慢性乙肝的关键治疗是抗病毒治疗。 1.一旦HBVDNA阳性,同时ALT持续达到正常值上限两倍或者更高,或肝穿刺有中等度的炎症或纤维化或肝硬度达中等度纤维化,或年龄40岁以上,有三次连续转氨酶升高(每月查一次,2010年指南中,当时只讲连续三次转氨酶升高),即应进行抗病毒治疗。 2.如有肝硬化,ALT正常也应该抗病毒治疗。 3.年龄大于35岁、有肝癌家簇史的高病毒截量患者需考虑抗病毒治疗。 由于ALT升高有各种原因,还需除外其他ALT升高的原因。如果HBVDNA阳性,但ALT正常,超声未提示有肝硬化,不符合抗病毒治疗条件,暂不治疗。 可每3个月检查一次HBVDNA和肝功能,当ALT在正常值上下时,每2周检查一次肝功能、不遗漏抗病毒治疗机会.
. 一、什么是肝炎?肝炎是肝脏炎症的统称,通常是指由多种致病因素如病毒、细菌、寄生虫、化学毒物、药物、酒精、自身免疫因素等使肝细胞收到损害,引起一系列不适症状,以及肝功能指标的异常。 二、肝炎是如何传染的?通常我们生活中所说的肝炎,多数指的是由甲、乙、丙、丁、戊型等肝炎病毒引起的病毒性肝炎。 1.其中甲、戊型肝炎主要表现为急性感染,经粪-口途径感染,可引起爆发流行。 2.乙、丙、丁型肝炎大多呈慢性感染,主要经血液、体液等胃肠外途径传播,多为散发,可以有急性肝炎和慢性肝炎,部分进展为肝硬化和肝细胞癌。 3.病毒性肝炎是有传染性的,药物性肝炎、脂肪肝、自免肝、酒精肝是没有传染性的。
药物性肝炎 一提到肝炎,人们很自然会想到“甲肝”、“乙肝”、“丙肝”、“大、小三阳”。其实在肝炎大家族里,还有酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、药物性肝炎等几大类。其中,危害甚广、却不为人们所重视而患病人数不在少数的还有药物性肝炎。 药物可以解除人们的痛苦,使病人恢复健康。但如果滥用药物,却可能雪上加霜。进入21世纪,人类应用的药品及保健品种类已超过3万,加上食品添加剂和环境污染物,人类正与6万余种化学物质相伴生活。近年来,药物性肝炎患者日趋增多,目前已占到临床肝炎患者的10%,在50岁以上患者中的比例可超过40%,已严重威胁着人们的生命健康。近日,我院消化内科一天即收治3例该病患者。 众所周知,各种药物进入人体后,最主要的代谢和解毒场所是肝脏。如果药物具有毒副作用,或机体对药物有过敏反应,那么,首当其冲受损的也自然是肝脏。具体到个人,用药后是否发生肝损害,除了药物本身的因素外,还与个人体内肝药酶的情况有关,因此存在一定的个体差异。 引起药物性肝炎最常见的药物包括: 四环素、氯霉素、红霉素、磺胺类、阿司匹林、消灭痛、保泰松、布洛芬、辛可芬、利福平、异烟肼、呋喃妥因、冬眠灵、甲基多巴等,以及一些抗肿瘤药、免疫制剂和铅、锑、铋、铊等重金属,共有11类1000多种。 中草药也会引起药物性肝炎。很多人以为中草药安全性高,毒副作用少,很少引起肝损害。可近年来中草药所致的不良反应逐年增多,引起肝损害的病例也逐年增多。如小柴胡汤中的柴胡、生蛇胆、某些治疗“乙肝”的祖传秘方。究其原因,除了培植药材时农药的残留及品种混淆等因素外,中草药本身的毒副作用亦不可忽视。 药物性肝损害类型各异,常见的有肝炎型、瘀胆型、单纯坏死型、脂肪肝型及混合型。按病程可分为急性、亚急性、慢性,重者可出现暴发性肝衰竭,肝细胞突然大量坏死,病人在一到两周内可能死亡。就年龄而论,由于婴幼儿肝内药物代谢酶系统发育不完全,老年人机体功能衰竭,因此,这两类人是首当其冲的受害者。 药物性肝炎初发症状可有发热、乏力,随后可有胃纳差、恶心呕吐、肝区痛及黄疸,出疹或伴瘙痒,外周血象嗜酸性粒细胞增多,实验室检查肝功能以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为特点。 药物性肝炎的防治应做到以下四点: 一、用药前应慎重选择,宜少而精。联合用药,应警惕药物间的代谢产物,形成新的肝毒性物质。 二、用药时应避开不利情况。如空腹或饥饿,营养缺乏,嗜酒或醉酒之后服药等。避免巴比妥或冬眠灵类药物同服或异烟肼与利血平同服。年龄在55岁以上者药物对肝脏毒性增加,对已患有肝病的病人及肝功能不正常者更应慎重。 三、利用药物代谢的互相作用防止肝损害。半胱氨酸可减轻扑热息痛的毒性,对氨基水杨酸能减轻或防止异烟肼对肝的损害,皮质激素类能防止大多数药物性肝损害,含硫氢基药物能防止药物性肝损害。 四、早期诊断,立即停药,是药物性肝炎最有效的治疗方法。另外,安静休息,加强营养,补充高蛋白、高糖和低脂肪、维生素类及各种氨基酸皆有利于药物排泄。对重症患者应立即住院,采取综合性措施,可给予谷胱甘肽、激素、消胆胺以及透析疗法等系统治疗,以缓解病情进展,不可耽误时机。
乙型肝炎病毒相关肝衰竭的抗病毒治疗肝功能衰竭是一类病死率甚高、严重威胁人们健康的肝脏疾病,乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是我国肝功能衰竭的主要病因,目前其治疗主要以内科综合治疗为主。在传统综合治疗基础上加用抗病毒治疗的作用日益受到重视,HBV相关肝衰竭抗病毒治疗的指征、如何选择抗病毒药物及抗病毒治疗的时机等一系列问题仍是抗病毒治疗领域中的热点和难点。HBV相关肝衰竭的发病机制迄今仍不够清楚,但目前公认的是免疫学因素和非免疫学因素均起着重要作用;现今特别强调病毒因素,认为HBV在机体持续复制而诱发亢进的免疫应答是导致肝细胞大量坏死的主要致病因素。在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节。因此,抗病毒治疗已成为目前治疗乙型重型肝炎的一种行之有效的治疗手段,这从核苷类似物抗病毒治疗所取得的满意疗效足以证明。HBV相关的肝功能衰竭作为一种特殊人群,在选择抗病毒药物种类时应谨慎,干扰素有一定的副反应,而且由于免疫反应增强而加重肝坏死,在肝衰竭时应禁用。随着口服抗病毒药物的不断发展,以及近十年来它们在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中积累的大量循证医学证据和临床实践经验证明,HBV相关的肝功能衰竭采用抗病毒已成为其治疗中必不可少的一项治疗措施。目前,用于HBV相关肝功能衰竭的抗病毒药物主要是核苷(酸)类似物,包括拉米夫定(LVD)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LDT)和恩替卡韦(ETV)。HBV相关肝功能衰竭由于其疾病的特殊性,尽可能要求比较快地在短时间内控制病毒从而稳定病情,因此对抗病毒治疗药物的选择原则是强效、快速、安全和低耐药的药物。LVD是最先用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物,其抗病毒特点是:抗病毒效应强、起效迅速、鲜见不良反应,但长期使用耐药率高。张耀等对拉米夫定治疗HBV相关性肝衰竭疗效的Meta分析显示:与常规内科治疗组比较,加用拉米夫定可以显著降低肝衰竭患者的病死率,改善患者的总胆红素和凝血酶原活动度水平。LVD在肝硬化失代偿患者中的治疗效果也从多项的临床研究中得以证实。如今在抗病毒优化时代,对于这种特殊人群,LVD和ADV的初始联合是否对这类人群的远期效果产生更多的益处,包括对病毒的持续抑制、肝功能的控制和稳定、疾病并发症的发生、远期的生存率和减少耐药等,已成为临床医生关注的一个方向。ADV对HBV野生型和LVD诱导病毒变异株均有明显的抑制作用,因此对由LVD耐药病毒株引起的肝衰竭较早加用ADV,能减缓或终止病情恶化,降低病死率。ADV由于与其它核苷类药物没有交叉耐药位点,临床上常被作为其他核苷类药物如LVD、ETV和LDT耐药导致肝功能衰竭的挽救治疗的首选药物之一。但鉴于ADV抗病毒活性较低、起效较慢,建议联合其他核苷类药物以发挥其作用。ETV是现有核苷(酸)类似物中抗HBV作用最强的一种,不但对野毒株和基因突变株具有显著抑制作用,对LVD的耐药病毒株加大剂量仍然敏感。国内外多项研究显示:在内科综合治疗的基础上,加用ETV能快速、有效抑制HBV相关肝衰竭患者的病毒复制,减轻肝细胞炎症,阻断病情进展,提高生存率,降低病死率,且在研究中未发现恩替卡韦明显的不良反应,患者耐受性良好。目前ETV用于HBV相关肝功能衰竭的病例研究报道尚不多,但较多的临床实践证明ETV治疗此类人群,其有效性已初步得到证实,但远期疗效及安全性有待进一步评价。LDT是目前抗HBV药物中作用最强的药物之一,起效快,早期即可显著抑制HBV复制,使患者获得较高的HBeAg血清转换率。近期的研究发现LDT治疗乙肝肝硬化失代偿患者二年的观察发现LDT可以较好的控制病毒、改善肝功能,提高这些患者的生存率,而且其不良事件的发生率与LVD类同。同样也建议对HBV相关肝功能衰竭患者应用LDT治疗可以采用路线图管理。LDT用于治疗乙型重型肝炎的病例报道尚不多,在治疗乙型重型肝炎疗效得到初步证实之时,还发现部分病例出现肝功能波动、肌酸激酶(CK)升高等不良反应,故其远期安全性及有效性尚待进一步研究。近年来,在临床使用核苷(酸)类似物抗病毒过程中不断出现导致肾功能损害及乳酸酸中毒等不良事件的报道,使得药物的安全性越发受到重视。因此,结合HBV相关肝功能衰竭患者病情发展快、病死率高的特点,临床上对此类特殊人群抗病毒治疗药物多选用抑制病毒作用强、显效快且安全性高的核苷(酸)类似物。HBV相关肝功能衰竭的抗病毒治疗有效与否还与抗病毒治疗的时机密切有关。一般主张对HBeAg(+)、HBV DNA>105copies/mL或HBeAg(一)、HBV DNA>104copies/mL者,应尽早长期进行抗病毒治疗。由于肝功能衰竭时过强免疫反应致肝细胞大量坏死的同时,常伴有明显的病毒清除,或因肝纤维化、肝硬化时残存肝细胞减少致使病毒载量偏低,所以目前对HBV DNA阳性的肝衰竭患者,大部分学者提倡抗病毒治疗;对HBsAg(+)、PCR方法(最低检测下限为103copies/mL) HBV DNA检测不出患者,应尽量采用更敏感的HBV DNA检测方法,只要检测出HBV DNA, 即使HBV DNA水平很低,亦应考虑抗病毒治疗,并强调快速强效抑制病毒复制,同时预防耐药发生或及时处理耐药。此类患者应长期应用抗病毒治疗,长期有效地抑制病毒复制,可使部分患者病情稳定甚至逆转,免于进行肝移植。但需要指出,由于肝衰竭可以出现各种并发症,部分患者仍可能再抗病毒治疗得情况下因为并发症而死亡,因此应强调在严密监护下抗病毒治疗的同时仍应注重综合支持治疗、预防并发症的发生。对于应用抗病毒治疗仍然不能有效阻断病情进展者,需要进行肝移植,抗病毒治疗本身可以降低肝移植术后乙型肝炎的复发。除了上述HBV导致的慢性重型肝炎或失代偿性肝硬化患者需要抗病毒外,欧洲和美国的指南还提出:大部分成年人急性乙型肝炎表现为自限性过程而不需要常规给予抗病毒治疗;但部分患者可出现急性或亚急性重症肝炎而危及生命,因此,对于有重症肝炎倾向的患者,应该给予抗病毒治疗,并建议出现HBsAg血清转换后继续治疗至少3个月,若只有HBeAg血清转换而未出现HBsAg消失,则需继续治疗至少6个月。综上所述,足够的证据显示,及早应用核苷(酸)类似物治疗HBV相关肝衰竭是有效的,在短期内即可抑制HBV诱导的肝脏炎症和坏死;抗病毒治疗的指征可扩展至急性病程,病毒载量可以更具有弹性,疗程可能是无限期的(除非是急性感染)。但是,诸如乙型肝炎病毒相关的肝功能衰竭抗病毒治疗在综合治疗措施中所占的地位如何;核苷(酸)类似物治疗此类人群远期安全性等问题仍有赖于今后开展更多的大规模临床试验,以更好指导临床及科研工作。
慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间.
指南&共识 | 慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者抗病毒治疗专家共识:2016年更新抗病毒治疗是阻止慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)疾病进展的根本策略之一。抗病毒治疗后,多数CHB患者的远期预后可获得显著改善;但仍有部分患者经治疗后发生原发无应答、应答不佳,甚至出现耐药及复发,该部分患者的治疗成为目前研究的热点和难点问题。鉴于此,2013年《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)》、《Infection International(Electronic Edition)》编辑部组织国内部分专家讨论并形成了《慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者抗病毒治疗专家共识》。近3年来,符合循证医学原则的研究数据不断增加,对CHB核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]经治患者抗病毒治疗的认识亦有提高。因此,编辑部再次组织专家,对相关最新资料进行分析整理,形成《慢性乙型肝炎核苷(酸)类似物经治患者抗病毒治疗专家共识:2016年更新》(以下简称共识)。本文仅对NAs经治CHB患者的原发无应答、应答不佳及复发的抗病毒治疗策略进行总结。此外,经治CHB患者耐药相关内容请参见《乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新》及《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》。本《共识》是基于目前该领域的最新成果,遵照循证医学原则编写,循证医学证据及推荐等级见表1。《共识》经专家委员会讨论,可作为当前NAs经治CHB患者抗病毒治疗的指导。但此类患者治疗受多种因素影响,应在规范化基础上行个体化治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的不断积累,专家委员会将对《共识》内容进行持续更新。1 原发无应答患者的治疗1.1 原发无应答的定义目前,对于NAs治疗CHB的抗病毒治疗无应答的表述主要有两种:原发治疗失败(primary treatment failure)和原发无应答(primary nonresponse),不同CHB患者管理指南中的定义也存在显著差异(表2),给临床应用带来了较大的困扰。实际上“原发无应答”和“原发治疗失败”的含义并无本质差别,只是表述不一致,为避免混乱,建议对两者加以统一。本文遵从中华医学会(Chinese Medical Association,CMA)《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》意见,将原发无应答定义为:NAs治疗依从性良好的患者,治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度< 1 log10 IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度< 2 log10 IU/ml。实现CHB治疗目标的关键在于最大限度地长期抑制HBV,而原发无应答提示抗病毒治疗无效,不及时处理可能导致患者疾病进展。因此,在CHB的治疗过程中应密切关注原发无应答的发生,一旦出现应及时调整治疗。1.2 原发无应答患者的评估原发无应答患者需从以下三个方面进行评估:1.2.1宿主因素首先强调CHB患者抗病毒治疗时需严格掌握适应证;治疗过程中密切关注患者治疗依从性问题,包括用药剂量、使用方法、是否漏服或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。1.2.2药物因素多项研究表明,高病毒载量的CHB患者应用阿德福韦酯(ADV)、拉米夫定(LAM)或替比夫定(LdT)等单药治疗时HBV DNA低于检测下限的比率较低且耐药变异发生率较高,其中ADV治疗产生原发无应答的概率较大(10%~20%),而恩替卡韦(ETV)和替诺福韦酯(TDF)治疗发生原发无应答的概率较小。1.2.3病毒因素原发无应答可能与HBV准种的动态变化和患者存在未被检测到预存的耐药变异有关。多数研究者认为,病毒准种异质性越大,组成准种的病毒株越复杂,其适应环境变化的能力就越强,抗病毒治疗的难度也就越大。1.3 原发无应答患者的治疗在CHB患者抗病毒治疗时严格掌握治疗适应证,谨慎选择NAs,如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。因其他原因选择LAM、ADV或LdT等单药治疗的患者需密切监测HBV DNA水平,出现原发无应答时及时调整治疗方案。CHB治疗路线图策略在提高NAs单药治疗无应答患者的抗病毒疗效和降低耐药变异发生率方面具有一定作用。目前治疗现状如下:1.3.1 LAM/LdT原发无应答患者临床研究表明,LAM/LdT治疗无应答时换用TDF治疗可提高病毒学应答率。因此,对于LAM/LdT治疗无应答的患者可考虑换用TDF治疗。不推荐换用存在交叉耐药位点的ETV继续治疗。1.3.2 ADV原发无应答患者临床研究表明,ADV治疗无应答时换用ETV、TDF治疗也可获得病毒学应答。因此,对于ADV治疗原发无应答患者可考虑换用ETV或TDF治疗。1.3.3 ETV/TDF原发无应答患者对于ETV、TDF这类强效、低耐药的NAs,原发无应答的发生率极低,一旦出现,可使用ETV、TDF联合治疗。推荐意见1:原发无应答是指符合抗病毒治疗适应证的初治患者在依从性良好的情况下,治疗12周时血清HBVDNA下降< 1 log10 IU/ml或24周时HBV DNA较基线下降幅度< 2 log10 IU/ml。原发无应答提示疗效欠佳,在治疗过程中应密切关注,一旦出现,及时调整治疗。推荐意见2:对于LAM/LdT治疗原发无应答的患者可换用或加用TDF治疗,不推荐换用存在交叉耐药位点的ETV继续治疗(B1)。推荐意见3:对于ADV治疗原发无应答患者可换用ETV或TDF治疗(B1)。推荐意见4:对于ETV、TDF这类强效、低耐药的NAs,原发无应答的发生率极低,一旦出现,可使用ETV、TDF联合治疗(C2)。推荐意见5:NAs单药治疗原发无应答的CHB患者可考虑加用或换用IFN-α治疗(B1),治疗12周后再进行评估,根据患者的HBV DNA、HBeAg及HBsAg水平的动态变化情况,决定下一步治疗策略;但应注意避免LdT和IFN-α联合应用。2 应答不佳患者的治疗2.1 应答不佳的定义既往国内外不同的CHB指南对NAs抗病毒治疗的应答不佳(suboptimal response)采用了不同的定义(表3)。综合考虑NAs治疗早期病毒学下降对于远期病毒学应答的影响等因素,共识专家委员会建议将病毒学应答不佳定义为:依从性良好且无NAs耐药的初治CHB患者,经24周规范NAs治疗后HBV DNA下降≥ 2 log10 IU/ml,但应用敏感方法检测HBV DNA仍可检出。2.2 应答不佳患者的评估应用NAs治疗24周而HBV DNA仍可检出可由多种原因造成。对于这类患者应评估:2.2.1 初始抗病毒指征对于初始为HBsAg携带者而应用抗病毒治疗患者,可考虑根据患者个体情况,于密切监测下停用抗HBV治疗。2.2.2 既往抗病毒治疗情况对此类患者,应再次详细追问既往NAs抗病毒治疗情况。如患者既往曾应用过NAs抗病毒治疗,应根据患者既往抗病毒药物种类、疗程及病毒学应答情况相应调整治疗,具体可参照本共识经治患者抗病毒治疗部分。2.2.3 抗病毒治疗依从性应评价患者抗病毒治疗依从情况,对于既往治疗依从性欠佳患者应督促规范用药,必要时进行HBV耐药检测,及时调整抗病毒治疗。2.2.4 HBV耐药评估对于NAs治疗24周HBV DNA仍未转阴,尤其是治疗期间出现病毒学反跳患者,可考虑进行HBV耐药检测。对于明确的HBV耐药患者,应根据患者耐药情况调整治疗,具体可参照HBV耐药管理相关共识。排除以上因素而确定为病毒学应答不佳患者,应根据患者所用NAs种类及治疗期间HBV DNA动态变化等情况相应调整抗病毒治疗方案。2.3 应答不佳患者的抗病毒治疗2.3.1 LAM/LdT应答不佳患者LAM/LdT治疗24周应答不佳患者远期发生HBV耐药风险显著增加。既往多项前瞻性、随机、对照研究表明LAM/LdT应答不佳患者加用ADV治疗可改善患者病毒学应答并降低耐药风险。另欧洲一项多中心队列随访研究表明,LdT应答不佳患者加用TDF治疗可提高病毒学应答率。也有研究显示,TDF单药治疗与LAM联合TDF治疗,对于LAM和(或)ADV治疗失败患者的疗效一致。基于以上研究,本共识对于LAM/LdT应答不佳患者,建议加用ADV或TDF抗病毒治疗;也可考虑换用TDF抗病毒治疗;也可考虑ETV + ADV或ETV + TDF方案进行治疗。2.3.2 ADV应答不佳患者ADV抑制HBV DNA作用相对较弱,单药长期应用仍有一定几率发生NAs耐药。因此,对于ADV治疗24周应答不佳的患者应考虑调整抗病毒治疗。中国Chen等进行的一项前瞻性、对照、非随机研究表明,ADV病毒学应答欠佳患者加用LAM或LdT治疗12个月可提高病毒学应答率,加用LAM组与加用LdT组患者病毒学应答相似,但加用LdT组患者HBeAg血清学转换率高于加用LAM组。Nguyen等观察120例ADV应答不佳患者换用ETV治疗24个月后,病毒学应答率为84%。另Levrero等报道ADV应答不佳患者换用TDF治疗可提高患者病毒学应答率。基于以上研究,对于ADV应答不佳患者,建议加用ETV、LdT和LAM抗病毒治疗;也可考虑换用ETV或TDF治疗。2.3.3 ETV/TDF应答不佳患者ETV/TDF为抑制HBV DNA作用强且高耐药基因屏障药物。ETV/TDF注册临床研究表明,治疗24周HBV DNA未低于检测下限患者继续应用抗病毒治疗后绝大部分患者可获得病毒学应答。Lok等研究表明,对于基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml的HBeAg阳性患者,ETV/TDF联合治疗疗效优于单用ETV患者;这提示对于基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml的患者存在早期干预的必要。另Lok等[35]回顾性分析针对ETV应答不佳者的3种治疗策略,发现ETV/TDF联合治疗组的病毒学应答率远高于ETV 0.5 mg/d组和ETV 1.0 mg/d组[治疗6个月时(77.3% vs13.8% vs 9.4%)、12个月时(86.4% vs 40.5% vs 25.0%)、18个月时(100% vs. 70.2% vs. 33.3%)]。基于以上研究,对于ETV/TDF治疗24周应答不佳患者,可根据基线HBV DNA载量进行分层,如基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml,推荐加用无交叉耐药的NAs联合抗病毒治疗;如患者基线HBVDNA < 1.0 × 108 IU/ml,推荐原方案治疗至48周再次评估。2.3.4 NAs应答不佳患者换用/加用IFN治疗对于NAs应答不佳患者,根据患者情况也可考虑加用或换用普通IFN或pegIFN进行抗病毒治疗。对于IFN与NAs联合治疗患者,应注意观察不良反应;但应避免LdT与IFN联合治疗。推荐意见6:病毒学应答不佳是指依从性良好且无NAs耐药的初治CHB患者,经24周规范NAs抗HBV治疗后HBVDNA下降≥ 2 log10 IU/ml,但应用敏感方法仍可检出HBVDNA。推荐意见7:对于NAs抗病毒治疗24周HBV DNA仍可检出患者,应注意追问既往抗病毒治疗经过,并排除治疗依从性不良与NAs耐药等因素(C2)。推荐意见8:对于LAM/LdT应答不佳患者,推荐换用TDF抗病毒治疗;也可酌情考虑ETV + TDF或ETV + ADV方案进行治疗(B1)。推荐意见9:对于ADV应答不佳患者推荐换用ETV或TDF治疗(B1)。推荐意见10:对于ETV/TDF应答不佳患者,如基线HBV DNA ≥ 1.0 × 108 IU/ml,推荐加用无交叉耐药的NAs联合抗病毒治疗;如患者基线HBV DNA < 1.0 × 108 IU/ml,推荐原方案治疗至48周再评估(B1)。推荐意见11:NAs应答不佳患者根据患者个体情况,可考虑换用/联合IFN治疗。但应注意观察不良反应,避免LdT与IFN联合治疗(C2)。3 经治复发CHB患者的处理3.1 经治复发定义对于CHB经治复发的定义,不同肝病相关指南的描述有所不同,见表4。本文在综合考虑各指南意见及实际可操作性后采用以下定义,即治疗结束时出现病毒学应答,但停药后至少间隔4周以上2次检测,HBV DNA水平均> 2000 IU/ml,伴或不伴ALT升高,但应排除其他因素引起的ALT升高。3.2 经治复发的原因及类型由于HBV复制模板cccDNA半衰期较长,现有的抗病毒药物难以将其从体内彻底清除,故导致停药后复发率较高。众多研究表明,HBV感染家族史、HBeAg血清学转换时间晚以及停药时HBsAg高水平是停药复发的高危因素。CHB经治复发患者包括治疗有效达到停药标准复发的患者,即治疗有效规范停药患者;治疗有效未达到停药标准复发的患者,即治疗有效不规范停药患者两大类。中国CHB防治指南(2015)中指出,对于HBeAg阳性患者治疗停药标准为:NAs的总疗程建议至少4年,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后,再巩固治疗至少3年(每隔6个月复查1次)仍保持不变者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发(B1)。而对于HBeAg阴性患者,NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到,再巩固治疗1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变时,可考虑停药(B1)。3.3 经治复发患者的治疗现状3.3.1 初治时治疗有效且达到停药标准的复发患者①一般建议继续选用初治药物治疗。但因为国内外多项研究提示,已经严格执行停药标准仍然出现复发的患者再治疗疗程较长,考虑到长期治疗耐药风险,推荐首选强效低耐药药物(ETV和TDF)长期治疗。一项研究显示,192例LAM初治的HBeAg阳性CHB患者,在停药复发后再次给予LAM治疗,仍可较快获得HBeAg血清学转换,但这种转换并不持久。另有研究提示ETV治疗后获得病毒学应答患者,序贯以LAM治疗,之前的疗效难以维持。提示对于停药复发CHB患者应当继续或改为强效低耐药的药物(ETV和TDF)长期治疗。②对于NAs初治时达到停药标准的复发患者,也可采取NAs联合治疗。有研究显示53例HBeAg阳性CHB患者,在LAM初治停药复发后,分别给予LAM单药治疗及LAM联合ADV治疗,联合组在ALT复常率、HBeAg血清转换率及耐药发生方面均优于单药组,说明对于单药初治停药复发患者,联合治疗也是较好选择。联合药物应当选择无交叉耐药位点两种药物联合使用。改为强效单药治疗或直接给予NAs联合治疗,目前仍无统一意见。对于复发时病毒载量较高(HBV DNA >1.0 × 107 IU/ml)患者,推荐首选联合治疗,病毒载量<1.0 × 107 IU/ml患者,可以采用先换为强效低耐药NAs单药治疗,24周时观察病毒水平,若应答不佳(较治疗初HBV DNA水平下降< 2 log10 IU/ml),可以考虑优化联合治疗。3.3.2 治疗有效未达到停药标准复发的患者建议继续治疗,治疗方案选择可参考治疗有效达到停药标准的复发患者。但有证据显示LAM经治未发生耐药的患者,改用ETV治疗后的远期耐药显著增高;对此类患者,建议尽早联合TDF或ADV治疗。推荐意见12:经治复发的定义为:治疗结束时出现病毒学应答,但停药后至少间隔4周以上2次检测,HBV DNA水平均> 2000 IU/ml,伴或不伴ALT升高,但应排除其他因素引起的ALT升高。推荐意见13:初治有效且已达到停药标准的复发患者,一般建议继续选用初治药物治疗。但考虑到长期治疗耐药风险,推荐首选强效低耐药药物(ETV和TDF)长期治疗(B1)。推荐意见14:初治有效但未达到停药标准的复发患者,要求积极给予再次治疗,治疗原则同达停药标准停药复发患者(B1)。推荐意见15:拉米夫定经治但未发生耐药的患者,改用恩替卡韦治疗后的远期耐药显著增高,因此对此类患者,建议换用替诺福韦酯治疗(C2)。推荐意见16:NAs初治有效(包括达到与未达到停药标准停药)的复发患者,也可使用干扰素单独或联合除LdT外的NAs治疗(C2)。4 问题与展望研讨会上,专家们就CHB患者经治疗后仍发生原发无应答、应答不佳或复发充分交流了各自的经验,并就相应的处理策略达成共识。但仍存在部分问题尚待解决:①NAs和IFN-α联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析,②寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志,③患者服药依从性的有效监管,④患者用药过程中所遇到特殊问题的及时处理。
不明原因发热(fever of unknow origin,FUO)是内科医师经常遇到的棘手难题,病因多种多样,临床表现不一,不易确诊。大多不明原因发热患者不能得到及时确诊,导致病情迁延,在承受身体和精神上巨大痛苦的同时,也承受巨大的经济压力。此类疾病一旦明确病因,治疗便会有的放矢,可以最大程度的减轻患者病痛及减少医疗费用。随着社会经济的发展,人口老龄化严重,老年人已成为患病的主体。早在1961年,Petersdorf和Beeson通过对100名病人前瞻性的研究第一次提出“不明原因发热”(FUO)的定义:反复发热超过38.3℃,病程持续3周以上,并且在1周的住院检查后仍未明确诊断的疾病[1]。由于医疗技术和诊断流程的进步,许多患者可在门诊治疗和检查,故在1992年Petersdorf又提出,将“入院后1周仍无法明确诊断”修改为:经“1周详细的检查仍无法明确诊断” [2]。1999年全国发热性疾病研讨会将不明原因发热定义为:发热持续3周以上,体温≥38.3℃,经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者[3]。此概念的优点主要有:(1)剔除了可确诊的某些病毒感染。(2)剔除了病因较明确,诊断较容易的短期发热。(3)剔除了短期内可自愈的原因不明的发热。(4)剔除了表现为低热的功能性发热。因此,实际上不明原因发热(FUO)的概念是指真正的、较难诊断的那部分疾病群体。首都医科大学附属复兴医院感染性疾病科陈宫 发热不外乎是致热原与非致热原两种因素作用的结果。因此,在排除了物理或化学等因素直接作用于体温调节中枢所引起的发热的情况下,需要积极寻找致热源。致热源分为外源性和内源性。外源性致热源指能激活致热原细胞产生和释放致热性细胞因子的物质,又称为发热激活物(EP 诱导物)。主要有:(1)微生物性发热激活物:革兰阳性菌的外毒素和肽聚糖,革兰阴性菌的肽聚糖和脂多糖(也称内毒素ET),病毒及真菌。(2)非微生物发热激活物:主要是指抗原抗体复合物激活EP 细胞,产生并释放EP 作用于体温调节中枢,引起发热介质的释放,继而改变体温调定点。内源性致热源主要是指一些是由免疫细胞和部分非免疫细胞合成和释放的细胞因子,具有细胞间信息传递、免疫调节作用的一大类小分子蛋白质或多肽。主要包括白介素- 1 家族(IL- 1)及IL- 1 受体拮抗蛋白(IL- 1ra)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素- 6(IL- 6)、干扰素(IFN-α)等炎症因子参与发热反应。对于第一次发生不明原因发热的患者,可能由于治疗和处理不当,对潜在感染(如骨髓炎、脊柱炎、心内膜炎等)的判断失误,从而耽误治疗。还有一种可能是对抗原、结晶物、坏死物的免疫反应(如过敏性肺炎)。药物热是由于非合理用药引起的。有些可自行缓解和反复发作的不明原因发热(如Still 病等)也是一个重要的原因。 有报道在反复发热的患者中有18-42%的是不明原因的发热,有相当一部分人有较长的病史,甚至有长达几年以上的病史。而且长期不明原因发热的患者很难得到最终的确诊[4,5]。Aduan RP的报道,在美国国立卫生研究院347例不明原因发热达6个月以上的患者中,仅仅54%的患者最后明确了病因[6]。Daniel C等对199例不明原因发热患者至少5年以上的随访中有61%的患者最后仍然没有确诊[7]。 近年来,随着医学事业的飞速发展,人们对不明原因发热的关注越来越多,一些过去不能明确诊断的不明原因发热病例现今得到及时诊断和治疗。国内外近年来对不明原因发热的病因研究颇多,病因繁多,据报道有超过200种病因可引起不明原因发热[8,9]。不同时期、不同地区其疾病谱有所不同,特殊人群的病因构成也有其特殊性[10]。一直以来,感染性疾病是FUO最常见的病因,但近年来,感染性疾病在FUO病因中所占的比例有所减少,尤其在北美及西北欧的经济发达地区,其所占比例已降至30%左右[10]。一项墨西哥的研究表明,FUO病因中感染性病因在过去的40年中每十年递减,而免疫病及肿瘤的比重逐渐增加[11]。但是包括我国在内的发展中国家感染性疾病仍是引起FUO最常见的病因,约40-50%FUO由该类疾病引起[10]。协和医院在2000年—2003年度的FUO病因分析中报道,感染性病因仍占第一位,约占43.6%[12]。结缔组织-血管性疾病在FUO病因构成中所占的比例近年来有所上升,约占20-30%左右,常见的有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、Still 病、血管炎、多发性肌炎、药物热、混合性结缔组织病等。由于生活水平的提高及实验室诊断技术的发展,风湿热及系统性红斑狼疮,尤其是风湿热的比例有所下降,但社会老年化的趋势使风湿性多发性肌痛、原发性小血管炎、颞动脉炎等既往罕见疾病的发病率日见上升。肿瘤性疾病随着CT、MRI等影像学技术的发展,其所占比例有所下降,约占20%左右,其中以淋巴瘤所占比例最高[10]。 中国已进入老龄化社会,2011年公布的全国第六次人口普查数据表明,60岁及以上人口占13.26%(1.78亿),比2000年人口普查上升2.93个百分点,其中65岁及以上人口占8.87%(1.19亿),比2000年人口普查上升1.91个百分点。老年人生理机能衰退,伴有机体免疫力下降,基础病增加,成为患病人群的主体。老年人的FUO较非老年人,临床症状不典型,诊治难度大,有病程长、医疗费用高、病死率高的特点,故研究老年人群的FUO有着重大的现实意义。国外在老年人与非老年人的FUO病因方面研究结果表明,年龄不同,FUO的病因谱也不相同。在老年人FUO的病因中,免疫因素、恶性肿瘤、软组织炎症、血管炎、骨髓炎是FUO的常见因素,在发达国家,结缔组织病位居首位,感染性病因已经降至常见FUO病因的第二甚至第三位。而且合并糖尿病的患者真菌或细菌感染也是FUO的常见病因[13]。
慢性乙肝治疗常用的抗病毒药物 (转载)核苷(酸)类抗病毒药物治疗慢性乙肝效果明显,口服方便,只需一天一片,副作用少,但是用药时间较长,通常需要用2年左右或更长的时间,停药后需定期观察,长期使用都有可能发生病毒耐药。1)拉米夫定(贺普丁)最早用于抗乙肝病毒的核苷(酸)类药物,1999年在中国上市,是目前为止累计病例最多的口服抗乙肝病毒药物。拉米夫定起效快,抑制病毒作用强,价格相对便宜,但病毒变异率和停药后反弹率高。治疗疗程:至少2年,中途变异需要换药;注意事项:由于长期使用容易变异耐药,现有退出一线药物趋势;用药1年的临床数据:血清HBV-DNA转阴率为46%-70%,肝功能中ALT复常率为41%-75%,e抗原血清转换率为16%-21%。耐药情况:1年20%,5年70%左右。2)阿德福韦酯(贺维力、代丁、名正、阿甘定、优贺丁、阿迪仙)2005年阿德福韦酯在中国上市,其最主要的特点是病毒变异率低,与拉米夫定没有交叉耐药,比较适用于拉米夫定变异或有YMDD变异的患者。但是阿德福韦酯抗病毒能力较弱,起效较慢,个别患者长期使用会伤肾。治疗疗程:至少2年,中途效力减弱需换药或联合用药;注意事项:18岁以下患者禁用,个别患者长期使用伤肾,用药1年以上定期复查肾功能。用药1年的临床数据:血清HBV-DNA转阴率为21%-51%,肝功能中ALT复常率为48%-72%,e抗原血清转换率约12%。耐药情况:1年0%,3年5.9%,5年11%。3)恩替卡韦(博路定或润众)2005年12月恩替卡韦(博路定)在中国上市,国产恩替卡韦(润众)2009年上市,恩替卡韦起效快,抑制病毒作用强,病毒变异率也低,但对拉米夫定耐药的患者出现病毒变异的机会增大,价格较贵。适用于经济条件较好、病毒滴度较高、重症患者急需快速抑制病毒以缓解病情的患者,治疗效果已得到广大医生的认可。治疗疗程:至少2年;注意事项:16岁以下患者禁用,需空腹服用。用药1年的临床数据:血清HBV-DNA消失转阴率为70 %-80%,肝功能中ALT复常率为60%-78%,e抗原血清转换率约18%;耐药情况:初始核苷(酸)类药物的患者2年0.4%,3年1.1%,但拉米夫定耐药的患者1年6%,2年14%,3年32%。4)替比夫定(素比伏)2007年4月在中国上市,它价格适中,是目前兼具有强效、快速抑制病毒和高e抗原血清转换率双重优势的抗乙肝病毒药物。同时,替比夫定还具有良好的安全性,是美国FDA批准的妊娠B级的药物,其它核苷类(酸)类药物为C类。其抗病毒速度与恩替卡韦相当,唯一的不足就是耐药率中等。治疗时主要看用药半年时所达到的效果,可预知长期用药的效果及耐药情况。治疗疗程:至少2年;注意事项:16岁以下患者禁用;用药1年的临床数据:血清HBV-DNA消失转阴率为60 %-88%,肝功能中ALT复常率为72%-74%,e抗原血清转换率约32%。耐药情况:HBeAg阳性患者治疗1年5%,2年21%,HBeAg阴性患者2年为8.6%。5)替诺福韦酯(富马酸替诺福韦二吡呋酯,TDF)预计即将在国内上市。