姚向阳医生的科普号

近期媒体报道，浙江一位7个月大的儿童在接种卡介苗后出现肺部感染、播散性卡介菌病及皮肤干燥萎缩，虽经全力救治，但仍因多器官功能衰竭死亡。其死因被确认为一种罕见的先天性原发性免疫缺陷病——高IgE综合征，属常染色体遗传病，并已排除发病与卡介苗的质量或接种差错有关。那么如何正确看待卡介苗接种？ 卡介苗预防儿童结核效果显著 卡介苗问世迄今已有80余年，是目前唯一可用的结核疫苗。在我国，卡介苗接种被称为“出生第一针”。多项有对照的现场研究与病例对照研究，证实卡介苗预防结核病的效果差别很大，保护力从0～80%，因此有关卡介苗的争议一直存在。世界卫生组织（WHO）认为卡介苗对成人结核病并无保护作用，卡介苗接种也不能降低结核病传播。但是针对儿童结核病的观察研究几乎一直认为，卡介苗在减少原发性结核病、结核性脑膜炎、粟粒性结核病等方面效果显著。 接种卡介苗预防结核性脑膜炎和播散性结核病的平均有效率为86%，预防结核相关死亡的有效率为65%，预防结核性脑膜炎死亡的有效率为64%，预防播散性结核死亡的有效率为78%。WHO文件指出，在结核感染危险性高的国家或地区，为防止儿童结核病的发生及减少结核病的死亡，早期接种卡介苗可起到很大作用。 我国的计划免疫工作中一直致力于提高卡介苗的覆盖率及接种质量，目前我国婴幼儿卡介苗接种率已经上升为95%，卡介苗接种已经成为我国结核病控制的一个重要组成部分。有黄疸新生儿暂不接种卡介苗卡介苗接种的禁忌证：①结核病、发热、急性传染病、肾炎、心脏病、免疫缺陷症、先天及后天免疫不全的婴儿或儿童、神经系统疾病、极度营养不良、湿疹或皮肤病患者。②急性疾病、烧伤患者、疾病恢复期(疾病结束及健康恢复之间)、近期接种天花疫苗、泌尿道感染患者。③由于使用下列药物或治疗而致免疫应答抑制：烷化剂、抗代谢药、放射治疗、类固醇。④由于下列疾病导致免疫应答降低：全身恶性肿瘤、HIV感染、γ干扰素受体缺陷、白血病、淋巴瘤。⑤早产儿或体重在2500克以下的新生儿或伴有明显的先天性畸形的新生儿。 如果早产儿家中没有传染源，最好在出生6个月后再接种卡介苗。如果半年内体重已经超过2500克，经医生检查发育正常的也可以接种。出生后有黄疸的新生儿暂时不要接种，应完全恢复正常时再接种。免疫缺陷病接种易染播散性卡介菌病接种卡介苗是一次人为的卡介苗感染过程，大多都会产生轻微的局部反应，继而在注射部位出现小溃疡。一般接种后1~2周，局部会呈现红色小结节，后逐渐长大，微有痛痒；接种两周左右出现局部红肿、浸润、化脓，并形成小溃疡；6~8周会形成脓疱或溃烂；10~12周开始结痂，痂皮脱落后留下一个微红色的小疤痕，以后红色逐渐变成肤色。除了局部溃疡，卡介苗常见的不良反应就是淋巴结炎，一般表现为同侧腋下淋巴结肿大，但偶尔也会在锁骨下或颈部发生；一般可以在发生部位皮下触摸到可移动的肿大淋巴腺；如果已经化脓，则会与皮肤相连，有时局部会有化脓白点出现。出现异常反应时应到结核病专科门诊就诊，一般给予抗结核治疗会很快好转。 由于卡介苗是一种减毒活菌疫苗，在极少数情况下，尤其是免疫缺陷儿童接种卡介苗后，由于身体缺乏免疫力，易发生全身性播散，称为播散性卡介菌病。该病极其罕见，发生率为0.06~1.56/100万，但其病死率约为60%。该病主要发生于患有确定的免疫缺陷病，如重度联合免疫缺陷病（SCID）、慢性肉芽肿病（CGD）及白细胞介素12（IL-12）/干扰素γ（IFN-γ）通路缺陷和艾滋病等患儿。该病的诊断和治疗较为困难，一旦怀疑，应送当地救治条件较好的结核病专科医院甚至上级医院住院治疗，早期诊断、早期治疗是治愈播散性卡介菌的重要条件。在针对原发免疫缺陷采取相应治疗措施的同时，也要积极抗结核治疗。由于卡介苗对吡嗪酰胺天然耐药，治疗可选用利福平、异烟肼、乙胺丁醇等药物，密切注意药物的副反应。开展遗传学咨询规避疫苗接种异常 由于播散性卡介菌病是少见病，故预防本病发生极为困难。这就需要一方面开展遗传学咨询，进行产前诊断和新生儿筛查，对于筛查异常或有可疑免疫缺陷家族史的新生儿应避免接种卡介苗；另一方面，对于接种卡介苗后出现异常反应的患儿应严密追踪监测，规范疫苗预防接种异常反应的调查诊断。既要防止误诊和误导，避免不必要的纠纷产生，也要早期发现、诊断和治疗播散性卡介菌病和可能存在的免疫缺陷病，保障儿童生命安全。

妊娠期间肺结核的诊断1、 结核菌素皮肤试验：妊娠不会影响结核菌素试验的结果，结核菌素试验亦不会对妇女及婴儿造成不良反应，目前认为结核菌素试验仍是筛选结核感染的最好方法。2、 影像学检查（胸片或CT）：胸部影像学检查仍是诊断肺结核不可缺乏的方法。但因为X线可能对胎儿有影像，一般不是首选。当PPD试验阳性时，需进一步行胸部平片检查，在对孕妇腹部进行铅围裙防护下，胎儿接受的X线剂量很少，是安全限量。3、 痰涂片细菌学检查：该方法因为受到痰标本留取及患者排菌因素的影响，其阳性率偏低，对早期肺结核的诊断率低。但是如果痰涂片结核杆菌阳性，基本可明确诊断。4、 血结核抗体检查：其阳性率及特异性较差，只能作为辅助方法。5、 血T.SPOT检测：抽血检查，方便安全，其意义与结核菌素皮肤试验相当，检查费用较高。故笔者认为，如果怀疑妊娠期间感染肺结核，首先可进行PPD试验或血T.SPOT检测及痰涂片检查，如果PPD强阳性或血T.SPOT阳性、痰涂片阳性，则进一步行胸片检查。如果阴性，则可先观察，当高度怀疑肺结核时，建议胸片检查及痰涂片。妊娠期间抗结核药物治疗目前对于初治肺结核患者的抗结核药物主要有：异烟肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺四种。妊娠前3个月，抗结核药物和其他药物一样，有高危至畸形的可能性。目前已证实有严重副作用的药物为链霉素，该药物可影响胚胎期胎儿耳的发生和发育，导致先天性耳聋症，故链霉素在妊娠期间禁用。1、 异烟肼：较易通过胎盘，目前大多数资料表明异烟肼并不引起畸形，是安全性较大的必需药物，可适当与小剂量维生素B6合用。2、 利福平：目前大多数研究认为利福平对胎儿并无危害，妊娠期间可以使用利福平抗结核治疗。3、 乙胺丁醇：容易通过胎盘进入胎儿血，目前研究尚无明确证据该药对胎儿视神经发育有影像，故妊娠期间使用是安全的。4、 吡嗪酰胺：动物实验与临床观察尚未发现该药致畸作用，但因相关研究较少，对其安全性尚不十分清楚。中断妊娠的指征对于活动性及重症妊娠结核病人，应尽早中断妊娠。目前认为中断妊娠的指征为：1、 重症活动性结核病；2、 合并肺外结核，病情较重；3、 耐药结核病；4、 同时伴慢性基础病如：糖尿病，肾病，心肝肾功能不全等；5、 严重妊娠反应，影响抗结核药物服用；6、 肺结核反复咯血；7、 HIV感染者。哺乳喂养过去有人建议，凡是接受抗结核药物治疗的母亲，不应该哺乳。但目前研究认为，一线抗结核药物通过母乳分泌到乳汁的量很小，不会引起副作用。美国儿科和呼吸科也认为上述抗结核药物在哺乳期可以应用。本文系姚向阳医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

卡介苗和卡介苗接种常见的一些问题什么是卡介苗：卡介苗是一种无毒活菌疫苗。1908年法国内科医生A.Calmett和兽医C.Guerin把一株毒力很强的牛型结核菌进行培养传代，经历13年230代后，获得不致病的菌株，但仍对结核病的免疫保持高水平，可用于接种，预防结核病的发生，尤其对预防儿童粟粒结核和结核性脑膜炎更为显著。为什么刚出生婴儿就要接种卡介苗？新生儿对各种疾病的抵抗力都很差，一旦感染结核菌，很容易发生血行播散，导致粟粒性结核和结核性脑膜炎，这两种最严重的结核病死亡率也最高。卡介苗可以防止结核菌血性播散，所以只要婴儿发育正常，一般出生24小时就可以接种卡介苗。但是接种卡介苗并不能降低人群的感染率，只是减轻人感染结核菌后血行播散的机会。3.卡介苗接着的异常反应与并发症：异常反应：（1）局部脓肿或溃疡：如果已形成局部脓肿，可用注射器抽出脓液，如已形成溃疡（大多持续6个月以上）可涂抹甲紫药液，使溃疡干燥结痂，注意保护好痂皮，待自然脱落。 （2）淋巴结强反应：接种侧腋窝淋巴结肿大超过25px的为强反应，可局部热敷，每日3~4次，如已形成脓肿，可用注射区将脓液抽出，一般不采用手术切口，如已溃疡，充分引流后，局部可用利福平或链霉素粉敷。并发症：（1）瘢痕疙瘩 不要处理； （2）骨髓炎 相当于感染骨结核，治疗上以外科加常规抗结核治疗。 （3）全身性卡介苗感染：发生率约2/100万，大多存在先天免疫缺陷综合征，治疗效果差，死亡率高。

卡介苗也称BCG， 一种减毒活疫苗，是目前使用最广泛的疫苗之一， 也是目前唯一可用的结核疫苗， 儿童接种后可以产生一定的特异抵抗力， 起到预防儿童结核病， 特别是结核性脑膜炎和血行播散性严重结核病。 我国卡介苗免疫规划为新生儿出生后24 h内接种1剂， 正常的特异性反应为接种后2~3周出现， 局部发生红肿， 丘疹状浸润硬块平均直径10 mm逐渐软化为白色脓包， 可以自行破溃， 直径3~5 mm，8~12周后大部分愈合， 结痂脱落后可在局部形成一凹陷的瘢痕（即卡疤） ， 整个过程持续2~3个月。卡介苗异常反应是愈合时间超过12周， 皮肤接种部位皮屑， 湿疹样改变， 化脓部位反复结痂不愈， 淋巴结肿大， 接种部位皮下脓肿等。 卡介苗接种常见异常反应主要分两大类 : 局部强反应和淋巴结反应。局部强反应多因接种部位不当造成，由此形成的脓肿溃疡面超过1cm，长期不愈可超过 6 个月。当卡介苗注入皮下时，注射局部约在 1～ 2 个月时出现肿块并逐渐增大至 2 ～ 4cm，表面暗红，中心逐渐软化形成脓肿、破溃。当卡介苗注入肌肉内，皮肤表面往往无明显变化，在肌层形成脓肿，脓液沿肌膜下行，形成哑铃状脓肿。局部反应可迟至数年出现，病程可延续数月甚至 1 年以上。若卡介苗注射过深可产生顽固性溃疡，并伴有腋下淋巴结肿大。而淋巴结反应则为最常见的卡介苗接种异常反应类型。卡介苗接种后同侧腋下和 / 或锁骨上淋巴结肿大超过1cm 或发生脓疡破溃。早期可先后出现 1 ～数个淋巴结肿大，触之有弹性，与周围无粘连，可移动。淋巴结继续增大，多个淋巴结可融合，与皮肤粘连，皮肤呈暗红色。肿大淋巴结从中心部位开始逐渐软化，形成寒性脓疡（不热、无压痛、有波动），可自发破溃。淋巴结肿大直径多为 2 ～ 3cm，也可见直径 4 ～ 6cm甚至以上。淋巴结一般增长缓慢，个别增长快时可出现皮肤毛细血管扩张。严重者可致淋巴管炎，接种侧皮色暗红和肿胀，压之退色，系淋巴回流受阻所致。 异常反应处理方法 一、局部强反应 １． 局部溃疡、脓肿： 患儿在接种卡介苗后出现局部溃疡和脓肿现象，其中对于单纯局部溃疡患儿，采取龙胆紫涂抹即可，促使溃疡面干燥结痂，然后让痂皮自然脱落。 对于溃疡伴有脓肿患儿首先采用注射器将脓液抽出，然后将 ５０ｍｇ 异烟肼与 ２０ｍｌ０． ９％的生理盐水混合注入冲洗，然后再抽出，最后取 ５０ｍｇ 异烟肼环状封闭溃疡和脓肿，封闭结束后局部外敷利福平粉末，连续三次，疗程约 １ 个月。 ２． 卡介苗超剂量、深部注射处理： 由于卡介苗超剂量、深部注射，对此现象及时采取异烟肼封闭治疗，采用 ５０ｍｇ 的异烟肼推注，距针眼周围 １ －２ｃｍ 做环状封闭，直至药水推注完毕。 每天封闭治疗一次，连续三天，共 ８－１０ 次治疗，外围封闭尽可能地避开原封闭治疗针眼 。 ３． 过敏性皮疹处理： 患儿经过接种后，接种处皮肤明显增厚，苔藓化，并且逐步向周边蔓延，散布有针尖大小的丘疱疹。 一般患儿家属有过敏史，对此现象外用丁酸氢化可的松软膏加 １％的福平纱布片，每天换药一次，共换药 １０ 次左右，皮疹即可基本消失。 ４． 接种处肉芽组织增生处理： 出现接种处肉芽组织增生，形成红色瘢痕，此种情况主要是由于卡介苗形成脓肿破溃中，因局部刺激所致，对此情况采用 ５％－２０％的硝酸银溶液进行点灼，使瘢痕出结痂，３－４ 天后再次点灼，纸质肉芽组织瘢痕低于表皮，在点灼过程中注意对患儿正常皮肤的保护 。 二、淋巴结脓肿 临床表现(1)干酪型：淋巴结单纯肿大超过10 mm，早期能移动，质地较硬。(2)脓肿型：肿大淋巴结有波动感，与周围组织有粘连，表面皮肤可呈紫红色。(3)窦道型：脓肿破溃形成窦道，有结缔组织增生。窦道的形成大多是临床处置不当所致。 治疗：(1)干酷型早期：淋巴结肿大10 mm，伴有超量深部注射的，INH每日顿服8—10 mg/kg，直至淋巴结缩小稳定。(2)脓肿型：完全成熟的淋巴结脓肿行切开排脓术口’4J，INH或RFP(针剂)纱条腔内引流，每2—3天换药1次，切开排脓法可保证治疗的连续性，不易形成窦道；有利于清创引流和局部用药，缩短愈合时间。无论用于诊断还是治疗，淋巴结干酪型期切忌穿刺，防止继发感染、BCG血播、窦道形成等并发症。可根据儿童近期有BCG接种史和局部或全身有无感染性疾病等来加以鉴别。(3)窦道型：彻底清除窦道或不新鲜的肉芽组织，用生理盐水清洗创面后涂20％对氨基水扬酸软膏，或INH纱条填塞，有利创口愈合。 卡介苗接种局部超敏反应:初生儿童接种BCG后数小时或几天内，局部即出现早而强的红晕和肿胀现象，并很快形成脓肿，是早发强反应；另一种表现形态是：接种局部痊愈后于原部位又发生红色小丘疹，迅速融合成片，呈鲜红色有浆液性渗出的浅表溃疡现象，若未及时处理，会向周边蔓延，一段时间后，表面附着薄翼样纤维状物，瘙痒明显。前者是已被自然感染或临床发病者接种BCG；后者是接种BCG者是接种BCG后又被自然感染或临床发病者，因接种局部带有抗原的免疫细胞存在，引起局部迟发型变态反应。这提示我们，既无结核临床症状或无明显结核接触史的初生婴幼儿，接种BCG后如局部出现早发强反应，应考虑有活动性结核的可能，需做必要的检查以明确诊断；已形成卡疤的部位又发生丘疹、渗出、溃疡等病变时，也应想到是否有活动性结核存在，以便早发现、早治疗。对尚未发病的，应给予预防性服药，防止发病。为避免上述反应发生，超过3月龄的儿童需做结素试验，阴性反应者接种BcG。早发强反应正规抗结核治疗半年后通常不需要局部处理，浅表溃疡者局部可用抗过敏软膏涂敷。 卡介苗接种后全身变态反应：因健康状况不佳，正处在病理或特殊生理状态下(早产儿、低体重儿)；或属于过敏性体质；或免疫功能不全的婴幼儿接种BCG，可能会出现全身变态反应。 1 .过敏性皮疹 极少数有过敏史的人会出现麻疹样、荨麻疹样皮疹，初、复种均可发生。治疗：(1)皮疹较少：苯海拉明、扑尔敏等抗组织胺类药口服。皮疹广泛者：加用糖皮质激素。(2)局部可用3％硼酸溶液或1％硫酸镁溶液外敷。病例介绍：患儿女性，2个半月。2004年7月28日上午8时接种BcG，下午3时许发现患儿全身出现小红点，逐渐增多。次日上午检查发现，全身密布红色丘疹，胸、腹、背部及四肢曲侧更甚。浅表淋巴结不大。经抗过敏治疗3天痊愈。 2.类狼疮样皮损 BCG接种后引起的类狼疮样皮损，是一种极罕见的皮肤“结核样”并发症。临床表现：(1)皮疹首先发生在接种局部，继之向接种侧上臂、肩部、颈部及胸部等处皮肤缓慢蔓延。(2)皮疹开始是红色，米粒大小，逐渐融合成浸润斑块，可自行破溃和吸收，愈合后形成不规则疤痕。治疗：抗结核药物全身治疗，2—3种药物口服。局部可用抗过敏软膏涂敷。 3． BCG皮肤移行感染。 可能是卡介菌经淋巴管道或入血后在浅表淋巴结或皮肤局部(通常有伤口或炎症)滞留所致，易与细菌性感染相混淆。细菌培养和菌型鉴定可助诊断。治疗：全身抗痨。 卡介苗接种异常反应需要与某些类似卡介苗接种常见异常反应症状的疾病相鉴别： 1 .湿疹 湿疹可集中于接种侧手臂，易被误诊为卡介苗接种皮肤强反应。典型表现为接种局部大片脓痂，渐向周围蔓延，边缘常有散在或密集的针尖大小的丘疹、疱疹、丘疱疹，边界模糊不清。湿疹迁延不愈时，患部皮肤增厚、浸润，表面粗糙，苔癣化，有鳞屑。与卡介苗接种皮肤强反应相比较，除了上述典型皮疹特点外，湿疹的主要鉴别点还在于 : 湿疹多发生于卡痕形成期，触之脓痂较硬较薄，痂下无脓肿，患儿多有皮肤病史（如奶癣）或家族过敏史可帮助确诊，应用湿疹药物治疗效果明显。采用丁酸氢化可的松乳膏 +1% 利福平引流条治疗。 2. 瘢痕疙瘩 瘢痕疙瘩发生的病因尚不明确，接诊的患儿皆因发生于接种部位附 近而被基层医师误诊为卡介苗接种异常反应。与卡介苗接种皮肤强反应造成的脓肿相比较，瘢痕疙瘩的主要鉴别点在于 : 卡痕缓慢增大，形成高出皮肤坚韧而有弹性，鲜红或淡红色，表面光滑的痂块。有时伴有痒感。处理以确炎舒松 -A0.5ml（5 mg）+ 异烟肼注射液至 1 ～ 2ml 作瘢痕疙瘩内注射至瘢痕疙瘩消退与皮肤表面平齐为止，效果良好。 3. 急性蜂窝织炎 急性蜂窝织炎误诊为卡介苗接种异常反应的例子不多，此当属接种偶合症范围。急性蜂窝织炎临床表现特点是接种后迅速产生淋巴结反应，局部有触痛，往往还伴有发热症状。因此它的发生时间、表现和症状与卡介苗接种淋巴结反应均不相符；且卡介苗淋巴结反应很少发生在颈部，更不会发生在对侧颈部。予以局部切开引流，抗菌素应用后可治愈。 4. 脂肪瘤 脂肪瘤也属接种偶合症，基层医师误诊为卡介苗接种异常反应原因 一方面和上述急性蜂窝织炎误诊原因相似，另外一方面是病程前期和卡介苗接种淋巴结反应表现近似而不易区分。其与卡介苗接种淋巴结反应的主要区别在于随着病程进展，卡介苗接种淋巴结反应会发展成脓肿，皮肤颜色变暗红色，最后自行破溃。而脂肪瘤虽持续增大，但质地坚韧，皮肤色泽正常。因此在病程后期二者可明显区分。手术摘除病理检查结果可帮助确诊。 全身播散性卡介苗感染，因本病罕见，尚元统一定义。有作者认为，应同时满足以下条件：①卡介苗感染——培养及生化方法确定为卡介苗；②播散——除接种部位外，全身至少有两处以上感染(感染证据：培养阳性或组织病理学证实抗酸杆菌阳性)；或者血培养或骨髓培养阳性；③与分枝杆菌感染相一致的全身综合征：典型临床表现包括发热、体重减轻、贫血和死亡。 文献中所描述的病理变化不完全一致。梁书锋等报道免疫缺陷者病理变化主要表现为化脓性肉芽肿病变，或仅见个别巨细胞，没有典型的结核样肉芽肿病变。病理切片检查、免疫功能测定正常者，多数表现为结核样肉芽肿的形成，典型的于酪样坏死，上皮样细胞及郎罕氏巨细胞，周围淋巴结浸润。Jean Francois Emile等报告特发性播散性卡介苗感染有2种肉芽肿类型存在。I型为结核样肉芽肿，为分化的境界清晰的肉芽肿，有上皮样细胞，多巨核细胞，纤维化，偶有中心坏死。Ⅱ型为麻风瘤样肉芽肿，为未分化的境界不清的肉芽肿，巨细胞和淋巴细胞很少，但有分布广+泛的巨噬细胞，该细胞内有抗酸杆菌。 全身播散性卡介苗病的发生是否与疫苗的质量有关，有人曾提出过疑问。Sber NA及Denis M等报告，即使毒力最弱的卡介苗亚株如俄罗斯株、日本株同样会引起播散性卡介苗病的发生。Gardborg进行的调查中发现，与病儿使用同一安瓿疫苗的其他人，均没有发生卡介苗播散；在对病儿体内分离出来的菌株进行的形态、生化及毒力试验中，也没有发现任何异常。可以认为疫苗与全身播散性卡介苗病的发生无关。半数患儿有明确的免疫缺陷性疾病。原发性或继发性免疫缺陷者接种卡介苗后均易于发生卡介苗病。Jean—Laurent等报道1994年前全球121例播散性卡介苗病例中，半数患有某种确定的免疫缺陷性疾病，其中45例(37％)患有重度联合免疫缺陷(SCID)，11例(9％)患有慢性肉芽肿病(CGD)，4例(3％)并发艾滋病(AIDS)，1例(1％)患有Di George综合征(CDGS)[71。其他报道有胸腺缺如，低球蛋白血症，麻疹后继发性免疫缺陷，营养不良引起继发性免疫缺陷等。但是其余半数患儿卡介苗病的发生目前还没有某种确定的免疫缺陷性疾病可以用来解释，可称为特发性卡介苗病。尽管这些患儿未发现患有某种明确的免疫缺陷，但是他们并发其他机会菌严重感染的机会较高(50％)，或父母常为近亲结婚(30％)，或发病常有家族关系(17％)，提示这些患儿可能来自某一个或数个未知的遗传性免疫缺陷。而且发病无明显的性别差异，提示此病可能是常染色体隐性遗传。细胞因子对于细胞免疫功能的正常发挥起着关键性作用。近10年来，有不少文献报道特发性播散性卡介苗或非结核分枝杆菌感染的患者，或实验老鼠的某些细胞因子或其受体存在基因缺陷，而元法产生正常的细胞免疫功能，影响了胞内细菌的杀灭。目前已证实存在缺陷的有编码IFN-γ，IL-12及IFN-γ受体1，IFN-γ受体2，IL-12受体B1的基因。 虽然播散性卡介苗感染的发生率很低，但是其预后差，病死率高。据国际防痨联合会报告，全世界1948～1973年因卡介苗全身感染致死共30例，死亡率为0．022／10万。Talbot等根据1980～1996年全球文献报道统计，在28例发生全身性卡介苗感染者中有20例死亡，病死率为71％”J。80～90年代上海及北京报道的3例全部死亡。 全身播散性卡介苗感染的治疗可使用利福平、异烟肼、链霉素、乙胺丁醇等抗痨药物和等细胞因IFN-γ子治疗，对症治疗等，尚无统一方案。由于全身播散性卡介苗病是罕见病，预防工作较为困难。 目前可以做的有以下几点：对有明确免疫缺陷患者(如SCID， CGD等)应慎重接种卡介苗；艾滋病患者禁止接种卡介苗；对使 用免疫抑制剂者禁用卡介苗等。

Rapid Communication: Key changes to treatment of multidrug- and rifampicin- resietant tuberculosis (MDR/ RR-TB) 姚岚 常蕴青 高静韬 王笑春 译 刘宇红 唐神结 校 背景 为会员国和其他相关机构提供公共卫生服务的循证医学指南是世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的核心职责之一。WHO关于耐多药或利福平耐药结核病（multidrug-/ rifampicin-resistant tuberculosis, MDR/RR-TB）治疗的最新循证医学指南于2016年10月发布。随后，WHO 征集新出现的证据并对其进行正式评估以满足需要。来自临床试验、队列研究、观察性研究以及规划中已使用的长程和短程MDR-TB方案的个案均匿名纳入到由加拿大麦克吉尔大学建立的MDR/RR-TB单个病例数据库（individual patient data base, IPD）中进行分析。采用国际通用的Cochrane荟萃分析方法，评估了单个药物对患者治疗转归的相对贡献，并给出MDR/ RR-TB治疗方案设计、治疗疗程和耐药谱对这些治疗转归的影响等相关信息。 WHO于2018年7月16日-20日召开了指南修订小组会议，采用国际证据推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation, GRADE）方法系统评估了上述分析结果。耐多药结核病治疗新指南将于2018年底发布，并将取代之前所有和现行的WHO关于MDR/RR-TB的治疗指南。 本文的目的是向WHO成员国的结核病规划管理者和其他相关机构通报依据最新证据评估而作出对MDR-TB治疗方案的重要调整。同时明确指出为确保MDR/RR-TB患者能够获得与最新证据相符的、有效且安全的治疗而需立即采取的措施。尽管不可能马上实现对所有MDR-TB患者采用最新的关怀标准，但应立即启动战略性规划制定，以便能够尽快过渡到即将到来的WHO新指南。 数据来源 1、来自50个长程MDR-TB方案研究，超过12000例患者的IPD数据库资料。 2、来自WHO公开征集后26个国家的新数据，包括在非洲和亚洲地区使用短程MDR-TB方案以及在世界范围内使用贝达喹啉的数据。 3、来自2017年10月大冢发布的德拉马尼Ⅲ期随机对照试验的汇总结果，并由WHO于2018年1月快速审查时进行了初步评估。 4、来自STREAM第1阶段9个月短程MDR-TB方案随机对照试验的最终汇总结果，该研究于2017年10月发布中期结果后，并由WHO于2018年2月快速审查时进行了初步评估。 5、来自在儿童中使用贝达喹啉和德拉马尼临床试验的药代动力学和安全性数据，以考虑两药推荐至儿童和青少年使用。 制订政策建议依据的是最终治疗转归数据。由于替代终点与最终转归结果（如治愈或治疗失败）之间的相关性尚未明确，因此，仅有中期结果（如6个月痰培养转阴）的数据未予采用。 治疗原则 1、在MDR-TB治疗前，应对所有患者提供咨询服务，以确保其知情权和参与决策权。 2、提供给患者的信息资料应能够体现治疗方案的变化，以便患者更好地了解他们的治疗选择。 3、提供社会支持以提高患者治疗依从性以保证以患者为中心关怀模式的可及非常重要，。 4、需对对所有纳入MDR-TB治疗的患者积极开展抗结核药物主动安全性监测和管理（active TB drug safety monitoring and management, aDSM）。 关键药物变化 （一）长程MDR-TB治疗方案 长程MDR-TB治疗方案是指至少由5种有效抗结核药物组成的18-20个月治疗方案，可为标准化或个体化。根据有效性与安全性的最新证据，将长程MDR-TB方案中使用的抗结核药物按先后顺序重新划分为以下三组（见表1）： A组：首选药物，包括左氧氟沙星/莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺。 B组：次选药物，包括氯法齐明、环丝氨酸/特立齐酮。 C组： A组和B组药物不能组成方案时可以添加的药物，包括：乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、亚胺培南-西司他丁、美罗培南、阿米卡星（链霉素）、乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、对氨基水杨酸。 鉴于卡那霉素和卷曲霉素在长程MDR-TB方案中的使用增加了治疗失败和复发的风险而不再推荐使用。阿米卡星没有显示出类似的关联，然而对其安全性的担忧与其他注射剂药物相同。阿莫西林-克拉维酸仅适用于和碳青霉烯类药物同时使用。 表1还显示了基于新药物分组设计成人和儿童长程MDR-TB方案的总体原则，按分组从上到下的顺序选用药物。 除了根据有效性和安全性外，药物的选择还应考虑以下几点：口服药物优先于注射剂、药物敏感性试验（drug susceptibility testing, DST）结果有无、现有DST方法的可靠性、群体耐药性水平、患者既往用药史、药物耐受性以及潜在的药物间相互作用。 关于如何更好地优化MDR-TB治疗的讨论还在进行中，包括基于重新分组设计MDR-TB方案所需的最少药物数量，以及在对个别药物出现耐药或不能耐受时，如何最大限度地提高疗效。 关于强化期和巩固期药物的选择、详细的患者选择标准、药物的数量和治疗疗程、成人和儿童用药剂量、广泛耐药结核病（extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB）的治疗、DST结果的使用都将在新版WHO指南发布时揭晓。 表1 长程MDR-TB治疗方案推荐使用的药物分组 注： 1. Bdq使用超过6个月的安全性和有效性证据不足；在个别患者中延长Bdq使用需要遵循“超说明书用药”最佳实践。 2. Lzd的最佳疗程尚未确定。使用至少6个月是非常有效的，尽管毒副作用可能会限制它的使用。 3.在对临床试验213的单个病例数据进行分析后，将会重新评估Dlm的地位。这些数据在今年7月的证据评估中并未使用。Dlm使用超过6个月的安全性和有效性证据不足；在个别患者中延长Dlm使用需要遵循“超说明书用药”最佳实践。 4.同时使用Bdq和Dlm的证据不足，因此，没有对此进行评估。 5.只有DST结果证实敏感时，Z才能作为一种有效药物。 6.阿莫西林-克拉维酸应该与Imp-Cln或Mpm合用，但不能单独算作一种药物，也不应该单独使用。 7.只有DST结果证实敏感时，才能考虑使用Am和S，同时应进行高质量听力监测。只有当Am不能被使用，且DST结果证实敏感时才考虑使用S（由于二代分子线探针不能检测S耐药，因此需要进行表型DST）。 （二）短程MDR-TB治疗方案 短程MDR-TB方案是指一种疗程为9-12个月的MDR/RR-TB治疗方案，这种方案大部分是标准化方案，其药物组成和疗程可因背景及证据不同而异。通常的方案组成如下：4-6 Km(Am)-Mfx-Pto(Eto)-Cfz-Z-Hhigh-dose-E/5 Mfx-Cfz-Z-E。 STREAM第1阶段临床试验结果表明，在符合条件的患者中，接受短程MDR-TB方案与接受长程治疗方案的患者（符合以往的WHO建议）相比，其治疗成功率相仿。在观察性研究中，与STREAM试验第1阶段中所研究的方案相仿的短程MDR-TB方案与长程MDR-TB方案治疗成功率相仿，并且治疗中断率低。然而，与长程治疗方案相比，短程治疗方案治疗失败和复发的风险更高，特别是在短程治疗方案中出现了对关键药物耐药时，或者当长程治疗方案包括了表1中列出的一种或多种A组药物时。目前对调整后的2016年推荐标准短程MDR-TB治疗方案的疗效尚缺乏证据（如贝达喹啉或利奈唑胺替代注射剂，或左氧氟沙星替代莫西沙星）。 （三）MDR-TB治疗方案的选择 1.随着诊断方法的创新，以及对耐药产生的分子基础和抗结核药物的药动学及药效学认知的不断加深，MDR-TB治疗方案的选择正越来越个体化。从目前的科学证据评估中可以得出以下三点结论： （1）全程口服治疗方案对大多数患者来说是有效、可行的； （2）在开始治疗前，需要排除对所使用的药物耐药（至少对氟喹诺酮类和注射类），尤其是在短程MDR-TB治疗方案前； （3）应密切监测患者用药安全性和治疗反应，以及时对那些治疗无效或不能耐受药物的患者进行药物调整和（/或）根据表1中重新分组的药物制定新方案。 2. 各国规划和相关机构应尽早向即将实施的WHO新指南过渡。 3.对于那些使用长程MDR-TB方案效果好且具备监测药物安全性能力的国家规划和相关机构应该： （1）尽快评估和调整在治患者的用药方案，而无需等到目前储备的药物（尤其是注射类）用完； （2）在此期间，应告知患者继续使用目前治疗方案的获益和危害，特别是注射剂和乙硫异烟胺/丙硫异烟胺； （3）加强临床、用药安全和微生物学监测，以便在出现治疗无效或药物不能耐受的早期迹象时及时调整为新的长程MDR-TB方案。 4. 对于那些使用标准化短程MDR-TB治疗方案效果好且具备监测药物安全性（特别是耳毒性）能力的国家规划和相关机构，应该： （1）在短程方案中使用阿米卡星代替卡那霉素，而无需等到卡那霉素用完； （2）在此期间，应告知患者继续使用卡那霉素的获益和危害； （3）加强临床、用药安全和微生物学监测，以便在出现治疗无效、耳毒性或药物不能耐受的早期迹象时及时调整为新的长程MDR-TB方案。 5.对新诊断的患者使用标准短程MDR-TB治疗方案前，应尊重患者选择以及根据临床判断，且不具有下列任何情况： （1）对MDR-TB短程方案中任何一种药物耐药或可疑无效（异烟肼耐药除外）； （2）使用过方案中一种或多种二线药物超过1个月（除非已经证实对这些二线药物敏感）； （3）对短程MDR-TB方案中的任何药物不能耐受或存在药物毒性风险（如药物间的相互作用）； （4）妊娠； （5）血行播散性结核病、脑膜或中枢神经系统结核病，或合并HIV的肺外结核病。 6. 各国规划及其相关机构在使用调整的短程治疗方案时，应注意目前尚未有证据显示采用任何药物替代短程方案中的药物可以取得同样的疗效（如使用贝达喹啉或其他口服制剂替代注射剂，用左氧氟沙星替代莫西沙星）。 7. 建议各国规划及其相关机构在考虑对标准短程MDR-TB方案进行调整时应在实施性研究的条件下进行，并遵循以下步骤： （1）准备合适的实施方案，确定入选标准、方案组成、监测计划和其他关键要素； （2）患者纳入前获得国家伦理审查委员会批准； （3）根据WHO推荐的标准进行治疗，包括知情同意，符合GCP原则，aDSM，以及定期对患者进行监测以评估方案的有效性。 8. 各国规划及其相关机构在开展改良短程治疗方案的实施性研究前向WHO征求意见。 下一步计划 2018年底前，WHO将发布统一的、更详细的《MDR-TB治疗指南更新版》，包括根据WHO指南制定委员会要求所进行的能够反映这些变化的详细GRADE证据评估。《WHO耐药结核病规划管理指南伙伴手册更新版》也将与该指南同步发布。 WHO正在建立一个由多方相关机构组成的特别工作组，协调支持国家结核病规划，以便快速向这些重大变化过渡。首先，特别工作组将帮助各国快速评估其紧迫的需求以及调整药物和诊断用品采购计划。随后，将帮助各国更新他们的国家指南、未来的规划预算和监测系统，以便能够实施更有效的MDR-TB治疗方案。

1从桑福德抗微生物治疗指南看结核药对胎儿的安全性 首先，药物的胎儿毒性分为A、B、C、D、X，五个等级，A级无毒性，X级毒性最大！ A类药，绝对安全，太阳系没有这种药，除了适量的生理盐水、糖水！假如家属一定要A类药，赶紧坐上宇宙飞船，你的征途是星辰大海！ B类药，太阳系里对孕妇最安全的药，胎儿畸形的可能性微乎其微！治疗结核的药物，只有利福布丁是B类，乙胺丁醇很安全，也可以算！ C类药，动物研究有可能胎儿畸形，但无证据证明对人类胎儿有毒性，利多弊少，就可以用！治疗结核的大多数药物，都是C类，比如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺！ D类药，有确凿的证据会胎儿畸形，不得已才用。 X类，引起胎儿畸形的可能性很大，几乎都是禁用，比如中国人喜欢吃的感冒药里面的病毒唑！ 以上分类，参考文献：桑福德抗微生物治疗指南，43版，81页！ 所以，孕妇得了结核，假如很想要孩子，可以吃异烟肼、利福布丁、乙胺丁醇等抗结核，一般不会有事！ 2从世界卫生组织指南看结核药对胎儿的安全性 WHO，《Treatment of tuberculosis Guidelines .Fourth edition》。 不是要拽英文，而是想表明，我写的东东，不是道听途说，是权威指南的观点！并且，我会把中文写在下面，对英文打瞌睡的小伙伴，可以直接看中文： 世界卫生组织，结核治疗指南，第四版。 A pregnant woman should be advised that successful treatment of TB with the standard regimen is important for successful outcome of pregnancy. 我们应当建议孕妇，给予标准方案成功的抗结核治疗，对怀孕的结局至关重要！（不是建议堕胎）。 With the exception of streptomycin, the first line anti-TB drugs are safe for use in pregnancy: streptomycin is ototoxic to the fetus and should not be used during pregnancy. 除了链霉素（对胎儿有耳毒性）不能使用外，一线抗结核药（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）在妊娠期使用是安全的！ A breastfeeding woman who has TB should receive a full course of TB treatment. 喂奶的妈咪得了结核，需要接受全程规范的抗结核治疗。 Timely and properly applied chemotherapy is the best way to prevent transmission of tubercle bacilli to the baby. 及时的、恰当的采取化疗（抗结核），是阻止结核传染给小宝宝的最好办法。 Mother and baby should stay together and the baby should continue to breastfeed. 妈咪和小宝宝要待在一起，以便持续母乳喂养！ 我觉得，如果妈咪得肺结核，有条件的话，应该喂奶在一起，喂完交给其他家属更好，妈咪抗结核一两个月后，传染性减少，再呆在一起。 After active TB in the baby is ruled out, the baby should be given 6 months of isoniazid preventive therapy, followed by BCG vaccination . 小宝宝排除活动性结核后，给予异烟肼6个月预防结核，随后接种卡介苗。 Pyridoxine supplementation is recommended for all pregnant or breastfeeding wom-en taking isoniazid。 另外，喂奶、孕期口服异烟肼的，要补充维生素B6（异烟肼会引起维生素B6缺乏）。 3从欧洲呼吸病协会耐药结核专家共识看结核药对胎儿的安全性 2014年，欧洲呼吸病协会（ERS）发布了耐多药结核专家共识：Management of patients with multidrugresistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement。 15 Special considerations for MDR/XDR-TB in pregnancy There is consensus that neither LTBI following contact of a patient with MDR/XDR-TB nor active MDR/ XDR-TB during pregnancy requires termination of pregnancy . 妊娠期间，不管是接触耐药结核病人，还是已患活动性耐药结核，都不需要终止妊娠，这是一个大家都认可的共识！ 我和我的小伙伴们都惊呆了！耐药肺结核的孕妇，都不建议终止妊娠！看来西方国家因为宗教，或者群众不喜欢造人，所以很反对堕胎啊！当然，一个重要原因就是结核药一般是安全的。 While treatment of females who develop MDR/XDR-TB during pregnancy or become pregnant during treatment can be successful without adverse events for the newborn , the safety of many drugs for the unborn child is unknown. 在孕期治疗耐药结核，或者在治疗结核的过程中一不小心怀孕了，是可以顺利生出健康小宝宝的，虽然很多结核药对胎儿的安全性目前尚不确定！ A case series of treatment of pregnant females with amikacin, ofloxacin, prothionamide, cycloserine and pyrazinamide did not show any harm to the children or their mothers . 有研究发现，孕妇使用阿米卡星、氧氟沙星、丙硫异烟胺、环丝氨酸、吡嗪酰胺等，并未发现胎儿毒性！ （这个研究的病例数很少，但还是具有参考价值，论文题目：Standardised second-line treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy.） Fluoroquinolones have caused arthropathy in animals but have been safely used in pregnant women . Ethionamide has been implicated in congenital defects in animals , although human data are not available. 在动物研究中，喹诺酮类引起胎儿关节病，但是在孕妇中使用是安全的！ 乙硫异烟胺引起动物胎儿先天性缺陷，在孕妇中使用是否对胎儿有毒性无证据。 Breastfeeding should be recommended only in females who are not infectious. 仅建议没有传染性的孕妇进行母乳喂养。 In general, although drugs are found in the breast milk, the benefits of breastfeeding of children with mothers on MDR/XDR-TB treatment outweigh the potential harm related to ingestion of TB drugs through breastfeeding . 一般来说，尽管乳汁中含有部分结核药，但是，正在接受耐药结核治疗的母亲进行母乳喂养对胎儿所带来的好处，远远大于结核药对胎儿的毒性。 15.1 Conclusions结论 Safe treatment of MDR/XDR-TB during pregnancy seems possible but needs individual decision-making.Pregnancies should not be terminated because of MDR/XDR-TB. ■ 孕期安全的治疗耐药结核是有可能的，但是仍需要个体决策。孕期患耐药结核不建议堕胎。 Aminoglycosides/polypeptides are not recommended for MDR/XDR-TB treatment during pregnancy. ■ 孕妇不建议使用氨基糖苷类抗生素。 Patients should be advised to maintain double barrier contraception during treatment of MDR/XDR-TB. ■ 耐药结核的女性在治病期间，假如要和帅锅进行床上运动，建议来个双保险避孕套餐。 3拿出干货，国内外文献合集！ 结核病大佬唐神结教授主编的《临床结核病学》也提到，孕妇抗结核一般是安全的！ 国内文献—— ■ 广州市胸科医院，报道9例中晚期妊娠孕妇选择抗结核治疗，产后母婴平安！ 参考文献：徐改凤, 刘苏东, 吴泉. 妊娠合并结核病34例临床分析[J]. 中国防痨杂志, 2009, 31(6):373-374. ■ 广州市胸科医院，在上个世纪报道21例中、晚期期妊娠患者，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗痨直至足月自然分娩，婴儿生长发育无特殊。 参考文献：黄玉娟,肖芄.肺结核合并妊娠30例报告[J].广东医学,1999,20(2):126. ■ 河北省胸科医院报道，产前诊断肺结核24例，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇治疗，其中5例低体重儿；3例早产，存活26例。 结核病可严重危害胎儿的健康，在子宫内膜上形成病灶，从而导致胎儿缺氧，流产、早产。是结核杆菌危及胎儿，不是结核药危及胎儿，结核药一般不会！ 参考文献：杨静华,朱艳霞,曹雅君,查月芳,杨玉杰.妊娠合并肺结核的诊治时机对孕妇及妊娠结局影响的临床分析[J].中国计划生育学杂志,2015,23(7):478-480. ■ 武汉市结核病防治所报道，7例妊娠者患结核，实际治疗时间3～12月（异烟肼、利福平、乙胺丁醇，部分加吡嗪酰胺）。7例分娩婴儿均存活（其中1例为早产儿），无畸形，随访婴幼语言、动作、心理发育均正常。 参考文献：韩丹, 陈志飞, 刘妍丽,等. 抗结核治疗对中晚期妊娠结核病患者的婴幼儿生长发育影响[J]. 中国防痨杂志, 2013, 35(5):361-364. ■ 新乡医学院报道60例，中、晚期妊娠患肺结核，并未发现合理的抗结核治疗对宝宝产生明显的不良反应。 雷素英,李银生,郭玉凤.妊娠期患肺结核诊治时机与孩子生存质量的相关性[J].中国医师进修杂志,2010,33(15):26-28. ■ 山东省胸科医院，报道妊娠中、晚期7例合并结核，1例因病情严重不得已流掉，6例经治疗30～50天好转出院，定期复查，均足月顺产，随访半年～1年，母婴平平安安。 参考文献：郭帅,吕艳,吴雪琼,王仲元,王巍,刘琳.妊娠合并肺结核68例临床分析并文献复习[J].临床肺科杂志,2010,15(3):358-359. ■ 广州医科大学，少数病例（25例）报道显示，妊娠合并重症肺结核妊娠失败率（92.9%），一般肺结核患者失败率20.0%。 参考文献：崔侨娜. 妊娠合并肺结核患者的临床特点及预后分析[D]. 广州医科大学, 2015. 国外文献—— 国内文献似乎有些......，很多人不相信（国内的临床报道还是很有参考价值的，至于细胞因子什么的高大上研究，你不信我也理解），我再上Pubmed查点英文文献。 参考文献：Loto OM , Awowole I .Tuberculosis in pregnancy: a review.J Pregnancy 2012 ;2012，379271. The use of these first-line antituberculous drugs in pregnancy are considered safe for the mother and the baby by The British Thoracic Society, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, and the World Health Organisation. ■ WHO，英国胸科协会等，都认为一线抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）对胎儿和孕妇都是安全的！ 参考文献：Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations[J].Drug Saf. 2001;24(7):553-65. All 4 first line drugs [isoniazid, rifampicin (rifampin), ethambutol and pyrazinamide] have an excellent safety record in pregnancy and are not associated with human fetal malformations. ■ 一线抗结核药对孕妇那是相当的安全，与胎儿畸形无关！ 参考文献：Knight M, Kurinczuk J J, Nelsonpiercy C, et al. Tuberculosis in pregnancy in the UK.[J]. BJOG, 2009, 116(11):1542-1543. ■ 牛津大学报道32例孕妇合并结核，其中5个孕妇还感染了艾滋病。 All women(31 with known treatment regimens) were treated with a standard regimen of rifampicin or rifabutin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol, followed by rifampicin and isoniazid alone. 所有孕妇均给予利福平（或者利福布丁），异烟肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇治疗。 One infant died among 32 infants for whom outcomes were known. This infantwas delivered extremely prematurely due to maternal TB and died following an intraventricular haemorrhage. 胎儿死亡1例（因母亲患结核，早产，脑室出血死亡）。 one developed chronic lung disease following early delivery due to pre-eclampsia and one was born with a congenital anomaly. 另外2例婴儿异常：1例因子痫早产，患慢性肝病；1例先天性异常。 其余29例婴儿活的潇洒。 作者在讨论的时候，重点关注结核，对结核药的胎儿毒性都不关心！ 参考文献：Czeizel A E, Rockenbauer M, Olsen J, et al. A population-based case-control study of the safety of oral anti-tuberculosis drug treatment during pregnancy[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(6):564-8. ■ 对22865例（研究组） + 38151（对照组）例孕妇进行回顾性分析，结核药并没有增加胎儿畸形风险。 还有很多文章，但是病例数都不多，我也没钱下载这些SCI文章。 4说明书上怎么写的？ 最后，再来看看说明书，虽然国内的说明书很多都是爱好哲学的人写的，因为他们喜欢：十年不见，依然故我，佩服佩服！然而，还是具有参考价值。 ■ 利福平说明书：尚无报道利福平可以导致人类胎儿畸形！ 这也提示，利福平引起胎儿畸形的可能性很小！因为很多穷国家，孕妇合并结核不少见，在医闹不猖獗的国家，吃结核药的孕妇肯定不少见！ ■ 吡嗪酰胺的说明书就有意思了 自己的说明书居然不说自己可以用，却说其他结核药孕妇可以用！我也是醉了！你可否正经一点？我按照吡嗪酰胺的说明书用了异烟肼，吡嗪酰胺的说明书对我负责么？ 那么，有人就问了，妊娠合并肺结核，患者高热，呼吸困难，缺氧，既然结核药对胎儿毒性不大，那么，是不是可以放心的继续抗结核，继续妊娠？ 你说对了，可以继续抗结核，但是不建议继续妊娠。 为什么？ 因为结核药对胎儿毒性不大，但是严重的结核感染对胎儿毒性大，结核感染容易流产，甚至胎死宫内！结核药虽然毒性不大，但是结核杆菌对胎儿的毒性大，且抗结核治疗起效慢。对于严重肺结核，都呼吸困难了，母亲缺氧，胎儿一般不能自由的呼吸，假若不是生育困难，一般建议适时终止妊娠！ 本文重点讨论结核药的危险，结核感染对胎儿有危险的文献太多，目前争议不大，特别是国内，一般都是建议堕胎。 5总结来啦！ 目前没有足够的证据证明大多数结核药会引起人类胎儿畸形，并且，部分孕妇用了结核药并未发现胎儿异常！ 结核药不可怕，结核杆菌才可怕，相对于结核病对胎儿的危害，结核药的危害微乎其微！

1从桑福德抗微生物治疗指南看结核药对胎儿的安全性 首先，药物的胎儿毒性分为A、B、C、D、X，五个等级，A级无毒性，X级毒性最大！ A类药，绝对安全，太阳系没有这种药，除了适量的生理盐水、糖水！假如家属一定要A类药，赶紧坐上宇宙飞船，你的征途是星辰大海！ B类药，太阳系里对孕妇最安全的药，胎儿畸形的可能性微乎其微！治疗结核的药物，只有利福布丁是B类，乙胺丁醇很安全，也可以算！ C类药，动物研究有可能胎儿畸形，但无证据证明对人类胎儿有毒性，利多弊少，就可以用！治疗结核的大多数药物，都是C类，比如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺！ D类药，有确凿的证据会胎儿畸形，不得已才用。 X类，引起胎儿畸形的可能性很大，几乎都是禁用，比如中国人喜欢吃的感冒药里面的病毒唑！ 以上分类，参考文献：桑福德抗微生物治疗指南，43版，81页！ 所以，孕妇得了结核，假如很想要孩子，可以吃异烟肼、利福布丁、乙胺丁醇等抗结核，一般不会有事！ 2从世界卫生组织指南看结核药对胎儿的安全性 WHO，《Treatment of tuberculosis Guidelines .Fourth edition》。 不是要拽英文，而是想表明，我写的东东，不是道听途说，是权威指南的观点！并且，我会把中文写在下面，对英文打瞌睡的小伙伴，可以直接看中文： 世界卫生组织，结核治疗指南，第四版。 A pregnant woman should be advised that successful treatment of TB with the standard regimen is important for successful outcome of pregnancy. 我们应当建议孕妇，给予标准方案成功的抗结核治疗，对怀孕的结局至关重要！（不是建议堕胎）。 With the exception of streptomycin, the first line anti-TB drugs are safe for use in pregnancy: streptomycin is ototoxic to the fetus and should not be used during pregnancy. 除了链霉素（对胎儿有耳毒性）不能使用外，一线抗结核药（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）在妊娠期使用是安全的！ A breastfeeding woman who has TB should receive a full course of TB treatment. 喂奶的妈咪得了结核，需要接受全程规范的抗结核治疗。 Timely and properly applied chemotherapy is the best way to prevent transmission of tubercle bacilli to the baby. 及时的、恰当的采取化疗（抗结核），是阻止结核传染给小宝宝的最好办法。 Mother and baby should stay together and the baby should continue to breastfeed. 妈咪和小宝宝要待在一起，以便持续母乳喂养！ 我觉得，如果妈咪得肺结核，有条件的话，应该喂奶在一起，喂完交给其他家属更好，妈咪抗结核一两个月后，传染性减少，再呆在一起。 After active TB in the baby is ruled out, the baby should be given 6 months of isoniazid preventive therapy, followed by BCG vaccination . 小宝宝排除活动性结核后，给予异烟肼6个月预防结核，随后接种卡介苗。 Pyridoxine supplementation is recommended for all pregnant or breastfeeding wom-en taking isoniazid。 另外，喂奶、孕期口服异烟肼的，要补充维生素B6（异烟肼会引起维生素B6缺乏）。 3从欧洲呼吸病协会耐药结核专家共识看结核药对胎儿的安全性 2014年，欧洲呼吸病协会（ERS）发布了耐多药结核专家共识：Management of patients with multidrugresistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement。 15 Special considerations for MDR/XDR-TB in pregnancy There is consensus that neither LTBI following contact of a patient with MDR/XDR-TB nor active MDR/ XDR-TB during pregnancy requires termination of pregnancy . 妊娠期间，不管是接触耐药结核病人，还是已患活动性耐药结核，都不需要终止妊娠，这是一个大家都认可的共识！ 我和我的小伙伴们都惊呆了！耐药肺结核的孕妇，都不建议终止妊娠！看来西方国家因为宗教，或者群众不喜欢造人，所以很反对堕胎啊！当然，一个重要原因就是结核药一般是安全的。 While treatment of females who develop MDR/XDR-TB during pregnancy or become pregnant during treatment can be successful without adverse events for the newborn , the safety of many drugs for the unborn child is unknown. 在孕期治疗耐药结核，或者在治疗结核的过程中一不小心怀孕了，是可以顺利生出健康小宝宝的，虽然很多结核药对胎儿的安全性目前尚不确定！ A case series of treatment of pregnant females with amikacin, ofloxacin, prothionamide, cycloserine and pyrazinamide did not show any harm to the children or their mothers . 有研究发现，孕妇使用阿米卡星、氧氟沙星、丙硫异烟胺、环丝氨酸、吡嗪酰胺等，并未发现胎儿毒性！ （这个研究的病例数很少，但还是具有参考价值，论文题目：Standardised second-line treatment of multidrug-resistant tuberculosis during pregnancy.） Fluoroquinolones have caused arthropathy in animals but have been safely used in pregnant women . Ethionamide has been implicated in congenital defects in animals , although human data are not available. 在动物研究中，喹诺酮类引起胎儿关节病，但是在孕妇中使用是安全的！ 乙硫异烟胺引起动物胎儿先天性缺陷，在孕妇中使用是否对胎儿有毒性无证据。 Breastfeeding should be recommended only in females who are not infectious. 仅建议没有传染性的孕妇进行母乳喂养。 In general, although drugs are found in the breast milk, the benefits of breastfeeding of children with mothers on MDR/XDR-TB treatment outweigh the potential harm related to ingestion of TB drugs through breastfeeding . 一般来说，尽管乳汁中含有部分结核药，但是，正在接受耐药结核治疗的母亲进行母乳喂养对胎儿所带来的好处，远远大于结核药对胎儿的毒性。 15.1 Conclusions结论 Safe treatment of MDR/XDR-TB during pregnancy seems possible but needs individual decision-making.Pregnancies should not be terminated because of MDR/XDR-TB. ■ 孕期安全的治疗耐药结核是有可能的，但是仍需要个体决策。孕期患耐药结核不建议堕胎。 Aminoglycosides/polypeptides are not recommended for MDR/XDR-TB treatment during pregnancy. ■ 孕妇不建议使用氨基糖苷类抗生素。 Patients should be advised to maintain double barrier contraception during treatment of MDR/XDR-TB. ■ 耐药结核的女性在治病期间，假如要和帅锅进行床上运动，建议来个双保险避孕套餐。 3拿出干货，国内外文献合集！ 结核病大佬唐神结教授主编的《临床结核病学》也提到，孕妇抗结核一般是安全的！ 国内文献—— ■ 广州市胸科医院，报道9例中晚期妊娠孕妇选择抗结核治疗，产后母婴平安！ 参考文献：徐改凤, 刘苏东, 吴泉. 妊娠合并结核病34例临床分析[J]. 中国防痨杂志, 2009, 31(6):373-374. ■ 广州市胸科医院，在上个世纪报道21例中、晚期期妊娠患者，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇抗痨直至足月自然分娩，婴儿生长发育无特殊。 参考文献：黄玉娟,肖芄.肺结核合并妊娠30例报告[J].广东医学,1999,20(2):126. ■ 河北省胸科医院报道，产前诊断肺结核24例，给予异烟肼、利福平、乙胺丁醇治疗，其中5例低体重儿；3例早产，存活26例。 结核病可严重危害胎儿的健康，在子宫内膜上形成病灶，从而导致胎儿缺氧，流产、早产。是结核杆菌危及胎儿，不是结核药危及胎儿，结核药一般不会！ 参考文献：杨静华,朱艳霞,曹雅君,查月芳,杨玉杰.妊娠合并肺结核的诊治时机对孕妇及妊娠结局影响的临床分析[J].中国计划生育学杂志,2015,23(7):478-480. ■ 武汉市结核病防治所报道，7例妊娠者患结核，实际治疗时间3～12月（异烟肼、利福平、乙胺丁醇，部分加吡嗪酰胺）。7例分娩婴儿均存活（其中1例为早产儿），无畸形，随访婴幼语言、动作、心理发育均正常。 参考文献：韩丹, 陈志飞, 刘妍丽,等. 抗结核治疗对中晚期妊娠结核病患者的婴幼儿生长发育影响[J]. 中国防痨杂志, 2013, 35(5):361-364. ■ 新乡医学院报道60例，中、晚期妊娠患肺结核，并未发现合理的抗结核治疗对宝宝产生明显的不良反应。 雷素英,李银生,郭玉凤.妊娠期患肺结核诊治时机与孩子生存质量的相关性[J].中国医师进修杂志,2010,33(15):26-28. ■ 山东省胸科医院，报道妊娠中、晚期7例合并结核，1例因病情严重不得已流掉，6例经治疗30～50天好转出院，定期复查，均足月顺产，随访半年～1年，母婴平平安安。 参考文献：郭帅,吕艳,吴雪琼,王仲元,王巍,刘琳.妊娠合并肺结核68例临床分析并文献复习[J].临床肺科杂志,2010,15(3):358-359. ■ 广州医科大学，少数病例（25例）报道显示，妊娠合并重症肺结核妊娠失败率（92.9%），一般肺结核患者失败率20.0%。 参考文献：崔侨娜. 妊娠合并肺结核患者的临床特点及预后分析[D]. 广州医科大学, 2015. 国外文献—— 国内文献似乎有些......，很多人不相信（国内的临床报道还是很有参考价值的，至于细胞因子什么的高大上研究，你不信我也理解），我再上Pubmed查点英文文献。 参考文献：Loto OM , Awowole I .Tuberculosis in pregnancy: a review.J Pregnancy 2012 ;2012，379271. The use of these first-line antituberculous drugs in pregnancy are considered safe for the mother and the baby by The British Thoracic Society, International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, and the World Health Organisation. ■ WHO，英国胸科协会等，都认为一线抗结核药（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）对胎儿和孕妇都是安全的！ 参考文献：Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: safety considerations[J].Drug Saf. 2001;24(7):553-65. All 4 first line drugs [isoniazid, rifampicin (rifampin), ethambutol and pyrazinamide] have an excellent safety record in pregnancy and are not associated with human fetal malformations. ■ 一线抗结核药对孕妇那是相当的安全，与胎儿畸形无关！ 参考文献：Knight M, Kurinczuk J J, Nelsonpiercy C, et al. Tuberculosis in pregnancy in the UK.[J]. BJOG, 2009, 116(11):1542-1543. ■ 牛津大学报道32例孕妇合并结核，其中5个孕妇还感染了艾滋病。 All women(31 with known treatment regimens) were treated with a standard regimen of rifampicin or rifabutin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol, followed by rifampicin and isoniazid alone. 所有孕妇均给予利福平（或者利福布丁），异烟肼，吡嗪酰胺，乙胺丁醇治疗。 One infant died among 32 infants for whom outcomes were known. This infantwas delivered extremely prematurely due to maternal TB and died following an intraventricular haemorrhage. 胎儿死亡1例（因母亲患结核，早产，脑室出血死亡）。 one developed chronic lung disease following early delivery due to pre-eclampsia and one was born with a congenital anomaly. 另外2例婴儿异常：1例因子痫早产，患慢性肝病；1例先天性异常。 其余29例婴儿活的潇洒。 作者在讨论的时候，重点关注结核，对结核药的胎儿毒性都不关心！ 参考文献：Czeizel A E, Rockenbauer M, Olsen J, et al. A population-based case-control study of the safety of oral anti-tuberculosis drug treatment during pregnancy[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 2001, 5(6):564-8. ■ 对22865例（研究组） + 38151（对照组）例孕妇进行回顾性分析，结核药并没有增加胎儿畸形风险。 还有很多文章，但是病例数都不多，我也没钱下载这些SCI文章。 4说明书上怎么写的？ 最后，再来看看说明书，虽然国内的说明书很多都是爱好哲学的人写的，因为他们喜欢：十年不见，依然故我，佩服佩服！然而，还是具有参考价值。 ■ 利福平说明书：尚无报道利福平可以导致人类胎儿畸形！ 这也提示，利福平引起胎儿畸形的可能性很小！因为很多穷国家，孕妇合并结核不少见，在医闹不猖獗的国家，吃结核药的孕妇肯定不少见！ ■ 吡嗪酰胺的说明书就有意思了 自己的说明书居然不说自己可以用，却说其他结核药孕妇可以用！我也是醉了！你可否正经一点？我按照吡嗪酰胺的说明书用了异烟肼，吡嗪酰胺的说明书对我负责么？ 那么，有人就问了，妊娠合并肺结核，患者高热，呼吸困难，缺氧，既然结核药对胎儿毒性不大，那么，是不是可以放心的继续抗结核，继续妊娠？ 你说对了，可以继续抗结核，但是不建议继续妊娠。 为什么？ 因为结核药对胎儿毒性不大，但是严重的结核感染对胎儿毒性大，结核感染容易流产，甚至胎死宫内！结核药虽然毒性不大，但是结核杆菌对胎儿的毒性大，且抗结核治疗起效慢。对于严重肺结核，都呼吸困难了，母亲缺氧，胎儿一般不能自由的呼吸，假若不是生育困难，一般建议适时终止妊娠！ 本文重点讨论结核药的危险，结核感染对胎儿有危险的文献太多，目前争议不大，特别是国内，一般都是建议堕胎。 5总结来啦！ 目前没有足够的证据证明大多数结核药会引起人类胎儿畸形，并且，部分孕妇用了结核药并未发现胎儿异常！ 结核药不可怕，结核杆菌才可怕，相对于结核病对胎儿的危害，结核药的危害微乎其微！

【专家观点】重视气管支气管结核的危害性2017-05-06浙江省结核病诊疗中心重视气管支气管结核的危害性黎燕琼,谭守勇气管支气管结核（tracheobronchialtuberculosis,TBTB）是指发生在气管、支气管的黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病。国外学者最近报道经支气管镜检查发现肺结核中大约10.0%~38.8%伴有TBTB;然而，有学者认为，由于在肺结核患者中进行支气管镜检查不是常规检查，估计支气管镜检查发现的TBTB患者仅占5.88%。TBTB多发于中青年女性，男女比例为1:2~1:3。但是，我国尚缺乏TBTB流行病学调查资料。广州市胸科医院对5071例肺结核患者进行了支气管镜检查，确诊为TBTB患者727例（14.3%），其中30岁以下患者占40.2%，男性肺结核患者中10.7%并发TBTB，而女性肺结核患者中22.8%并发TBTB。可见，大多数并发TBTB的患者均为我国劳动大军组成成员，如果不及时发现和治疗，将是我国劳动力市场的一个打击。肺结核诊断以细菌学诊断为金标准，胸部影像学是肺结核诊断的主要依据。而TBTB患者临床表现往往缺乏特异性，影像学检查具有一定局限性，仅按照临床诊断是否需要而采用支气管镜检查做出评估。TBTB的确诊依赖于支气管镜检查及细菌学或病理学证据，特别在TBTB的定性和分型诊断中，均需要依赖支气管镜检查来确定。顾兴等对200例误诊的TBTB患者进行分析，以误诊为肺癌及肺炎为主，分别占27.0%、22.5%。因此，笔者认为，结核科医生要提高对TBTB危害性的认识，对疑似患者开展支气管结核筛查，减少误诊及漏诊。一、TBTB传染性较强肺结核是由结核分枝杆菌引起的经空气传播的呼吸道传染性疾病。带菌的空气微粒是肺结核传播的主要途径。活动性肺结核患者在咳嗽、大声说话、打喷嚏时，细菌会随着飞沫排出，直接感染新宿主。一项Meta分析结果显示，涂阳及患者痰菌情况、患者病灶空洞、咳嗽症状与活动性肺结核患者密切接触者的发病有关。其中密切接触者具有咳嗽症状与发病的相关性最强。笔者曾对儿童结核病密切接触者感染特点进行过分析，发现儿童结核病密切接触者结核感染率高达30%以上，明显高于2000年全国结核病流行病学抽样调查<15岁儿童感染率（9.0%）。这提示肺结核患者对密切接触者有较强传染性。咳嗽是肺结核患者的常见症状，也是TBTB患者的常见症状。有报道TBTB患者呼吸道症状明显，其中以咳嗽（97.8%）最为常见，其次为咯痰（87.8%）；在TBTB患者中痰菌阳性者占71.2%。因此，对TBTB患者的诊断延误，将可引起结核分枝杆菌在社会人群中广泛传播。二、TBTB是耐多药结核病产生的危险因素我国《气管支气管结核诊断和治疗指南》明确指出：TBTB治疗的主要目的是，治愈结核病患者、减少结核病传播、防止耐药性发生、预防结核病复发。初治患者抗结核化学治疗总疗程要求不少于12个月。因此，TBTB早期诊断、早期治疗及全程治疗十分重要，是防止耐药产生的关键。早期一项研究提示：初治肺结核并发TBTB患者治疗后的2个月末痰菌阴转率仅为59.0%。如若临床上忽略并发TBTB的存在，其患者疗程不足或病情反复，可导致产生耐药结核病。其次，TBTB的病理变化主要是气道狭窄和堵塞，使气道引流不通畅，造成结核病患者迁延不愈，成为慢性排菌患者。目前，尽管我们没有一个很好的数据证明TBTB是造成耐药结核病的诱因，但耐多药肺结核患者多并发TBTB是事实。据邝浩斌等报道，在耐多药肺结核患者中并发TBTB者占75.7%，TBTB可能是耐多药结核病发生的危险因素（OR=2.702,95%CI=1.329~5.491)。三、继发肺部感染继发肺部感染主要由病原体、宿主与环境等3个要素决定。一方面TBTB使气道狭窄、扭曲变形，甚至闭锁、气道引流不畅，导致肺不张及阻塞性肺炎；另一方面TBTB患者常并存肺部空洞，以炎症浸润型为主，空洞内干酪坏死组织引流受阻，造成继发肺部感染；第三，TBTB患者的肺组织结构受损，气道排痰自洁能力下降，易引起其他病原体或条件性致病原感染。TBTB以气管支气管黏膜充血、水肿、糜烂、溃疡、肉芽组织及纤维瘢痕组织增生为主，肉芽组织和瘢痕形成，造成气管支气管狭窄比例增大，段、叶肺组织甚至一侧肺闭锁或肺不张。因此，TBTB治疗上除治愈患者之外，还要预防TBTB并发气道狭窄、闭塞、软化及其引起的肺不张等，纠正肺通气功能不良。肺不张可引起肺通气/血流比下降，肺功能丧失，后期出现呼吸困难，甚至呼吸衰竭导致患者死亡。笔者曾对330例TBTB患者进行了影像学相关性分析，提示24.3%的患者并发肺不张，以右上肺、右下肺及左上肺不张为主，分别占28.6%、15.6%及14.3%。因此，在治疗上除进行全身抗结核药物化学治疗外，配合支气管镜下的气道腔内介入治疗，可以提高对TBTB患者的疗效，减少TBTB所致的各种并发症和后遗症，最大限度地保留患者的肺功能。据田江华等报道，对TBTB采用经支气管镜局部灌注抗结核药物联合全身化疗，治疗2个月后，联合治疗组支气管镜下病变好转总有效率（87.10%）高于单纯化疗组（45.16%），临床症状改善总有效率（87.10%）高于单纯化疗组（54.84%），镜下刷检找抗酸杆菌阴转率（87.10%）高于单纯化疗组（64.52%），胸部CT检查总有效率（82.14%）高于单纯化疗组（57.69%）。然而，对于气管、主支气管管腔狭窄面积较大，一般介入治疗手段（球囊扩张、冷冻等）疗效难以维持或患者有明显胸闷、活动后气促、远端反复感染时，支架置入是介入手段中最有效的方法之一。据周子青等报道，采用硅酮支架治疗TBTB，使患者平均第1秒用力呼气容积（FEV1)从放置前的（1.63±0.47）L增加到放置后1周的（2.33±0.50）L，差异有统计学意义（t=4.24，P<0.05）；改良版英国医学研究会呼吸困难量表（mMRC）评分从置入前的2分降低至置入后的0分。因此，对TBTB患者开展气道腔内介入治疗能够有效引流肺部分泌物及干酪样坏死组织，有利于减少继发肺部感染及改善患者肺功能。目前，我国结核病诊断主要在区（县）级定点医疗机构进行，而在这些医疗机构，特别是结核病防治机构，大多数没有开展支气管镜检查；其次临床医生对TBTB的认识不足，特别对TBTB的危害因素认识不足，没有对疑似患者开展TBTB筛查，因此容易造成结核病在社区引起传播和诱发耐药结核病产生。因此，我们要充分认识TBTB对社会和患者的危害性，对咳嗽、气喘的结核病患者，经有效抗结核药物治疗2周以上症状仍未有改善者，以及胸部X线检查疑似局部肺叶或段含气不全者，应积极开展TBTB筛查；做到早期发现患者、及时采取有效的治疗手段，以减少耐多药结核病的产生，控制结核病疫情。文献链接：黎燕琼,谭守勇.重视气管支气管结核的危害性.中国防痨杂志.2017,39(3)：220-221.