华法林是最早用于血栓栓塞性疾病的治疗的口服抗凝药物,其发现、发展的历史极富戏剧性。 1921年,北美很多牧场的牛羊们突然之间变得非常脆弱,一些平素看起来不足以威胁生命的操作,比如阉割或去角,却让它们流血不止而死去。兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德对此进行了调查,发现在这一年,异常温暖的天气使农场储存的牧草(为豆科草木犀属植物,俗称野苜蓿)大量发霉腐败,因此推测这些发霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障碍,随后在兔子身上进行实验得到了证实。 1940年,化学家卡尔·保罗·林克从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质,并明确了这是一种双香豆素类的物质。之后的一些年,这种物质作为老鼠药被广泛使用。为了让老鼠药的毒性更强,林克对双香豆素进行结构改造,于1948年得到了一种更强效的抗凝物质并命为华法林。 1951年,一名美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀,之后经过维生素K治疗完全康复。这个意外事件使医学界发现了华法林用于人体还比较安全,有望成为一种可以口服的抗凝药物,在此之前抗凝只能静脉注射肝素。经过大量基础和临床研究,1954年华法林被正式批准用于人体的抗凝治疗。 华法林用作口服抗凝药物带来了血栓栓塞性疾病治疗的革命,至今近60年来一直是这一领域的主要治疗药物,积累了大量临床证据和使用经验,是一种成熟的口服抗凝药。虽然,近年开发了一些新型口服抗凝药如利伐沙班、达比加群酯,目前全球仍有数百万患者在服用华法林。 本文作者认为,华法林在抗凝治疗中的地位尚无可取代,其相对于新型口服抗凝药具有诸多优势。 第一,新型口服抗凝药物尚无针对性的拮抗药物,一旦发生用药过量或出血事件难以处理。相比之下,华法林过量可通过口服或静脉注射维生素K来纠正,安全性有保障。 第二,新型口服抗凝药物尚不具备在瓣膜病、瓣膜置换术后患者中使用的适应证。而在临床上,这类患者数量巨大,其长期抗凝治疗仍依赖于口服华法林。 第三,华法林价格便宜,3mg 100篇装仅售50多元人民币,可供患者服用2-3个月。而新型口服抗凝药物价格昂贵,每片10-20元,如长期服用经济负担沉重。 第四,新型抗凝药物如达比加群酯每天需服药两次,对于记忆力不佳的老年患者使用不便,用药依从性差。而华法林每天仅需服用一次,简便易行。 第五,华法林在肾功能不全患者中使用安全性高,无需调整剂量。而新型口服抗凝药在轻中度肾功能不全患者中必须减量使用,并需要密切监测肾功能,在重度肾功能不全(肾小球滤过率
当今的心脏起搏技术已经非常成熟,成为一项广泛应用的介入治疗手段,不少县级医院都具备进行埋藏式起搏器治疗的能力。然而,如何为患者选择最适合其病情的起搏器仍然让不少心脏起搏医师感到困惑。本文将针对不同起搏适应证如何选择心脏起搏器作一总结,与大家分享。 1病态窦房结综合征 病态窦房结综合征具体表现为窦性停搏、窦房阻滞、慢快综合征、变时功能障碍四种情况中的一种或数种组合。病态窦房结综合征患者如果不合并房室传导障碍,理论上可以选择心房单腔起搏器。但是病态窦房结综合征患者中有一部分已经存在或者将来会发展为双结病变(窦房结和房室结),因此除非经济确实不能承受双腔起搏器的费用,一般建议首选双腔起搏器,最好选择带有频率应答功能的起搏器。单纯变时功能障碍的患者如需起搏治疗,建议一定要选择具有频率应答功能的双腔起搏器。 2房室传导阻滞 房室传导阻滞患者一般建议选择双腔起搏器以保证良好的房室同步性,如果合并窦房结功能障碍,建议首选带有频率应答功能的双腔起搏器。只有在患者经济条件差,确实无法承受双腔起搏器费用的情况下,才建议其选择心室单腔起搏器。 3持续性心房颤动伴缓慢心室率 对于持续性心房颤动伴缓慢心室率患者,首先应除外是否存在地高辛、beta受体阻滞剂用药过量等可逆性因素。在排除上述可逆性因素后,才建议植入起搏器治疗,对于这部分患者即使植入双腔起搏器也无法实现房室同步,所以只建议选择心室单腔起搏器。 4颈动脉窦高敏综合征 心率突然减慢是引起颈动脉高敏综合征患者出现头晕、黑朦甚至晕厥的主要原因。由于颈动脉窦高敏综合征患者植入起搏器后起搏比例不高,起搏器仅在特定情况下工作,因此选择心室单腔起搏器或双腔起搏器都是合理的,一般不建议选择心房单腔起搏器。由于这部分患者发病时心率突然下降,必须选择具有频率骤降反应功能的起搏器。 5血管迷走性晕厥 血管迷走性晕厥分为血管扩张型、心脏抑制型以及混合型。血管迷走性晕厥患者主要通过避免特定环境诱因来进行预防。临床上只建议那些反复发作晕厥并具有潜在风险的心脏抑制型或者混合型患者接受起搏器治疗。起搏器治疗对于单纯血管扩张型患者无效。对于需要植入起搏器的血管迷走性晕厥患者,预期起搏比例不高,可以选择心室单腔起搏器或双腔起搏器,一般不建议选择心房单腔起搏器。对于这部分患者,为防止心率突然减慢,必须选择具有频率骤降反应功能的起搏器。 6长QT综合征 长QT综合征分为原发性长QT综合征和继发性长QT综合征。对于原发性长QT综合征中的LQT1、LQT2,由于尖端扭转型室速发作与交感神经兴奋高度相关,首选大剂量beta阻滞剂治疗。对于继发性长QT综合征患者,首先消除引起QT间期延长的诱因。对于尖端扭转型室速反复发作或曾出现心跳骤停的患者,首选ICD治疗。临时起搏治疗提高心率、缩短QT间期可用于长QT综合征患者出现电风暴时的抢救。埋藏式起搏器不作为长QT综合征治疗的首选。仅在部分先天性长QT综合征患者确实无法承受ICD费用的情况下,与beta阻滞剂联合应用以减少室速发作。用于治疗长QT综合征时,由于预期起搏比例高,不建议首选心室单腔起搏器。 7肥厚梗阻性心肌病 起搏器一般不作为肥厚梗阻性心肌病的首选治疗,仅在因心动过缓具有埋藏式起搏器适应证的情况下作为首选。并且,术前必须进行心律失常性猝死的危险分层,对于高危患者,建议首选ICD。肥厚梗阻性心肌病患者植入起搏器,心室电极建议放置在右室心尖部,而不是流出道间隔部或希氏束旁。术后尽可能保证最高比例的心室起搏以人为造成左右心室失同步、室间隔与左室后壁失同步,从而减轻左室流出道在收缩期的狭窄程度。 8伴有轻中度左室功能不全或左室扩大的常规起搏器适应证患者 对于因病窦综合征或房室传导阻滞、心房颤动伴缓慢心室率具有常规起搏器适应证的患者,如果存在轻中度左室功能不全或左室扩大,建议首选CRT治疗已防止左室扩大、左心功能不全进展。如果患者经济确实不能承受CRT的费用,采用普通起搏器进行右室流出道间隔部起搏或希氏束旁起搏也是合理的。
心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)是心衰治疗的一个里程碑式的突破,十多年间CRT治疗的指南推荐不断变迁。2002年ACC/AHA/NASPE
1器质性心脏病室速的机制和常见类型 器质性心脏病室速的发病机制包括自律性增高、触发激动以及折返激动,其中折返性机制是器质性心脏病室速的最常见发生机制。折返性室速的发生依赖于缓慢传导通路的存在,缓慢传导通路可以是永久性的也可以是功能性的。在器质性室速患者中,这一通路周围必然存在病变的心肌作为永久性或功能性屏障。临床常见的器质性心脏病室速类型为心肌梗死后室速、致心律失常性右室心肌病室速以及束支折返性室速。 心肌梗死后室速是瘢痕相关性室速中最常见的一种类型,主要发生机制是折返性机制。由于在心肌梗死区域内,仍然存在少量呈岛状分布的残存心肌,这些心肌电活动的传导慢于正常心肌。在窦性心律时记录心电图可以发现一些低振幅的碎裂电位,称之为心室晚电位,即是这些残存心肌的电活动的反映。而在发生室性心动过速时,这些心肌构成了折返环路中的缓慢传导通路,又称关键峡部,是心肌梗死后室速发生与维持的病理基础。室性心动过速是心肌梗死后患者人群中常见的快速心律失常。目前公认,存在心肌梗死后室速的患者是心脏性猝死高危人群。此外,发作室性心动过速也是心肌梗死后患者到急诊室就诊甚至住院治疗的重要原因之一。 致心律失常性右室心肌病是一类遗传性心肌病,常表现为家族聚集性,现已发现有8个基因的突变与致心律失常性右室心肌病的发病有关,其中大多数为编码桥粒蛋白的基因。其在病理学上以心肌细胞被纤维脂肪组织进行性替代为特点,一般只累及右心室,病变最常见于右室流出道、心尖部以及右室下隔部,少数累及左心室,组织学上主要表现为脂肪组织浸润,残存心肌萎缩呈不规则的条索、团块状。该病好发于青壮年男性,是导致年轻人猝死的主要原因之一。致心律失常性右室心肌病患者往往因为反复的室性心动过速求医,此类室速的主要发生机制也是折返性机制。致心律失常性右室心肌病病变部位残存心肌的电生理特性和心肌梗死区域的残存心肌类似,也是构成各种室性心动过速折返环的关键峡部,在窦性心律时心电图可记录到特征性的Epsilon波。由于致心律失常性右室心肌病的病变范围广泛,常常发生多形性室速。临床上,遇到起源于右室流出道或心尖部的室性心动过速须高度怀疑致心律失常性右室心肌病室速。 束支折返性室速最常见于扩张性心肌病患者,是目前唯一明确了折返环路的器质性心脏病室速。束支折返性室速的折返环包括了希氏束、左右束支、浦肯野系统以及心室肌,为大折返。如果激动经右束支正向传导而经左束支逆向传导,室性心动过速表现为左束支阻滞图形;反之,室性心动过速表现为右束支阻滞图形。临床上,以左束支组织图形的束支折返性室速最为多见。对于器质性心脏病患者,如果心电图在窦性心律时表现为左束支阻滞图形,发生室性心动过速时仍为左束支阻滞图形,则应该高度怀疑束支折返性室速。 2三维标测指导下器质性心脏病室速消融技术的发展 对于束支折返性室速,由于其折返环路明确,使用常规标测技术即可顺利完成消融。但是对于心肌梗死后室速和致心律失常性右室心肌病室速,因为其折返环路复杂多变,传统的标测技术往往难以奏效。三维电生理标测系统(CARTO及EnSite)的出现为这些器质性心脏病室速的消融治疗提供了可能。 在CARTO三维标测系统指导下,对可耐受的、血液动力学稳定的室速,在室速时进行激动顺序标测,寻找最早激动部位或折返环和慢传导区,而后行射频消融;对于血液动力学不稳定的室速,在窦性心律下行基质标测,利用“电压图”识别潜在的致心律失常基质(疤痕、疤痕内的通路和边缘区),结合传统起搏标测和拖带标测(QRS形态、刺激波至QRS波间期)可以进一步识别关键的致心律失常基质。 另一标测系统Ensite标测系统通过非接触式多电极矩阵,以单极方式在心腔内记录心内膜电位,经计算机处理还原出高密度“虚拟”心内等电位标测图透射在三维解剖构型上,从而直观显示心内膜除极及复极全过程的等电位图,进行实时或离线分析。此技术对非持续性、难诱发或血液动力学不稳定的室速进行标测的优越性更为突出。理论上,只需一次室性早搏或一阵短阵室速即可标测定位。 2000年Marchilinski等报道了用基质改良这一新方法治疗器质性心脏病室速的研究,l6例患者包括9例缺血性心肌病和7例非缺血性心肌病,其中4例为右室心肌病。3例患者单纯在X线指引下消融,l3例患者应用接触式电解剖标测系统(CARTO)辅助消融。标测时采用双极记录,滤波10~400Hz,定义1.5 mV为正常心肌。窦性心律下构建电压图,每个心腔取72~430个点。根据室速发作时的l2导联体表心电图初步定位,在相应疤痕边缘区寻找起搏标测位点,线性消融时从疤痕区经起搏标测位点穿越边缘区并延伸至正常电位区或解剖屏障(房室瓣环)。每例患者平均放电55(8~87)次,形成4(1~9)条长度3.9(1.4~9.4)cm的消融线。随访8(3~36)个月,l2例(75%)患者无室速发作。基质标测克服了传统电生理检测对多形性、不持续、血流动力学不稳定或不能诱发的室速标测的困难,采用该方法指导消融可获得较高的成功率。 2002年Bella等也报道了采用非接触式球囊标测系统(ESI 3000)指导17例无法耐受室性心动过速的器质性心脏病患者进行消融的研究。其中11例为心肌梗死后室速,3例为致心律失常性右室心肌病室速,另外3例为扩张性心肌病室速。术中共诱发出27种室速,使用等电位激动标测确定缓慢传导通路(定义为电激动较QRS波群起始提前-65±49ms)和室速的心内膜出口(定义为电激动较QRS波群起始提前-7±15ms),在17种心肌梗死后室速、1种致心律失常性右室心肌病室速以及1种扩张性心肌病室速中能够确定缓慢传导通路,在21种心肌梗死后室速、3种致心律失常性右室心肌病室速以及1种扩张性心肌病室速中能够确定室速的心内膜出口。最终对15名患者的25种室速进行了放电消融,结果10名患者的16种室速消融成功。随访15±5个月,全部10名消融成功的患者中只有2名患者发作了原先未记录过的新的室速。 目前在开展器质性心脏病室速消融的电生理实验室,三维标测指导下的消融治疗已经得到广泛应用,其中对致心律失常基质的识别仍然是研究热点。Nakahara等发表的研究比较了17例缺血性心脏病和16例非缺血性心脏病患者室性心动过速的致心律失常基质,使用CARTO系统或NAVX系统对所有33名患者进行了心内膜标测,并对其中的19名患者进行了心外膜标测,心内膜平均采点564±449个,心外膜平均采点726±483个。该研究发现与非缺血性心脏病患者相比,缺血性心脏病患者的心室心内膜低电压的平均面积更大(101±55cm2 vs.55±41cm2),而心外膜低电压区的平均面积相似(56±33 cm2 vs.53±28 cm2)。与非缺血性心脏病患者相比,缺血性心脏病患者在心内膜低电压区标测到滞后QRS波群100ms以上的晚电位的概率更大(4.1%vs.1.3%),在心外膜低电压区亦然(4.3%vs.2.1%)。针对上述晚电位进行放电消融,缺血性心脏病患者随访12±10个月82%的患者无复发,而非缺血性心脏病患者随访15±13个月无复发率只有50%。 业已发现,对某些心内膜消融失败的器质性心脏病室速,心外膜标测和消融能够取得成功。对于心肌梗死后室速,Kaltenbrunner等研究发现至少15%的室速折返环有关键成分在心外膜。为了消融治疗心外膜或心外膜下的室速,曾研究过外科开胸心外膜消融、经胸腔镜消融和经冠状静脉窦消融等。1996年Sosa等率先开展了经皮剑突下穿刺的方法进入心包腔消融治疗与Chagas病有关的室速,目前这种方法已被同行较多采用。2009年Garcia等报道采用CARTO指导下的心外膜消融治疗13名心内膜消融失败的ARVC患者,术后即刻只有2名患者能够再次诱发出单形室速,随访18±13个月有10名患者未再出现室速。 3消融治疗器质性心脏病室速的临床价值与局限性 近年来有一些研究探讨了在ICD治疗或是药物治疗的基础上进行射频消融的临床获益。2007年Reddy等进行的多中心SMASH研究结果显示,128例心肌梗死后室速或室颤患者随机进入ICD+导管消融组和ICD组,结果发现导管消融可明显降低ICD放电达71%(P=0.003),而死亡率无明显差异(9%vs.17%,P=0.29)。2010年发表在Lancet上的VTACH研究中,110例患者心肌梗死后室速的患者被随机分入单纯ICD植入组或ICD植入+导管消融组,平均随访22.5个月,结果显示消融组第一次发生室速或室颤的时间明显长于对照组(18.6个月vs.5.9个月),随访2年时消融组无室速/室颤的生存率显著高于对照组(47%vs.29%,HR 0.61)。在VTACH研究中,对LVEF>30%的患者人群和LVEF≤30%的患者人群分别进行生存曲线分析,发现对于LVEF>30%的患者消融治疗能够显著提高无室速/室颤的生存率,但在LVEF≤30%的患者中未发现这一现象。最近发表的一篇荟萃分析探讨了在药物治疗基础上应用导管消融治疗器质性心脏病室速的价值,共纳入5个研究共457例器质性心脏病室速患者,其中58%在药物治疗的基础上进行了导管消融,导管消融的并发症包括死亡1%,中风1%,心脏穿孔1%,完全性房室传导阻滞1.6%,应用随机效应模型分析显示导管消融可以降低35%的室速复发(P<0.001),但并不降低死亡率。 目前器质性心脏病室速的消融治疗仍然存在以下局限:1、消融治疗的成功率较低。即使在最近公布的VTACH研究中,消融组54例患者除了2例患者被剔除外,仍有7例患者未能接受射频消融术,包括2例发生操作相关事件、2例未找到消融靶点、1例进入消融靶点失败、1例遇到技术问题以及1例拒绝治疗。结果45例接受了导管消融术的患者中,6例患者失败,12例患者的消融效果不肯定,只有27例患者即刻消融成功。2、消融后室速的复发率较高。例如Verma等报道,在CARTO指导下进行22例致心律失常性心肌病室速的基质消融,虽然即刻消融成功18例(82%),随访1年、2年、3年时室速的复发率分别为23%,27%和47%。如此高的复发率是由致心律失常性右室心肌病的进行性特点所决定。3、消融技术的推广比较困难:器质性心动过速的标测消融技术难度高、风险大,要求术者具有比较深厚的心电生理学功底,目前国内仅有少数大中心能够开展。此外,对于束支折返性室速,如果消融右束支,术后存在发生完全性房室传导阻滞的风险,而消融左束支可能导致扩张型心肌病患者的左心室功能进一步恶化。 4 ICD预防心脏性猝死的循证医学 AVID试验、CIDS研究以及CASH试验证实了ICD对猝死高危患者进行二级预防的有效性。1993年由美国国立心肺血研究所组织了50个美国和加拿大的医学中心开展了AVID试验,共有1016例患者进入研究,入选试验的患者条件:(1)发生过VF。(2)发生过VT伴晕厥。(3)VT无晕厥但EF