颈和上胸部）的反映，而不是康复固有的差异。骨骼系统 矮身高可能是最普遍的、迅速识别的TS临床特征。身高亏损的大部分由位于Xp末端的X染色体拟常染色体区域的矮身高同源框基因（short-stature homeobox-containinggene, SHOX)单倍体不足引起。实际上，它使所有TS个体受累，导致平均成年身高比靶身高矮20cm。TS的典型生长形式以轻微的子宫内生长延迟、婴儿期缓慢生长、生长的儿童期成分开始的延迟、儿童期生长障碍和无青春期生长突增为特征。 骨骼异常问题比线性生长不足更多。不成比例的生长引起许多TS女孩表现出短而粗外形，宽躯体、相对较大的手和脚。此外，不同骨的发育异常引起许多共同的临床表现，例如短颈、前臂外翻、膝外翻和短第四掌骨。虽然常常提到手腕部的马德隆畸形（Madelungdeformity）与TS有关，但实际上很少发生。TS婴儿先天性髋部脱臼的风险增加，TS女孩脊柱侧凸和后凸的风险较一般人群高，10-20%的TS女孩出现侧凸和驼背，楔形椎体也似乎更为普遍。在临床上对后者的察觉相当困难，这两方面的问题随迅速生长而发展。已有报告儿童期指骨骨密度正常。促进生长的治疗 促进生长治疗的目的是尽快地达到正常的年龄身高，在正常年龄进入青春期，达到正常的成年身高。促进生长治疗的主要药物是GH，GH能够增加生长速度和最终成年身高。一般情况下TS女孩的GH分泌形式正常，应仅对那些相对于预期值生长明显异常的TS女孩进行GH刺激试验，预期值依据TS特定的身长或身高生长图表确定。 现在已经完全确定，GH有效地增加最终成年身高，但收益的大小却在很大程度上依研究设计和治疗参数而不同。在最早的一项追踪GH治疗TS受试者至最终身高的随机对照实验研究中，加拿大GH咨询委员会确证了以历史对照组研究所报告的成年身高的增高。在加拿大研究中，TS女孩（7-13岁）随机接受GH（0.3mg/kg/week，最大周剂量15mg）治疗，在平均5.7年后达到的最终身高比对照组高7.2cm，预测较高的成年身高的因素包括开始治疗时相对高的身高、高的父母身高、开始治疗时的较小年龄、治疗持续时间长和较高的GH剂量。 开始GH治疗的最佳年龄尚未确立。在幼儿特纳综合症研究中，88名9个月-4岁（平均2岁）TS女孩随机分为GH治疗与未治疗组，初步数据说明早在9个月年龄开始GH治疗是有效的，而且安全性问题与较大年龄TS儿童相似。只要证实了生长障碍（正常曲线上身高百分位数下降）问题，并与其家庭讨论了GH治疗的可能风险和益处后，就应考虑GH治疗。 在美国，一般以FDA批准的0.375 mg/kg·wk剂量开始GH治疗。每天给药（通常在晚间）最为有效。根据病人的生长反应和IGF-I水平调整剂量，生长预测模型有助于确定剂量变化的可能效果。虽然高于 (0.054mg/kg·d = 0.162 IU/kg·d =4.8 IU/m2·d) FDA批准的剂量未增加短期不利事件，但引起最终身高的增长相对较小。例如，在荷兰工作组的研究中以4 IU/m2·d(0.045 mg/kg·d)、6 IU/m2·d和 8 IU/m2·d剂量治疗的平均最终身高增长分别为11.9±3.6、15.7±3.5和16.9±5.2 cm，但是当给以更高的GH剂量时，IGF-I水平常常在正常范围之上。从理论上来说，应当避免长期暴露于过高的IGF-I水平，因为存在有长期不利作用的可能性。 对于9岁左右以下的女孩，通常仅应用GH开始治疗。在较大年龄女孩或极端矮身高的女孩，可以考虑使用较高的GH剂量并增加非可芳香化的合成类固醇，例如氧雄龙（oxandrolone）。氧雄龙的剂量应为0.05 mg/kg·d或低于这个数值的剂量，并要监测肝脏酶类。过高的剂量可能引起男性化（阴蒂增大、痤疮、嗓音降低等）和更迅速的骨成熟。在达到满意身高或生长潜力剩余很小时（骨龄大于或等于14岁和生长速度小于2cm/yr）停止治疗。GH治疗要在儿科内分泌专家的指导下进行，以3-6个月间隔进行监测。整形外科问题的评价以及生长速度要作为定期身体检查的一部分。脊柱侧凸和后凸的出现不一定妨碍GH治疗，但需要与整形外科医生密切协作。青春期诱发 缺少青春期发育是TS最普遍的临床特征之一，仅30%或30%以上的TS女孩出现一定程度的自发的青春期发育，2%-5%的TS可能达到自然妊娠。基本上，90%以上的TS个体存在性腺功能不全。在开始雌性激素治疗前，应当测定血清促性腺激素水平以排除自发的延迟的青春期发育可能性。 在需要雌性激素诱发青春期发育时，形式、剂量和时间应反映正常青春期过程（表4）。以前曾推荐，为最佳化身高生长潜力，延迟到15岁再进行雌性激素治疗的意见似乎不当。这种对身高的强调，倾向于低估了与性成熟年龄相对应的社会心理的重要性，可能有害于骨和儿童健康的其它方面。此外，最近的证据提示，在12岁开始使用雌二醇的某些治疗方案可以引起正常的青春期速度，并未干扰GH对最终成年身高的正向作用。 有许多形式的雌性激素可供应用，最经常使用的是口服的雌性激素。但是就生理学来说，透皮吸收和注射的储库型雌二醇可能是更好的选择。可早在12岁就开始低剂量的雌二醇治疗，通常以成人剂量的1/10至1/8的剂量开始替代治疗，然后在2-4年的期间内逐渐增加。下述为雌二醇水平达到青年妇女正常值范围的等效剂量：口服雌二醇，2 mg/天；透皮吸收雌二醇0.1 mg/天；可注射的雌二醇环戊丙酸酯2.5 mg/月。为了使乳房和子宫正常发育，在开始雌性激素治疗后至少延迟2年，或是在阴道出血后再增加孕酮。最好不要使用口服避孕药来达到青春期发育，因为在大部分剂型中的合成雌激素剂量太高，典型的合成孕酮可能有碍于乳房和子宫的最佳发育。重要的是，要使病人懂得，为保持女性化和防止骨质疏松，在正常绝经期之前需要雌性激素替代治疗。 在青春期发育过程中，与病人交谈是很重要的，要逐渐讨论TS及其治疗如何影响性发育与性功能，以及生殖的可能性。而且如果需要，也要提供预防性传播疾病的咨询。转换期的管理 在青春期后期完成生长和青春期时（通常在18岁），应当由儿科过渡到成年卫生保健。但是，转换应当分阶段开始，在12岁左右时开始，照料的中心应由父母逐渐转移到TS青少年本人上来，卫生保健的中心也由最大化身高转向女性化的诱导，开展TS青少年关于本人病情进入成年期的影响进展，促进独立自我保健行为的咨询服务。 转换期是评价个体潜在的成年疾病风险和促进健康生活方式的适当时机。为有助于确保适当的骨矿物质自然增长，鼓励TS女孩在青春期前每天摄入1000mg以上的钙，在11岁以后每天摄入1200-1500mg。一般情况下需要口服补剂。关于健康的饮食、运动习惯和保持健康体重的咨询是必要的。在转换的后期阶段，儿科内分泌专家应当与病人的新保健医生密切合作，为过渡病人制订成年保健计划，促使其继续接受成年健康和寿命最优化所需要的监督。心理和教育问题认知的和教育的表现 虽然微小环形X染色体病人智力延迟的风险增大，但大部分TS个体有正常的智力。由于小环失活，病人可能有严重的非TS典型特征的表型。TS个体选择性受损的非语言技能的风险增加，作为整体来讲，标准智力测验中的行为表现得分低于口头部分的得分。在学校中，这些损害表现在数学，视觉空间和实行功能的不足。在这三个范围内都观察到响应时间缓慢。特定神经心理学缺陷包括4个相互作用的机能领域：视-空组织缺陷（例如，难以定向）、社会认知的困难（例如不能识别细微的社交暗示）、解决问题的困难（例如数学）、和运动的缺陷。在青春期激素治疗时某些缺陷可得到改善。在学龄女童报告，注意力不足紊乱者的发生率（即24%）高于预期。根据更广泛的教育领域的研究，针对学习或注意力困难的教育学干涉可能具有额外的益处。作为整体来讲，尽管有不同程度和不同方面的学习困难，但TS女孩和妇女语言能力突出，许多TS成年人具有大学教育水平。心理发育 总的说来，TS女孩的行为功能正常，但社会隔离、不成熟和焦虑的风险可能增加。 TS女孩有与其性别身份一致的女性模式，但TS青少年和成年妇女达到性别重要事件的时间比同等对照者晚，并不大可能结婚。这种性活动延迟是否反映了影响行为或青春期时间的某些遗传的或激素的因素尚不清楚。最近的研究未能够支持身高对性活动年龄和引发的影响，但身体异常的作用还不清楚。发育的过程可能受到GH和雌性激素治疗的影响，因为这些激素潜在影响儿童本身的知觉。成年TS的心理功能 一般情况下，以GH治疗的年轻成年人具有正常的身体和心理健康自我感知，但某些妇女自尊心下降，大部分体现在社会功能方面。成年身高似乎不影响成年生活质量。在国家卫生研究所的自然史研究中，对100名TS成年自愿者的正规精神病学评价显示，主要的精神病学诊断并未增长，但与疾病有关的抑郁和焦虑高于社区样本，但与普通妇产科临床样本相似。据报告，TS妇女较正常月经期妇女有显著高程度的胆怯和社交焦虑，自尊心下降，而与核型正常的卵巢功能早衰妇女相似，提示卵巢功能障碍和不育贡献于社会心理功能障碍。在自由回答访谈报告的TS妇女中，卵巢功能早衰和生育能力丧失TS妇女的讨论最为困难，支持了上述的观点。建议 TS具有显著的社会心理风险，包括认知的、社会的和行为的。应当提出医学和心理学干涉计划，以增加和支持个体的自尊心，保证个体仍然处于社会、教育和职业活动的主流之中。美国特纳综合症学会以及其它地方和国家TS组织有指导病人的材料，其中有许多关于这些问题的讨论。应当鼓励尽早加入TS支持团体。 建议在入学前或在TS诊断时就进行心理-教育学评价，如果出现学习困难的现象，在小学期间可能需要进行重复评价。TS儿童也可能存在其它方面的疾病，就所有儿童来讲，如果出现其它困难的证据（例如，朗读困难或注意力不集中），应当进行评估与治疗。因为任何儿童都可能有学习无能的情况，所以可能必须对教室进行调节与修正，例如，在看到TS女孩处理速度较慢时，应进行非定时的检查。在许多情况下，让儿童和他们的家庭去请教教育专家，帮助提出应对策略，例如建立相对出众的语言能力信心来解决问题。在儿童期，父母应当警惕类似的问题，教给孩子处理困难的方法，例如社会隔离问题。 因为延迟的青春期发育可能涉及长期的社会心理学问题，所以建议在适当年龄诱发青春期，开始时应当进行与其年龄相适应的性特征和生殖问题的讨论。有时，成年人难以和儿童讨论TS的后果，特别是不育问题，但是以坦诚的和公开的方式谈论这些问题是很重要的，因为保守秘密可能有无意识的负面后果，而在实际上却扩大了女孩和年轻妇女的这些问题。要鼓励与年龄相适合的社会交互作用。最后，在青春期开始要注意职业和就业计划，以及向独立生活过渡的准备。虽然许多TS妇女达到高等专业地位，但学习无能可能是走出家庭和事业发展的主要障碍。TS成年人的医疗处理医学追踪和雌性激素替代治疗 成年TS妇女需要仔细的医学追踪。较早地医学干涉可降低TS妇女的已增长的发病率和死亡率，改善生活质量。理想的是，在青春期后期进行为期2-3年的过渡过程，有成年内分泌医生和有卵巢功能早衰经验的妇产科医生参加。在第三级保健中心成立包括内分泌学、心脏病学、听力和耳鼻喉、不育/妇产学和心理学专家组成的多学科治疗组，提出专家服务的议程，以协调医学专业人员和特纳综合症支援团体之间的合作关系。遗憾的是，很晚甚至在成年才诊断出TS仍然是一个问题。无论病人年龄如何，都要完成全面医学检查，评价先天性异常，包括对年轻病人所推荐的所有筛查试验。 在转到成年保健诊所时，应对年轻TS妇女进行综合性的医学估价，不仅诊断与TS有关的特定问题，也要进行骨质疏松、高血压、糖尿病和血脂异常的筛查。在成年期要追踪所有在儿童期出现的医学问题，特别是先天性心血管方面的疾病、甲状腺和乳糜泻疾病，以及听力丧失（表3）。每年进行病史和一般身体检查评估，包括血压、听诊、甲状腺大小和功能的临床评价、乳房检查和子宫颈涂片检查。像在儿童期一样，定期进行耳科检查是重要的，因为约60%的TS成年人经历感觉神经性听力损失。听力损失是一个逐渐的过程，但在35岁以后更迅速，导致较早的老年耳聋，因此常常需要助听器。无症状的和以前听力正常的病人至少每2-3年进行一次听力筛查，对已经确定听力损失的、或出现听力损失新症状的病人更要经常进行听力检查。 TS病人的许多成年生活问题与肥胖混合在一起，部分是因为体适能低和久坐的生活方式。在预防糖尿病、骨质疏松和高血压的计划中必须包括有饮食和运动忠告的生活方式教育。TS妇女应确立BMI小于25 kg/m2、腰/髋比例小于0.80的目标，所提出的运动计划要考虑到个体骨骼或心血管方面的问题，在对有身体限制问题的病人设计个体化运动计划时，身体康复专家和教练的意见是很有价值的。实验室检查 应以1-2年的间隔对TE妇女进行实验室检查，检查指标包括通常的筛查检验，例如血红蛋白、白细胞计数、肾功能（肌酐和血尿素氮），特别是禁食血糖和血脂、肝功能、TSH以及总的和自由的T4。 与一般人群一样，建议进行乳房检查（自我检查和乳房X线照相）。肝脏疾病 在TS妇女，肝脏酶类普遍升高，特别是γ-谷酰基转移酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶。但与慢性肝脏疾病的关系尚不清楚。虽然TS的病毒性肝炎的发生率并不高，如果有征兆也能够当进行肝炎血清学检查。通常情况下，肝脏酶升高不发展为明显的肝脏疾病，但在活组织检查中发现再生的结节增生和其它的结构上的异常或胆道病变，当门静脉高压时，应根据肝脏病学指南进行治疗。雌性激素与对肝脏的不利作用无关，而是通常降低TS的肝脏酶水平，因此，在肝脏酶升高病人并非治疗处理不当。如果肝脏酶升高持续6-12个月以上，应当进行超声检查，以排除肝脂肪变性。如果未出现脂肪变性而且肝脏酶仍然是升高的或增长，应当考虑在肝脏超声指引下的活组织检查和多普勒血流评估。在受累病人，可能有肝脏毒性的药物，例如斯达汀（statins）和格列酮（glitazones）必须谨慎处方。肾功能 虽然约30%的TS病人发现有先天性肾脏结构异常，但肾脏功能通常是正常的，唯一多见的并发症为与阻塞有关的泌尿系感染。因此，已知有肾脏收集系统异常的个体可能需要更经常地筛查尿路感染。骨代谢 老年TS病人的骨折增加，但以前这些病人可能未接受适当的雌性激素治疗。使用双能X线吸收法的大部分研究发现骨矿物质密度(BMD)下降，然而骨的大小较小可能导致双能X吸收法低估BMD。当以大小调整后，接受适当雌性激素治疗的妇女通常有正常的小梁骨（例如椎骨）BMD。但是，在TS病人可能存在固有的与雌性激素无关的皮质骨丢失。开始在成年诊所就诊时应当获得基线BMD，根据初始的测定结果进行追踪。如果BMD正常（以身体大小调整的），那么在40-50岁之前或病人计划停止雌性激素治疗前就不再需要额外的检查。如果青年妇女的BMD低，就需要研究和处理可能的作用因素，例如雌性激素替代治疗不顺从、吸烟、过度饮酒、可能的乳糜泻或维生素D缺乏。正确的雌性激素治疗改善BMD，是保护骨骼的主要支持。适当的钙和维生素D摄入也是必要的，因为许多妇女有低水平的维生素D。为达到和维持BMD承重运动也很重要，应当予以鼓励。 对于年轻TS妇女骨质减少的处理，建议不使用二磷酸盐类或其它抗骨质疏松药物，因为尚未证明TS病人皮质骨BMD下降导致骨折增加，而且也未证明二磷酸盐有效地增强TS病人皮质骨BMD。此外，这些药物与将来新疗法相比可能不敏感，而且在要尝试妊娠的妇女为治疗不当。对于已经证实有骨质疏松的，特别是有骨折危险的，或已经为持续性低撞击骨折的妇女需要通常的骨质疏松药物治疗。冠状动脉疾病的风险因素 除了先天性心血管疾病的负担以外，TS妇女动脉粥样硬化的风险也增加了。50%的年轻成年病人受累高血压，因此应密切监测血压，积极地治疗高血压。在TS，普遍心率增加和心脏自主神经支配的改变。在TS病人中，2型糖尿病也很普遍，口服葡萄糖耐受实验说明50%以上的病人葡萄糖耐受下降或为糖尿病，通常与TS病人胰岛素分泌缺陷有关。许多病人的胰岛素敏感性可能是正常的，但在肥胖的或有2型糖尿病家族史的病人胰岛素敏感性下降。通常，糖尿病相对较轻，对降体重或治疗敏感。 与年龄和BMI相似的、核型正常的卵巢功能不良的妇女相比，TS妇女的低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯升高，而且脂类粒度大小下降，提示X染色体缺失本身除了影响卵巢功能早衰外，也与血脂异常有关。甲状腺和乳糜泻 如在儿科段落所指出，因为显性疾病发展的风险增加，所以甲状腺和乳糜泻的筛查可能要持续全部成年期。卵巢激素的替代 建议TS妇女周期性接受雌性激素和孕酮。应处方足够的雌性激素以防止雌性激素缺乏的症状和后遗症。相当于每天2mg雌二醇的雌性激素剂量能够满足大部分成年妇女的需要，但个体需求可能不同，每天1-4mg。理想地是应用自然的雌二醇，而不是类似物，通过透皮吸收或透膜通道给药，尽可能地模拟与年龄相适应的生理模式。但是，符合个体容忍性和喜好的给药方式有很大的不同，最重要的问题是妇女实际接受卵巢激素替代，这是一个关键问题，因为在不应用雌性激素的TS年轻妇女，存在有临床意义的自发性骨折骨质疏松的高风险。在接收雌性激素替代治疗的其它妇女，当有异常阴道出血时应当考虑骨盆超声波检查和子宫内膜活组织检查。在许多TS妇女，雄性激素浓度下降，在某些情况下雄性激素替代治疗是有价值的，这是一个需要额外进行研究的领域。雌性激素治疗持续时间应当个体化，在正常绝经年龄时可重新调整剂量或停止。生育力与计划生育问题 虽然少数TS病人达到了自然妊娠，但大部分是不育的。现在已有各种达到妊娠的辅助生殖方法。最近的研究表明，TS妇女可以和其它类型的不育妇女一样容易地怀孕，妊娠至足月，而未增加流产率。但是，母亲并发症发生率增加，首先是由于身体的矮小，许多TS妇女需要剖腹产，第二是TS妊娠中普遍的高血压和糖尿病，最严重的是妊娠期间主动脉扩张和夹层风险增加。Karnis et al.也发现，在美国生育治疗前仅约50%妇女有心脏诊断检查。在预期自然或辅助妊娠前，TS个体需要全面的身体检查，特别要注意心血管系统，在尝试妊娠前需要做超声心动图、ECG、MRI检查。要劝告有心血管问题的妇女（BAV、主动脉扩张或缩窄史）不应尝试妊娠。此外，也要监测甲状腺状态和葡萄糖耐受性。要有多学科组追踪所有妊娠者，多学科组由高风险妊娠专科医生、内分泌学医生、心脏病学医生组成，一般地应当具备第三级保健设施。有卵巢功能的妇女 有自然月经周期并正常排卵的TS妇女应当接受关于妊娠时间的咨询服务：由于卵巢功能早衰的风险，无适当理由和不存在卵母细胞或胚胎超低温保存的可能性、不存在流产和后代染色体异常风险、以及存在出生前遗传学检查的可能性时不应延迟妊娠。无卵巢功能的妇女 在无卵巢功能的TS病人，可以应用卵母细胞或胚胎捐赠的方法达到妊娠。对于子宫的适当准备要给以特别的注意，要求在卵母细胞或胚胎移植前1-2年进行适当的激素替代治疗，以增加子宫的大小，改善血流。必须完成适当的子宫准备（4，6，8mg的17β-雌二醇和促孕激素），子宫内膜的厚度最好在7mm。在一次只能移植一个胚胎，以防止多胎妊娠的额外风险，因此必须有胚胎超低温保存计划。在适宜的条件下阴道顺产是可接受的选择，但因骨盆狭窄常常采用剖腹产。领养是许多TS妇女的另一种选择，在某些国家可选择代孕母亲。卵巢组织和未成熟卵母细胞的超低温保存 最近几年所出现的新资料表明，仅有很少自然青春期征兆的青少年可能仍然有带卵泡的卵巢。最近，关于超低温保存卵巢组织和未成熟卵母细胞可能性在深入的研究之中，在儿童期卵巢衰退前获得卵巢组织和未成熟卵母细胞，研究结果似乎很有希望。虽然在目前仅是一种研究的手段，但这种技术可能为病人使用自己的卵母细胞妊娠提供了可能性。本文系秦建平医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

生长不足是慢性肾功能不全（chronic renal insufficiency, CRI)儿童的普遍而重要的临床问题。受累儿童表现出许多潜在的严重医学和心理学并发症，以及高死亡率。生长不足有多种病因

努南综合症（Noonan syndrome，NS)是一种相对普遍的先天性遗传疾病，估计发生率为1/1000至1/2500活产婴儿。特征表现包括独特面貌、矮身高、胸腔畸形和先天性心脏病。这是一种具有完全外显率但表达可变的常染色体显性疾病。迄今为止，仅根据临床表现诊断，但已在~61%的病人鉴别出基因突变。因为确定NS诊断的困难，所以努南综合症支持组织协调召开了保健提供者和有关方面的专家会议，目的是提出诊断和处理指南。本报告是会议努力的结果，为儿科医生提供NS重要的临床特征，以及更新的遗传学病因和处理的建议（表1）。NS的历史 在1962年，杰奎琳-努南，一名儿科心脏病专家鉴别出了9名面部特征显著相似、矮身高、胸腔畸形和肺动脉瓣狭窄的儿童。在1968年，发表了这9名儿童和其它10名病人的案例报告。为了承认Noonan的工作，采用了“Noonan综合症”的名称，因为是她最早指出，这种疾病在男女性别出现，与常染色体有关，包括有心脏缺损，并可能是家族性的。临床描述和鉴别诊断 诊断NS最常用的依据是面部和肌肉骨骼特征。在婴儿期（图1）和儿童期的早至中期，面部特征最典型，在成年期更加难以识别（图1B）。NS新生儿头大，大头盖骨，小脸，高前额，窄下颊。双眼距离宽大，内眦赘皮，上睑下垂并睑裂水平或下垂（95%）。可能存在内眦距过宽和器官距离过远。鼻子短、宽，根部扁平。耳靠下、后旋，呈椭圆形，耳廓变厚（90%）。上唇与众不同，人中有深槽，高而宽的峰至上唇红（95%）和全唇。通常，颈短有过多的皮肤和低的后发线（55%）。在儿童期中期至后期，面部缺乏表情。类似于肌病个体的面部。到青春期，面部形状为倒三角形，前额宽大，逐渐缩小为尖下颏，眼睛特征不太显著。鼻根狭窄，细鼻梁，颈较长加重了蹼状皮肤或斜方肌的突出。虽然同一个体在婴儿期具有更为明显的特征，但成年面部可能是相当的寻常的。某些成年人有典型特征，包括眼睑下垂、宽眼距、低位耳并后旋和厚耳廓，蹼状颈。在年长的成年人，鼻唇沟比该年龄所预期的更突起，皮肤似乎透明且薄。 在幼儿期头发可能纤细，而在儿童期和青春期通常卷曲。无论年龄如何，眼睛通常为暗淡的蓝色或蓝绿色，在颜色上比家庭背景预期的要浅许多。在大部分个体可见胸腔的典型畸形-上部鸡胸和下部漏斗胸。也普遍可见奶头距宽和低位，以及园肩。在10%至15%的病人有脊柱侧弯。其它不普遍的脊柱异常有脊柱后凸，脊柱裂，椎骨和肋骨畸形以及膝外翻。在10%和15%病人出现马蹄内翻的畸形足，4%病人出现其它关节挛缩，2%的出现桡尺骨融合，2%的颈部脊骨融合。一半以上男性（10-11°）和女性（14-15°）病人发现前臂提携角异常(肘外翻）。普遍存在伸展过度。 因为预后、复发和治疗不同，所以准确的诊断非常重要。有几种疾病与NS存在显著的表型重叠，例如特纳综合症（表2）。许多年来，在我们了解他们的基础病因前，通常将CFC综合症（cardiofaciocutaneous，CFC)和科斯特洛综合症（Costello syndrome）与NS相混淆，特别是在新生儿期。这并不奇怪，因为这些疾病类似NS，是由Ras/MAPK（mitogen-activated protein kinase，丝裂原活化蛋白激酶）途径的基因突变所引起。与NS有显著表型重叠的其它疾病有1型神经纤维瘤，LEOPARD (lentigines, electrocardiographic anomalies, ocular hypertelorism, pulmonary stenosis, abnormal genitalia, and deafness)综合症，奥斯科洛（Aarskog）综合症,胎儿酒精综合症，镶嵌三体性22，Baraitser-Winter综合症。分子遗传学检测有助于NS与CFC、科斯特洛综合症、LEOPARD、1型神经纤维瘤和奥斯科洛综合症之间的鉴别。核型检查可将特纳综合症与镶嵌三体性22区分开来。分子遗传学检测和遗传学研究史 1994年，大样本NS家族遗传的连锁分析确立了与第一个NS连锁的基因座，在染色体带12q22-qter，称为NS1。后来确定了遗传异质性。 在2001年，Tartaglia等鉴别出蛋白络氨酸磷酸酶非受体型11基因(PTPN11)的错义突变为NS的第一个分子学病因。通过在NS1临界区域内PTPN11的观察，以及PTPN11缺失小鼠模型的研究揭示它的蛋白产物SHP-2是心脏半月瓣胚胎发育的关键而由此发现。因为肺瓣膜狭窄（PVS）是NS的重要特征，所以这些研究者认为PTPN11是NS1中的首选候选基因。此外，Tartaglia等验证了SHP-2，一种蛋白络氨酸磷酸酶，在Ras/MAPK信号转导中有主要的正向调节作用，特别是在可能与NS所见的多种形态异常（例如，骨发育的成纤维细胞生长因子，身体生长的生长激素和胰岛素样生长因子）相关联的几种配体-受体复合物信号转导的下游。这些研究者的推理是正确的，因为在NS遗传的两个中等家庭中，他们观察到了以与NS1连锁方式的PTPN11错义突变，然后在少数散发病例和NS小家庭中观察到约一半的病人有另外的突变。 随后的分子学发现表明，类似NS表型的其它遗传综合症，Costello和CFC被证明不是等位基因。另一方面，LEOPARD综合症是PTPN11等位基因，突变解释了~90%的病例，特殊的突变，特别是Y259C和T468M仅普遍存在于LEOPARD综合症。对于PTPN11所不能解释NS的病人，其它Ras/MAPK基因突变可能是候选基因。HRAS突变被证明为Costello综合症的病因；而在CFC综合症有4个Ras/MAPK基因(KRAS, BRAF, MEK1,和MEK2)突变，由2006年至今，又鉴别出6个Ras/MAPK候选基因：KRAS, NRAS, SOS1, RAF1, BRAF, 和SHOC2。NS的遗传学检测 目前可用的商用检测使用了不同技术（双脱氧核苷酸测序，变性高效液相色谱法，基于微阵列的寡核苷酸测序），这些检测基本上依据了引起NS基因编码区域和内含子边缘侧翼的错义或插入/缺失的存在。虽然在非常类似（或就是）NS表型的病人很少鉴别出全部染色体异常（中间缺失，重复，平衡易位），但在当时未建议对典型NS病例进行常规核型或拷贝数量分析，对于非典型病例或在神经认知受累特别严重时才予以考虑。出生后的NS突变检测 表3汇总了2001年以来出生后突变检测受试者≥20名的研究。在解释这些数据时存在重大的局限性，包括有NS诊断临床标准的异质性、在不同年龄上出现的表型、病例混合的敏感性（在家族病例中PTPN11突变率几乎是散发病例中的2倍）。至今，在NS鉴别出的7个基因中的突变解释了61%的生后病例。因为所有的研究都采用了序列基因分型的方法，所以目前尚无存在一个以上变异的NS病例的报告。最近有1个中心介绍了基于微阵列的测序技术，可同时检测所有相关基因，所以对于发现某些NS亚组病人多点突变是有意义的。表1提示了个体基因分型的算法，在补充资料中提供了这种算法的基本原理及其出生后突变检测的讨论。基因型/表型的关联 在NS突变基因中，报告了许多不同的基因型/表型的关系。在1基因型中未发现表型特征，可能是因为遗传的和外成的因素影响了外显率和表现度。表4汇总了可能对临床医生有用的基因型/表型关系，但要注意，对于特定基因型并无专一的表型。但是，基于致病基因的不同NS表现的风险存在显著差异。 PTPN11一致性的与胸部畸形、易瘀伤、典型的面部表现和矮身高表型相关。与SOS1相关的NS儿童更可能有CFC综合症样的皮肤表现（毛发角化病，头发稀疏、卷曲，眉毛稀少），矮身高或认知功能损害的可能性较小。PTPN11基因错义突变引起的NS病人更可能有PVS和房间隔缺损（ASDs），有肥厚性心肌病（HCM）的可能性低于无PTPN11突变的NS病人。致病病因为SOS1突变的病人，比既无SOS1也无PTPN11突变的NS病人更可能有PVC。值得注意的是，80%~90%的RAF1突变病人有HCM。SHOC2 S2G突变病人有独特的表型，最初称为Nooan样综合症，有松散的生长初期的头发。除了头发外，表型可能包括二尖瓣和室中膈缺损，生长激素缺乏，外胚层畸形（暗黑色鱼鳞癣皮肤），过重的鼻音和过度活动的发育问题。 一项45名NS病人的研究中，发现PTPN11突变病人特有的出血素质和幼年型粒单核细胞型白血病。NS家族病例比散发病例更易由PTPN11突变引起NS。归因于KRAS突变的NS似乎有更严重的表型，出现更显著的学习问题和发育延迟。心血管问题 80%以上的NS病人有心血管系统的畸形，PVS最为普遍。25%~30%的PVS病人瓣膜发育异常，通常与ASD有关。单独的ASDs和部分性房室通道缺损也相对普遍。曾经报告了宽大的心脏畸形谱，如表5。约50%的NS病人有特殊的心电图模式，以左轴偏斜，左前区导联异常R/S，和异常Q波为特征。许多病人有轻微的PVS，仅需要定期的评估。如果PVS显著或有临床意义，开始治疗通常为肺部气球扩张术，但如果瓣膜发育异常，可能不成功。对于严重发育异常者，可能需要在儿童期进行肺瓣膜切除术或肺同种移植。其它的心脏缺损可以标准路线治疗。 20%的NS病人存在HCM，但RAF1突变的病人特别频繁，其严重性和自然史是可变的。某些HCM婴儿疾病得到缓解，而另外一些病人则可能迅速发展并有致命的结果。也有一些病人在婴儿期后显现，过程可能是稳定或进行性的，或是可能改善。这些病人的治疗与任何HCM病人相似，可能包括应用β受体阻断剂药物或外科肌瘤切除术，以减少流出道阻塞。 对于成年NS病人，重要的是终生的心脏追踪。在成年期可能出现左侧的阻塞病变。在早期肺瓣膜手术后，肺瓣膜不适和右心室的功能障碍是潜在的问题。在现有少数成年长期追踪报告中少见有心率失常。生长和内分泌问题生长 约50%~70%的NS病人矮身高。虽然矮身高是这种疾病的主要特征，但某些个体有正常的生长和身高。出生体重和身长正常，但随后身高和体重减速到3rd百分位数或以下。骨龄平均延迟在~2岁。已经发表有NS特定的生长图表。 欧洲NS病人的平均成年身高为女~153cm，男162.5和169.8 cm。北美NS病人中，54.5%女（＜151cm）和38%男(＜163.2cm)的平均成年身高低于3rd百分位数。PTPN11阳性病人矮身高的发生率高于突变阴性受试者。与SOS1相关的NS病人矮身高发生率较低。 关于GH分泌动力学的报告不一致，可能反映了NS的遗传异质性。曾有GH缺乏(45%，n =150；37%，n =27)，神经内分泌功能障碍和完全正常的GH分泌报告。胰岛素样生长因子-1水平通常较低，PTPN11突变阳性病人显著低于突变阴性病人。 近来，一些研究报告了GH治疗NS的大部分经验，这些研究包括了不同登记年龄、治疗持续时间、剂量和反应的小样本病人，得出了改善生长速度而无重大副作用的结果。虽然大部分研究排除了HCM病人，但在测量以GH治疗的NS病人时，左心室壁增厚保持正常。此外，在结合6篇报告GH治疗NS成年身高结果文献中的889名病人中，仅有5项研究报告了心脏事件（2名PVS轻微发展，1名HCM,1名双心室肥厚增加，1名心脏代偿失调）。 通过成年身高数据可以估价GH治疗NS的效果（表6）。虽然在这些研究中报告了不同的参数（中位数与平均数，根据人群标准和NS特定标准的身高SDS，不同的剂量等），但如同其它疾病的治疗一样，如特纳综合症，较早开始治疗并持续较长时间似乎改善了结果（△SDS：1.3~1.7；平均身高增长：男9.5~13cm，女9.0~9.8cm）。 最初的短期数据提示，PTPN11阳性病人对GH的反应不如PTPN11阴性病人有效。与此相反，以GH治疗的PTPN11突变阳性与阴性病人成年身高的比较结果无差异。因此，尚需其它研究来澄清不同RAS/MAPK通道的异常在生长和GH反应中的作用。其它内分泌和自体免疫问题 典型男女NS病人青春期延迟，但不是全部如此，以青春期生长突增减少为特征。男孩青春期开始年龄在13.5~14.5岁，女孩在13~14岁，并可能快速进展（<2年）。在男孩14岁和女孩13岁尚无第二性征出现，可开始青春期诱发（为了最佳化身高潜力要认真考虑开始时间）。< p=""> 在NS病人普遍发现甲状腺抗体，但甲状腺机能减退可能并不比一般人群更多见。也存在出现其它自体免疫疾病的病例。例如系统性红斑狼疮和乳糜泻，但其发生率不清。肾和泌尿生殖器问题 NS病人肾异常的发生率在10%~11%，但通常临床意义不大。已经报告了孤立肾，肾盂扩张和双重收集系统。在80%的NS男孩出现隐睾症，需要外科睾丸固定术。最近证据提示，男性生殖腺功能障碍的病因是塞尔托利细胞功能紊乱而不是隐睾症。在女性似乎不影响生育力。血液学和肿瘤学问题 据报告，30%~65%的NS病人有出血疾患。虽然这种症状通常轻微，例如过多的瘀伤，鼻出血或月经过多，但外科手术的出血可能是大量的。已经报告了一些凝结因子的缺乏（单独的或联合的），血小板减少和血小板机能不良。常见活化部分凝血酶原时间上升，约25%的NS病人部分VI因子缺乏。出血症状与缺乏的程度不完全相关，许多其它凝固因子可能减少，其次最常见的下降是低XII因子和VIII因子活性。虽然XII因子缺乏可能延长活化部分凝血酶原时间，但并不引起临床出血。在血管性血友病（von Willebrand）可见低VIII因子水平，在一般人群这是一种普通的出血疾病。虽然NS病人的VIII和von Willebrand因子都降低，但对于NS病人中von Willebrand的发生率尚无准确估价。关于NS病人因子IX缺乏和因子II缺乏并可能贡献于出血风险的报告较少。 在NS病人，已经报告了血小板减少症和血小板功能障碍。血小板减少症的病因可能是多因素的，可能与巨核细胞减少而引起血小板生成缺陷有关，脾肿大可能也引起轻微至中等的血小板减少，超声检查发现~52%的NS病人脾肿大。脾肿大可能是单独的或是与肝肿大相关。在某些病人，可能由NS/骨髓及外骨髓增殖病（myeloproliferative disorder，MPD)引起肝脾大或脾肿大。 在单核细胞增多的白细胞增多症、血小板减少和肝脾肿大特征的NS婴儿，可见NS/MPD疾病。虽然NS/MPD临床表现类似于青少年骨髓單核細胞性白血病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML），但NS/MPD的婴儿似乎有良好预后。尽管有报告某些NS/MPD婴儿出现严重白血病，而这种疾病大多出现在出生最初几个月，在未治疗的情况下，1岁左右时保持稳定或得到改善。 无论躯体PTPN11和KRAS突变对恶性肿瘤出现的作用如何，在较大年龄的儿童和成年NS病人中癌的发生率并不高于一般人群。但是，需要进一步的研究来准确估价NS病人的恶性肿瘤风险。神经学、认知和行为问题 NS病人的神经学、认知和行为问题了解甚少，且非常不同。认知问题和学习无能发生率增长，脑畸形和许多其它神经学问题的发生率增加。在151名NS病人的研究中，76%的病人喂养困难，94%的有视觉问题，50%的有关节/张力减退的运动过度（hypermobility），13%的有反复性癫痫发作，3%的有听力损失，3%的有外周性神经病。运动能力发展的平均年龄普遍延迟，在10个月时仅能够坐起，在21个月开始走路，31个月时能讲两个词的句子。其它的研究表明，84%的病人有某种神经学问题，中枢神经系统和脊髓结构畸形和变形频数相对较低，最普遍的缺陷是I型阿-基氏脑畸形（Arnold-Chiari malformation）和脑积水。头围平均数在50th百分位数；但是某些NS病人可能是小头或大头。 大部分NS病人有正常的智力，但10%至40%的病人需要特殊教育。甚至在智力正常的受试者中，智商比未受累的其它家庭成员低10分，或是低于一般人群1SD。在包括有NS的Ras/MAPK信号传导级联症状病人（包括NS）认知能力的异质性至少部分归因于个体受累的基因和基因突变类型，例如，SOS1突变和特定PTPN11突变与无或轻微认知延迟相关。 NS儿童笨拙、协调能力差、倔强、易激惹的比例较高。在成年NS病人已观察到身体形象问题，不良自尊、抑郁和社会机能不全的问题。目前，关于NS病人的心理学和精神病学特征的资料有限，很少发现精神病学问题。在一项112名NS成年人研究中的定性资料表明，病人报告了适应无能，但总体上有好或满意的生活质量。此外，大部分NS成年人仅完成中学学业，参加工作。胃肠与喂养问题 大部分NS婴儿（75%）有喂养困难问题；曾经报告有喂奶时间延长的吸吮不良（15%）、很差的吸吮和缓慢吃奶伴再发性呕吐（38%），以及需要管饲≥2周的严重喂养问题（24%）。在某些喂养困难儿童的研究揭示了肠运动不完全和胃肠运动发育的延迟。普遍可见胃食管反流，并有几项旋转不良的报告。虽然体重增长不良可能持续到18个月，但生长迟缓期为自限式的。口腔与牙科问题 发现NS病人的口腔问题包括，高腭穹（55%-100%）、咬合不正(50%–67%)、咬合困难(72%)和小颌(33%–43%)。某些NS病人出现下颌囊肿，类似于颌骨增大症。NS病人的这些病变病因以纤维基质中的多核巨细胞为特征，不易与颌骨增大症相区分。但是，这两种疾病的遗传是截然不同的；颌骨增大症个体为SH3BP2基因突变，而NS病人的巨细胞病变是PTPN11126和SOS1127突变。淋巴问题 NS与普遍的淋巴腺发育疾病有关，表现于胎儿至成年期。所有NS年龄组淋巴腺表现的发生率不清，但估计为~20%。在婴儿期最常见的是外周淋巴水肿，在最初的几年中消退。青春期和成年期可能出现外周淋巴水肿。 其它类型的淋巴问题包括，水肿，乳糜性胸腔积液，乳糜胸，肺淋巴管扩张，肠淋巴管扩张，下肢淋巴管发育不全，胸腔淋巴管异常，胸导管发育不全或缺如，腹股沟和髂骨淋巴管发育不全，睾丸淋巴管扩张。这些疾病的治疗处理是困难的。结论 本指南出自多学科NS研究和保健专家会议。我们的目的是为儿科医生提供新的信息和增加经验，促进正确的诊断和对NS病人提供最好的保健。考虑到NS是一种临床和遗传的不同类疾病，以先天性心脏病、独特的面部表征、矮身高以及许多其它潜在的共存疾病为特征，需要对病人进行多学科评价和定期追踪保健予以鉴别诊断。不仅在儿童期，而且在全部成年期的理想保健的许多问题无疑将仍然存在。因此，本指南的建议主要根据作者们的最佳判断和目前医学知识而提出。

一、手腕部X片能够给我们的信息l.骨龄在国际目前流行的TW3骨龄标准中，将骨龄分为RUS骨龄与Carpal骨龄，RUS-掌指骨与Carpal腕骨分别代表了两个不同群落的骨发育情况，左图中黄色标注代表RUS骨群（掌指骨），绿色代表Carpal骨群（腕骨）。在长期的研究分析中发现，这两个群落的骨发育程度分别受性激素和生长激素的影响。因此，将RUS骨龄和Carpal骨龄进行对比，可以帮助我们判断儿童性激素、生长激素是否正常，甚至对某些儿童疾病的诊断有着重要的意义。例如：生长激素分泌不足和长期肾功能不全的儿童腕骨发育延迟程度比RUS更显著；早熟和患先天性肾上腺增生儿童的RUS骨龄提前于腕骨骨龄。我们平时所说的一个孩子骨龄多大，一般是指RUS骨龄也就是掌指骨骨龄（黄色标注的骨群）。2.为诊断某些疾病提供重要线索(1).染色体异常、遗传疾病或内分泌疾病很多染色体异常、遗传疾病或内分泌疾病都会引起手腕部掌指骨长度的变化，某些疾病引起的长

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种育龄期女性的常见疾病，临床表现存在异质性，可以表现为高雄激素血症、长期无排卵和卵巢多囊样改变。高雄激素血症及无排卵与胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症密切相关，因循环中胰岛素的刺激，卵巢高反应性地合成过多雄激素。越来越多的证据表明，脂毒性这一在胰岛素抵抗和2型糖尿病发病过程中的关键致病因素，可能解释PCOS患者雄激素过量合成的现象。因PCOS患者未来发生2型糖尿病和代谢并发症的风险增加，因此，虽然青春期PCOS的诊断仍存在困难，但明确诊断的重要性不可忽视。PCOS患者在青少年期即开始出现代谢紊乱，PCOS患者的青少年亲属虽然暂时没有出现PCOS临床表现，但可能早已出现代谢方面的改变。所以有必要对此类人群筛查糖耐量受损和2型糖尿病，同时不仅针对PCOS临床表现进行干预，还要针对长期代谢风险给予相应的治疗。1. 引言1.1 PCOS的定义多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性的常见内分泌疾病，因临床表现的复杂性、随之给患者带来的严重心理影响以及会增加代谢、心血管疾病的长期风险，早期诊断与治疗显得尤为重要。目前有三种推荐的定义，一致强调该疾病的诊断依靠排除性诊断。最早在1990年NIH给出的诊断PCOS需同时具备以下两个条件：（1）长期无排卵或月经稀发，（2）生化检查提示高雄激素血症或临床表现雄激素过多（多毛、痤疮、雄激素源性脱发等）。2003年，鹿特丹共识会议上将PCOS诊断标准更新为满足以下三项中的两项：（1）长期少排卵或无排卵；（2）临床或生化检查提示雄激素增多；（3）超声提示卵巢多囊样改变。2006年的雄激素过多与PCOS协会又将PCOS的诊断标准进一步调整为显著的高雄激素血症伴长期少排卵无排卵或卵巢多囊样。近来基于最新由NIH资助的循证研讨会，内分泌学会出台的指南认可了鹿特丹共识诊断标准。这些不同的定义以及相关的争论，正强调了PCOS仍然是一个具有异质性的综合症，可能出现不同表型，包括高雄激素血症伴卵巢多囊样改变，但仍有排卵，或者是卵巢多囊样改变且无排卵，但没有高雄激素血症依据，这些正是鹿特丹共识中描述的。1.2 在青春期少女中诊断PCOS因PCOS的临床表现可能是青春期的生理性表现，目前仍存在争议是否将这些诊断标准应用到对儿童群体的诊断中。在下丘脑-垂体-卵巢轴的逐步成熟过程中，尤其是成熟前的阶段，月经周期不规则十分常见。通常在初潮1年后，75%的少女建立规律的周期（21-45天不等），但其中仍有近一半即便月经周期规则，仍然没有排卵。基于此考虑，有建议称至少需在初潮2年后才能得出存在持续月经不规则的结论，虽然这将那些伴有高雄激素血症等早期PCOS症状的个体视作正常。此外，在青少年中使用临床和生化检查确定雄激素过多也受到挑战。青春期的痤疮常常与高雄激素血症无关。在青少年中多毛也难以界定，因为标准Ferriman-Gallwey评分是基于成年白种人群（大体为18-38岁）的数据而将切点值设定在≥8。对于面部毛发平均较为稀少的年轻女孩来说，将切点值下调更为合适。虽然生化高雄激素血症很容易得到证实，但是同样参考值范围并不很好适用于青少年女孩，并且睾酮的实验室检查存在较大的变动性。在一项对244名健康青少年的前瞻性队列研究中，游离睾酮第95百分位浓度为45.6 pmol/L，而相应地在健康成年人群中这一数值仅为26pmol/L。限于测量睾酮水平有多种不同测试方法，在进行直接比较时需要谨慎，并且健康青少年的雄激素平均水平高于成年人。鹿特丹共识将卵巢多囊样改变定义为每一侧卵巢中有多余12个直径2-9mm的卵泡，伴或不伴有卵巢体积的增加（>10ml）。尤其是对肥胖的女性，采用经阴道超声检查能够获得更清楚的图像。但由于伦理学限制，对青少年不能进行经阴道超声检查。此外，有35-55%的无高雄激素血症的健康青少年达到成人卵巢多囊样改变的定义，这主要取决于月经来潮的年数，所以卵巢多囊样改变是青春期的一个常见生理性改变。需要说明的，青春期卵巢常表现为体积增大，而多卵泡卵巢较为少见。因此在青少年人群中进行诊断变得困难，但是因尚无更为一致的证据提示存在特异性的标志，青少年群体中PCOS的诊断仍然基于成人标准。临床医生不仅要在区别青少年生理特点和PCOS的病理特征时多加小心，还应及早地诊断青少年PCOS并对临床表现和长期代谢并发症给予正确的治疗。1.3 青少年PCOS患病率情况PCOS患者在总体育龄期女性中占6-8%，因而PCOS成为这个群体中患病率最高的内分泌疾病。在15-19岁的青少年人群中，依据NIH的成人诊断标准，估计约有1%的PCOS患者，但其中有一半的病例不是通过临床医生诊断的，且在非超重女孩群体中未诊断发现的情况更为常见。与正常体重的青少年比较，超重和肥胖女孩被临床医生诊断为PCOS的相对风险比（OR）分别为3.85和23.1，但当考虑整体人群时OR值显著下降为2.95和14.7。这两种情况OR值的差异体现了临床医生更偏向于对肥胖女孩作出PCOS的诊断。在育龄期女性的整体人群中，肥胖和超重仅轻微增加PCOS患病风险，并且是PCOS的一个重要参照偏倚。尽管缺乏强有力的证据，且限于诊断标准未经过的严密论证，青少年群体中PCOS的患病率似乎低于成人群体，但是肥胖PCOS女孩以及有PCOS倾向的肥胖女孩可能会更早出现临床表现或是伴有更为主要的临床症状。2. PCOS的病理学改变2.1 胰岛素抵抗和高雄激素血症在卵巢对胰岛素高反应性中的作用卵巢和肾上腺分别对LH和ACTH的高反应性是PCOS女性的重要特征。另一方面，数项研究指出了胰岛素介导的机制在PCOS发病中的作用，这能够解释高雄激素血症、无排卵和综合征的其他表现。已有研究证实大多数PCOS女性，不论胖瘦，均出现胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症（占40-77%）。使用胰岛素敏感性评估金标准高胰岛素正葡萄糖钳夹技术，Lewy等发现患有PCOS的青少年外周胰岛素敏感性较对照组下降50%，意味着胰岛素抵抗在疾病早期即已出现。在这项研究中，胰岛素抵抗独立于BMI和腹壁多脂症。很多研究还说明药物或生活方式调整能增加胰岛素敏感性，对改善胖和瘦PCOS患者的高雄激素血症均有作用。经过6个月的饮食和运动生活方式干预后，成人肥胖PCOS患者的胰岛素敏感性提升了70%，还伴有无排卵的显著减少，虽然体重减轻不明显（较基线下降2-5%）。在青少年PCOS患者中，3-12个月的生活方式干预也能显著改善月经周期和高雄激素血症。Lass N等报道称睾酮水平的下降与胰岛素抵抗（使用HOMA评价）的改善有关，但与BMI下降无关，这进一步揭示了胰岛素抵抗在青少年高雄激素血症发生中的作用。使用二氮嗪直接降低高胰岛素血症，也能够显著降低肥胖伴高胰岛素血症PCOS女性的雄激素水平。二氮嗪，一种直接减少β-细胞分泌的药物，不会改变非PCOS瘦的女性中雄激素水平。但有意思的是，二氮嗪也能对胰岛素水平和敏感性正常瘦的PCOS女性发挥降雄激素的作用。这项研究提示即便在胰岛素水平正常瘦的PCOS女性中，雄激素的生成也与胰岛素相关，可能因对胰岛素的高反应性而生成更多雄激素。已经在伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的肥胖PCOS女性中开展了广泛的研究，证实通过使用二甲双胍或噻唑烷二酮类药物增加胰岛素敏感性能降低高雄激素血症的水平。即便在胰岛素水平正常瘦的PCOS女性中，6个月的二甲双胍或罗格列酮（一种噻唑烷二酮类药物）治疗后，排卵频率增加和雄激素水平下降。这些结果提示即便在胰岛素正常的PCOS女性中，胰岛素或胰岛素增敏作用能影响卵巢合成雄激素。在对因肾上腺雄激素过量而早熟的青春前期瘦女孩的研究中，使用二甲双胍增加胰岛素敏感性治疗6个月后，发现能降低雄激素水平，并且给予8-12岁青少年治疗能预防她们在青春期（15岁）到来后发展为临床PCOS。因此早在青春前期胰岛素抵抗或高胰岛素血症便对高雄激素血症发挥重要作用，并且对高危女孩尽早增强胰岛素敏感性治疗可以预防PCOS的发生。2.2 脂毒性非脂肪组织过度暴露在脂肪酸下将导致瘦器官或组织功能的异常，这就是脂毒性的概念。多项人类、动物和体外研究表明，脂毒性是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍的关键机制，所以在2型糖尿病的发生过程中也起到重要作用。在瘦的健康年轻女性中，临时输注脂肪乳/肝素后，甘油三酯和非酯化脂肪酸（NEFA）出现急性升高，引起循环中雄激素水平的显著升高。体外实验中，把牛肾上腺细胞浸泡在饱和脂肪酸棕榈酸盐中能增加雄激素的生成。与对照组大鼠比较，PCOS肥胖大鼠模型在体内18F-FTHA脂肪酸类似物示踪剂示踪标记检测中，卵巢组织对NEFA摄取增加60%，且与循环中睾酮水平显著相关。综合上述结果，体内和体外的研究均揭示了卵巢增加暴露于循环NEFA或甘油三酯可导致肾上腺和卵巢过量生成雄激素，这可能是通过脂毒性机制实现的。因而脂毒性可以解释青少年和成人PCOS患者同时具备高雄激素血症和胰岛素抵抗/糖尿病患病风险的疾病特点。2.3 PCOS中脂肪组织功能障碍脂肪组织有多种内分泌和代谢功能，并且PCOS疾病本身与脂肪组织功能和形态学的变化有关。PCOS女性皮下脂肪细胞体积大于同等量脂肪和BMI的正常个体。脂肪细胞的肥大与胰岛素抵抗强相关，并且这也见于2型糖尿病患者。此外，2型糖尿病患者和PCOS女性脂蛋白脂肪酶（LPL）活性下降，此酶是将脂蛋白相关甘油三酯水解为游离脂肪酸的关键酶，从而允许甘油三酯储存在脂肪细胞内。而患者在进餐后，体内因NEFA超过脂肪细胞容量而溢出，进一步导致脂毒性的发生。对PCOS女性体内分泌脂肪因子的检测存在冲突的结果，而在经典无排卵型PCOS患者与相似BMI女性比较中发现，前者脂联素这种胰岛素敏感型脂肪因子的水平似乎出现下降。在针对青少年的研究中，一项近期的研究并没有证实这一发现，指出脂联素水平依赖于BMI而并非PCOS疾病本身。这些结果的差异可能可用研究设计、研究对象人群的不同来解释，或者可能是青少年PCOS患者并不存在脂联素的缺乏。有研究称低出生体重及婴儿早期体重增加的追赶可能参与了非肥胖青春期前期个体和伴有高雄激素血症和高胰岛素血症青少年个体中PCOS的发生。这项假说的依据是皮下脂肪组织具有可扩展性，而在低出生体重的新生儿中皮下脂肪扩展受到限制，但在出生后发生生长性追赶时，脂质更容易沉积在瘦组织和内脏脂肪组织中，而并非皮下脂肪组织。这种更倾向沉积在内脏脂肪、肥大的脂肪细胞的限制性脂质储存能力，加上脂质溢出的情况，进而导致脂毒性和胰岛素抵抗的发生。在后期的生活中，即便没有发生正热量平衡和超重的情况，这种病态情况仍然会发生。这些低出生体重儿童可能早在4-6岁就发展为内脏脂肪过多和胰岛素抵抗。对这些高危女孩在8-12岁期间给予二甲双胍治疗，可以减少腹部脂肪量，而不影响皮下脂肪量，同时显著下降PCOS的发病率。2.4 PCOS的遗传易感性PCOS是一种多因素疾病，诸如正热量平衡和肥胖等的环境因素与遗传易感性相互作用，最终导致了疾病的发生。有研究对家族聚集性PCOS进行了很好的观察，提示这种疾病的遗传形式是显性遗传或者是多基因参与的。在个体本身具有PCOS易感性之外，PCOS女性的亲属也获得了发生代谢紊乱和高雄激素血症的高危因素。PCOS女性的一级亲属中健康青春期女孩早在出现任何PCOS临床表现前，就开始有胰岛素敏感性的下降、β细胞功能下降、高胰岛素血症、糖耐量减低、卵巢体积的增大和脂联素水平的下降。有两项研究对比了PCOS女性一级亲属中处于围青春期的女孩与没有PCOS家族史的同龄女孩，研究发现PCOS相关女孩中有半数个体β细胞功能下降三分之二。其中一项研究还表明这些女孩体内胰岛素对空腹NEFA的抑制能力显著下降，反应了机体抵抗胰岛素对脂肪细胞脂解的抑制作用。所有这些结果提示有PCOS家族史的女孩因更容易出现脂肪组织功能异常和脂毒性，导致青春期即可以检测到代谢并发症的存在。3. 青少年PCOS患者的代谢状态3.1 青少年PCOS中代谢综合征的发生代谢综合征代表了一系列心血管危险因素，包括腰围的增加，空腹血糖、血压和甘油三酯水平的升高以及HDL胆固醇的降低。针对儿童群体，代谢综合征的定义还存在争议，因缺乏稳定性，限制了对青少年期个体使用代谢综合征标准进行分类，大约有50%的青少年在3年后的随访中不再满足代谢综合征的标准。虽然已经有针对儿童群体设立的依据年龄特异性血脂、腰围和血压的正常参考值作为诊断标准，但是仅有数项鼠标有明确定义，且所有指标中没有一项是经验证确与心血管结局相关的。来自NHANES 1999-2002的数据现实，根据惯用的诊断标准，青少年代谢综合征的患病率为2-9%，在肥胖青少年（定义为BMI值在第95百分位以上）中代谢综合征患病率为12-44%。一项比较了43名肥胖PCOS青少年（BMI≥30-46）与31名BMI匹配对照的横断面研究中，代谢综合征的患病率、血脂、血压或腰围等值在PCOS组与对照组间无明显差异。该项研究中，有26-53%的肥胖PCOS青少年依据惯用的指标分类为代谢综合征，并且代谢综合征的发生与BMI相关。然而，将PCOS青少年与一个更低肥胖程度且BMI不匹配的参照群体比较时，PCOS群体发生代谢综合征的比率显著升高。所以，PCOS本身不会增加青少年发生代谢综合征的风险，但是PCOS青少年常见的超重和肥胖可能增加代谢综合征的风险。此外，在PCOS整体人群中，2型糖尿病家族史可能增加代谢综合征、腹部脂肪增多、血脂异常、高血压和糖尿病前期等的风险。3.2 青少年PCOS患者发生2型糖尿病的情况横断面研究和前瞻性研究已经一致提示，在与整体人群或年龄和种族匹配的对照人群的比较中，PCOS与2型糖尿病和糖耐量受损（IGT）风险增加有关。这些研究发现PCOS整体人群中IGT和2型糖尿病的患病率分别为20-37%和7.5-15%，而来自NHANES 2005-2006的数据提示在20-39岁的总人群中IGT和2型糖尿病的患病率分别仅为7%和3%。在单独关注非肥胖PCOS女性的研究显示，IGT（10-13%）或2型糖尿病（1.5%）的患病率稍低。至今规模最大的前瞻性对照研究评估了基线时无糖尿病的PCOS女性在随访8年（平均年龄为47岁）时发生2型糖尿病的风险。这项研究发现PCOS患者中有12.8%发生2型糖尿病，而年龄和种族匹配的对照组仅为3.6%。白人女性（随访时40-59岁）相较于年龄匹配的对照组发生2型糖尿病的风险比为6.5，此值在校正了BMI后下降为4.0。当纳入所有种族进行分析时，相对风险进一步下降为3.72，但仍然存在统计学意义。此外，PCOS女性确诊2型糖尿病的年龄也早于对照组（中位年龄分为43岁和48岁）。截至目前，仅有少数研究纳入了有限数量的患者报道了PCOS青少年女孩的IGT和2型糖尿病的患病率。这些研究证实，在疾病早期出现血糖异常的比率升高。在一项纳入27名年龄14-19岁的青少年PCOS患者的研究中，经75g口服葡萄糖耐量试验筛查，有8名（33%）有IGT，1名（4%）有2型糖尿病，但是这项研究没有设立非PCOS人群作为对照组。血糖正常和血糖异常的青少年PCOS患者在BMI、腰臀比、临床和生化高雄激素及种族方面无统计学差异。在前文提到的Rossi等的研究中，评估了肥胖青少年代谢综合征特征，结果提示PCOS组与对照组青少年比较，空腹血糖受损或IGT（基于75g OGTT）是代谢综合征诊断标准中前者唯一显著增多的组分（6/43名，25%；1/31名，3.2%）。所有这些研究结果以及前文提及的有PCOS家族史的青少年有相似变化的证据，提示患有PCOS或有PCOS风险的年轻女孩会在早年表现出一些关键危险因素，并导致后期发展为2型糖尿病。3.3 青少年PCOS患者诊断血糖异常方法的准确性75g葡萄糖负荷的2h OGTT是对2型糖尿病或糖耐量受损的标准诊断筛查试验，然而即便已经证实了OGTT试验在成人群体是预测心血管和微血管并发症长期风险的预测指标，但从未在儿童群体中验证其与临床结局的相关性。成人和青少年PCOS群体中，使用推荐的空腹血糖切点值来预测OGTT诊断的IGT或2型糖尿病是不可靠的。即便是基于ROC曲线选取最佳切点，因空腹血糖值仍然太低而不能排除PCOS群体中的IGT或2型糖尿病。空腹血糖胰岛素比值和HOMA-IR在预测青少年PCOS群体的IGT或2型糖尿病时也被证实是不可靠的。在最近的一项针对68名青少年PCOS群体的研究中，回顾性地将HbA1c与OGTT在诊断血糖异常方面进行比较，根据ADA指南“糖尿病风险增加”的切点值即HbA1c≥5.7%确定切点，其敏感性仅为60%，特异性为69%。相应地，OGTT仍然是诊断糖尿病前期或糖尿病的最可靠试验。由于PCOS女性IGT或2型糖尿病风险增高，期待在共识指南中推荐对所有青春期PCOS女孩使用OGTT筛查IGT和糖尿病，换句话说，需要根据青春期时其他2型糖尿病危险因素每隔2-5年进行筛查。4. 青少年PCOS的治疗考虑到PCOS对代谢产生的关键影响以及代谢方面的长期后果，针对PCOS青少年的首要治疗目标应该是对超重和肥胖的青少年进行生活方式干预，包括体育锻炼和热量限制性摄入减重。但这些改变产生作用还需要花上一段时间，可能很难坚持，而且很难对瘦的青少年进行治疗建议。出于这些原因，通常需要将生活方式改变联合使用口服避孕药（OCP）、胰岛素增敏剂（主要是二甲双胍），以及抗雄激素等药物。4.1 口服避孕药OCP含有的雌激素能通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴及增加性激素结合球蛋白（SHBG）来改善高雄激素血症，从而降低游离睾酮水平，改善痤疮和多毛的症状。孕酮能调节月经周期，以及对抗长期无排卵导致的子宫内膜增生而发挥保护性作用。但目前不存在充分的证据证明使用OCP可以免于子宫内膜癌的发生。然而，一项小样本的临床试验提示也需要关注PCOS女性可能因使用OCP而增加胰岛素抵抗的风险。在一项20名10-20岁青少年参与的为期6个月的前瞻性研究中，屈螺酮/乙炔雌二醇并不影响胰岛素敏感（高胰岛素正葡萄糖钳夹评估）、葡萄糖耐量（OGTT评估）、胰岛素分泌和处置指数。另一方面，一项为期12个月的试验在36名青少年（14-19岁）中比较了去氧孕烯/乙炔雌二醇和醋酸环丙孕酮/乙炔雌二醇，结果发现两组的胰岛素抵抗水平均有上升，但研究中仅仅使用HOMA-IR对胰岛抵抗程度进行评估。此外，OCPs不仅增加LDL胆固醇，还增加HDL胆固醇，因而总体胆固醇/HDL比没有变化，并且在青少年接受仅为6个月的治疗后评估发现，OCP与内膜中膜厚度的变化无相关性。尽管对青少年群体中发现这些短期治疗能带来有益作用，但OCP对心血管和糖尿病风险的长期影响仍然未知。2005年我们研究小组对评估低剂量OCP对心血管危险影响病例对照研究进行了一项meta分析，显示OCP使用组的心肌梗死和缺血性卒中预计风险是普通人群的两倍。最近，一项长达15年，针对来自普通人群的一百万余名女性的队列研究证实了在目前使用的低剂量OCP（30-40 mcg乙炔雌二醇）作用下，心肌梗死和缺血性卒中相对危险翻倍。在这样的情况下，我们倾向于当患者有避孕意愿时保留使用OCP，尤其是没有其他心血管危险因素并且无IGT或2型糖尿病。如果同时存在其他危险因素，我们倾向于使用胰岛素增敏剂。考虑到当青少年发生IGT或2型糖尿病时，也推荐更换原有避孕或联合OCP与胰岛素增敏剂的治疗方法。4.2 胰岛素增敏剂二甲双胍是最为广泛使用的胰岛素增敏剂，据一篇2007年发表的meta分析显示，针对PCOS女性，其改善月经周期性和降低雄激素水平的有效性似乎弱于OCP，但杂改善多毛和痤疮方面的作用相当。目前已发表的一些比较在青少年群体中使用OCP和二甲双胍的研究结果存在冲突，所以无法从这个特定人群中了解两种治疗方法的差异。少有证据支持二甲双胍治疗对青少年群体的有效性，研究仅纳入了10-35名患者，并且几乎没有进行随机对照设计。但是总体来说，这些研究提示了对青少年使用3-13个月的二甲双胍治疗，联合或不联合生活方式干预，可以降低血清雄激素水平，减少临床高雄激素症状，并改善血脂谱和长期无排卵的情况。噻唑烷二酮类药物，是一类通过核受体PPAR-γ发挥作用的胰岛素增敏剂，已经证实在成年女性中能够降低雄激素、减少无排卵和减轻胰岛素抵抗。这些发现在青少年中也获得证实，一项由46名青少年参与，为期6个月的随机对照双盲临床试验比较了噻唑烷二酮类药物罗格列酮与一种OCP的治疗效果。此外在这些青少年中，罗格列酮对还能减少内脏脂肪、提升脂联素水平、降低甘油三酯并改善肝脏和外周组织胰岛素敏感性。噻唑烷二酮类药物对内脏脂肪组织有益作用也在一项比较给予非肥胖PCOS女性（18-24岁）OCP、低剂量氟他米特和二甲双胍的基础上，额外增加吡格列酮（7.5mg/天）或安慰剂的随机对照临床试验获得证实。研究结果显示加用吡格列酮可减少内脏脂肪，但并不引起整体体重下降，同时脂联素水平显著升高。此外，对内膜中膜厚度也有改善作用。这些潜在的长期心血管危险因素方面的结果在年轻PCOS女性群体中尤为引发兴趣，但是尚无研究评估青少年PCOS患者使用胰岛素增敏剂后是否对心血管事件和2型糖尿病有长期的保护作用。在获得强有力的证据之前，我们在临床实践中对那些不要求避孕的青少年PCOS患者使用胰岛素增敏剂，在与患者沟通过程中了解选用二甲双胍或OCP的偏好，考虑到二甲双胍有更多的证据支撑而通常被选用。随着青少年增加出现如代谢综合征组分等的代谢合并症时，应更偏向选择二甲双胍而不是OCP；目前的指南中明确推荐对伴有IGT或2型糖尿病的女孩使用二甲双胍治疗，同时联合生活方式干预。4.3 抗雄激素药物常选用抗雄激素药物改善痤疮和多毛症状等美观方面的问题。青少年能从单独使用氟他米特或安体舒通改善高雄激素血症和多毛中获益。一项非盲研究中比较了青少年使用安体舒通与二甲双胍的治疗效果，结果显示安体舒通能更好地改善多毛，且拥有更高的患者接受度，但同时二甲双胍对月经周期和胰岛素增敏作用更佳。抗雄激素治疗对治疗多毛很有效果，但是针对PCOS女性的治疗，常需要联合其他药物来降低雄激素的生成（胰岛素增敏剂或OCP）。需要注意的是，在使用该类药物时必须注意到药物存在致畸作用，患者应采取有效避孕措施。4.4 联合治疗在一项34名青少年参与的非盲试验中，比较了联合使用低剂量噻唑烷二酮类药物（吡格列酮，7.5mg/天），二甲双胍（850mg/天）和氟他米特（62.5mg/天）治疗与单独使用OCP治疗18个月的疗效。在停药后6个月进行随访时发现，联合治疗较OCP能更好地改善无排卵、内脏脂肪增多症、炎症指标和颈动脉内膜中膜厚度，而两种治疗方案对高雄激素血症的改善程度均可接受，且效果相近。这些结果提示联合治疗可能是安全控制PCOS临床表现及改善心血管疾病危险因素的良好选择，但研究只是对长期疗效进行了预测，还需要在长程随机对照研究中获得证实。5. 结论有PCOS倾向的青少年女孩表现为正常皮下脂肪团贮存脂质效率的降低，其引发的脂毒性将诱导卵巢和肾上腺对胰岛素、LH和ACTH的高反应性，进而合成过量的雄激素。这些机制也解释了这些女孩胰岛素抵抗和2型糖尿病风险的增加。所以即便是对PCOS的年轻青少年女性患者，筛查和预防2型糖尿病具有最重要的意义，否则可能恶化糖耐量和心血管疾病风险。虽然胰岛素增敏剂需要更长的时间发挥药物作用以改善PCOS临床表现，并且可能有效性稍低，但因能够改善糖耐量而预防2型糖尿病而有选用的价值。针对这个年轻而脆弱的群体，进一步临床研究需要将焦点关注在长期心血管代谢危险因素方面。

他，12 岁，为何年纪轻轻就满头白发？初步诊断：早白发病早发白病 / 早熟灰发（Premature Canities Disease，PCD ），或称为「（青）少年白发」（Juvenile Polio