上海第六人民医院血液内科科普号

关于骨髓穿刺的几点说明上海市第六人民医院血液内科肖超上海市第六人民医院血液内科肖超上海市第六人民医院血液内科肖超骨髓穿刺是采取骨髓液用于疾病诊断的一种常用技术。通过骨髓穿刺可以了解人体骨髓中各种造血细胞的形态变化及组成变化，从而找到病因。骨髓穿刺并非只在白血病患者中应用，它是血液系统疾病的最基本诊断手法。适应症包括以下几点：1）各种血液系统疾病的诊断、鉴别诊断及治疗随访。2）不明原因的红细胞、白细胞、血小板数量增多或减少及形态学异常。3）不明原因发热的诊断与鉴别诊断，可作骨髓培养，骨髓涂片找寄生虫等。骨髓穿刺的部位，有髂前上棘、髂后上棘、胸骨，临床以髂后上棘最常见。并不是某些人所谓的脊柱和腰椎。骨髓穿刺和腰椎穿刺不是同一种操作。骨髓穿刺术后注意事项：1）术后局部压迫止血，防止骨膜下血肿形成或流血不止。2）术后3日内，穿刺部位勿用水洗，防止感染。骨髓穿刺是用穿刺针穿入骨髓腔内，抽取少量骨髓液用来各种检查（细胞形态学检查、细胞流式检测、染色体核型检查、融合基因检测、二代测序检测、骨髓液培养等）。有些病人误认为抽取骨髓液会损害人体精髓、伤及元气，实际上骨髓检查所需的骨髓液是极少量的，一般0.2ml左右，随检测项目增多而增加，但不会超过20ml。然而人体正常的骨髓液总量约2000ml，可见骨髓穿刺检查所抽取的骨髓液与人体总量相比是微不足道的，何况人体每天还会不断地再生。另有些患者认为骨髓穿刺肯定很痛苦、很恐怖，其实“骨穿”没有那么恐怖那么危险，骨组织有强大的再生能力，故不会留下任何后遗症。骨穿部位大多选择髂后上棘，并非脊柱，也非腰椎，穿刺皮肤和骨膜均使用利多卡因局部麻醉，疼痛感大大减轻。但是，骨髓穿刺可能会遇到“取材不满意”、“穿刺失败”的问题。取材不满意，通常由于骨髓腔内血管损伤，导致血管内的血液和骨髓液混合，造成骨髓液的稀释，又称“混血”、“血抽”。穿刺失败，原因有：1）骨髓坏死，白血病细胞在骨髓内大量增殖的同时，伴发细胞溶解、坏死，此时骨髓液十分稀薄，涂片观察几乎找不到完整的细胞，而只留下残存的破碎细胞，无法辨认，无法诊断。2）干抽，肿瘤细胞在骨髓内过度增生，细胞拥挤，彼此间相互牵拉而难以通过负压抽出。另一种情况是骨髓内纤维组织极度增生，导致骨髓液无法抽吸。

MDS诊断必须谨慎，尤其是两个必要条件。 诊断MDS之后应根据IPSS-R进行预后分层，不同的预后分层，治疗方法也不尽相同。 MDS的治疗应根据危险度分层慎重选择。

自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，通过抗原抗体反应加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。自身免疫性溶血性贫血可分为根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型和冷抗体型。疾病分类根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型（37℃时作用最活跃，不凝集红细胞，为IgG型不完全抗体）和冷抗体型（20℃以下作用活跃，低温下可直接凝集红细胞，为完全抗体，绝大多数为IgM）。还有一种特殊的IgG型冷抗体即D-L抗体（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下时可结合于红细胞表面，固定补体，当温度升高至37℃时，已结合在红细胞上的补体被依次激活，导致红细胞破坏而引发“阵发性寒冷性血红蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。温抗体型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多见，冷抗体型的抗原多为Ii，PCH时以P抗原为主。根据是否存在基础疾病，温、冷抗体型溶血均可分为原发和继发两大类。自身免疫性溶血性贫血疾病病因原发性温、冷抗体型自身免疫性溶血性贫血不存在基础疾病。继发性温抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有：①系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等；④肿瘤：白血病、胸腺瘤、结肠癌等；⑤其他：MDS、炎症性肠病、甲状腺疾病等。继发性冷抗体型自身免疫性溶血性贫血常见的病因有：B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、感染（如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症）。继发性阵发性寒冷性血红蛋白尿常见的病因有：梅毒、病毒感染等。自身免疫性溶血性贫血发病机制及病理生理尚未阐明，病毒、恶性血液病、自身免疫病等并发AIHA或原发性AIHA可能通过遗传基因突变和（或）免疫功能紊乱、红细胞膜抗原改变，刺激机体产生相应抗红细胞自身抗体，导致红细胞寿命缩短，发生溶血。1）遗传素质：新西兰黑鼠是AIHA的动物模型，较易产生抗红细胞抗体，出现溶血性贫血的表现，酷似人类的AIHA，抗体产生与体内CD5+B细胞增多有关。其他小鼠较少出现类似表现，提示本病的发生可能与遗传素质有关。2）免疫功能紊乱：患者有抑制性T细胞减少和（或）功能障碍，辅助性T细胞功能正常或亢进，相应B细胞产生自身抗体增多。3）红细胞膜蛋白成分异常：电泳发现AIHA患者红细胞膜带-3-蛋白（band-3-protein）减少，提示红细胞蛋白修饰导致膜成分丢失。4）溶血的机制：温抗体IgG致敏的红细胞主要由巨噬细胞上的Fc受体（FcR）识别、结合，进一步被吞噬；一部分致敏红细胞被吞噬时发生膜损伤，部分细胞膜丢失，红细胞变为球形，变形能力降低，渗透性增加，最终在脾或肝中被破坏；此外，抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）也可引起红细胞破坏；红细胞上还吸附有补体C3，而肝脏Kupffer细胞上有C3b的受体，因此当红细胞上存在IgG和（或）C3时，脾将摄取吸附有IgG的红细胞，肝将扣押带有C3的红细胞，故此型溶血最重，单纯吸附IgG者次之，单纯C3型溶血最轻。若包被有C3b的红细胞在肝内未被吞噬，C3b可逐渐降解为C3d，吸附有C3d的红细胞寿命正常。AIHA患者体内IgG型红细胞抗体分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾单核巨噬细胞上的FcR也可分为FcRI、FcRII、RcRIII，这些受体可与IgG1和IgG3结合而对其余两种亚型的IgG无反应。此外还有少量的IgM和IgA型抗体，脾脏巨噬细胞无IgM型而有IgA型FcR，故吸附有IgA型抗体的红细胞可在脾脏破坏，而吸附有IgM型抗体的红细胞均在肝脏破坏。冷抗体所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多数情况下IgM活化补体停留在C3b阶段，通过肝脏时被其中Kupffer细胞上的C3b受体识别并清除，发生的溶血仍属于血管外溶血；通常红细胞上有高浓度的C3b时才能使红细胞被破坏，而许多C3b被降解为C3d而失活，因此冷凝集素综合征患者的溶血通常不严重，只有IgM抗体滴度很高时才可能出现严重的溶血，但这种情况较罕见。[1-2]自身免疫性溶血性贫血临床表现1）温抗体型多数起病缓慢，临床表现有头晕、乏力，贫血程度不一，半数有脾大，1/3有黄疸及肝大。急性起病者，可有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻，严重者可出现休克和神经系统表现。原发性温抗体型多见于女性，继发性常伴有原发疾病的临床表现。少数患者可伴有免疫性血小板减少性紫癜，称为Evans综合征。2）冷抗体型冷凝集素综合征：毛细血管遇冷后发生红细胞凝集，导致循环障碍和慢性溶血，表现为手足发绀，肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显，常伴肢体麻木、疼痛，遇暖后逐渐恢复正常，称为雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）。因皮肤温度低，冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻，红细胞吸附冷抗体后活化补体，可发生血管内溶血。然而在多数情况下，红细胞循环至机体深部时，温度可恢复至37℃左右，IgM抗体从红细胞上脱落，只剩下C3b,部分C3b红细胞被肝脏Kupffer细胞吞噬发生血管外溶血。阵发性寒冷性血红蛋白尿：患者暴露于寒冷环境后出现血红蛋白尿，伴寒战、高热、腰背痛，发作后虚弱、苍白、黄疸，轻度肝脾肿大，恢复后可完全无症状。自身免疫性溶血性贫血实验室检查1）血象：血红蛋白和红细胞计数与溶血程度相关，周围血片可见球形红细胞、幼红细胞，偶见红细胞被吞噬现象，网织红细胞增多。2）骨髓象：呈幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻度巨幼样变，这与溶血时维生素B12和叶酸相对缺乏有关。3）有关溶血的检查：血清胆红素升高，以间接胆红素为主；新鲜尿检查可见尿胆原增高；血清结合珠蛋白减少或消失；可有血红蛋白尿和Rous试验阳性。4）抗人球蛋白（Coombs）试验：分为直接抗人球蛋白试验（DAT，检测红细胞上的不完全抗体）和间接抗人球蛋白试验（IAT，检测血清中的游离抗体），温抗体型DAT阳性，部分患者IAT也阳性。当抗体数低于试验阈值时，DAT可呈阴性。DAT的强度与溶血的严重程度无关，有时本试验虽呈弱阳性，但发生了严重溶血；反之，有时本试验呈强阳性，而无明显溶血的表现。5）冷凝集素试验：冷凝集素综合征时效价增高。6）冷溶血试验：又称Donath-Landsteiner（D-L）试验。D-L 型自身抗体属于IgG型免疫球蛋白，在补体的参与下，可通过4℃与37℃两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。[3]自身免疫性溶血性贫血诊断与鉴别诊断自身免疫性溶血性贫血诊断①有溶血性贫血的临床表现，DAT阳性，除外其他类型的溶血，可诊断为温抗体型AIHA；②如DAT阴性，但临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为DAT阴性的AIHA。③有雷诺现象，冷凝集素效价显著增高，或DAT C3 型阳性、抗IgG阴性，可诊断为冷凝集素综合征。④有血红蛋白尿或Rous试验阳性，D-L抗体阳性可诊断为阵发性寒冷性血红蛋白尿。自身免疫性溶血性贫血鉴别诊断病名遗传或获得溶血部位缺陷所在实验室特点治疗遗传性球形细胞增多症遗传性血管外红细胞膜球型红细胞、渗透脆性显著增高脾切除海洋性贫血遗传性血管外珠蛋白肽链合成减少小细胞低色素红细胞，铁增多对症、骨髓移植阵发性睡眠性血红蛋白尿获得性血管内红细胞膜缺陷，对补体敏感蔗糖溶血试验(+)、酸溶血试验(+)、Rous试验(+)、CD59-细胞>10%对症、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性贫血获得性血管外（主要）产生自身抗体Coombs试验(+)皮质激素、脾切除、免疫抑制剂自身免疫性溶血性贫血疾病治疗自身免疫性溶血性贫血病因治疗治疗原发病最为重要。自身免疫性溶血性贫血糖皮质激素为治疗温抗体型AIHA的主要药物，泼尼松1~1.5mg/(kg·d)，红细胞计数恢复正常后，每周减5~10mg，至30mg/d时减量放缓，1~2周减5mg,，最终希望能用5~10mg/d或10mg隔日长期维持。治疗3周无效或需要泼尼松15mg/d以上才能维持者，应改换其他疗法。自身免疫性溶血性贫血达那唑为弱雄酮类促蛋白合成制剂，可减少巨噬细胞的FcR数目，本药起效较慢，应与泼尼松类药物合用，起效后逐渐将激素类药物减量，最后可单用达那唑50~100mg/d维持。副作用有肝损伤、多毛、乏力等，停药后可好转。自身免疫性溶血性贫血免疫抑制剂环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱等可抑制自身抗体合成，剂量分别为200mg/d、100mg/d和每周2mg。环孢素A（CsA）抑制T细胞增殖和依赖T细胞的B细胞功能，抑制免疫反应，并阻断与细胞免疫相关的淋巴因子作用，无骨髓抑制作用，用量为3~6mg/kg/d。也可选用酶酚酸酯（骁悉）500mg每日2次。近年来，发现大环内酯类抗生素雷帕霉素（雷帕鸣，西罗莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且无肾毒性和骨髓抑制作用，用量为第1天给负荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天开始给维持量，每天0.5mg或1mg或2mg，连用3个月，根据情况逐渐减量至停药，亦可治疗免疫性血小板减少。自身免疫性溶血性贫血大剂量静注丙种球蛋白（IVIG）如需迅速缓解病情时可应用大剂量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，连用3～5日。自身免疫性溶血性贫血脾切除糖皮质激素治疗无效或需大剂量才能维持缓解者，可考虑脾切除，有效率为60~70%，继发性AIHA效果较差。对冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿，切脾无效。自身免疫性溶血性贫血血浆置换采用血细胞分离机将患者富含IgG抗体的血浆清除。每周置换血浆200~300ml。可使自身抗体滴度下降50%以上。自身免疫性溶血性贫血输血只用于溶血危象或AIHA暴发型出现心肺功能障碍者，对慢性型经治疗贫血无好转时也可输血。输血前应详查有无同种异型抗体、自身抗体血型抗原的特异性及交叉配血试验。因AIHA输血后可能加重溶血，故应严格掌握输血指征。自身免疫性溶血性贫血其他近年来国内外学者使用CD20单抗Rituximab（美罗华）、CD52单抗Cammpath-1H、补体C5单抗Eculizumab等药物用于治疗难治/复发AIHA亦取得一定疗效。CD20单抗（利妥昔单抗）375mg/㎡，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞数量和功能，可试用丙戊酸钠5~10mg/kg/d。[4-5]自身免疫性溶血性贫血疾病预后温抗体型AIHA：原发初治患者多数用药后反应良好，月余至数月血象可恢复正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差。继发者预后随原发病而异，继发于感染者感染控制后即愈；继发于系统性结缔组织病或肿瘤者预后相对较差。冷凝集素综合征预后较温抗体型为好。大多数患者能耐受轻度贫血，对劳动及体力活动影响较小，多数长期存活。阵发性寒冷性血红蛋白尿不致于成为慢性严重贫血或死亡的原因。虽然急性发作时症状严重，但在几天或几周后可自发缓解。但D-L抗体可持续多年。[6]自身免疫性溶血性贫血疾病预防对于继发于感染的患者，预防相关病原体（病毒、支原体、梅毒螺旋体）感染非常重要。对于冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿患者，保温、避免受寒即使机体所在环境温度超过冷抗体反应的最高温度是主要的预防措施。

铁过多有何危害？如何诊断治疗？上海市第六人民医院 血液科 肖超铁（Iron）是一种金属元素，原子序数26，化学符号Fe，它是地壳含量第二高的金属，占地壳含量的4.75%，仅次于铝（8%）。铁是人类生活中最常见的金属，与少量的碳一起可炼成钢，磁化之后不易去磁，是人造磁的主要原料。铁元素也是人体构成必不可少的微量元素之一。成人体内约有4～5克铁，分为功能铁与非功能性储存铁两部分；功能铁占铁总量的70％，主要以血红素形式，存在于血红蛋白、肌红蛋白、脑红蛋白中；非功能性储存铁，主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式，存在于肝、脾、骨髓中。很多资料已明确指出铁缺乏可引起诸多疾病和不良反应。那么，铁过多对人体是否也有危害？答案是肯定的，铁缺乏或者铁过多都会打破人体铁平衡并造成不良后果。陈某，男性58岁，长期务农，原本身体健壮，能吃能睡，有长期饮酒吸烟史。2年前由于大量呕血于急诊检查，发现肝硬化脾肿大，伴重度贫血，给予紧急输血治疗后好转。之后在家休养，但仍有头晕乏力、纳差消瘦，血液检查提示血红蛋白低下，平均每过半月需输血一次。来血液科门诊，面色黑瘦，肝脾肿大，精神不振，纳差无力，查铁蛋白1894ng/ml，铁饱和度92.6%。遂收入血液科病房，查核磁共振（MRI）提示肝铁沉积重度（肝T2* 1.23ms），心铁沉积轻度（心T2* 18.9ms）。给予每月1次，每次为期2周的祛铁胺静脉治疗。经治疗1年，乏力及精神不振较前好转，输血频率下降为每月一次，铁蛋白降至1052ng/ml，铁饱和度降为68.5%。复查MRI：肝铁沉积中度（肝T2* 2.98ms），心铁沉积正常（心T2* 21.2ms）。从以上案例可发现，长期输血后可引起铁蛋白、铁饱和度升高，继而出现肝脏、心脏铁沉积加重并引发一系列临床症状。这就是所谓的“铁过载”，又称铁负荷过多，是长期输血后的一种疾病状态。一，铁过量（铁过载）的原因及后果铁虽然是人体必需的微量元素，但是铁过多（铁过载）也会对人体造成潜在的损害，如心脏和肝脏疾病、糖尿病和某些肿瘤。铁过载，又称铁负荷过多，是指由于铁的供给超过铁的需要，引起体内总铁量过多，广泛沉积于人体某些器官和组织的实质细胞内，导致多脏器的结构损害和功能障碍。国际上对铁过载的诊断标准尚未统一，我国“2011专家共识”建议采用欧美标准：血清铁蛋白（SF）>1000 ng/ml。由于铁无法主动地排出体外（正常排泄量微乎其微），最初在网状内皮组织巨噬细胞中积聚，之后可沉积于肝脏、心脏和内分泌器官的实质细胞中。当血液中运铁蛋白饱和度达到75％以上时，铁可转变为具有氧化还原活性的不稳定血浆铁（LPI），其水平与铁蛋白水平密切相关。LPI是一种有毒化合物，进入细胞后可转化为不稳定细胞铁（LCI），并催化氧自由基生成（活性氧，ROS）。ROS可通过细胞氧化应激反应导致细胞死亡或细胞纤维化；ROS也可损伤DNA而诱发细胞凋亡或肿瘤发生。肝脏是铁储存的主要部位，所以成为铁过载损伤的主要靶器官，肝铁过载可导致肝纤维化或者肝硬化，甚至发生肝癌。心脏铁过载主要表现为心肌收缩力受损，可出现心律失常、心功能不全，甚至发生心脏衰竭。铁过载也可引起内分泌器官功能损害，导致糖尿病、甲状腺功能低下，性功能减退等。铁过载还可导致生存期下降，国外的回顾性调查发现，死于肝脏或心脏衰竭的38例患者中，有37例的铁蛋白水平> 1000 ng/ml，提示铁过载可能与死亡率增加有关。总之，铁过载与心脏、肝脏和内分泌疾病发生率升高有关。那么，是什么原因引起了铁过载？临床研究发现，主要是长期输血（继发性铁过载）和无效造血（原发性铁过载）。正常体内铁含量约4g左右，正常每日摄取量10-15mg；而1单位红细胞内所含铁≥200mg，平均接受20单位以上输血后，血清铁蛋白（SF）＞1000 ng/ml，即达到铁过载诊断标准。频繁输血可引起血中铁总量增加，继而转铁蛋白饱和度升高，不稳定血浆铁（LPI）进入细胞后生成大量ROS，最后引发全身多个靶器官出现功能损害（肝、心、内分泌腺体）。然而，临床发现少数患者在输血治疗前已出现铁过载（原发性）。这是因为骨髓内无效红细胞生长导致多种蛋白（如GDF15、EPO）水平升高，铁调素（Hepcidin）水平下降，随后肠道铁吸收增加，血清铁蛋白升高，最后引发临床铁过载。因长期输血引发铁过载的疾病有：急性白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、溶血性贫血、恶性肿瘤晚期。因无效造血引发铁过载的有：骨髓增生异常综合征、巨幼红细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、地中海贫血。由上可见，骨髓增生异常综合征（MDS）兼有两种原因，所以是临床中最易出现铁过载的疾病。二，铁过载的检测铁过载检测方法的日益普及为长期输血患者的风险评估提供了前景。临床常见的检测方法有以下几种。1）铁蛋白：临床实践中最方便、最常用的是血清铁蛋白（SF），取样方便，操作简单。通常，血清铁蛋白与巨噬细胞内的铁储备量成正比，而后者又与机体总铁量成正比；但是，铁蛋白易受床其他因素（如感染、炎症、肿瘤等）影响，从而可靠性下降。2）肝脏活检测定肝铁浓度：机体总铁储存量相当于10.6倍的肝铁浓度，因而肝脏活检测定肝铁浓度是评估全身总铁量的金标准。肝脏活检需要抽取4毫克的新鲜组织，虽然临床出血的发生率较低，但是仍无法被广大患者所接受。而且，对于血小板减少的血液病患者来说，肝活检几乎都是禁忌的。3）磁共振成像技术（MRI）：由于无创、简便、准确、可重复性好，MRI作为铁过载诊断工具已变得越来越流行。其核心技术包括纵向（T1）和横向（T2）组织弛豫时间和信号强度比。铁过载患者脏器细胞内含有较多的铁，由于铁的顺磁性，可引起自旋回波图像信号强度降低，导致T1和T2弛豫时间缩短。铁沉积越明显，值越小，图像越暗。T2*技术因采集时间短，可用于测量运动的组织，尤其是评估心肌铁浓度。T2与T2*的关系见公式：1/T2* = 1/T2 + 1/T；T是指检测组织的磁性不均匀性。使用磁共振T2*脉冲序列评估肝铁浓度是一种可信度高、重复性好的非侵入性方法，肝脏活检已证实了其结果的可靠性。使用MRI心肌T2*技术（mT2*）可进行心脏铁沉积测量，该数值与心肌尸检的测量结果一致。正常mT2*值＞20ms，值＜20ms表明心肌铁浓度增加，值＜10ms提示在未来12个月内心脏衰竭的发生风险升高。铁过载引发心脏衰竭的患者常具有很高的血清铁蛋白（> 2500 ng/mL）或肝铁浓度（>15 mg/g dw）。然而，血清铁蛋白与心肌铁浓度间没有明确的关联，故血清铁蛋白不能预测心肌铁浓度。实际上只有少数患者可通过MRI显示出心脏铁过载，这个比例可随着输血数量增多而升高。在输血患者中，铁诱发心肌病的风险与mT2*检测的心肌铁浓度有直接关系，mT2*检测对心律失常、心衰发作有一定预测作用，有利于输血依赖患者的风险评估。三，铁过载的治疗——祛铁治疗（铁螯合疗法）铁螯合疗法（ICT）的基本原理是去除增加的铁负荷，尤其是LCI，以减少活性氧的生成，从而减少细胞和器官的功能损害。铁螯合疗法能降低血清铁蛋白水平、LPI和肝铁浓度。研究发现，血清铁蛋白水平降低与丙氨酸转氨酶改善有显著相关性（P＜0.0001），丙氨酸转氨酶是肝细胞损伤的一个监测指标，而肝细胞损伤可能与肝硬化的发生有关。目前有三个铁螯合药物已被批准用来降低铁负担，包括祛铁胺（诺华制药公司，瑞士）、祛铁酮（Apotex公司，加拿大）和地拉罗司（诺华制药公司，瑞士）。祛铁胺（DFO）可与铁蛋白或含铁血黄素中的铁结合，转变成铁草胺分子并经肾脏排出，铁草胺的产生可阻止铁的化学反应，从而减少活性氧形成。祛铁胺可皮下或静脉注射，使用剂量20~60mg/kg，由于半衰期仅20分钟，需长时间持续用药，较为不便。祛铁酮和地拉罗司都可以螯合细胞内的铁，相比于祛铁胺，更直接地去除产生ROS的铁。祛铁酮为口服药物，半衰期2~3小时，剂量50~100mg/kg每日，分3次口服，胃肠道副反应较多。地拉罗司分散片每日用量20~30mg/kg，一日1次用药，临床依从性较好，然价格昂贵。地拉罗司除了螯合细胞内铁，还与铁调素增加有关，可减少肠细胞的铁吸收，故去铁疗效更好。据意大利的回顾性研究报道，接受DFO或地拉罗司螯合治疗后，42.7％的患者取得了血液学反应，并减少了输血需要。在红细胞生成和铁过载之间可能存在动态、双向调节机制，一方面无效红细胞生成可通过肝脏分泌铁调素减少而导致肠道铁吸收增加，另一方面铁过载经螯合治疗后可改善红细胞生成能力，提高血红蛋白水平，并减少临床输血。铁螯合疗法除了减少输血外，还具有抗肿瘤增殖的额外作用。研究人员将地拉罗司加入到骨髓增生异常综合征（MDS）患者骨髓细胞培养基中，发现MDS衍生祖细胞的生存能力明显下降，其克隆能力也明显受抑。对造血干细胞移植后血清铁蛋白> 1000 ng/mL的158例患者进行研究观察，发现23例接受铁螯合治疗的患者相比那些未螯合治疗者，5年总体生存率较高（59%对34％，P = 0.008），且复发风险较低（18%对41％，P = 0.012）。可见，铁螯合药物不仅能通过去铁提供临床获益，还可以对某些髓系白血病提供抗肿瘤增殖作用。总结铁是人类生活和人体构造不可或缺的元素，铁缺乏和铁过多都会对人体产生不良后果。铁过载不是一类单独的疾病，而是一种铁过剩的状态，很多疾病都可以合并铁过载，并发生脏器功能损害，长期输血者更多见。输血依赖的MDS患者因同时具有无效造血（原发性）和长期输血（继发性）两种机制，所以铁过载是不可回避的事实。铁过载可影响人体多个脏器的功能，包括肝脏、心脏、胰腺及其他内分泌腺体等。由于血清铁蛋白易受其他因素影响、肝脏活检有出血风险，故临床医生需借助MRI的T2*检测来准确评估铁过载。祛铁治疗能减轻铁沉积，改善脏器功能，减少输血需要，还具有抗肿瘤增殖的额外作用。

曲霉菌病的肺外管理（50）推荐使用伏立康唑作为中枢神经系统曲霉菌病的主要治疗用药（强烈推荐；证据级别中等）。对于伏立康唑不耐受或耐药的患者，可使用两性霉素B脂质制剂治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（51）对于曲霉菌感染性眼内炎患者，推荐伏立康唑口服或静脉给药全身治疗+玻璃体内伏立康唑或两性霉素B脱氧胆酸盐局部给药治疗（强烈推荐；证据级别弱）。（52）推荐治疗侵袭性曲霉菌感染性鼻窦炎时，既可采用手术治疗，也可采用两性霉素B脂质制剂或全身伏立康唑治疗，但当鼻窦存在曲霉菌真菌球时，只采用手术治疗。可能需要扩大鼻窦造口，以改善引流并预防复发（强烈推荐；证据级别中等）。（53）对于曲霉菌感染性心内膜炎患者，推荐早期手术干预并联合抗真菌治疗，以防止发生栓塞并发症和瓣膜功能失代偿（强烈推荐；证据级别中等）。推荐初始治疗采用伏立康唑或两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；证据级别低）。在手术置换感染受累瓣膜后，应考虑进行终身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。（54）对于曲霉菌感染性骨髓炎和关节炎患者，在可行的情况下，建议进行手术干预联合伏立康唑治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（55）皮肤病变可能提示发生播散性感染，推荐使用伏立康唑治疗，此外还需评估感染的主要病灶（强烈推荐；证据级别低）。（56）对于烧伤或大面积软组织创伤部位的曲霉菌病，建议进行手术清创联合抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（57）对于曲霉菌感染性腹膜炎患者，建议立即拔除腹膜透析导管，同时进行伏立康唑全身抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。（58）对于食管、胃肠道和肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑治疗并进行手术咨询，以预防并发症如出血、穿孔、梗阻或梗死（较弱推荐；证据级别低）。（59）对于肝曲霉病患者，建议使用伏立康唑或两性霉素B脂质制剂作为初始治疗用药。对于肝外、肝周胆道梗阻或局部病变耐药者，应考虑进行手术干预（较弱推荐；证据级别低）。（60）对于肾曲霉病患者，建议采用药物治疗与泌尿系统管理相结合的方式治疗。一侧或双侧输尿管梗阻时，可能情况下应当进行减压处理，并局部给予两性霉素B脱氧胆酸。肾实质疾病最好使用伏立康唑治疗（较弱推荐；证据级别低）。（61）对于非侵袭性曲霉菌感染性外耳炎患者，应对外耳道进行彻底清洗，随后局部使用抗真菌药或硼酸治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（62）建议临床医生在治疗耳部IA时延长伏立康唑全身用药时间，一般可联合手术治疗（强烈推荐；证据级别低）。（63）对于曲霉菌感染性角膜炎患者，推荐使用5%那他霉素眼用混悬液或局部伏立康唑用药治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（64）对于非移植患者的曲霉菌感染性支气管炎，可对呼吸道分泌物（一般为痰液）检出曲霉菌进行诊断，采用PCR法结合GM检测比单纯培养法敏感度要高得多（较弱推荐；证据级别低）。（65）建议在口服伊曲康唑或伏立康唑治疗时，进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。侵袭性曲霉菌病的预防性治疗5.有哪些预防性治疗推荐方案、治疗适宜人群以及如何处理突破性感染？（66）预防性治疗推荐用药包括泊沙康唑（强烈推荐；证据级别高）、伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）和/或米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）。预防用卡泊芬净也可能有效（较弱推荐；证据级别低）。预防用伊曲康唑有效，但可能受限于药物吸收和耐受性限制（强烈推荐；证据级别中等）。三唑类药物不应与其他已知具有可能同样毒性的药物（如长春花碱）同时使用（强烈推荐；证据级别中等）。（67）HSCT接受者患移植物抗宿主病（GVHD）具有发生IA的高风险，推荐采用泊沙康唑进行预防治疗（强烈推荐；证据级别高）。（68）对于慢性免疫抑制的GVHD患者，推荐在整个免疫功能低下的期间持续进行抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别高）。（69）对于接受肺移植的患者，推荐在手术后进行抗真菌预防治疗，可采用全身三唑类用药如伏立康唑、伊曲康唑或两性霉素B吸入制剂持续治疗3至4个月（强烈推荐；证据级别中等）。（70）对于肺移植接受者，若肺移植前后发现存在霉菌定植、被移植的肺存在霉菌感染、鼻窦真菌感染以及单肺移植接受者，建议采用伏立康唑或伊曲康唑全身用药治疗，而不采用两性霉素B吸入制剂治疗（较弱推荐；证据级别低）。（71）对于肺移植接受者，若使用胸腺细胞免疫球蛋白、阿仑珠单抗或大剂量糖皮质激素进行免疫抑制强化治疗，推荐重新开始进行抗真菌预防治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（72）对于实体器官移植接受者，推荐在医疗结构感染流行病学和个体风险因素评估的基础上，制定预防治疗策略（强烈推荐；证据级别低）。（73）对于突破性感染者，建议综合考虑感染进展速度、严重程度及当地流行病学情况，进行个体化治疗。原则上，推荐使用支气管镜和/或CT引导下肺周病变活检，进行积极而及时的确诊（较弱推荐；证据级别中等）。6.何时对患者进行经验性治疗？（74）对于长期合并中性粒细胞减少的高危患者，若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗真菌治疗。可选抗真菌药物包括两性霉素B脂质制剂（强烈推荐；证据级别高）、棘白菌素类（卡泊芬净或米卡芬净）（强烈推荐；证据级别高）或伏立康唑（强烈推荐；证据级别中等）。（75）对于预计短期中性粒细胞减少者（持续时间＜10天），不建议进行经验性抗真菌治疗，除非存在提示侵袭性真菌感染的指征（强烈推荐；证据级别中等）。（76）检测血清或BAL中的真菌标志物如GM或（1→3）-β-D-葡聚糖，有助于减少无症状或发热的高危患者接受不必要的抗真菌治疗比例（强烈推荐；证据级别中等）。（77）对于强烈怀疑IPA的患者，有必要在进行诊断性评估的同时尽早开始抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（78）对于疑似或已确诊的突破性IPA患者，有关唑类药物预防性治疗或经验性抑制治疗的效果尚无临床试验数据证实，但建议可改用其他类别的药物进行治疗（较弱推荐；证据级别低）。（79）对于没有进行抗霉菌预防治疗的肺移植接受者，在术后6个月内或接受免疫抑制强化治疗避免排异反应的3个月内，若出现呼吸道曲霉菌无症状定植，建议先行抗霉菌治疗（较弱推荐；证据级别中等）。（80）肺移植6个月以后，以及近期无免疫抑制强化治疗时，停用抗真菌治疗曲霉菌气道定植应慎重（较弱推荐；证据级别低）。7.如何处理慢性曲霉菌病、过敏综合征或非侵袭性综合征？（81）诊断慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）要求满足以下条件：①慢性肺部症状、慢性肺病或进展性影像学异常，如空洞、胸膜增厚、空洞周围浸润及偶有真菌球；②曲霉菌IgG抗体升高或其他微生物学证据；③没有或少见免疫功能低下，通常合并一种或多种基础肺病。其中，曲霉菌IgG抗体检测是最灵敏的微生物学试验（强烈推荐；证据级别中等）。PCR法检测痰液中曲霉菌比培养法更敏感（较弱推荐；证据级别中等）。（82）CCPA患者若无以下情形，可不进行抗真菌治疗，而是每3～6个月随访一次，即未合并肺部症状、无体重减轻或明显疲劳、肺功能无重大损伤或渐进性减弱（较弱推荐；证据级别低）。（83）CCPA患者、具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进行6个月的抗真菌治疗（强烈推荐；证据级别低）。（84）口服给药优选伊曲康唑和伏立康唑（强烈推荐；证据级别高）；对于治疗出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑作为三线治疗药物（强烈推荐；证据级别中等）。（85）治疗咯血可采用以下方法，即口服氨甲环酸（较弱推荐；证据级别低）、支气管动脉栓塞（强烈推荐；证据级别中等）或抗真菌治疗以预防复发（强烈推荐；证据级别低）。采用上述方法治疗失败者，需进行手术切除（较弱推荐；证据级别中等）（86）对于治疗失败者、三唑类耐药者和/或具有不良反应者，可给予米卡芬净（较弱推荐；证据级别低）、卡泊芬净（较弱推荐；证据级别低）或两性霉素B（较弱推荐；证据级别低）静脉给药有一定效果，疗程可能需要延长。（87）对于病灶局限、药物治疗无效（包括广泛唑类耐药烟曲霉感染或支气管动脉栓塞下仍持续性咯血）者，可选用手术切除治疗（强烈推荐；证据级别中等）。（88）对于疾病呈进展性、长期甚至需终生抗真菌治疗者，可能需要控制病情并持续检测药物毒性和耐药性（较弱推荐；证据级别低）。（89）无症状单一曲霉肿患者，以及空洞大小在既往6～24个月无进展者，应当继续进行病情观察（强烈推荐；证据级别中等）。（90）有症状者特别是严重咯血者，合并单一曲霉肿时，应当在没有禁忌症的情况下将其切除（强烈推荐；证据级别中等）。（91）不常规要求围手术期/术后进行常规抗真菌治疗，但如果术中曲霉肿破裂风险中等，建议采用伏立康唑或棘白菌素预防曲霉菌脓胸（较弱推荐；证据级别低）。（92）针对曲霉菌的IgE和总IgE水平升高，可确诊变应性支气管肺曲霉菌病，同时有助于筛查感染（强烈推荐；证据级别高）。（93）对伴有支气管扩张症或黏液阻塞的有症状的哮喘患者，除了口服或吸入糖皮质激素治疗，建议还应口服伊曲康唑，并进行治疗药物监测（较弱推荐；证据级别低）。（94）对于囊性纤维化频繁发病和/或一秒用力呼气容积（FEV1）下降者，建议在治疗药物监测下采用口服伊曲康唑治疗，并尽量减少使用糖皮质激素。如果血药浓度不能达到治疗水平，要考虑使用其他抗霉菌唑类药物（较弱推荐；证据级别低）。（95）患者存在鼻息肉伴嗜酸性粒细胞粘蛋白增多、黏液可见菌丝，同时血清抗曲霉菌IgE抗体阳性或皮肤点刺试验阳性者，推荐确诊为变应性真菌性鼻窦炎（强烈推荐；证据级别中等）。（96）对于变应性真菌性鼻窦炎患者，推荐行息肉切除和鼻窦冲洗，以控制症状并诱导缓解，但容易复发（强烈推荐；证据级别中等）。（97）推荐鼻子局部使用类固醇药物，以减轻症状并延长复发时间，特别是在手术后给药（强烈推荐；证据级别中等）。（98）对于难治性感染和/或迅速复发者，建议口服三唑类药物抗真菌治疗，而该方法仅部分有效（较弱推荐；证据级别低）。

染发剂可分为暂时性染发剂,半永久性染发剂,永久性染发剂三种.它具有改变头发颜色的作用.暂时性染发剂是一种只需要用香波洗涤一次就可除去在头发上着色的染发剂.由于这些染发剂的颗粒较大不能通过表皮进入发干,只是沉积在头发表面上,形成着色覆盖层.半永久性染发剂一般是指能耐6-12次香波洗涤才退色,半永久性染发剂涂于头发上,停留20-30分钟后,用水冲洗,即可使头发上色.由于不需使用双氧水不会损伤头发,所以近年来较为流行.永久性染发剂分为三种:植物永久性,金属永久性,氧化永久性.专家建议一年染发次数不要超过两次,患有高血压,心脏病,哮喘病等疾病的患者不宜染发,此外,准备生育的夫妻以及孕妇和哺乳期的妇女同样也不适合染发.

纤维蛋白原是止血及血块形成中至关重要的蛋白。然而在各个输注指南中，对出血患者体内纤维蛋白原应保持在何种水平，均有较大差异。日益增多的研究支持在获得性凝血障碍患者中应用纤维蛋白原进行替代治疗，其包括冷沉淀或纤维蛋白原浓缩物，依据不同机构的可获得性及授权状况，不同的临床实践中应用有所不同。纤维蛋白原浓缩物治疗已经在动物模型及临床试验中进行研究，并且均支持其在出血性患者中的重要作用。在心脏手术、产后出血及创伤等临床状况下，进行即时检测对于纤维蛋白原的替代治疗具有重要指导作用。纤维蛋白原治疗是凝血障碍性出血患者治疗的重要策略之一。美国斯坦福大学Levy教授对出血性疾病中如何补充纤维蛋白原进行综述，结果于2015年2月26日在线发表在Blood杂志上。引言纤维蛋白原是血块形成中的一种重要蛋白，为血凝块收缩提供必要的基体和网状网格。对出血患者，尤其是手术期间的出血患者，维持稳定的纤维蛋白原水平是一项重要的治疗措施。前期研究发现，补充纤维蛋白原能够恢复血块收缩力量。妊娠期体内纤维蛋白原水平升高，研究发现补充纤维蛋白原能够有效治疗产后出血。此外众多已发表或正在进行的研究，均支持在获得性凝血病中补充纤维蛋白原。尽管作为一种治疗手段，对于纤维蛋白原的补充应达到何种精确的水平，目前仍不是很明确。纤维蛋白原及相关蛋白在血块形成中的作用病例：一位62岁、体重110公斤男性患者，需行保留主动脉瓣的主动脉根部替换术，术前治疗包括抑制素及β受体阻滞剂。术中共应用了52000U肝素并随后应用250 mg鱼精蛋白进行中和。患者经验性输注4U血浆及2U血小板。在重症监护室（ICU）内，患者血流动力学稳定但伴有出血，出血量约为150ml/h。到ICU时凝血检测为：活化凝血时间120s、血小板计数115×109/L、国际标准化比值（INR）为1.3、部分凝血活酶时间为37s、纤维蛋白原为1.2g/L。问题：出血患者应如何治疗？纤维蛋白原为肝脏合成、大小为350kD的血浆糖蛋白，其是凝血酶原、纤溶酶及活化的FXIII的底物，体内半衰期为3-5天。组织损伤后，凝血酶将其裂解为可溶性纤维蛋白单体，其建立一种能够摄入红细胞进而形成血凝块的网状结构。纤维蛋白聚合物通过FXIIIa进行交联，进而提高凝块的牢固程度并防止纤维蛋白溶解。纤维蛋白原同样可以与血小板糖蛋白IIb/IIIa受体结合，以促进血小板聚集，进一步促进交联和血块的稳定性。因此，纤维蛋白原是血凝块形成、扩大及稳固的重要成分及底物。纤维蛋白原作为血浆中浓度最高的凝血因子，在大量失血及出血后，由于容量补充导致的血液稀释、血凝块形成所致的纤维蛋白原消耗或弥漫性血管内凝血等原因，常会出现低纤维蛋白原血症。因此对于出血的患者，补充纤维蛋白原以维持正常的血浆水平是保证正常血凝块形成的重要组成部分。由于其它的凝血因子水平同样减低，使得手术、创伤以及体外循环等大出血患者出现复杂的凝血性疾病。由于稀释或消耗导致的FXIII缺乏，同样可导致围手术期出血，凝血弹性描记法显示FXIII能够显著影响血凝块的牢固程度。因此，对于凝血病患者出血的治疗应为多种措施，不仅需补充纤维蛋白原，同样需强调相关的凝血异常，包括抗纤溶治疗及补充其它的凝血因子。纤维蛋白原补充的目标水平问题：对于手术及术后患者，应将纤维蛋白原增加至何种目标水平？正常纤维蛋白原水平在2-4.5g/L之间，在妊娠等特殊情况下，其水平有所增加。研究报道，在心脏手术、围产期及创伤等临床状况下，低纤维蛋白原血症是出血的高危因素。纤维蛋白原需达到何种水平取决于多种因素及临床状况，已有临床研究在探索如何更好的确定纤维蛋白原的目标水平。因为许多先天性纤维蛋白原缺乏症患者并不会出血，因此多数临床医生在活动性出血时并不行纤维蛋白原水平监测，或认为需治疗的阈值水平为1g/L。此外，只有在纤维蛋白原＜1g/L时，凝血酶原时间及活化部分凝血酶原时间等凝血指标才会受影响。之前的指南推荐创伤及术后的纤维蛋白原目标水平为1g/L，目前的研究及指南共识建议，在心血管手术、创伤及其它临床状态下，应达到更高的目标水平。即时应用血凝块强度粘弹性测量的凝血检测，取决于纤维蛋白原的浓度。在体外，达到最佳血块形成的纤维蛋白原阈值是2g/L。研究表明，手术患者纤维蛋白原的补充需达到更高水平，2013年后的欧洲创伤指南推荐在纤维蛋白原水平＜1.5-2g/L，应补充纤维蛋白原。在妊娠等其它临床状况下，需考虑到不同的治疗阈值，对于围产期患者，纤维蛋白原水平应达到5-6g/L，若＜2g/L，则预示着高的产后出血风险。检测纤维蛋白原水平对于手术期出血患者，测量纤维蛋白原水平的方式有哪些？多种测定血浆纤维蛋白原水平的方法为功能性测定，其通过分光光度或粘弹性凝块检测来确定血凝块形成。Clauss分析法通过向含枸橼酸的血浆中调加凝血酶，通过光谱分析法记录血块形成时间。血栓弹力图描记仪已日益作为手术及创伤期的即时监测设备，其通过血小板活化抑制剂来确定功能性纤维蛋白原水平。Clauss分析法检测的纤维蛋白原浓度会因直接凝血酶抑制剂影响而出现假性减低，而会因淀粉溶液而假性升高，因此光度及浊度分析方法较机械性检测方法更易受到影响。纤维蛋白原的补充在出血患者中，哪些血液制品可用于补充纤维蛋白原？在多数欧洲国家，主要使用冻干的纤维蛋白原浓缩物；在北美、英国及其它一些欧洲国家，主要应用血浆及冷沉淀。血浆目前在外伤及手术患者中广泛输注血浆，然而最新的系统综述表明，除外伤以外，在多数临床适应症中，其并不能使患者获益。一些研究报告还显示，其还可能增加输注相关的致病率。目前有多种血浆制品，包括单供者新鲜冰冻血浆（FFP）、24小时内收集冻融的血浆、5天内冻融的血浆。然而，这些均非补充纤维蛋白原的理想来源，因为纤维蛋白原的浓度可能波动在1-3g/L之间。通过输注血浆来补充纤维蛋白原同样需要较大的体积，其可能有益于外伤诱发的凝血病患者，因为这类患者的出血需要容量补充。12.2ml/kg的剂量能够提高0.4g/L的血浆纤维蛋白原的水平，33.5 mL/kg的剂量能够提高1g/L的纤维蛋白原的水平。尽管有这些数据资料，临床医生仍然应用血浆作为补充纤维蛋白原的治疗方式。最近一项针对创伤及手术中，需要输注补充纤维蛋白原的患者，将血浆与纤维蛋白原浓缩物的治疗进行比较，研究共纳入了70个输注血浆及21个输注纤维蛋白原浓缩物的观察性研究。输注血浆有效或从中获益的异质性较明显，其中28%的研究提示患者从中获益，22%的研究显示其不利于患者预后。结果表明在约50%的针对大出血及外伤患者的研究中，输注血浆能够降低患者死亡率；在手术及非大出血患者的研究中，20%患者的死亡率能够明显增加。输注纤维蛋白原浓缩物仅纳入了5个应用纤维蛋白原浓缩物同安慰剂比较的研究，70%的患者的预后得以改善。总的来讲，输注相关的循环超负荷及不能有效的提高纤维蛋白原水平等2个危险因素已阻碍血浆成为一种有效的治疗手段，纤维蛋白原浓缩物及冷沉淀在补充纤维蛋白原方面较其更加有效。冷沉淀在冻干凝血因子浓缩物出现之前，冷沉淀首先应用血友病A患者的治疗。冷沉淀的获取主要是通过对FFP在1-6℃的情况下进行融解，然后进行离心，沉淀的血浆蛋白进行重悬及再冷冻。冷沉淀包含纤维蛋白原、血管性血友病因子（vWF）及人凝血因子Ⅷ（FⅧ），其是一种重要的纤维蛋白原来源。一个单位（U）的冷沉淀含有200-250mg的纤维蛋白原。尽管每个单位冷沉淀中纤维蛋白原的浓度有所不同，对于成人，8-10U的冷沉淀是一个标准的治疗剂量。冷沉淀除补充纤维蛋白原外，还可用于缺乏vWF及FⅧ患者的治疗。由于冷沉淀是一种未经抗病毒处理的、多个供者来源的血液制品，因此在一些国家基于安全考虑，患者并不能获得。然而，几乎所有的国家均无冷沉淀的替代物。冷沉淀必须以血型相容的原则进行储存，并且在输注之前需时间来溶解及集中。因此尽管冷沉淀应用广泛，但研究及指南均严格限制其应用。若可以获得纤维蛋白原浓缩物，指南建议不予输注血浆来控制低纤维蛋白原水平相关的出血。纤维蛋白原浓缩物商品化的纤维蛋白原浓缩物是从多个供者中获取的消毒及冻干的血液制品，其经过纯化，病毒灭活及去除过程，不需要交叉配型。目前已有4种纤维蛋白原浓缩物获得批准，Haemocomplettan是唯一可在全球获得的纤维蛋白原浓缩物，并且有一些国家批准其用于因低纤维蛋白原血症引起的急性出血。纤维蛋白原剂量对于出血患者，应给以何种给药策略及检测方法？纤维蛋白原的给药剂量可基于出血程度及最初的纤维蛋白原浓度。对于可疑因低纤维蛋白原浓度及功能而导致的出血患者，因起始补充1-2g。然而，给药剂量应取决于出血状况、实验室检查及即时监测结果。在外伤及手术患者中，越来越多应用血栓弹力计/血栓弹力图（ROTEM/TEG），用于靶向补充凝血因子。在临床试验中，通过ROTEM仪器进行的FIBTEM试验已广泛运用于确定纤维蛋白原的水平及计算治疗所需剂量。最大振幅，其是最大血凝块硬度（MCF）的等效参数，其能够在TEG仪器上通过功能性纤维蛋白原分析进行检测。纤维蛋白原所需剂量的计算方法是，纤维蛋白原浓缩剂量（g）=（目标MCF值—实际MCF值）×（公斤体重/70）×0.5。依据正常的纤维蛋白原水平的不同，正常MCF值在9-25mm之间，在主动脉手术患者中，目标MCF值为22mm。在Weber算法中，若EXTEM A10及FIBTEM A10分别低于40mm及8mm时，纤维蛋白原的剂量推荐为25mg/kg；EXTEM A10＜40mm及FIBTEM A10＜6mm时，推荐剂量应增加至50mg/kg。补充纤维蛋白原具有诱发血栓栓塞事件风险。应用过多纤维蛋白原，尤其具有高的凝血酶产生时，具有提高系统性微血管血栓的风险。然而一项事后针对补充纤维蛋白原浓缩物的随机临床试验的研究报道，纤维蛋白原补充并不与止血参数的改变显著相关。一项针对猪的模型中，在应用纤维蛋白原达到600mg/kg时，并没有高凝状态及血栓形成的研究报道。评价纤维蛋白原治疗作用的临床研究哪些数据资料支持在手术、外伤及术后患者中应用纤维蛋白原补充治疗？外伤外伤患者在入院时纤维蛋白原水平减低常提示预后欠佳。补充纤维蛋白原，尤其是应用浓缩物进行补充，已日益成为外伤诱发的凝血病的止血治疗措施。然而低血容量患者最初需通过大量输注血浆以恢复血容量。其它的治疗包括测定纤维蛋白原水平、补充特定量的纤维蛋白原、抗纤溶治疗及手术治疗等。纤维蛋白原及其它因子的浓缩物，已被广泛研究并报道应用于手术及创伤中，作为一种治疗出血的处理方案。在一项针对131例患者的回顾性报告结果显示，应用纤维蛋白原浓缩物及凝血酶原复合物进行目标引导的凝血处理较创伤严重度评分能够更好的改善生存率。另一项回顾性分析发现，601例接受FFP而非浓缩物治疗的患者，其较60例接受纤维蛋白原浓缩物及凝血酶原复合物治疗的外伤患者，具有更大的红细胞及血小板浓缩物输注需求。一项针对144例具有大的钝性外伤患者的前瞻性研究，同样报道接受凝血因子浓缩物的患者与输注FFP患者相比，前者具有纠正凝血病及减少红细胞及血小板输注，并且更少的患者发展为多器官衰竭。然而另一项针对294例外伤患者的回顾性分析发现，输注纤维蛋白原浓缩物并未降低总死亡率。目前欧洲指南对于处理因外伤出血、纤维蛋白原水平在1.5-2g/L的患者，建议首先补充纤维蛋白原浓缩物3-4g，并通过实验室检测结果来指导之后的应用剂量。目前有多个正在进行的试验，用于指导外伤患者纤维蛋白原浓缩物的补充方案。此外，我们同样需考虑其它多种治疗途径，包括使用抗纤溶药物等。心血管手术因为合并有心肺旁路、组织损伤及稀释性改变等多种凝血缺陷，心血管手术患者常合并有出血。影响这类患者出血的因素有很多，包括再手术、手术程序、心肺旁路时间、肾功能不全及其它相关因素。此外，心脏手术患者具有与弥漫性血管内凝血（DIC）相一致的止血改变，如D-二聚体增加、纤维蛋白原减低、PT及APTT延长、血小板减低及低抗凝血酶水平等。研究报道，对于冠状动脉旁路移植术，术前纤维蛋白原水平是术后出血及需要出血的独立预测因素。术前纤维蛋白原水平低于3g/L时，术中失血量明显增加并且术后需要输血。一项针对1956例接受心脏手术患者的前瞻性、观察性研究发现，纤维蛋白原较低患者的广泛出血明显增加。研究建议输注异基因血液制品以补充纤维蛋白原，从而减少出血。一项针对61例体外循环后出血患者的研究发现，与安慰剂相比，对于一半的患者，术前输注纤维蛋白原浓缩物能够避免术后输血。其它前瞻性及回顾性的心脏手术研究均表明，纤维蛋白原浓缩物能够减少术后出血及异基因血液制品输注。产科出血产后出血（PPH）是妇女死亡的重要原因之一并且已成为临床试验的研究焦点。严重、持续性PPH的定义为：采用缩宫素及子宫按摩等止血措施后，产后24h的活动性出血量仍大于1000ml。多个研究报道表明，纤维蛋白原是PPH及严重PPH的重要预测因子，低纤维蛋白原水平与PPH进展有关。低纤维蛋白原水平及FIBTEM值，意味着更长时间的出血、需要侵袭性操作、更长时间的输血依赖及需更早的输血。一项128例需要输注前列腺素以促进子宫收缩的PPH患者，其中50例为严重PPH，其具有更低的纤维蛋白原水平及更长的PT。纤维蛋白原是唯一与严重PPH相关联的实验室参数，纤维蛋白原每减低1g/L，其风险性增加2.63倍。纤维蛋白原＞4g/L的阴性预测值为79%，纤维蛋白原≤2g/L的阳性预测值为100%。一项纳入严重PPH、非严重PPH及无症状对照组等3组女性患者的病例对照研究显示，纤维蛋白原＜2g/L是严重PPH风险性增加的独立相关因素。另一项报告显示，纤维蛋白原＜2g/L预测严重PPH的特异性达99%。进一步研究发现，对于低纤维蛋白原血症的PPH患者，纤维蛋白原浓缩物治疗具有重要作用。纤维蛋白原＜2g/L的患者常具有严重的出血，在这种情况下，可以与纤维蛋白原浓缩物进行快速治疗而无需血型匹配。已有研究在探讨，早期应用纤维蛋白原浓缩物进行治疗是否可以减少PPH患者的血液输注。初步研究发现，其可以减少异基因血液制品的输注。整形外科手术整形外科手术常合并有血液丢失、稀释性凝血病及纤维蛋白聚合作用受损。一项针对66例患者的前瞻性研究发现，补充纤维蛋白原浓缩物可能保持凝块的牢固性。另一项针对接受颅骨连接修补手术的儿童患者研究显示，反复补充纤维蛋白原浓缩物能够在不予输血的情况下达到止血作用。总结纤维蛋白原是预防及治疗出血中的一种重要的止血蛋白，纤维蛋白原水平最好通过冷沉淀及商品化的纤维蛋白原浓缩物进行补充。日益增多的研究在探讨，应用纤维蛋白原做为获得性凝血病的治疗靶点。治疗出血患者应该采用多种方式，包括补充其它的凝血蛋白、抗纤溶药物、红细胞及血小板等血液制品输注。对于凝血障碍性出血，纤维蛋白原浓缩物是一种重要的治疗选择，其可以减少异基因血液制品输注。未来仍需要多中心研究确定，不同的临床情况下纤维蛋白原治疗的最佳剂量及靶向阈值。

发表者：李晓3人已访问收藏 由于我科近年来开展全套MDS检测给病人带来方便；前来受检病人较多，但部分病人对程序不熟悉遇到一些麻烦：现将标准程序通报如下： 1.已经在其他医院排除其它可能引起血细胞减少疾病的患者按以下步骤； 上海市第六人民医院血液内科李晓 电话24058336约定某周2上午全套骨穿； 约定当天上午9点半以前（最迟不晚于10点）到六院南大楼6楼血液科进行骨穿；骨穿前付费，医保全额报销； 当天下午1点到门诊10楼A区10号诊室由医生加号复习其他医院既往病历，确定是否需要增补检测项目； 骨穿后14天（2周后）的周2下午挂号到上述门诊地点取全套报告，并听取李晓专家的诊断和治疗意见； 注意：来骨穿时带好既往病史；如血色素低于6克，血小板低于两万不要进行本套检测，一来路上危险；二来如果骨穿前我院查见血象太低将不会进行全套检查；病人白白来回来回奔波； 2.尚未在其他医院排除其它可能引起血细胞减少疾病的患者按以下步骤； 周二下午门诊按上述方法加号看看病人是否倾向MDS诊断； 如倾向MDS诊断者安排短期内入院； 入院1--2周内排除其他疾病，出院前完成MDS骨穿全套检查； 出院2周后周2下午挂号或加号看结果并听取医生诊疗意见； 科室联系电话 24058336 或021-64369181--58336； 以上通报仍有不清楚之处可好大夫联系:

全网发布：2015-01-26 11:03发表者：李晓3人已访问收藏近期发现一些不正规地西他宾治疗造成病人严重并发症，疗效难以判定和对治疗丧失信心的病例：特说明解释如下：1.不是所有MDS病人都适合地西他宾治疗；一般推荐RAEB1以上的病人，或者RCMD有向高危进展趋势（有7号或复杂染色体异常的病人）；或RCMD合并难治的血小板白细胞减少的病人；有移植指证的病人在找到合适供体之前也可采用地西他宾以免疾病进展；上海市第六人民医院血液内科李晓2.地西他宾目前还是全自费的，但如果病人属于医保范畴，住院期间其他费用可以报销；3.地西他宾4疗程的反应率月50--60%；完全缓解约30%；有反应的病人长期停药后仍有复发可能；4.由于地西他宾属于去甲基化治疗，是通过恢复病人体内的抑癌基因活性而起作用的，在克隆细胞被抑制，正常细胞尚未正常生长前有较长的骨髓抑制期，血小板白细胞低，所以第一第二疗程容易出血感染，也还不一定能看到疗效；5.因此决定用地西他宾治疗的病人应该到有经验的医院（如我院血液科已完成150余例MDS地西他宾治疗）和医生处进行治疗；以保证第一疗程后住院观察处理防止出现意外；这些医院会在第三疗程前复查骨穿以判断是否有必要继续用药；6.由于这些有经验的医院病例较多可以采用两人拼用一支地西他宾的方法，疗效与单用一样（已有治疗经验发表），但费用节省一半；本来两个疗程的费用实际可用到4个疗程；给病人和家属带来福音；总之，我们希望地西他宾这个在国际上广泛应用，明显延长了那些不能移植和不选择移植的高危MDS病人生存期的药物在我国能够被正确合理的应用，给MDS患者更多的治疗选择；上海第六人民医院血液科 2015.1.21

近期发现一些不正规地西他宾治疗造成病人严重并发症，疗效难以判定和对治疗丧失信心的病例：特说明解释如下： 1.不是所有MDS病人都适合地西他宾治疗；一般推荐RAEB1以上的病人，或者RCMD有向高危进展趋势（有7号或复杂染色体异常的病人）；或RCMD合并难治的血小板白细胞减少的病人；有移植指证的病人在找到合适供体之前也可采用地西他宾以免疾病进展； 2.地西他宾目前还是全自费的，但如果病人属于医保范畴，住院期间其他费用可以报销； 3.地西他宾4疗程的反应率月50--60%；完全缓解约30%；有反应的病人长期停药后仍有复发可能； 4.由于地西他宾属于去甲基化治疗，是通过恢复病人体内的抑癌基因活性而起作用的，在克隆细胞被抑制，正常细胞尚未正常生长前有较长的骨髓抑制期，血小板白细胞低，所以第一第二疗程容易出血感染，也还不一定能看到疗效； 5.因此决定用地西他宾治疗的病人应该到有经验的医院和医生处进行治疗；以保证第一疗程后住院观察处理防止出现意外；这些医院会在第三疗程前复查骨穿以判断是否有必要继续用药； 6.由于这些有经验的医院病例较多可以采用两人拼用一支地西他宾的方法，疗效与单用一样（已有治疗经验发表），但费用节省一半；本来两个疗程的费用实际可用到4个疗程；给病人和家属带来福音； 总之，我们希望地西他宾这个在国际上广泛应用，明显延长了那些不能移植和不选择移植的高危MDS病人生存期的药物在我国能够被正确合理的应用，给MDS患者更多的治疗选择； 上海第六人民医院血液科 2015.1.21