不少病人经常会有这样的疑问:既然肾炎是免疫紊乱引起的肾脏炎症,那根本的治疗应该是抑制、清除这些炎症。就象肺炎,要根治,就要用抗菌素,把细菌杀死,那引起的肺的炎症清除了,肺炎也就根治了。免疫引起的肾脏炎症当然不能用抗菌素来清除,但激素和免疫抑制剂(包括一些据说也有免疫抑制或调节的草药制剂)不是针对这种炎症的吗?为什么不能对所有肾炎都用这些药物来清除炎症,使肾炎得以根治而一劳永逸,再不发展?如仅用降血压、普利/沙坦药物降蛋白尿,那肾的炎症还在,岂不是治标不治本吗? 其实,肾炎的发病机制很复杂。的确,它主要是免疫机制紊乱,体内产生了针对肾脏的错误的免疫反应而引起炎症,继而产生蛋白尿、血尿、浮肿、高血压及肾功能(滤出水及代谢产物能力)下降。但其中确切机制迄今仍未完全搞清。为什么有些肾炎长期很轻,不会明显发展?而有些肾炎发展很快?激素及免疫抑制剂的确对免疫引起的炎症有清除、抑制作用。但为什么对有些肾炎有效,而对另一些肾炎无效?是什么指标(如蛋白尿数值,高血压程度,肾功能多少,肾穿刺具体哪几个病理参数)能提示这些治疗会有效还是无效?因为激素、免疫抑制剂不是维生素,它们都有很多副作用,那用在某一种类型或严重程度的肾炎时,它对病人的好处大还是坏处大?这些都是要慎重考虑的! 其实,各种脏器的病变并不都要彻底根除!而且,大多数情况下,这也根本无法做到!除了如肺炎等感染性疾病,有了敏感有效的抗菌素,的确可根除病变。但大多数疾病,比如说高血压、糖尿病,能用什么灵丹妙药彻底根治吗?不能!但降压、降糖能说是治标不治本吗?现在大量研究证明,严格地降压、降糖,能使高血压、糖尿病病人心、脑、肾併发征大大下降,很多病人可以伴随这些疾病直至正常寿命结束。肾炎也是如此。要想彻底清除这些炎症,目前来看,既不可能,也无必要。有些肾炎很轻,无需用药,只要定期观察;有些肾炎重些,但只要控制血压、用普利或沙坦降低蛋白尿,就能使你走完正常寿命而无需进入尿毒症阶段而要透析; 而有些更重的肾炎可能需要用激素、免疫抑制剂,尽管会有副作用,但比不用,仍然是好处大于坏处。但不是说,用了,就会彻底清除了炎症,从而根治了肾炎,肾功能就永远不会下降进展了。很多情况下,因为肾炎重,既使用了激素、免疫抑制剂,肾炎仍然会发展,还是最后进入到尿毒症阶段而不得不透析或肾移植。只是使用了,比不用的病人发展要慢些,进入透析的时间要晚些。或者,换个说法:使用了的病人,发展成尿毒症阶段需透析的概率要比不用的病人低些。 但是,是不是只要重的肾炎就一定要用激素、免疫抑制剂呢?就一定是好处大于坏处呢?这不能仅凭理论推导得出这样的结论。而是要根据临床研究得出的证据来决定。肾炎有各种类型,同一种类型中,病情(蛋白尿多少、肾功能程度等)不一样。临床研究就要按事先制定的研究计划,挑选某类型某程度的肾炎病人,随机分成用药组与对照组,观察足够时间后(一般至少三年以上),肾功能下降到"终点"的病人,二组中哪组多?有无统计学差异。也有些研究,只观察6或12月后蛋白尿下降二组间有无差别。但这种研究(软终点或又称间接终点)不如前一种研究(硬终点又称直接终点)证据力度大。只有高质量的研究证实,对某类型某程度的肾炎用激素、免疫抑制剂,病人比不用组的病人明显获益(获益超过风险),那临床医生才会根据病人具体病情,推荐使用这些治疗。如无证据证明使用了这些药物病人能获益,那尽管根据理论推导可能会有好处,医生也不应推荐使用。 至于说到降压、普利或沙坦药物,从药理机制说,的确不能清除免疫紊乱引起的肾脏炎症。但是,迄今为止有大量研究证据证明,这二种治疗方法不仅能使各种肾病(包括免疫引起的肾炎、糖尿病、高血压引起的肾病)蛋白尿明显下降,而且能使肾功能下降的速度大大延缓!同时,这二种治疗的安全性相当高!所以,绝对不能认为,这是治标不治本,而只有激素、免疫抑制剂才是"治本"。任何治疗,只要有很强的研究证据证明它的有效性和安全性,它就是"治本"!如果无证据证明,它就是"不治本"!
本人仔细阅读了最新权威的KDlGO治疗指南内容,结合本人在临床实践中日常观察及思考,对国内IgA肾病规范治疗存在的一些普遍问题,提出以下一些个人观点(这些观点可能专业性较强,也许更适合在肾病学术会议或
IgA肾病(肾炎)是中国最常见的肾病,也是引起肾功能终末期衰竭需要透析及移植的第一大原因。 去年10月,国际肾脏病杂志发表国际权威治疗指南(KDIGO)对IgA肾病治疗指南修订的专家工作组共识。今年上月刚发表的IgA肾病治疗指南有多项更新。新指南有这样一些阐述: ?经3个月理想的支持治疗(降压、最大耐受量普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治(戒烟、他汀、Asp),如蛋白尿仍>1g/天:应入选临床研究; 或: ?肾小球滤过率(GFR)30,须评估使用激素风险(是否高龄、GFR50%同时表现出急进性肾炎:按ANCA相关性血管炎(AVV)治疗。 ?拟大剂量激素时,可预防用药: SMZ(预防肺卡氏病虫感染);质泵抑制剂(胃出血);维生素D3、阿仑磷酸钠(骨疏松)。 对照本人之前在去年8月2日好大夫网上发的短文: 我是较重的IgA肾病,使用激素或免疫抑制剂会有好处吗? 以及去年10月发的四篇短文: IgA肾病规范治疗在国内存在哪些问题?KDlGO治疗指南最新更新版带来的思考 IgA肾病用MMF有效吗?最新更新版国际权威治疗指南解读(修改) 我是病理较重的IgA肾病,该如何治疗?最新版国际治疗指南解读 IgA肾病免疫治疗利大还是弊大?KDlGO治疗指南最新更新版解读 本人体会如下: 1,新指南高度重视理想的支持治疗:降压、最大耐受量普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治! 2,对使用激素持审慎态度: GFR>30才可考虑使用;须评估使用激素的风险;用激素前须向病人详细讨论风险收益,尤其GFR
免疫抑制治疗包括激素及其他免疫抑制剂。对IgA肾病使用激素能否有获益,以往仅有证据证明,对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普利/沙坦)的病人蛋白尿进一步下降有好处。但能否有长远肾功能的保护作用还一直未有很强证据证明。近年有两大IgA肾病免疫治疗的研究:STOP-IGA研究:该研究是国际多中心前膽随机对照(RCT)。病人随机分入免疫治疗组和对照组,(对照组仅用降压、普利/沙坦),经三年观察期,(eGFR指标),未发现免疫治疗有保护肾功能作用。免疫治疗组是在用降压、普利/沙坦基础上分别加用激素(在正常或轻度肾功能损害)及激素联合使用环磷酰胺(CTX)继而硫唑嘌呤维持,(在中、重度肾功能损害)。免疫治疗组的蛋白尿下降优于对照组(这仅发生在单用激素组。在激素联合免疫抑制剂组未见此作用);免疫治疗组的副作用尤其是感染发生率明显超过对照组。该研究结论:免疫治疗对IgA肾病(包括轻度至中、重度肾功能损害)无肾功能保护作用。对蛋白尿下降有利(在轻度肾功能损害组)。但须注意其感染等副作用。TESTlNG研究:这是由中国北医大肾科牵头的国际多中心研究。第一阶段研究(标准剂量激素对IgA肾病肾脏保护作用)因激素组副作用明显超过对照组(安慰剂组)而提前终止。在该研究中,IgA肾病病人经3月最大耐受量普利/沙坦治疗,蛋白尿仍大于1.0g/天,肾功能正常至重度损害(eGFR>2Oml/分钟)。随机分二组。一组用激素(0.8mg/kg/天,8周后逐渐减量,疗程6月)。另一组用安慰剂。该研究提前终止后,巳有的资料经课题组整理,发表在美国JAMA杂志。该研究结论:激素治疗比对照组在蛋白尿下降上更优;激素组比对照组可使eGFR下降或出现终末期肾衰(ESRD)的风险下降40%。第二阶段研究(低剂量激素TESTlNGLowDose),激素0.4mg/kg/天,加用磺胺药抗感染预防,其余方案与第一阶段研究基本不变。2022年5月该研究在JAMA杂志发表。研究结果:激素(标准剂量及小剂量)除更能降低蛋白尿,对肾功能也显示出有保护作用;使用激素其副作用发生明显更高;标准剂量副作用比小剂量发生更高;激素其降蛋白尿作用在36个月后消失;其保护肾功能作用在这之后也在减少。(详见本人巳发另一短文)。综合这二大研究及其他相关研究,本人认为:1,免疫治疗(主要是激素)对降低蛋白尿有效。这在STOP-IGA及TESTlNG研究中均巳证实。2,免疫治疗能否起到保护肾功能下降作用?在STOP-IGA研究中未显示出这种作用(无论是轻度肾损单用激素还是中重度肾损联合激素免疫抑制剂)。但在TESTING研究中,激素显示可降低肾功能下降的风险。这二大研究的结论为什么会有不同?是由于这二大研究入选的人种差异(前者主要白人,后者主要亚洲人)?还是由于这二大研究人群的系统性差异?因为,尽管有观察性资料提示,IgA肾病发生率与进展后果,在高加索人与亚洲人群是不一样。但迄今为止,无足够的证据提示,不同种族的IgA肾病治疗应不一样。故本人倾向于后者即不同研究人群的系统性差异。3,免疫治疗的风险尤其是感染的副作用不容忽视,在低eGFR的病人中更要警惕。标准剂量激素比小剂量激素(后者同时合用磺胺药预防感染)的副作用(尤其感染)要更明显。鉴于该研究证实,小剂量激素与标准剂量激素的肾保护作用无显著差别(亚组分析),所以,如果要选择使用激素时,可能更应倾向小剂量而非标准剂量。同时,对高感染风险的病人,预防性使用抗感染药物,应引起临床医生的重视!综上所述,本人有理由相信:关于免疫治疗对IgA肾病利大还是弊大这一肾病学界最大的学术争论之一难题,可能还需要更多高质量的研究才能回答。
本人在好大夫网科普号2019年10月20日短文“IgA肾病免疫治疗利大还是弊大?KDlGO治疗指南最新更新版解读“中写道:“对使用激素,目前仅有证据证明,对蛋白尿>1.0g/天(巳3一6月最大耐受量普
今年刚发表的国际权威治疗指南(KDIGO)对MN的诊断与治疗有多项更新。其中,MN的危险分层及治疗较前版有较显著更新。新指南有这样一些阐述:膜性肾病(MN)危险分层:低危:eGFR正常,尿蛋白小于3.5g/天和血白蛋白大于30g/L。或:eGFR正常,尿蛋白小于3.5g/天或蛋白尿6月中经普利/沙坦后下降大于50%。中危:eGFR正常,尿蛋白大于3.5g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%;同时,未达到高危指标。高危:eGFR小于60mI/分钟和/或尿蛋白大于8g/天超过6个月;或:eGFR正常,尿蛋白大于3.5g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%。同时还须至少有下列之一:血白蛋白小于25g/L;PLA2R抗体大于50RU/mI;尿a1微球蛋白大于40ug/min;尿lgG大于1ug/min;尿B2微球蛋白大于250mg/天;选择指数大于0.2。极高危:危及生命的肾病综合征;或无其它原因可解释的肾功能快速下降;根据MN危险分层治疗原则:低危治疗:等待观察。中危治疗:等待观察。或利妥昔单抗;或CNIs(他克莫斯或环孢A,加或不加激素)。高危治疗:利妥昔单抗;或CTX(环磷酰胺)+激素;或CNIs+利妥昔单抗。极高危治疗:CTX+激素。对照之前旧版指南相关阐述(见本人2020年6月14日好大夫网健康号),本人体会如下:1,低危定义范围有扩大:除保留原定义(eGFR正常,尿蛋白小于3.5g/天和血白蛋白大于30g/L),另有增加(或:eGFR正常,尿蛋白小于3.5g/天或蛋白尿6月中经普利/沙坦后下降大于50%)。2,中危定义除略修改原版(eGFR正常,尿蛋白大于4.0g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%),还删除PLA2R抗体小于50RU/ml,轻度小分子蛋白尿,选择指数及IgG参数。增加规定(同时,未达到高危指标)。3,高危定义除保留:eGFR小于60mI/分钟和/或尿蛋白大于8g/天超过6个月;增加定义范围(或:eGFR正常,尿蛋白大于3.5g/天和经6月普利/沙坦治疗尿蛋白未下降大于50%。同时还须至少有下列之一:血白蛋白小于25g/L;PLA2R抗体大于50RU/mI;尿a1微球蛋白大于40ug/min;尿lgG大于1ug/min;尿B2微球蛋白大于250mg/天;选择指数大于0.2)。删除(PLA2R抗体大于150RU/mI;重度小分子蛋白尿;选择指数大于0.2;尿lgG大于25Omg/天)。4,极高危定义保留原版主要内容(危及生命的肾病综合征;或无其它原因可解释的肾功能快速下降);删除(间隔6-12月有2次重度小分子蛋白尿)。以上新的修改更有利临床危险分层的清晰化、可操作性。尤其对PLA2R抗体及其它实验室参数对危险分层的意义作了更明确定义。5,依据危险分层治疗:除中危外,与旧版相同。新版明确,中危治疗:等待观察。或利妥昔单抗;或CNIs(他克莫斯或环孢A,加或不加激素)。与原版相比,中危治疗明确以上三个方案并列供选择。而原版易引起不同理解(中危治疗:等待观察。立妥昔单抗;CNIs)。
本人仔细阅读了最新权威的KDlGO治疗指南膜性肾病(MN)内容,(可参阅2020年6月14日我在好大夫网所发短文"膜性肾病(MN)该如何治疗?最新治疗指南有何更新?"),现结合本人在临床实践中日常观察
布地奈德是一种局部高效的糖皮质激素,主要用于支气管哮喘。新近研发出一种口服的靶向释放布地奈德制剂(TRF-布地奈德),可在药物到达回肠末端再释放,从而,在局部形成较高的药物浓度,而进入血液到达全身的药物较小(小于10%),故对回肠末段粘膜形成较强的抗炎症、阻断免疫反应作用,而全身激素副作用要比口服泼尼松(强的松)或静脉甲强龙等制剂要小。 IgA肾病发病机制现被认为与粘膜(上呼吸道尤其回肠)免疫紊乱有关。抑制了这些部位的粘膜免疫炎症,可能会使IgA肾病得到控制。从理论推导,如果直接作用于粘膜局部的激素应该比全身作用的激素制剂更有效,副作用更小。 2017年国际医学杂志发表了NEFlGAN研究。该研究是欧洲多中心随机双盲安慰剂对照研究。病人先经6个月最大耐受量的普利/沙坦治疗,尿蛋白仍大于0.75g/天(eGFR大于45亳升/分钟),随机分为高剂量(16mg)、低剂量(8mg)及安慰剂对照组。治疗9月,再观察3月。在9月治疗结束时(共149人),用药组的尿蛋白比治疗开始前下降24.4%(高剂量组:27.3%;低剂量组:21.5%)。安慰剂组上升2.7%。治疗相关副作用各组无差别。 该研究显示,该药对lgA肾病(巳经6个月最大剂量普利/沙坦治疗蛋白尿仍大于0.75g/天,肾功能分期在3A以上)有降低蛋白尿功能。副作用较小。 本人对该研究的评价:应属较高质量多中心RCT研究。但该研究观察期仅9月,仅把尿蛋白下降作为研究终点(此为软终点又称为间接终点。而lgA肾病研究中更重要的是肾功能下降的保护作用。要得出有无肾功能保护,观察终点应该是硬终点又称直接终点(血肌酐翻倍或eGFR下降达到或超过50%;进入透析或移植;因肾病死亡)。观察期一般均要大于2.5-3.0年。观察病人数大多要高得多。迄今为止,许多口服普通激素方案,在大多数以观察蛋白尿下降的研究中,都被证明有效(可使经过最大耐受量普利/沙坦治疗后尿蛋白仍大于1g/天的IgA肾病病人蛋白尿进一步下降)。但是否能保护肾功能下降?至今尚无肯定结论。目前正在进行的国际多中心随机双盲安慰剂对照研究(国内北京大医院牵头组织,我院也参加的"小剂量Testing研究",硬终点、三年以上观察期)正在进行中。等待日后该研究结束,可能对激素在IgA肾病肾功能保护上倒底有无作用,可作出明确结论。(可参阅我在好大夫网健康号所发短文:肾炎不用激素、免疫抑制剂,那岂不是不治本吗?IgA肾病免疫治疗利大还是弊大?KDlGO治疗指南最新更新版解读)。 您若证求是否要用此药我的看法,我个人意见如下: 1,此药仅证明对IgA肾病有下降蛋白尿作用。自今为止,还未见后续该药对肾功能保护的临床研究发表。 2,该药理论上比口服全身用药激素副作用小,但目前仍无与普通激素作疗效及副作用的对照研究。尤其是,正在进行中的小剂量Testing研究,如能证实小剂量普通激素对IgA肾病肾功能有保护作用,副作用不比安慰剂组更大,那么,TRF-布地奈德这样的昂贵得多的药物是否值得使用?如要想在IgA肾病中得到广泛应用,那一定要有更强的研究证据,证明该药相对于小剂量普通激素,在治疗有效性和安全性更有优势。 3,目前该药在中国内地尚未上市(据称很快会上市)。如果在此药巳上市前提下,您若属IgA肾病现规范治疗推荐该用激素的病人(经3月以上降压达标、最大剂量普利/沙坦等治疗,尿蛋白仍大于1g/天,eGFR大于30ml/分钟),但又有使用较大剂量普通激素相对高风险(如病态肥胖、糖尿病等),如您又有经济条件,可不考虑高昂得多的治疗费用(或日后该药进入医保),那我会推荐您使用TRF-布地奈德。 综上所述,尽管作为医生或病人,可以对该药可能在今后IgA肾病治疗中抱有一定希望,但仍应持审慎态度。所以,我还是建议您,目前仍应该按照目前循证医学证据强度排序而制定的治疗推荐规范治疗。(可参阅我在好大夫网健康号所发短文:lgA肾病该如何治疗?最新治疗指南有何更新?我是IgA肾病患者,要吃羟氯喹吗?我是慢性肾病(CKD)患者,要吃达格列净来保护肾功能下降吗?)。
慢性肾病(CKD)是指肾脏有各种慢性损害或肾小球滤过功能(eGFR)下降小于60毫升/分钟(大于3个月)的一组疾病。在中国现有一亿多人患CKD。其病因一般分为糖尿病肾病及非糖尿病肾病二大类。后者包括各
羟氯喹是一种抗疟药。它具抗炎、免疫调节作用,现主要用在风湿免疫性疾病如类风关、系统性红斑狼疮等疾病。在肾病领域,最主要用在狼疮性肾病,因为有大量临床研究证明:此药可减少狼疮肾病复发及狼疮肾病进展。故权威国际治疗指南明确:狼疮肾病患者,羟氯喹只要无禁忌征都需使用。因有视网膜副作用,故每年需做一次眼底检查。 至于在IgA肾病中能否使用?现相关临床研究还很少。北医大第一医院肾内科在2019年国际杂志发表了他们的研究。60名IgA肾病患者(eGFR大于30ml/分钟,尿蛋白经3月以上最大耐受量普利/沙坦治疗仍大于0.75-3.5g/天),随机分为羟氯喹组及安慰剂组,观察6个月,发现羟氯喹组(30人)尿蛋白下降50%,明显超过安慰剂组(30人,尿蛋白下降14.8%)。除有个别过敏等,未发现羟氯喹明显副作用。 但该研究仅观察6个月,仅观察尿蛋白下降指标。对IgA肾病研究,更重要是观察长期肾功能保护的疗效。这就需要长时间(一般均需要三年以上)观察,观察指标也不能是蛋白尿这样的软终点(又称间接终点),而需是血肌酐翻倍(或eGFR下降大于50%)、进入透析或移植这样的硬终点(又称直接终点)。这需要的样本量也要足够大(需远远超过该研究的样本量,方能有足够的统计学效能)。另外,该研究仅为国内一个中心(单中心)所做的工作。如果要使羟氯喹在IgA肾病中应用的有效性和安全性得到更明确,显然,需更多国内乃至国际多中心随机对照研究(RCT),观察时间更长、样本量更大、以肾病硬终点为主要观察指标。(参阅我2019年11月12日好大夫网健康号所发短文:肾炎不用激素、免疫抑制剂,那岂不是不治本吗?)。 那么,在目前,作为一个IgA肾病患者,能否使用羟氯喹呢?尽管,现在的研究仅观察到它能进一步降蛋白尿,但蛋白尿下降,对肾功能保护总归会有好处是吧? 对此,我作为一位相对保守型的肾病专家(参阅我2019年8月4日好大夫网健康号所发短文:保守型vs激进型专家的方案,您更愿采纳哪种?),建议如下: 1,首先,您应按目前最新IgA肾病国际权威治疗指南,严格降血压(靶目标小于120/80)、最大耐受量的普利/沙坦、生活方式改变、心血管防治(戒烟、他汀、阿斯匹林)。这些措施在降低蛋白尿、保护肾功能下降及减少心血管併发征方面有很强的临床研究证据支持(循证证据很强),且安全性良好,性价比很高,应该在专家指导下逐项严格执行,定期评估,长期坚持!另外,不滥用偏方草药及其它肾损害药物,这对保护肾功能下降也很重要。(参阅我2020年6月11日好大夫网健康号所发短文:lgA肾病该如何治疗?最新治疗指南有何更新?)。 2,如您经以上治疗3个月以上,尿蛋白仍大于1g/天,肾功能属CKD3期以上(eGFR大于30),如无使用激素的高风险情况,并且您与医生巳详细讨论了激素使用的利弊得失并愿意使用,那我建议您接受6月激素方案。因为,该方案被多数临床研究证明能有效降低蛋白尿,尽管激素是否能保护肾功能下降,这还正在临床研究中(参阅我2019年10月20日好大夫网健康号所发短文:IgA肾病免疫治疗利大还是弊大?KDlGO治疗指南最新更新版解读)。 3,如您符合上条使用激素情况,但使用较大剂量激素有高风险如病态肥胖、糖尿病等,那可选择小剂量激素合用吗替麦考酚酯(MMF)方案,因中国内地有研究证明,该方案比标准激素方案降蛋白尿作用相同,但激素副作用减少。当然,应注意MMF引起感染、血细胞下降、肝损等副作用。此外,须指出,MMF能否保护肾功能下降,目前并未得到高质量临床研究证实。权威指南也明确不支持根椐肾穿刺病理指标作为使用激素及MMF等免疫抑制剂的依据(参阅我2019年10月19日好大夫网健康号所发短文:IgA肾病用MMF有效吗?最新更新版国际权威治疗指南解读(修改);我2019年10月19日好大夫网健康号所发短文:我是病理较重的IgA肾病,该如何治疗?最新版国际治疗指南解读)。 4,如果您巳经做到了以上第一项严格规范治疗;第二及三项方案或者无效,或者由于各种原因未能采用,尿蛋白仍持续大于1g/天,在这种情况下,能不能使用羟氯喹呢?我个人意见:只要您对以上羟氯喹的研究结果及局限性(包括此药可能的视网膜、过敏、神经、消化系统及肝损等副作用)有充分了解,有强烈意愿使用,我会尊重病人您的意愿使用。我会应切观察使用后疗效及副作用。这是符合循证医学原则:由最佳临床证据指导,按证据强度由高到低排序;结合病人个体化病情及专家经验;尊重病人意愿(参阅我2019年7月29日好大夫网健康号所发短文:"循证医学"是什么意思?我一个病人要知道它吗?)。