东莞市滨海湾中心医院心血管内科科普号

失眠是指患者对于睡眠时间或睡眠质量不满足，并影响日间社会功能的一种主观体验。临床常见的失眠类型包括： (1)睡眠潜伏期延长：入睡时间超过 30 min； (2)睡眠维持障碍：夜间觉醒次数 ≥ 2 次或凌晨早醒； (3)睡眠质量下降：睡眠浅、多梦； (4)总睡眠时间缩短：通常少于 6 h； (5)日间残留效应：次晨感到头昏、精神不振、思睡、乏力等。 国际睡眠障碍分类第 3 版(ICSD-3)提出病程 ≥ 3 个月称为慢性失眠障碍，病程

中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组，中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血脂异常是心血管系统最重要的危险因素之一。大量临床研究证实，应用他汀类药物降低胆同醇水平可以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发生率与致死致残率。然而近年研究显示，血脂异常患者即使经过大剂量他汀强化降胆固醇治疗后仍面临很高的心血管剩留风险1，而在 2 型糖尿病、肥胖、代谢综合征和(或)心血管病患者中，甘油三酯(TG)升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低是构成心血管剩留风险的主要血脂异常表型2。因此，在关注高胆固醇血症的危害性以及强调他汀类药物在心血管疾病防治中基石地位的同时，亦应充分重视对 TG 增高等其他类型血脂异常的筛查和干预。为提高国内广大临床医生对 TG 增高及心血管剩留风险的重视程度，推动高 TG 血症的规范化管理，中华医学会心血管病学分会循证医学评论专家组会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织相关领域的专家制定本共识。 高 TG 血症的流行病学现状 美国健康与营养调查研究(national health and nutrition examination survey，NHANES)调查数据显示3，美国成年人血 TG 水平 ≥ 1.70 mmoL/L(1 mmol/L = 88.5 mg/dl)者高达 3l%。TG ≥ 2.26 mmol/L 和 ≥ 5.60 mmol/L 者分别占 16.2% 和 1.1%。在欧洲和加拿大共 12 个国家进行的血脂异常国际研究则发现，经过他汀类药物治疗后，高危和低危受试者中高 TG 血症患者的比例仍高达 39.2% 和 34.4%4。近年来以我国人群为基础的流行病学调查研究也有相似发现。2002 年中国居民营养与健康状况调查结果显示，我国 ≥ 18 岁人群高 TG 血症患病率为 11.9%5。北京地区 1992—2002 年间 35—44 岁青年人 10 年间 TG 水平平均升高 50.3%，高 TG 血症患病率由 1992 年的 13.3% 升至 2002 年的 30.2%.增幅 127.1%6。然而另一项针对北京居民的调查却发现 TG 异常的知晓率仅为 13.95%7。上述资料提示，我国居民中高 TG 血症的流行趋势非常严重，其防治工作亟待加强。 TG 增高与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系 1 TG 的致动脉粥样硬化作用 TG 在血中处于脂蛋白的核心并以脂蛋白形式运输。在各种脂蛋白中，乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)及其残粒 TG 含量较高，被统称为富含 TG 脂蛋白。TG 轻至中度升高常反映乳糜微粒和 VLDL 残粒增多，这些残粒脂蛋白由于颗粒变小，可能具有直接致动脉粥样硬化作用。但也有研究提示，TG 升高很可能通过影响低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的结构而发挥致动脉粥样硬化作用8。 现有研究提示，TG 增高与心血管疾病之间可能存在密切关系。前瞻性心血管 Muster 研究(prospective cardiovascular muster study，PROCAM)、空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(air force/texas coronary atherosclerosis prevention study，AFcAPS/TexCAPs)、哥本哈根男性研究(copenhagen male study，CMS)等研究表明，高 TG 血症与冠心病和(或)脑卒中独立相关9,10,11。一项对 13 953 例 26～45 岁青年男性的长期随访研究发现，与基线 TG 水平处于最低五分位数的受试者相比，TG 水平在最高五分位数的受试者心血管事件风险增高 4 倍，校正包括 HDL-C 在内的其他危险因素后，此相关性仍有统计学意义12。 TG 增高与糖尿病患者微血管并发症之间也存在密切关系。TG 增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要危险因素，并可能促进白蛋白尿以及糖尿病肾病的发生发展13。英国前瞻性糖尿病研究(the UK prospective diabetes study。UKPDS)结果提示，高 TG 与 2 型糖尿病患者发生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的风险独立相关14。 2 TG 增高是心血管系统剩留风险的重要组分 在他汀治疗有效降低 LDL-C 后。TG 增高成为心血管病剩留风险的重要组分。治疗达新目标研究(treating to new targets，TNT)显示。强化他汀治疗仪能使心血管风险进一步降低 22%15。而普伐他汀或阿托伐他汀在心肌梗死溶栓治疗中的评价和影响研究(pravastatin or atorvastatin evaluationand infection therapy--thrombolysis in myocardial infarction 22。PROVE IT-TIMI 22)中，即使他汀治疗使 LDL-C 得到最佳控制(

神经症(cardiac neu~sis)是心内科门诊的常见 病，约占有心血管病症状病人的10％I1】。 然而，在繁忙的 日常医疗实践工作中，有相当高比例的心脏神经症患者未 被临床医生所认识和重视。中、老年心脏神经症患者被误 诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)、心绞痛，青、 壮年患者被误诊为病毒性心肌炎后遗症，也有的被认为是 “无病”、“思想病”或。神经衰弱”等，因而给予患者 与心脏神经症毫不相关的治疗，甚至进行一些完全无必要 的、昂贵的或“大包围式”的检查和化验。这既贻误了病 情，耗费了医疗资源，叉加重了病人的经济负担。 那么， 什么是心脏神经症?如何诊断?怎样治疗?下面浅谈作者 的认识和体会。 2诊治体会 心脏神经症是指心血管系统正常的人自认为有心血管 病的症状，据此以有关症状为主诉，疑虑自己患了某种器 质性心脏病的一种临床神经综合征I I。也就是说，病人心 脏正常却疑有“病”，且这种疑病心理不是一般的担心， 而是到了神经症的地步。临床医生应认识到心脏正常不等 于就是“无病 。据笔者观察，相当部分的心脏神经症患 者，其思想负担和精神上所受到的“心脏病”的痛苦和折 磨有时比器质性心驻病患者还严重。 2．1 心脏神经症的临床裹现 心脏神经症病人临诊时所诉的心血管病症状众多，但 细心分析，会发现其诸多的症状之间缺乏内在的联系，症 状多变而分散 不符合某一拟定的器质性心脏病的病因、 生理病理、病情发生、发展和演变的规律，即不能用某一 拟定的器质性心脏病击理解和解释其症状和表现。例如． 病人有“心前区痛、手臂麻木”、 “心电图示有偶发期前 收缩和(或)sT-T改变”。诚然，上述症状和表现很易使 人联想到冠心病心绞痛的可能。但认真分析鉴别，会发现 心脏神经症病人的这种“心前区痛 和“手臂麻木”不具 有冠心病心绞痛病人那些“痛”的特点，即胸痛的部位、 性质、持续时间、发作诱因和缓解方式均不具有冠心病心 绞痛的特点．心电图上 T的改变也没有冠心病心绞痛发 生的特征，缺少或设有冠心病的危险(易患)因素。至于常 常伴随出现的“失眠、头晕、头痛、掌心出汗、皮肤潮 红、肌肉跳动、全身发抖 等分散而多变的症状．就更不 是诊断冠心病心绞痛所必备的依据了。叉比如， “心跳、 心慌、气促、呼吸困难 可以是急性或慢性风湿性心脏病 或病毒性心肌炎心功能失代偿时出现的症状，但器质性心 畦病心力衰竭时的气促和呼吸困难往往与心驻负荷有关， 即体力活动增加时气促和呼吸困难加重，而心脏神经症病 人却相反，体力活动时， “气促 和“呼吸困难”反而会 减轻或消失；而心电图上可能出现的“偶发期前收缩”和 (或)非特异性的盯-T改变，更不应简单地说成是“心肌 炎”或其“启遗症”所引起。所以，心脏神经症病人心血 管病的症状多，分散而多变，症状之间无内在的因果联系 是其最突出的表现特征。 就诊时，心脏神经症病人常表现出不同程度的焦虑、 抑郁、神经过敏、忧心忡忡、神情紧张，反应异常，疑虑 患器质性心脏病，担心病治不好，怕有意外和危险。询问 病史中会发现病人对心脏病缺乏认识；其发病多与工作、 学习和生活压力过大，家庭和(或)人际关系紧张，环境刺 激和(或)精神剖伤而患者叉未能正确处理、对待有关。这 种神经症状的表现突出，主诉多，且常反复。是本病的叉 一特点。 2．2 体格植童所见 心脏神经症病人无相关的器质性心脏病的阳性体征。 常规心血管病的辅助检查，如心电图(包括动态和负荷心 电图)、UCG和x线检查示心脏正常或无特异性病变。 通常情况下，根据以下三点主要依据：①心血管病主 诉症状多；②神经系统症状表现突出；@常规心血管病的 辅助检查如X线、心电图、UCG示心脏正常或无特异性改 变．即可作出心脏神经症的诊断。当然，在作出心脏神经 症诊断之前，须注意不要把器质性心脏病误诊为心脏神经 症；也要注意器质性心脏病合并心脏神经症的可能。前者 的体格检查和实验室检查有明确的心脏器质性病变，而后 者则既有器质性心脏病的病变，又有心脏神经症的症状表 现。 2．3 心脏神经症的治疗 心理治疗、体力活动和体育锻炼以及药物治疗是目前 治疗心脏神经症的主要方法。 2．3、1 心理沽疗 这是治疗心脏神经症的主要方法。如上 所述 疑虑自己患器质性心脏病，担心出意外和危险是心 脏神经症病人的主要困惑。所以，“你患的不是器质性心 脏病”， “不会有生命危险和不会出意外”， 。病是完全 可以治愈的 这个中心话题，一定要反复和病人说明并解 释清楚。要关心和尊重病人，留心倾听病人对其病情的陈 述。了解其病的症状、诱因、发展变化及就医和既往治疗 情况，针对性地做好病人的思想工作；解善病人的疑问， 解释其所担心的实验室检查结果方面的一些问题，以提高 病人对心脏神经症的认识。在疾病的治疗过程中，病者的 思想和病情也会有反复，要注意发现，加以重视，帮助解 决克服，以利病情顺利康复。只要心脏神经症患者认识和 相信自己患的不是器质性心脏病，和医者合作，那么心脏 神经症就能治愈 否则，难以取得理想的疗救。 2．3．2 体力活动和俸育锻炼体力活动和体育锻炼有利于 改善心脏神经症病人已经“紊乱了”的神经功能，也是检 测心理治疔疗效的指标之一 若心脏神经症病人敢于去活 动和锻炼，表明他对自己的病已有了正确的认识．不那么 担心其“心脏病”和危险了。体力话动和体育锻炼包括： 家务劳动、户外散步、跑步、爬山、旅游、游泳、球类、 太报拳、气功等。选择何种体力活动和体育锻炼．可因病 人情况的不同而异。总之：一是要参与，二是要坚持，三 是适应后要逐渐增加运动量和时间，以期获得更佳的疗 效 同时，要养成良好的生话习惯，戒烟、酒。 2 3．3 药物涪疗常用于治疗心脏神经症的药物有：①镇 静、安定及抗焦虑、抑郁药；②营养调节神经功能药；③ B受体阻滞药；@抗心律失常药。药物主要是对症治疔， 改善减轻患者的不适症状。如病人胸闷、焦虑、抑郁，可 选用三氟噻吨一四甲蒽丙胺合荆(黛安神)“’、阿普唑仑． 氟西汀或中药制剂如灵芝胶囊、乌灵胶囊、力加寿、剌五 加等；失眠、头痛者可选用地西泮、艾司唑仑、唑吡坦 等；心率快、精神紧张、交感神经兴奋为主者．可选用B 受体阻滞药如卡维地洛、美托洛尔、比索洛尔15I；偶发期 前收缩及心悸、心慌者，一般可不必治疗，只要向病人解 释清楚即可，有频发期前收缩者可适当选用普罗帕酮、莫 雷西嗪或胺碾酮等 一旦病情改善即应停药．不必长期使 用。用药的原则是}抓住患者1个一2个较突出的症状，针 对性地用药以控制，切忌大包围式的面面俱到地用药，取 得疗效后，逐渐减量，最后停药 病人甩药后症状迅速明 显改善，会坚定病人治病的信心，增加对医生的信任，为 日后医疗方案的实施和病人的康复打下基础。 3 小 结 随着科学技术的飞速发展以及生活水平的日益提高， 人们承受来自各方面的心理压力也逐渐增多，使心脏神经 症的发病率有增高的趋势。而临床医生，尤其是基层医 生，对此尚缺乏足够的重视．以致本病的及时诊断率尚有 待提高。根据以上介绍，诊断本病的三点主要依据为：① 心血管病主诉症状多；②神经系统症状表现突出；③常规 心血管病的辅助检查如x线、心电图、UCG示心脏正常或 无特异性改变。确诊的心脏神经症患者只要接上述治疗原 则坚持治疗一段时间，该病即可逐渐好转乃至最后治愈。

国家卫生计生委合理用药专家委员会， 中国医师协会高血压专业委员会 一、高血压流行及治疗现状 高血压流行现状 随着社会经济的发展和居民生活方式的改变， 慢性非传染性疾病（ 简称慢性病） 已成为影响我国乃至全球居民健康的重大公 共卫生问题， 而高血压是患病率较高的慢性病之一， 也是心脑血管疾病最重要的危险因素。 据世界卫生组织（ WHO） 统计资料显示， 2012 年全球心血管病死亡人数为 1700 万， 占慢性病死亡人数的 46%， 其中高血压并发症死亡 940 万， 已成为影响全球疾病负担的首要危险因素。 2011 年世界银行《 创建健康和谐生活遏制中国慢病流行》 报告指出：慢性病已经成为中国的头号健康威胁。 在每年约 1030 万例不同原因导致的死亡患者中， 慢性病所占比例超过 80%， 其中心脑血管疾病死亡位居慢性病死因首位， 50% ～ 75% 的卒中和 40% ～ 50% 的心肌梗死的发生与血压升高有关。 2010 ～ 2040 年， 每年如果能够使心血管病死亡率降低 1%， 相当于每年创造 2010 年国内生产总值 15% 的经济收益（ 2.34 万亿美元）， 而如果心血管病死亡率下降 3%， 每年经济收益将达到 2010 年国内生产总值的 34%（ 5.4 万亿美元）。 相反， 如果不能有效应对慢性病， 这些疾病势必将加剧可以预见的人口老龄化以及劳动力人口降低所造成的经济和社会影响。 自新中国成立以来， 1959 年、 1979 年、 1991 年我国分别开展的 3 次针对 15 岁及以上居民高血压流行状况的调查， 2002 年的中国居民营养与健康状况调查， 2004 ～ 2013 年中国慢性病及其危险因素监测的 4 次现场调查和 2010 ～ 2012 年的中国居民营养调查等均获得了大量高血压患病及控制数据。 这些资料显示， 我国成人高血压患病率不断升高， 已由 1959 年的 5.11% 升至 2002 年的 17.65%， 最新发布的《 中国居民营养与慢性病状况报告（ 2015）》 显示， 2012 年我国 18 岁及以上居民高血压患病率为 25.2%， 男性高于女性， 城市高于农村， 估计目前我国成人高血压患者约为 2.6 亿 ； 与 2002 年相比， 高血压患病率明显上升， 农村地区增长更加迅速。 但我国成人高血压患病知晓率仅为 46.5%， 治疗率为 41.1%， 控制率为 13.8%。与此同时， 高血压危险因素（ 如吸烟、 过量饮酒、高盐和高脂食物摄入、 活动不足、 超重和肥胖及总胆固醇升高等） 在人群中普遍存在， 并且不断升高或居高不下， 成为高血压、 心肌梗死和卒中等心脑血管疾病的潜在威胁。 而美国 2011 ～ 2012 年的高血压知晓率、 治疗率和控制率已分别达到 82.7%、75.6% 和 51.8%。 与发达国家相比， 我国居民的高血压患病人数多， 虽然近年来高血压知晓率、 治疗率和控制率有所提高， 但仍处于较低水平， 高血压控制率地区差异较大， 为我国慢性病预防控制形势带来极大挑战。 为了有效控制慢性病， 2013 年 WHO 颁布了《 全球非传染性疾病预防控制行动计划（ 2013 ～ 2020）》、我国十五部委联合颁布了《 中国慢性病防治工作规划（ 2012 ～ 2015）》，旨在通过多领域、多部门合作，控制慢性病危险因素增长， 遏制或降低慢性病发生率和死亡率， 降低慢性病造成的疾病负担。 因此，为了加强我国居民高血压的防治工作， 应多部门参与制定相关政策， 如制定降低低钠盐的价格、 食品添加食盐量限制、增加体育锻炼设施和改善环境等，提倡全民健康生活方式， 降低高血压危险因素的流行水平 ； 大力提倡通过医疗机构首诊测血压和居民健康体检加强高血压患病的筛查， 提高居民高血压患病知晓率， 以便早发现、 早诊断、 早治疗 ； 在药物治疗方面应充分发挥大医院对基层医疗机构的指导作用， 规范高血压药物治疗流程， 在不断提高基层卫生服务机构专业技术人员数量和技术水平的同时， 进一步加强基本公共卫生服务中高血压患者的健康管理和规范治疗， 提高高血压合理用药水平以及高血压控制率。 基层高血压用药现状 我国高血压控制现状极为严峻。 2002 年的调查结果显示， 我国高血压患病知晓率为 30.2%， 治疗率为 24.7%， 控制率为 6.1%， 仍处于较低水平。基层社区是高血压防控的主战场， 基层医疗卫生人员对抗高血压药物的合理使用对于改善高血压防治状况意义重大。 通过对 2005 ～ 2010 年纳入项目管理的来自近 1000 个社区的 25 万例在社区接受治疗管理的高血压患者相关情况的统计分析发现，在 9 万余例接受药物治疗的患者中， 近 6 万例患者接受联合用药治疗。 就总体用药而言， 利尿剂使用比例最高（ 56.0%），其余依次为中枢性降压药（ 38.3%）、 钙通道阻滞剂（ calcium channel blockers， CCB， 36.8%）、 血管扩张剂（ 26.5%）、 血管紧张素转化酶抑制剂（ angiotensinconverting enzyme inhibitors， ACEI， 24.5%）、 β 受 体 阻 滞 剂（ 10.4%）、 血管紧张素受体阻断剂（ angiotensin receptor blocker， ARB， 4.1%）。 就单一用药而言，CCB 使用比例为 54.3%，ACEI 为 5.3%，β 受体阻滞剂为 7.7%。 当单药控制血压效果不理想时， 患者需要采用两种或多种降压药物联合治疗。资料分析显示， 二联用药比例最高为利尿剂＋中枢性降压药（ 61.4%）， 三联用药比例最高为血管扩张剂＋中枢 性降压药＋利尿剂（ 69.2%）（ 图 1）。 现行高血压防治指南主张， 联合用药应避免使用同一类药物。值得注意的是， 分析结果显示， 在接受两种药物联合治疗的高血压患者中， 有 1.1% 的患者实际上使用的是同一类药物； 在三联用药的患者中， 有 0.9% 的患者所用药物中有两种是同一种类。 高血压联合用药的问题还需引起注意。 分析结果还显示， 在社区高血压人群中， 近 50% 的患者应用单片复方制剂， 其中传统复方制 剂使用比例较高（ 87.2%）， ACEI ＋利尿剂所占比例为 12.8%， 余不足 1%（ 图 2）。 我国传统固定复方制剂是多种降压药物的组合， 符合目前关于降压药物理念。 而且这些药物价格低廉， 服用方便， 在基层有广大的适应人群。 当然， 部分药物含有一定的中枢性降压药， 如可乐定、 利血平等， 安全问题不容忽视。 尽管 2013 年欧洲心脏病学会（ ESC）高血压指南指出中枢性降压药和 α 受体阻滞剂也是有效的抗高血压药物， 但仍需大规模的研究证实其对预防心脑血管疾病的作用以及安全性。我国社区医疗机构高血压控制率仅为 25%，较低的控制率与基层医生的用药习惯、 药物选择等也有一定关系。 提示， 国家和行业组织应进一步有组织、 有计划地针对基层医生开展培训， 使基层医生能够及时了解和掌握现行指南， 提升高血压防治一线医务人员的防治技能。 高血压等级医院药物治疗现状 近 10 余年在中华医学会心血管病学分会以及中国医师协会高血压专业委员会的指导下， 对我国不同城市的等级医院高血压或伴糖尿病的患者进行现状以及用药状况的调研， 其中包括 TRIP 研究、 CONSIDER 研究等，结果显示，高血压确实是一种多种因素并存的疾病，血压控制不良及控制率较低在某种程度上与临床药物治疗有关。 CONSIDER 研究发现， 高血压合并高脂血症及糖代谢异常者占 23.6%， 4.5% 的患者缺血性脑血管病的 10 年发病风险高于 20%。 医保患者血压控制率为 53.9%。 药物使用包含 CCB、ACEI、 ARB 以及利尿剂和 β 受体阻滞剂 5 类， 联合治疗比例仅为 23%。 TRIP 研究纳入 32 004 例高血压患者， 结果显示， 低危及中危高血压患者占 16.0%， 高危和极高危患者分别占 48% 及 36%。 其中 50.0% 的患者伴不同程度的靶器官损伤， 49% 的患者伴高血压相关临床疾病。 以血压＜ 140/90 mmHg 为高血压患者的靶目标， 全部高血压患者的达标率仅为 26.8%， 冠心病、 糖尿病、 肾病及卒中的控制率分别为 27.7%、30.0%、 25.4% 及 21.3%。 总 体血压控制率不足 30%， 调查发现， 在这些高血压患者中， 11.7% 未接受治疗， 69.3% 使用单药治疗，30.7% 采用联合治疗， 其中 CCB、 ARB 是单药治 疗中使用最多的药物， 但在未达标的单药治疗中增加剂量的很少， 联合治疗的比例不足 40%， 这些都限制了血压的达标率， 因此， 合理和规范化使用降压药物是高血压管理的重要环节， 也是本指南撰写的主要目的。 二、高血压药物分类 抗高血压药物作用于血压调节系统中的一个或多个部位而发挥作用， 故可根据药物主要作用部位 的不同进行药理学分类， 此外还包括具有协同降压机制的固定复方制剂。 利尿剂 肾小管是利尿剂作用的重要部位，可根据药物作用的不同部位分为以下 4 类 ： 碳酸酐酶抑制剂 ： 乙酰唑胺可通过抑制碳酸酐酶， 减少近曲小管上皮细胞内 H + 的生成， 抑制 H + -Na + 交换， 促进 Na + 排出而产生利尿作用。但由于受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响， 该类利尿剂作用弱， 现已少作利尿药使用。 噻嗪类利尿剂 ： 主要抑制远曲小管的 Na + -Cl- 共同转运载体， 影响尿液的稀释过程， 产生中等强度的利尿作用。 根据分子结构又可分为噻嗪型（ thiazide-type） 利尿剂（ 如吲达帕胺、 氯噻酮） 和噻嗪样（ thiazide-like） 利尿剂（ 如氢氯噻嗪和苄氟噻嗪）。 这两类药物除了均具有磺胺基团可抑制碳酸酐酶活性外， 其他框架结构存在很大差异。 髓袢类利尿剂 ： 选择性地阻断髓袢升支粗段的 Na + -K + -2Cl- 共同转运载体， 抑制肾对尿液的浓缩过程， 产生强大的利尿作用。 保钾利尿剂 ： 螺内酯通过拮抗醛固酮， 间接抑制远曲小管远端和集合管段的钠通道的 K + -Na + 交换， 排钠保钾而产生低效利尿作用 ； 氨苯蝶啶则直接抑制该段的钠通道而利尿。 阿米洛利可抑制该段的 H + -Na + 交换而排 Na + 。 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 （ renin-angiotensin-aldosterone system， RAAS） 抑制剂 主要包括 ACEI、 ARB 和肾素抑制剂 3 类药物。ACEI 降低循环中血管紧张素（ angiotensin，Ang） Ⅱ水平， 消除其直接的缩血管作用 ； 此外，其降压作用还可能与抑制缓激肽降解、 促进 Ang1-7 的产生有关。 ARB 阻断通过血管紧张素转化酶（ angiotensin-converting enzyme， ACE） 和其他旁路途径参与生成的 Ang Ⅱ与 Ang Ⅰ型受体相结合， 发挥降压作用。 肾素抑制剂能够抑制血管紧张素原分解产生 Ang Ⅰ， 降压疗效与 ACEI、 ARB 比较无优势， 应用受限。 直接肾素抑制剂是通过抑制肾素的活性发挥降压作用， 但目前尚未在我国上市。 钙通道阻滞剂 根据其化学结构和药理作用可分为两大类 ： ①二氢吡啶类 CCB ： 主要作用于血管平滑肌上的 L 型钙通道， 发挥舒张血管和降低血压的作用 ； ②非二氢吡啶类 CCB ： 对窦房结和房室结处的钙通道具有选择性， 其扩张血管强度弱于二氢吡啶类 CCB， 但是负性变时、 降低交感神经活性作用是二氢吡啶类 CCB 不具备的。不同制剂的二氢吡啶类 CCB 作用持续时间、对不同血管的选择性及药代动力学不同， 其降压效果和不良反应具有一定差异。 肾上腺素能受体阻滞剂 β 受体阻滞剂 通过选择性地与 β 受体结合产生多种降压效应， 如降低心输出量、 减少肾素释放及中枢交感神经冲动等。 根据对 β1 受体的相对选择性， β 受体阻滞剂可分为 ： ①非选择性 β 受体阻滞剂 ； ②选择性 β1 受体阻滞剂 ； ③非选择性、作用于 β 和 α1 受体的阻滞剂。 还可分为脂溶性或水溶性， 以及具有或不具有内在拟交感活性等类型。 各种 β 受体阻滞剂在药理和药代动力学方面相差较大。 α1 受体阻滞剂 该类药物选择性阻滞血液循环或中枢神经系统释放的儿茶酚胺与突触后 α1 受体相结合， 通过扩张血管产生降压效应。 交感神经抑制剂 中枢性降压药 以可乐定和甲基多巴为代表， 激活延脑中枢 α2 受体， 抑制中枢神经系统释放交感神经冲动而降压 ； 因降低压力感受器的活性可出现直立性低血压。 交感神经末梢抑制药 利血平阻断去甲肾上腺素向其储存囊泡的转运，减少交感神经冲动传递，降低外周血管阻力， 消耗脑内儿茶酚胺。 直接血管扩张剂 代表药物为肼屈嗪， 直接扩张小动脉， 降低外周血管阻力， 增加心输出量及肾血流量， 但有反射性交感神经激活作用， 由于新的血管扩张剂的出现已很少使用。 三、用药原则及规范 利尿剂 利尿剂用于降压治疗已逾半个世纪。多项临床研究证实， 此类药物降压效果好， 价格低廉，且可显著降低心血管事件的发生率和总死亡率。因此， 国内外相关指南均充分肯定了利尿剂在降压治疗中的地位， 并将其作为难治性高血压的基础用药。 临床上应用最多的是噻嗪类利尿剂。 以此为基础组成的固定复方制剂有助于提高降压疗效、 减少不良反应、 改善依从性， 因而受到越来越多的关注。 分类 鉴于碳酸酐酶抑制剂在临床应用非常少见， 本指南中没有涉及。 本指南仅对袢利尿剂、噻嗪类利尿剂以及保钾利尿剂进行阐述。 袢利尿剂 主要作用于髓袢升支粗段髓质部， 抑制 NaCl 的主动重吸收， 导致外髓部的渗透梯度难以形成， 影响尿液的浓缩过程。 其利尿作用强大，属于强效利尿剂。 临床常用药物包括呋塞米、布美他尼、 托拉塞米。 噻嗪类利尿剂 该类药物作用于远曲小管始端， 减少 NaCl 和水的重吸收， 属于中效利尿剂。根据化学结构不同又分为噻嗪型利尿剂和噻嗪样利尿剂两类， 后者持续作用时间更长。 噻嗪型利尿剂的基本化学结构由苯并噻二嗪环和磺酰胺基组成，包括氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。 噻嗪样利尿剂化学结构不同于噻嗪型利尿剂， 但含有磺酰胺基， 包括氯噻酮、 吲达帕胺和美托拉宗。 噻嗪样利尿剂具有扩张血管作用， 且为降压的主要作用， 参阅《 利尿剂治疗高血压的中国专家共识》， 其中明确指出。 保钾利尿剂 分为两类， 一类抑制远曲小管和集合管的 Na±?H?+?共同转运体， 抑制 Na?+?重吸收并减少 K?+?分泌， 其作用不依赖醛固酮。 代表药物包括氨苯蝶啶和阿米洛利。 另一类为醛固酮受体拮抗剂， 可与醛固酮受体结合， 竞争性拮抗醛固酮的排钾保钠作用，代表药物包括螺内酯和依普利酮。该两类药物利尿作用弱， 属于弱效利尿剂。 用药原则 主要适应人群 利尿剂适用于大多数无禁忌证的高血压患者的初始和维持治疗， 尤其适合老年高血压、 难治性高血压、 心力衰竭合并高血压、盐敏感性高血压等。 （ 1） 老年高血压 ： 老年收缩期高血压（ SHEP，主要采用氯噻酮） 研究是一项大规模、 多中心、 随机双盲的安慰剂对照试验。 该研究旨在评价氯噻酮对老年高血压患者卒中及其他重要临床事件的预防作用。 结果发现氯噻酮治疗可显著降低卒中、 非致死性心力衰竭和心肌梗死的发生率。 高龄老年高血压研究（ HYVET， 主要采用吲达帕胺） 也发现，80 岁以上的高血压患者接受以吲达帕胺缓释片为基础、 必要时加用培哚普利的降压方案显著降低了全因死亡率和致死性卒中的发生率， 并显著减少了致死性和非致死性心力衰竭的发生。 由于老年高血压患者对盐更敏感， 且常表现为低肾素活性， 因此利尿剂更适合老年人。 （ 2） 难治性高血压 ： 盎格鲁 - 斯堪的纳维亚心脏终点试验 - 降压支（ ASCOT-BPLA） 是一项迄今为止规模最大、 在高血压且至少合并其他 3 项危险因素人群中评价不同降压治疗方案长期有效性的临床研究， 其难治性高血压亚组分析包括 1411 例患者， 在已有 3 种降压药物基础上， 加用螺内酯（ 平均剂量为 25 mg）， 中位治疗时间为 1.3 年， 结果显示治疗前后血压降低 21.9/9.5 mmHg， 并显著提高达标率。 美国心脏协会（ AHA） 2008 年发表的难治性高血压诊断、 评估和治疗的声明指出 ： 未应用利尿剂或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一，增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段，难治性高血压患者液体容量负荷重， 利尿剂尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要。 （ 3） 心力衰竭合并高血压 ： 心力衰竭是高血压的常见并发症， 不论是急性心力衰竭还是慢性心力衰竭失代偿期均伴有水钠潴留， 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂具有利尿排钠作用， 有效缓解患者症状， 因而心力衰竭是利尿剂的强适应证。 高血压伴心力衰竭患者， 特别是轻微液体潴留的患者， 各国指南均推荐噻嗪类利尿剂作为治疗首选。 如单独使用噻嗪类利尿剂不能控制液体潴留， 则改用或加用袢利尿剂。 噻嗪类利尿剂和袢利尿剂作用部位不同， 合用可以增加利尿效果。 （ 4） 高盐摄入人群的高血压 ： 我国居民平均食盐摄入量显著高于 WHO 建议的标准， 并且我国人群中盐敏感者更多， 占 15% ～ 42%。 高血压人群中 50% ～ 60% 为盐敏感者， 有高血压家族史的成人中盐敏感者为 65%， 青少年中盐敏感者为 45%。黑人、 老年人、 停经女性、 糖尿病、 肥胖和代谢综合征患者中盐敏感者比例较高。 盐敏感性高血压是高血压的一种特殊类型， 属于难治性高血压。 盐敏感性高血压患者的血压水平与食盐摄入量的关系更为密切， 因而更应严格控制食盐摄入量。 对于此类患者， 利尿剂、 CCB 可作为首选药物， 盐摄入 ＞ 12 g/d 的高血压人群可以考虑优先使用低至中剂量的噻嗪类利尿剂， 同时由于高盐饮食可激活局部组织 RAAS， 因此也可联合应用 ACEI 或 ARB。 （ 5） 其他适用人群 ： 低肾素型高血压、 黑人高血压、 肥胖人群的高血压患者应用利尿剂也具有良好的降压效果。 临床用药注意事项 禁忌证 ： 痛风患者禁用噻嗪类利尿剂， 高血钾与肾衰竭患者禁用醛固酮受体拮抗剂。 此外， 长期大剂量应用利尿剂单药治疗时还需注意其导致电解质紊乱、 糖代谢异常、 高 尿酸血症、 体位性低血压等不良反应的可能性。 利尿剂较少单独使用， 常作为联合用药的基本药物使用。 由于单药治疗往往仅能使一小部分高血压患者血压达标， 多数患者需要联合用药。 研究表明， 联合应用小剂量利尿剂与其他降压药物（ 如 ACEI、 ARB 或 CCB） 较足量单药治疗降压效果更明显， 且不良反应小， 临床获益多。 利尿剂能够加强其他抗高血压药物的降压疗效， 优势互补。 这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药物应用后液体潴留作用。 利尿剂与 β 受体阻滞剂联合应用可能增加糖尿病易感人群的新发糖尿病风险， 因此应尽量避免该两种药物联合使用。 如两种药物联用时血压仍不达标， 则需换用另外两种药物或联用 3 种药物， 此时推荐选用有效剂量的 ACEI 或 ARB、 CCB 及利尿剂联用。 严重肾功能不全， 特别是终末期肾病患者， 应用噻嗪类利尿剂治疗时降压效果差， 此时可选用呋塞米等袢利尿剂。 利尿剂单药大剂量长期应用时不良反应（ 特别是电解质紊乱与血糖、 血脂、 嘌呤代谢紊乱） 的发生率较高， 故一般不建议采取这种用药方式。 单药治疗推荐使用中小剂量。 小剂量利尿剂与 ACEI/ARB 或 CCB 联用可改善降压效果并降低不良反应发生风险。 单药应用与联合治疗方案推荐 对于适于利尿剂治疗的高血压患者， 一般以中小剂量（ 如氢氯噻嗪 12.5 ～ 25 mg 或吲达帕胺 1.25 或 1.5 mg） 作为初始治疗。 若中小剂量噻嗪类利尿剂治疗不能使血压达标， 不建议继续增加剂量， 应在此基础上加用 ACEI/ARB 或 CCB。 由于少数患者接受噻嗪类利尿剂治疗时可能发生低血钾， 故需注意监测血钾水平的变化， 可在开始用药 2 ～ 4 周后检测血液电解质。 若患者无低血钾表现， 此后每年复查 1 ～ 2 次即可。 联合应用利尿剂与 ACEI/ARB 治疗可降低低血钾发生率。 痛风是噻嗪类利尿剂治疗的禁忌证。 对于无痛风病史的单纯性高尿酸血症患者， 虽然不是利尿剂治疗的绝对禁忌证， 但不建议将利尿剂作为首选药物， 可作为其他种类药物治疗后血压不能达标时的二线或三线治疗药物。 2013 年欧洲高血压学会（ ESH） /ESC 指南指出， 利尿剂与 ACEI、 ARB 或 CCB 联用为理想的治疗方案。 利尿剂与 CCB 联合方案更适于低肾素型高血压如多数老年高血压患者。 2014 年美国成人高血压治疗指南（ JNC 8）、 AHA/ 美国心脏病学学会（ ACC） / 美国疾病预防控制中心（ CDC） 科学建议和美国高血压学会（ ASH） / 国际高血压学会（ ISH） 指南均认为噻嗪类利尿剂与 ACEI/ARB 及 CCB 所组成的联合方案是合理的， 而前者应作为顽固性高血压的基础用药。 常用利尿剂的单药应用见表 1。 ? 钙通道阻滞剂 钙通道是细胞膜上对 Ca2 +?具有高度选择性通透能力的亲水性孔道。 Ca2 +?通过钙通道进入细胞内， 参与细胞跨膜信号转导， 介导兴奋 - 收缩耦联和兴奋 - 分泌耦联， 维持细胞正常形态和功能完整性、 调节血管平滑肌的舒缩活动等。一旦细胞内钙超载，将引发一系列的病理生理过程，如高血压等。 CCB 作为抗高血压治疗药物已用于临床多年， 其卓越的降压疗效、 广泛的联合降压潜能、 优越的心脑血管保护作用使其在当今的抗高血压治疗、 降低心脑血管疾病发病率及死亡率方面占有重要地位。 分类 根据与血管及心脏的亲和力分类?根据 CCB 与动脉血管及心脏的亲和力和作用将其分为二氢吡啶类与非二氢吡啶类， 其中二氢吡啶类 CCB 主要作用于动脉， 而非二氢吡啶类 CCB 苯烷胺类（ 如维拉帕米） 和苯噻嗪类（ 如地尔硫 ） 则血管选择性差， 对心脏具有包括负性变时、负性传导和负性变力作用。 根据与钙通道亚型的亲和力分类?根据 CCB 与钙通道亚型的亲和力不同将其分为 L 型、 L/N 型或 L/T 型（ 双通道）、 及 L/N/T 型（ 三通道）。 （ 1） L 型 CCB ： L 型钙通道大量存在于心肌细胞、 窦房结、 房室结、 骨骼肌、 血管平滑肌细胞和神经元等组织中， 介导长时间的 Ca2 + 内流并且失活缓慢， L 型钙通道在心脏兴奋 - 收缩耦联及冲动传导等方面发挥重要作用， 同时影响血管平滑肌的紧张度。 二氢吡啶类、 苯烷胺类和苯噻嗪类 CCB 均能抑制 L 型钙通道的开放， 扩张外周血管， 降低动脉血压。 （ 2） T 型 CCB ： T 型钙通道控制自主活性细胞（ 如心脏起搏细胞或丘脑神经元） 的激活、 激素分泌的调节及组织生长和发育， T 型钙通道在肾小球出 / 入球小动脉上均有分布， 故具有 T 型钙通道阻滞的 CCB 可以同时扩张出 / 入球小动脉， 降低肾小球内压力， 作用类似于 RAAS 抑制剂。 （ 3） N 型 CCB ： N 型钙通道主要分布于交感神经系统， 可以阻断去甲肾上腺素的释放。 有学者研究发现能够选择性阻滞 N 型钙通道的二氢吡啶类 CCB 可以在控制血压的同时不引起交感神经兴奋， 不增加心率， 甚至对伴有左室肥厚的高血压患者在治疗后对左室舒张功能亦有明显的改善作用。另外， N 型钙通道也同时分布于出 / 入球小动脉，通过阻断 N 型钙通道同时扩张出 / 入球小动脉， 降低肾小球内压力。 （ 4） 多通道阻滞剂 ： 同时能阻断 L 型钙通道与 T 型钙通道的马尼地平和同时能阻断 L、 N 型钙通道的西尼地平均为双通道 CCB，而同时能阻断 L、T、 N 型钙通道的贝尼地平为三通道 CCB。 根据药代动力学和药效动力学特点分类 根据 CCB 在体内的药代动力学和药效动力学特点将每一亚型的药物分为第一、 二、 三代。 （ 1） 第一代 CCB 由于生物利用度低且波动大，药物血浆浓度波动大， 用药后快速导致血管扩张和交感神经系统激活， 引起反射性心动过速、 心悸和头痛 ； 由于此类药物半衰期短、 清除率高、 作用持续时间短， 使其对血压控制时间短， 很难实现 24 小时的有效覆盖。 （ 2） 第二代 CCB 通过改革剂型为缓释或控释剂型使药代动力学特性有了明显改善， 也有部分具有新的化学结构。 （ 3） 第三代 CCB 克服了第一代和第二代的多数缺点。 包括氨氯地平和拉西地平， 药物本身为长效制剂或“膜控” ， 起效缓慢， 作用平稳， 持续时间久， 抗高血压的谷峰比值高， 血压波动小。 用药原则 适应证 CCB 降压疗效强， 药效呈剂量依赖性， 适用于轻、 中、 重度高血压。 其中二氢吡啶类 CCB 优先选用的人群包括 ： （ 1） 容量性高血压 ： 如老年高血压、 单纯收缩期高血压及低肾素活性或低交感活性的高血压患者， 而这些药理学特点更符合我国老年高血压患者的病理生理特点。 大量临床循证研究及临床实践证实， CCB 降压作用不受高盐饮食影响， 尤其适用于生活中习惯高盐摄入及盐敏感型高血压患者。 （ 2） 合并动脉粥样硬化的高血压 ： 如高血压合并稳定性心绞痛、 颈动脉粥样硬化、 冠状动脉粥样硬化及高血压合并周围血管病。 CCB 通过影响 Ca2 +?生理活动而影响动脉粥样硬化的多个环节， 多项大型临床研究均证实， CCB 在临床抗高血压的同时能够延缓动脉血管壁上的动脉粥样硬化病变进展。 ELSA 研究是在 2000 例高血压患者中使用拉西地平与阿替洛尔的随机双盲治疗 4 年的研究， 结果显示拉西地平可以有效预防甚至逆转颈动脉血管 的内 - 中膜厚度， 同时 INSGHT 研究也显示硝苯地平控释片与利尿剂比较均可明显改善颈动脉内 - 中膜厚度的增厚和斑块， 因此国内外多部高血压指南均确定 CCB 对合并动脉粥样硬化的高血压患者为首选降压药物。 非二氢吡啶类 CCB 的药理特点包括松弛血管平滑肌、 扩张血管作用及负性肌力、 负性变时作用，故此类药物更适用于高血压合并心绞痛、 高血压合并室上性心动过速及合并颈动脉粥样硬化的患者。 禁忌证 二氢吡啶类 CCB 可作为一线降压药物用于各年龄段、 各种类型的高血压患者， 疗 效的个体差异较小， 只有相对禁忌证， 没有绝对禁忌证。 （ 1） 二氢吡啶类 CCB 明确的血管扩张作用，短中效的 CCB 在降压的同时会出现反射性心率加快。 相对禁用于高血压合并快速性心律失常患者。 （ 2） 由于非二氢吡啶类 CCB 的心脏亲和性及其对心肌、 窦房结功能、 房室传导的负性肌力和负性传导作用， 维拉帕米与地尔硫 禁用于二至三度房室传导阻滞患者， 并相对禁用于心力衰竭患者。 临床用药注意事项 （ 1） 由于 CCB 扩张血管降压， 必然出现反射性交感激活， 心率加快， 使血流动力学波动并抵抗其降压作用， 故应尽量使用长效制剂， 其降压平稳持久有效， 不良反应小， 患者耐受性好， 依从性高。 （ 2） CCB 如硝苯地平、 维拉帕米与地尔硫均有明显的负性肌力作用， 应避免用于左室收缩功能不全的高血压患者。 （ 3） 非二氢吡啶类 CCB 有明显的负性传导作用， 存在心脏房室传导功能障碍或病态窦房结综合征的高血压患者应慎用维拉帕米、 地尔硫 。 同时非二氢吡啶类 CCB 与 β 受体阻滞剂联用可诱发或加重缓慢性心律失常和心功能不全。 单药应用与联合治疗方案推荐 CCB 通过松弛平滑肌， 扩张血管使血压降低， 几乎适用于所有类型的高血压患者， 降压效果明确， 控制血压达标率较高。 CCB 类药物对代谢无不良影响， 更适用于糖尿病与代谢综合征患者。 我国临床主要推荐应用的以 CCB 为基础的优化联合治疗方案包括 ： ①二氢吡啶类 CCB 联合 ARB（ ACOMPLISH 研究证实） ； ②二氢吡啶类 CCB 联合 ACEI（ ASCOT 研究证实） ； ③二氢吡啶类 CCB 联合噻嗪类利尿剂（ FEVER 研究证实） ；④二氢吡啶类 CCB 联合 β 受体阻滞剂（ HOT 研究以及 INSIGHT 研究证实）。 以长效二氢吡啶类 CCB 为基础的联合降压治疗不良反应小、 疗效好， CCB 联合 RAAS 抑制剂， 前者直接扩张动脉， 后者通过阻断 RAAS 既扩张动脉又扩张静脉， 同时 CCB 产生的踝部水肿， 可被 ACEI 或 ARB 消除。常用 CCB 的单药应用见表 2。 常用 CCB 的单药应用见表 2。 ? 血管紧张素受体阻断剂 ARB 是继 ACEI 后，对高血压及心血管疾病等具有良好作用的作用于 RAAS 的一类降压药物。 ARB 与 ACEI 相比， 虽然降压和心血管保护作用有许多相似， 但其作用于 Ang Ⅱ受体水平， 更充分、 更直接阻断 RAAS， 避免了“Ang Ⅱ逃逸现象” ， 具有较好的降压效果，无 ACEI 的干咳、 血管紧张性水肿等不良反应， 患者治疗依从性更高。 ARB 已成为一线降压药物，在临床广泛应用。 分类 二苯四咪唑类 如氯沙坦、 厄贝沙坦、 替米沙坦、 坎地沙坦、 阿利沙坦等。非二苯四咪唑类 如伊贝沙坦等。非杂环类 如缬沙坦等。 ARB 类均有苯丙咪唑环， 但每种药物因对咪唑环的修饰各不相 同， 导致理化特性不同， 如脂溶性、 组织穿透性、对 AT1 受体 /AT2 受体亲和力等存在差异， 因此，不同 ARB 的半衰期及降压效果也有所不同， 如替米沙坦以特异的异芳香基团修饰， 使该药具有较强的脂溶性和组织穿透性， 与 AT1 受体亲和力更高，对 Ang Ⅱ拮抗更强， 具有强效、 长效（ 半衰期 24 小时）、 安全的特点。 又如国家 1.1 类新药阿利沙坦酯， 经胃肠酯酶水解生成降压活性物 Exp-3174， 降压作用不依赖肝脏 CYP 450 酶， 起效更快、更强， 长期服用安全性更高。 用药原则 适应证 ARB 降压药效呈剂量依赖性， 但不良反应并不随剂量增加而增加， 适用于轻、 中、重度高血压患者。 ARB 通过有效拮抗 Ang Ⅱ与 AT1 受体结合引起的各种有害作用， 增加了 Ang Ⅱ和 AT2 受体结合所产生的有益效应， 同时也使 Ang Ⅱ转化为 Ang 1-7， 发挥心血管保护作用。 因此， ARB 除降压外， 还具有心血管、 肾脏保护及改善糖代谢的作用， 优先选用的人群包括高血压合并左室肥厚、 心功能不全、 心房颤动（ 房颤）、 冠心病、 糖尿病肾病、 微量白蛋白尿或蛋白尿、 代谢综合征及不能耐受 ACEI 患者。 禁忌证 （ 1） ARB 可致畸， 禁止用于妊娠高血压患者。? （ 2） ARB 扩张肾小球出球小动脉， 导致肾小球滤过率（ GFR） 下降， 肌酐水平升高， 血钾升高。高血钾或双侧肾动脉狭窄患者禁用 ARB。 临床用药注意事项 （ 1） 因 ARB 扩张肾小球出球小动脉 ＞ 扩张肾小球入球小动脉， 肾小球滤过压下降， 肾功能减退，GFR 下降， 血肌酐和血钾水平升高。 因此， 对慢性肾脏病（ chronic kidney disease， CKD） 4 期或 5 期患者， ARB 初始剂量减半并严密监测血钾、 血肌酐水平及 GFR 的变化。 血肌酐水平 ≥ 3 mg/dl 者，慎用 ARB。 （ 2） 单侧肾动脉狭窄患者使用 ARB 应注意患侧及健侧肾功能变化。 （ 3） 急性冠状动脉综合征或心力衰竭患者， 先从小剂量 ARB 起始（ 约常规剂量的 1/2）， 避免首过低血压反应， 逐渐增加剂量至患者能够耐受的靶剂量。 （ 4） 对有高钾血症和肾损伤的患者， 避免使用 ARB ＋ ACEI， 尤其是 ARB ＋ ACEI ＋盐皮质激素受体拮抗剂。 （ 5） ARB 致咳嗽的发生率远低于 ACEI， 仍有极少数患者出现咳嗽。 单药应用与联合治疗方案推荐 3 个大型临床试验（ LIFE、 VALUE 及 SCOPE）确立了 ARB 作为抗高血压一线药物地位。 常规剂量 ARB 可降低 1 ～ 2 级高血压患者的血压，降压效果与 ACEI、 CCB、 β 受体阻滞剂和利尿剂相当， 平均下降 10/5 mmHg， 剂量翻倍， 血压进一步下降 30% 左右， 基础血压越高， ARB 降压幅度越大。 因此， 对于 1 级中青年高血压， 尤其是 ARB 强适应证人群， 可优先选用单剂量 ARB ； 4 周后血压不达标者， 可增加剂量至足剂量或联合利尿剂或 CCB。 对于 2 级以上高血压患者， 起始联合治疗（ ARB ＋利尿剂或 ARB ＋ CCB）， 4 周后血压不达标者， 可加大 ARB、 CCB 或利尿剂的剂量，或三药联合如 ARB ＋ CCB ＋利尿剂， 4 周后血压仍未达标， 应通过 24 小时血压监测或家庭自测血压， 排除白大衣效应， 确认血压未达标者， 可加用 β 受体阻滞剂或 α 受体阻滞剂或盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯， 有时只需改变服药时间， 如将 ARB 改为晚上服用即可控制夜间或晨起高血压（ 时间治疗学）， 尤其对高血压合并糖尿病、 CKD 或肥胖等患者 ； 如血压仍不达标， 建议转高血压专科进一步诊疗。 ARB ＋利尿剂或 ARB ＋ CCB 均是各国高血压指南推荐的优化联合方案， 因为双药降压机制不同， 互补性强， ARB 可抑制噻嗪类利尿剂所致的 RAAS 激活和低血钾等不良反应， 利尿剂减少 ARB 扩血管时由于肾脏压力利钠机制而引起的水钠潴留， 增强 ARB 疗效。 同样， ARB 也可抑制二氢吡啶类 CCB 引起的 RAAS 激活和下肢水肿等不良反应。 二者优化联合降压效果增强， 不良反应减少。 ACCOMPLISH 研究比较 ACEI ＋利尿剂与 ACEI ＋ CCB 联合治疗对高危高血压患者心血管事件的影响， 结果显示， 与 ACEI ＋利尿剂相比， ACEI ＋ CCB 进一步使心血管事件风险下降 20%， 但此结果未被 JNC 8 和 ESC/ESH 指南采纳，因为在比较 CCB 与利尿剂为基础治疗的临床试验中， CCB 从未显示出优越性， 且 ACCOMPLISH 研究入选的大多数患者合并冠心病， 而排除了利尿剂的强适应证（ 如心力衰竭） 患者， 因此仅 ACCOMPLISH 一项研究不足以证明 ARB ＋ CCB 优于 ARB ＋利尿剂。 降压治疗的核心方式是 24 小时降压达标并长期保持。 个体化选择降压方案是降压治疗的基本原则， 不同降压方案均有其适合的高血压患者。ARB ＋利尿剂适用于盐敏感性高血压、 老年和高龄老年高血压、 高血压合并糖尿病、 高血压合并心功能不全、 肥胖合并高血压等患者， 而 ARB ＋CCB 优先适用于老年高血压、 高血压合并糖尿病、冠心病、 CKD 或外周血管病患者。 ARB ＋利尿剂或 ARB ＋ CCB 组成的固定复方制剂可明显增加治疗依从性， 提高降压达标率， 是高血压治疗的必经之路。 目前不推荐 ARB ＋ β 受体阻滞剂， 避免使用 ACEI ＋ ARB 联合治疗， 因为 ARB ＋ β 受体阻滞剂降压机制部分重叠， 降压效果不能显著增加（ 1 ＋ 1 ＜ 2） ； 而 ACEI ＋ ARB 有增加高钾血症的风险， 且对心血管及肾脏保护无协同作用。 常用 ARB 的单药应用见表 3。 血管紧张素转化酶抑制剂 ACE 是一种非特异的酶， 可使 Ang Ⅰ转换为强效缩血管物质——Ang Ⅱ， 并催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解，导致血压升高， 交感活性增高等一系列病理生理过程。 ACEI 是通过竞争性地抑制 ACE 而发挥降压作用的一类药物。 自 20 世纪 80 年代上市以来， 大量循证医学证据显示该类药物对于高血压患者具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用，ACEI 以其显著的降压作用及广泛的应用范围成为高血压治疗的基石之一。 分类 根据与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团分类 根据 ACEI 与 ACE 分子表面锌原子 相结合的活性基团的不同将其分为巯基（ -SH） 类（ 如卡托普利等）、 羧基（ -COOH） 类（ 如依那普利等） 以及膦酸基（ -POO-） 类（ 如福辛普利）。其中羧基类 ACEI 的组织亲和力较高， 而巯基类和磷酸基类 ACEI 的组织亲和力相对较低。 与抑制血浆 ACE 相比， 抑制不同组织（ 如血管、 肾脏、 心脏）中的 ACE 能更好地发挥 ACEI 的药理学作用。 根据药物的药代动力学分类 根据 ACEI 代谢途径的不同分为经肝与肾双途径排泄（ 如福辛普利、 群多普利、 佐芬普利、 螺普利） 及主要经肾途径排泄（ 其余 ACEI）。 肾功能异常时， 肾素释放增多以增加 Ang Ⅱ， 后者可选择性收缩出球小动脉以维持肾小球灌注压， 而 ACEI 将阻断这一过程， 可能造成 GFR 下降及血肌酐升高。 故对于肾功能异常患者具备 ACEI 适应证时， 应密切观察肾功能的动态变化。 根据药物的活性分类 根据 ACEI 的活性分为前体药物（ 如福辛普利等） 及非前体药物（ 如卡托普利等）， 前体药物亲脂性相对更高， 更容易进入目标组织并转换为活性成分。总体而言， 各种 ACEI 制剂的作用机制相同，故在总体上可能具有类效应。 但各种制剂与组织中 ACE 结合的亲和力不同，药代动力学特性也有差别，可能导致药物组织浓度的明显差异和不同的临床效果。 但这些差异的临床相关性尚未得到证实， 对 ACEI 制剂的选择和剂量应以临床试验结果为基础。 用药原则 适应证 虽然高血压药物治疗的获益主要源于血压下降， 但根据患者靶器官损伤情况以及合并临床疾病的差异选择不同药物进行个体化治疗可进一步保护靶器官。 ACEI 主要适用于以下高血压人群 ： （ 1） 合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者 ：ACEI 通过降低心室前、 后负荷， 抑制 Ang Ⅱ的增生作用和交感神经活性等途径逆转心肌梗死后患者的心室重构， 并可轻度逆转心肌肥厚程度及改善舒张功能。 （ 2） 合并左室功能不全的患者 ： ACEI 可减轻心脏后负荷， 抑制 RAAS 激活。 临床试验显示，ACEI 能够改善左室功能异常， 并降低慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死的风险。 （ 3） 合并代谢综合征、 糖尿病肾病、 CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者 ： ACEI 能够降低肾血管阻力， 增加肾脏血流。 临床研究证实， 对于糖尿病患者， ACEI 能够预防微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿， 可有效减少尿白蛋白排泄量， 延缓肾脏 病变的发展。 （ 4） 合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高危的患者 ： ACEI 能够延缓动脉粥样硬化的进展， 阻止血管平滑肌细胞的迁移与增生，减少炎性细胞的激活与积聚， 并增加一氧化氮和前列环素的生成， 拮抗 Ang Ⅱ诱导的血小板凝集。 禁忌证 ACEI 具有良好的耐受性， 但仍可能出现罕见而危险的不良反应， 其禁忌证如下 ： （ 1） 绝对禁忌证 ： ①妊娠 ： ACEI 可影响胚胎发育， 育龄女性使用 ACEI 时应采取避孕措施 ； 计划妊娠的女性应避免使用 ACEI ； ②血管神经性水肿 ： 可引起喉头水肿， 呼吸骤停等严重不良反应，危险性大 ； 临床一旦怀疑血管神经性水肿， 患者应终身避免使用 ACEI ； ③双侧肾动脉狭窄 ： 可因急性肾缺血肾小球灌注压不足而引起急性肾损伤 ； ④高钾血症（ ＞ 6.0 mmol/L） ： ACEI 抑制醛固酮的分泌而导致血钾浓度升高， 较常见于慢性心力衰竭、 肾功能不全以及补充钾盐或联用保钾利尿剂的患者。 （ 2） 相对禁忌证 ： ①血肌酐水平显著升高（ ＞265 μmol/L） ； ②高钾血症（ ＞ 5.5 mmol/L） ； ③有症状的低血压（ ＜ 90 mmHg） ； 多见于心力衰竭，血容量不足等 RAAS 激活的患者 ； ④有妊娠可能的女性 ； ⑤左室流出道梗阻的患者。 临床用药注意事项 （ 1） 尽量选择长效制剂以平稳降压， 同时避免使用影响降压效果的药物， 如大部分非甾体抗炎药（ 其中阿司匹林剂量 ≥ 300 mg 时）、 激素等。 （ 2） 应用 ACEI 治疗前应检测血钾、 血肌酐以及估算肾小球滤过率 （ eGFR）。 给药由小剂量开始，在患者可耐受的前提下， 逐渐上调至标准剂量。 治疗 2 ～ 4 周后应评价疗效并复查血钾、 血肌酐与 eGFR。 若发现血钾升高（ ＞ 5.5 mmol/L）、 eGFR 降低＞ 30% 或血肌酐增高＞ 30% 以上， 应减小药物剂量并继续监测， 必要时停药。 （ 3） 出现干咳、 低血压等不良反应时应积极处理， 避免引起患者治疗依从性下降。 （ 4） 若单药治疗对血压控制不佳， 则应考虑加量或采用联合治疗方案， 禁止 ACEI 与 ARB 联合使用。 单药应用与联合治疗方案推荐 ACEI 通过抑制 ACE 阻断 RAAS 系统发挥降压作用， 这类药物几乎适用于所有具备强适应证的高血压患者， 降压效果明确， 具有良好的靶器官保护和心血管终点事件预防作用。 ACEI 类药物对糖脂代谢无不良影响， 临床研究证实其可有效减少尿白蛋白排泄量， 延缓肾脏病变的发展， 适用于糖尿病肾病、 代谢综合征、CKD、 蛋白尿或微量白蛋白尿患者。 联合降压治疗可起到协同降压作用， 并抵消或减轻不良反应。 我国主要推荐应用的以 ACEI 为基础的优化联合治疗方案为 ： （ 1） ACEI 联合噻嗪类利尿剂 ： 长期使用噻嗪类利尿剂可引起血容量不足致 RAAS 激活， 并可能出现低血钾等不良反应。 联用 ACEI 可抑制 RAAS， 加强降压效果， 并避免低血钾。 （ 2） ACEI 联合二氢吡啶类 CCB ： CCB 可直接扩张动脉， 并可反射性引起 RAAS 激活增加，联合 ACEI 可扩张动脉及静脉，并抑制 RAAS 作用，ACEI 还可抵消 CCB 所产生的踝部水肿。常用 ACEI 的单药应用见表 4。 β 受体阻滞剂 β 受体阻滞剂自 20 世纪 60 年代被用于降压治疗， 1984 年首次被 JNC 3 推荐为起始降压药物， 之后被众多国家高血压指南推荐为首选降压药物， 广泛用于高血压治疗。 然而， 近 10 年来， 随着临床研究的不断深入， β 受体阻滞剂的降压地位受到挑战， JNC 8 和 2014 日本高血压学会（ JSH） 高血压管理指南不再推荐其为首选降压药物， 而 2014 年加拿大指南不建议老年高血压患者首选 β 受体阻滞剂。 不同的高血压指南对 β 受体阻滞剂推荐不一致， 导致临床医师的困惑， 应如何评价 β 受体阻滞剂在高血压治疗中的地位？ β 受体阻滞剂能否减少高血压患者卒中的发生？ 在降压治疗中应如何合理使用 β 受体阻滞剂？ 分类 根据受体选择性不同分类 （ 1） 非选择性 β 受体阻滞剂 ： 竞争性阻断 β1 和 β2 受体， 导致对糖脂代谢和肺功能的不良影响 ；阻断血管上的 β2 受体， 相对兴奋 α 受体， 增加周围动脉血管阻力。 代表药物为普萘洛尔。 该类药物在临床已较少应用。 （ 2）选择性 β1 受体阻滞剂：特异性阻断 β1 受体，对 β2 受体的影响相对较小。 代表药物为比索洛尔和美托洛尔， 是临床常用的 β 受体阻滞剂。 （ 3） 有周围血管舒张功能的 β 受体阻滞剂 ： 该类药物通过阻断 α1 受体， 产生周围血管舒张作用，如卡维地洛、 阿罗洛尔、 拉贝洛尔或通过激动 β3 受体而增强一氧化氮的释放， 产生周围血管舒张作用， 如奈必洛尔。 根据药代动力学特征分类 （ 1） 脂溶性 β 受体阻滞剂 ： 如美托洛尔， 组织穿透力强， 半衰期短。 进入中枢神经系统， 可能是导致该药中枢不良反应的原因之一。 （ 2） 水溶性 β 受体阻滞剂 ： 如阿替洛尔， 组织穿透力较弱， 很少通过血脑屏障。 （ 3） 水脂双溶性 β 受体阻滞剂 ： 如比索洛尔，既有水溶性 β 受体阻滞剂首关效应低、 又有脂溶性β 受体阻滞剂口服吸收率高的优势， 中度透过血脑屏障。 用药原则 适应证 β 受体阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活、 减慢心率、 抑制过度的神经激素和 RAAS 的激活而发挥降压作用， 同时还通过降低交感神经张力、 预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，保护心血管系统。 尤其适用于伴快速性心律失常、冠心病、 慢性心力衰竭、 主动脉夹层、 交感神经活性增高以及高动力状态的高血压患者。 禁忌证 不适宜首选 β 受体阻滞剂的人群包括老年人、 肥胖者、 糖代谢异常者、 卒中、 间歇跛行、 严重慢性阻塞性肺疾病患者。 禁用于合并支气管哮喘、 二度及以上房室传导阻滞、 严重心动过缓的患者。 临床用药注意事项 （ 1） 对于伴心力衰竭患者， β 受体阻滞剂均应由极小剂量起始， 如比索洛尔 1.25 mg， 每日 1 次；美托洛尔缓释片 12.5 mg， 每日 1 次 ； 美托洛尔平片 6.25 mg， 每日 2 ～ 3 次 ； 卡维地洛 3.125 mg，每日 2 次。 如患者能够耐受， 每隔 2 ～ 4 周剂量加倍， 直至达到心力衰竭治疗所需的目标剂量或最大耐受剂量。 临床试验的最大日剂量 ： 比索洛尔 10 mg， 美托洛尔缓释片 200 mg， 美托洛尔平片 150 mg， 卡维地洛 50 mg， 但需依据患者的耐受状况而定。 目标剂量的确定一般以心率为准。 （ 2） β 受体阻滞剂对高血压患者卒中事件的影响尚存在争议。 在与其他降压药物的比较研究中，未显示其减少卒中事件的作用， 归因于 β 受体阻滞剂降低中心动脉收缩压和脉压的能力较小。 然而既往研究主要来源于阿替洛尔， 在高龄老年患者治疗中， 此药在降低心率的同时增加中心动脉压及主动脉压力增强指数等。 不同的 β 受体阻滞剂对中心动脉压的影响不同， β1 高选择性阻滞剂以及有血管舒张功能的 β 受体阻滞剂甚至降低中心动脉压。 高 β1 选择性的 β 受体阻滞剂， 如比索洛尔和美托洛尔或兼有血管舒张作用的 β 受体阻滞剂如卡维地洛、 阿罗洛尔或奈必洛尔可作为优先推荐使用， 不建议老年高血压及卒中患者首选 β 受体阻滞剂降压。 （ 3） 使用常规剂量 β 受体阻滞剂血压未达标，而心率仍 ≥ 75 次 / 分的单纯高血压患者可加大 β受体阻滞剂使用剂量， 有利于血压和心率双达标。 （ 4） 对不适宜人群， 但临床存在交感激活及心率 ≥ 75 次 / 分（ 合并严重肥胖的代谢综合征或糖尿病） 的高血压患者，需评估后使用 β 受体阻滞剂，并监测血糖、 血脂水平变化。 建议使用美托洛尔、比索洛尔、 卡维地洛、 阿罗洛尔或奈必洛尔。 （ 5） 使用 β 受体阻滞剂时应监测血糖、 血脂水平， 定期评估血压和心率， 有效进行血压以及心率的管理， 以最大限度地保证患者使用的依从性和安全性。 单药应用和联合治疗方案推荐 伴快速性心律失常的高血压 大多数房颤患者心室率增快， β 受体阻滞剂适用于合并房颤、窦性心动过速患者， 减慢心室率。 β 受体阻滞剂甚至可以预防心力衰竭患者发生房颤。 伴交感神经活性增高 β 受体阻滞剂尤其适用于有心率增快等交感活性增高表现的高血压患者。 可单用或与其他降压药物联用以控制血压。 优化的联合治疗方案是 β 受体阻滞剂与长效二氢吡啶类 CCB 联用。 二氢吡啶类 CCB 具有扩张血管和轻度增加心率作用， 抵消了 β 受体阻滞剂缩血管及减慢心率作用。 二者联合是《 中国高血压防治指南（ 2010）》 推荐的优化联合。 在高血压治疗中心率应作为一项重要的监测指标， 常规监测并给予控制。 建议无并发症高血压患者目标心率控制为 75 次 / 分。 伴冠心病 β 受体阻滞剂可减少心肌氧耗，改善心肌缺血和心绞痛症状， 减轻室壁张力而减少心肌重构， 延长舒张期而改善心肌灌注， 减少心血管事件， 因此国内外冠心病指南均指出 β 受体阻滞剂是治疗冠心病的推荐药物，尤其对于合并心绞痛、心肌梗死和心力衰竭患者。 2012 年中国《 非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》 建议，若无禁忌证均应使用 β 受体阻滞剂（ 1， A）。 2010 年中国《 急性 ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指 南》 指出若无禁忌证， 24 小时内常规使用 β 受体阻滞剂并长期使用（ 1， B）。 2012 AHA 稳定性冠心病指南建议 β 受体阻滞剂应用于合并心力衰竭（ 1， A）、 心肌梗死后和心绞痛患者（ 1， B）， 对于高血压合并冠心病的患者， 降压治疗可优选 ACEI 或 β 受体阻滞剂。 对于高血压合并冠心病患者， 在控制血压的同时应减慢静息心率至 55 ～ 60 次 / 分；治疗后进行中等量活动时， 心率应较静息增加少于 20 次 / 分。 严重心绞痛患者如无心动过缓症状， 可降至 50 次 / 分。 伴心力衰竭 收缩性心力衰竭是高血压患者血压控制欠佳的严重并发症。 3 项慢性收缩性心力衰竭的大型临床试验（ CIBIS Ⅱ、 MERIT-HF 和 COPERNICUS） 分别显示 β 受体阻滞剂使死亡率降低 34% ～ 35%， 心源性猝死下降 41% ～ 44%，提示 β 受体阻滞剂长期治疗能改善心力衰竭患者的临床状况， 降低住院率， 减少死亡率。 国内外心力衰竭指南均推荐收缩性心力衰竭患者应用 β 受体阻滞剂。 建议所有高血压合并慢性收缩性心力衰竭患者应用 β 受体阻滞剂， 且需终身使用， 除非有禁忌证或不能耐受。 纽约心脏病协会（ NYHA） 心功能Ⅱ级和Ⅲ级病情稳定患者、 NYHA 心功能Ⅰ级阶段 B 的患者 [ 左室射血分数（ LVEF） ＜ 40%]， 可以立即应用， 心功能Ⅳ级患者病情稳定后可以使用。目标心率为 55 ～ 60 次 / 分。 伴主动脉夹层 建议首选 β 受体阻滞剂，减慢心率， 降低血压， 以减少主动脉病变处的层流剪切力损伤。 急性期建议静脉使用 β 受体阻滞剂，目标心率＜ 60 次 / 分。常用 β 受体阻滞剂单药应用见表 5。 α 受体阻滞剂 α 受体为传出神经系统受体，α 受体阻滞剂可以选择性地与 α 受体结合， 并不激动或减弱激动肾上腺素受体， 能阻滞相应的神经递质及药物与 α 受体结合， 产生抗肾上腺素作用。 在抗高血压药物中， α 受体阻滞剂已经用于临床多年。目前临床常用的主要是作用于外周的 α 受体阻滞剂包括特拉唑嗪、 哌唑嗪、 多沙唑嗪、 乌拉地尔等。 分类 根据作用特性与分布分类 根据其作用特性与分布的不同， 分为两个亚型 ： α1、 α2。 α1 受体主要分布于血管平滑肌（ 如皮肤、 黏膜血管以及部分内脏血管）， 激动时引起血管收缩 ； α1 受体也分布于瞳孔开大肌， 激动时瞳孔开大肌收缩， 瞳孔扩大。 α2 受体主要分布于去甲肾上腺素能神经的突触前膜上， 激动时可使去甲肾上腺素释放减少， 对其产生负反馈调节作用。 能同时阻断这两个受体的药物称为非选择性 α 受体阻滞剂， 而选择性 α1 受 体阻滞剂主要作用于 α1 受体， 目前用于临床的 α2 受体阻滞剂包括育亨宾， 主要用于功能性阴茎勃起障碍并不用于降压。 非选择性 α 受体阻滞剂包括酚苄明、 酚妥拉明、 妥拉唑林和吲哚拉明等， 这类药物在降低血压的同时阻滞了突触前膜的 α2 受体，可以促进去甲肾上腺素释放， 导致心率加快， 部分对抗了其阻断突触后 α1 受体所引起的降压效应。这一不足之处限制了此类药物的临床应用， 除用于嗜铬细胞瘤引起的高血压以外， 一般不用于其他高血压患者。 选择性 α1 受体阻滞剂以哌唑嗪为代表，还包括特拉唑嗪、 多沙唑嗪、 布那唑嗪、 曲马唑嗪及乌拉地尔。 这类药物对 α1 受体有高选择性阻断作用， 不阻断突触前膜的 α2 受体， 故减少了心动过速的发生， 其中乌拉地尔虽同时有 α2 受体的阻滞作用但作用较弱， 主要以 α1 受体阻滞为主。 根据药物作用持续时间分类 根据药物作用持续时间的不同， 可将 α 受体阻滞剂分为两类。一类是能够与儿茶酚胺互相竞争受体而发挥 α 受体阻滞作用的药物， 由于与 α 受体结合不甚牢固， 起效快而维持作用时间短， 称为短效 α 受体阻滞剂，又称竞争性 α 受体阻滞剂。 常用药物包括酚妥拉明和妥拉唑啉。 另一类则与 α 受体以共价键结合， 结合牢固， 具有受体阻断作用强、 作用时间长等特点，称为长效类 α 受体阻滞剂， 又称非竞争型 α 受体阻滞剂， 如酚苄明和哌唑嗪。 用药原则 适应证 α1 受体阻滞剂一般不作为治疗高血压的一线药物， 该药的最大优点是没有明显的代谢不良反应， 可用于糖尿病、 周围血管病、 哮喘及高脂血症的高血压患者。多沙唑嗪、 曲马唑嗪较特拉唑嗪脂溶性差， 与α1 受体亲和力只有哌唑嗪的 1/2 或更少， 特拉唑嗪血压下降缓和， 作用时间长， 直立性低血压较少，通常可维持 24 小时持续降压， 对于利尿剂、 β 受体阻滞剂、 CCB、 ACEI、 ARB 等足量或联合应用后，仍不能满意控制血压的患者， 可考虑联合应用选择性 α1 受体阻滞剂。 目前兼有 α 和 β 受体阻滞作用的药物正在逐渐广泛应用， 一方面通过 α1 受体阻滞作用使外周血管扩张、 血管阻力下降， 降低血压， 同时防止交感神经张力反射性增加 ； 另一方面通过非选择性阻断β 受体， 可减慢心率、 抑制心肌收缩力和减少心排血量等。 其降压作用在低剂量时主要为 β 受体阻滞所致，高剂量时则主要为 α1 受体阻滞的作用。 因此，α 和 β 受体阻滞剂在高血压治疗中具有良好前景。常用的 α 和 β 受体阻滞剂包括 ： 拉贝洛尔， 其 α和 β 受体阻滞作用之比分别为 1 ︰ 3（ 静脉）、 1 ︰ 7（ 口服） ； 阿罗洛尔和卡维地洛， 其 α 和 β 受体阻滞作用之比均为 1 ︰ 8。 其中阿罗洛尔的作用较强，对高血压患者体内 α 和 β 受体有均衡的阻断作用，可抑制血管收缩紧张度上升所致末梢血管收缩， 呈现良好的降压效果， 故其口服降压疗效优于其他两药。 此外， 由于阿罗洛尔较其他两药心率减慢作用更为显著， 故常用于高血压合并心动过速的治疗。拉贝洛尔有静脉制剂， 可用于高血压急症、 围术期禁食期间高血压及妊娠高血压患者的降压治疗。 卡维地洛、 阿罗洛尔还可用于心律失常的治疗。 禁忌证 （ 1） α 受体阻滞剂静脉注射过快可引起心动过速、 心律失常， 诱发或加剧心绞痛。 所以冠心病患者慎用。 （ 2） 应用 α 受体阻滞剂， 常见体位性低血压、心悸、 鼻塞等症状， 也可有恶心、 呕吐症状， 少数患者出现嗜睡、 乏力等中枢抑制症状， 故体位性低血压患者禁用， 胃炎、 溃疡病、 肾功能不全及心力衰竭患者慎用。 临床应用注意事项 （ 1） 2003 年前欧洲高血压指南中， α 受体阻滞剂还位于一线降压药物， 但在 2007 年、 2013 年欧洲高血压指南及 JNC 8 中， α 受体阻滞剂已经退出一线降压药物之列。 所以， α 受体阻滞剂一般不作为高血压的一线降压药物， 对于利尿剂、 CCB、ACEI、 ARB 等足量应用后， 仍不能满意控制血压的患者， 可考虑联合应用 α 受体阻滞剂。 （ 2） 由于 α 受体阻滞剂常见恶心、 呕吐、 腹痛等胃肠道症状， 所以高血压合并胃炎、 溃疡病患者慎用。 （ 3） α 受体阻滞剂在应用过程中可能出现体位性低血压， 患者初始用药时最好于睡前服用。 服药过程中需监测立位血压，预防体位性低血压的发生。 单药应用与联合治疗方案推荐 如患者血压不能很好控制， α 受体阻滞剂可与 β 受体阻滞剂、ACEI、 ARB、 CCB、 利尿剂联合应用， 但一般不作为首选， 常在一线降压药物联合应用后血压仍然不达标时联合应用。 与 β 受体阻滞剂联合用于嗜铬细胞瘤患者降压治疗时， 应注意用药顺序：首先应用 α 受体阻滞剂，后应用 β 受体阻滞剂 ； 停药顺序为先停用 β 受体阻滞剂， 后停用 α 受体阻滞剂。怀疑原发性醛固酮增多症的患者行肾素检查前需停用利尿剂 4 周， 停用 β 受体阻滞剂、 ACEI、ARB、 CCB 2 周， 停药期间的替代降压药物可选择特拉唑嗪、 维拉帕米缓释片。 常用 α 受体阻滞剂的单药应用见表 6。 固定复方制剂 传统固定复方制剂 20 世纪 50 ～ 60 年代是抗高血压药物研制初期。 镇静剂与亚硝酸类具有一定的降压疗效， 但作用弱而短暂， 现已不在降压药物之列 ； 神经节阻滞剂因其不良反应大， 现临床上已难寻踪迹 ； 至 20 世纪 50 年代中后期， 交感神经末梢抑制药， 如利血平及人工合成的同类药胍乙啶， 成为当时降压作用好、 温和、 不良反应较少的一大类药物 ； 同期还研制出单纯血管扩张剂双肼屈嗪 ； 其后， 噻嗪类利尿剂的问世真正开始抗高血压药物研发的新时代。 20 世纪 60 年代后期， 继中枢性降压药甲基多巴、 可乐定之后， 高血压治疗进入新型降压药物快速发展时期。 联合治疗是现代高血压治疗的主要手段之一。固定复方制剂， 采用不同机制的降压药物联合， 具有协同降压和减少不良反应作用 ； 而固定剂量、 固定配伍的单片复方降压药物还能提高患者对治疗的依从性， 减少治疗费用。 传统固定复方制剂是相对于 20 世纪 70 年代后问世的一批新型降压药物而言的， 指在 20 世纪 60 年代及 70 年代初期， 采用国产的传统降压药物所制成各种复方制剂。 尽管这些传统的固定复方制剂已不是当前抗高血压治疗的主流， 但在当时， 它不仅创新出联合治疗的理念， 而且， 很长一段时间在高血压治疗中发挥了非常重要的作用。 分类 固定复方制剂无统一分类， 只是人为地将其分为传统和新型固定复方制剂两种。 传统 固定复方制剂的主要成分为氢氯噻嗪（ 噻嗪类利尿药）、 利血平（ 交感神经阻滞剂） 和双肼屈嗪（ 单纯血管扩张剂）， 其次为可乐定（ 中枢性降压药） ；其他成分， 包括镇静、 中药、 钙镁钾制剂及维生素等辅药成分。 在表 7 列入的 10 种传统固定复方制剂中， 90% 含有氢氯噻嗪、 近 2/3 含利血平、 双肼屈嗪 ； 另有 2 个传统固定复方制剂中含可乐定。 用药原则 （ 1） 适应证：主要适用于轻、 中度高血压患者，尤其是基层、 经济欠发达地区的高血压患者。 传统固定复方制剂中， 除噻嗪类利尿剂外， 主要降压成分均非目前推荐的常用降压药物， 虽国内高血压人群， 尤其是基层患者仍常用这些药物， 但尚无科学、规范的大规模随机对照研究， 缺乏循证医学证据，更缺乏与新型降压药物之间“头对头”的对照研究。与新型降压药物比较， 传统固定复方制剂不良反应相对较多。 但基于心血管获益主要来自于降压本身 这一理念， 这些传统固定复方制剂具有明确的降压效果， 且价格低廉， 所以， 根据《 中国高血压防治指南（ 2010）》 及《 中国高血压基层管理指南》 的建议， 这些降压药物仍可作为降压治疗的选择， 适用于轻、 中度高血压患者。 亦可用于难治性高血压的三、 四线药物治疗。 轻度高血压患者可以单药用于初始治疗， 也可以与其他新型降压药物合理联合使用， 治疗中、重度高血压患者， 如与沙坦类、 普利类或 CCB 等联合 ； 因传统固定复方制剂大多含噻嗪类利尿剂， 所以， 其与 RAAS 抑制剂联用可以增强降压效果， 但需注意监控其他非常用降压药物（ 如利血平、 可乐定、 双肼屈嗪） 所引发的不良反应。 （ 2） 禁忌证 ： ①含有利血平的复方制剂 ： 利血平的主要不良反应为通过促进胃酸分泌， 抑制中枢神经及耗竭神经末梢儿茶酚胺而引起的不良反应。所以， 患有消化性溃疡（ 消化道出血）、 抑郁及长期大剂量使用、 有自杀倾向、 窦性心动过缓者为禁忌 ； 慎与单胺氧化酶抑制剂联用 ； ②含有可乐定的复方制剂 ： 因可乐定属中枢抑制剂， 抑郁及有自杀倾向者禁用 ； ③含有双肼屈嗪的复方制剂 ： 除大剂量可能引起狼疮样皮肤改变外， 双肼屈嗪为单纯血管扩张剂， 可反射性引起心率增快及诱发心绞痛，故不稳定性心绞痛患者应慎用。 （ 3） 注意事项 ： ①宜小剂量应用， 以减少不良反应。 小剂量或常规剂量使用， 当血压不达标时，不主张增加剂量， 因其不良反应相对较多， 最好选择联合其他不同机制的降压药物 ； ②要了解复方制剂中的主要成分， 以规避其相对或绝对禁忌证 ； 复方制剂中常含 1 ～ 2 种以上的主要成分，在使用前，应了解各成分及其主要的不良反应及禁忌证， 避免盲目、 不恰当地联用其他降压药物 ； ③传统固定复方制剂间不宜联合，因其主要成分大都相同或相似，联合应用， 非但不能增加降压效果， 反而使不良反应叠加。 单用与联合治疗方案推荐 （ 1） 单药应用 ： 尽管大多数传统固定复方制剂缺乏循证医学依据， 又大多不是高血压指南推荐的常用降压药物， 但其价格低廉， 在经济欠发达地区，仍可作为轻、 中度高血压且无明显靶器官损伤患者降压治疗的一种选择。 （ 2） 与其他类降压药物联合 ： 传统固定复方制剂主要成分包括噻嗪类利尿剂及其他二、 三线药物， 如交感神经阻滞剂利血平、 单纯血管扩张剂双肼屈嗪、 中枢性降压药可乐定等， 因此， 可与其他常用降压药物联合， 用于单药降压未达标者， 或用于顽固性高血压的联合治疗。 应用沙坦类、普利类、CCB 等治疗血压不达标者， 可试加用传统固定复方制剂， 如复方利血平片、 复方利血平氨苯蝶啶片、复方双嗪利血平片、 珍菊降压片等， 其降压作用肯 定， 且具有价格优势。总之， 传统固定复方制剂在我国当前情况下，仍有临床应用的空间。 但是， 应认识到传统固定复方制剂的主要降压成分， 除利尿剂外， 均非指南推荐的常用降压药物， 其不良反应相对较多， 大多缺乏靶器官保护及改善预后的循证医学依据 ； 同时，部分传统固定复方制剂中还含有多种中药及其他辅助成分， 其配方的科学性、 合理性， 亦未经严格的临床试验所验证。 因此， 传统固定复方制剂， 除作为现代高血压治疗的补充， 亦是满足不同人群的治疗需求。 新型固定复方制剂 新型固定复方制剂是相对于我国传统的以血管扩张剂和噻嗪类利尿剂等为主要组成成分的固定复方制剂而言， 近年来， 国内外开发上市的主要以抑制 RAAS 的药物（ ACEI 或 ARB） 与噻嗪类利尿剂和（ 或） 二氢吡啶类 CCB 为主组成的 2 种或 3 种药物的单片固定复方制剂。目前我国市场上尚无 3 种降压药物组成的新型固定复方制剂。 分类 目前尚无明确分类， 临床应用主要分为两种类型， 即 RAAS 抑制剂与噻嗪类利尿剂 组成的固定复方制剂和 RAAS 抑制剂与二氢吡啶类 CCB 组成的固定复方制剂。 我国市场上还有降压药物与调脂类药物或叶酸组成的单片复方制剂， 但这些药物属于多效片类型， 不属于单纯的降压药物。 应用原则 应根据患者的初始血压水平、适应证和患者的耐受程度选择药物。新诊断的 2 级以上高血压患者（ 收缩压 ≥ 160 mmHg， 或 舒 张 压 ≥ 100 mmHg）， 可 在 起 始 治疗时即使用单片复方制剂。 目前正在接受降压药物治疗但尚未使用单片复方制剂者， 可根据患者血压水平换用或加用复方降压药物。 血压水平在 140 ～ 159/90 ～ 99 mmHg 的 1 级高血压患者可直 换用单片复方制剂 ； 而血压＞ 160/100 mmHg 的 2 级或 2 级以上高血压患者也可选择在单药治疗的基础上加用合适的复方降压药物。应根据患者病情选择复方降压药物的种类， 这时既要考虑患者血压升高的类型， 也要充分考虑患者并发症等情况。 已接受降压治疗的患者， 治疗过程中出现过的各种不良反应是选择复方降压药物的重要依据， 如服用 ACEI 出现咳嗽的患者应选择 ARB 复方制剂 ； 使用 CCB 出现踝部水肿的患者则应选择利尿剂组成的复方制剂 ； 相反， 如有痛风、血肌酐水平较高或明显低血钾倾向则应尽可能避免选择噻嗪类利尿剂所组成的复方制剂。在使用单片复方制剂后血压仍不能控制时， 可选择增加复方制剂的剂量， 也可以加用第 3 种降压药物， 即 RAAS 抑制剂、 CCB 与噻嗪类利尿剂 3 种药物联合使用。 方案推荐 （ 1） ACEI/ARB ＋噻嗪类利尿剂的固定复方制剂 ： 噻嗪类利尿剂的不良反应是激活 RAAS， 可造成一些不利于降压的负面作用。 而与 ACEI 或 ARB 联用则抵消此不利因素。 此外， ACEI 和 ARB 由于可使血钾水平略有上升， 能够防止噻嗪类利尿剂长期应用所致的低血钾等不良反应。 ARB/ACEI ＋噻嗪类利尿剂联合治疗有协同作用， 有利于改善降压效果。 目前此类药物的组方中噻嗪类利尿剂含量较低， 如氢氯噻嗪不超过 12.5 mg， 吲达帕胺不超过 1.25 mg， 以避免低血钾及其他代谢不良反应的发生。 （ 2） 二氢吡啶类 CCB ＋ ACEI/ARB ： 前者具有直接扩张动脉作用， 后者通过阻断 RAAS， 既扩张动脉， 又扩张静脉， 故两药具有协同降压作用。二氢吡啶类 CCB 常见产生的踝部水肿， 可被 ACEI 或 ARB 消除。 中国的 CHIEF 研究表明， 小剂量长效二氢吡啶类 CCB ＋ ARB 初始联合治疗高血压患者， 可明显提高血压控制率。 此外， ACEI 或 ARB 也可部分阻断 CCB 所致反射性交感神经张力增加和心率加快的不良反应。新型固定复方制剂的组合成分、 剂量、 用法及不良反应见表 8。 中枢性降压药 交感神经系统在高血压发病中具有重要作用。 在高血压中枢调节过程中， 压力感受器发放的冲动投射至延髓腹外侧核、 孤束核，通过调节交感神经传出冲动而调节血压。既往认为，在中枢神经系统中， 仅存 α2 受体， 传统中枢性降压药通过刺激 α2 受体导致交感神经传出活动下降 而降压。 最新研究发现， α2 受体主要存在于孤束核与蓝斑核， 腹外侧核主要是 I1- 咪唑啉受体， 刺激该受体不仅引起交感神经传出活动下降， 也有排水排钠利尿作用， 并协同降压。 通常将作用于这两类受体的中枢交感神经系统降压药物称为中枢性降压药。 分类 根据作用中枢不同受体分类 根据作用中枢受体不同， 将中枢性降压药分为 α2 肾上腺素能受体激动剂、 咪唑啉 I1 受体激动剂。 （ 1） 在体内 α2 受体主要分布于延髓心血管中枢、 孤束核、 迷走核及外周交感神经末梢突触前和突触后膜。 中枢 α2 受体兴奋产生下列 4 种效应 ：①交感神经发放冲动减少， 心率减慢， 血管平滑肌舒张 ； ②机体出现嗜睡状态 ； ③唾液分泌减少 ； ④生长激素分泌增加。 代表性药物包括可乐定、 甲基多巴， 其他包括胍法辛、 胍那苄。 （ 2） 在体内非肾上腺素能的咪唑啉 I1 受体激动剂， I1 受体主要分布于脑干腹前外侧、 海马、下丘脑、 纹状体等处， 且位于神经元质膜上。 I1 受体兴奋后， 抑制外周交感神经， 导致外周血管舒张， 排钠排水， 发挥降压作用。 代表药物包括利美尼定、 莫索尼定。 根据药代动力学和药效动力学分类 根据中枢性降压药在体内的药代动力学和药效动力学特点分类如下 ： （ 1） 第一代中枢性降压药（ 非选择性） ： 作用于α 肾上腺素能受体。 以可乐定为例， 主要用于治疗中、重度高血压， 生物利用率低， 约 40% ～ 60% 以原药形式通过尿液排泄。 （ 2） 第二代中枢性降压药（ 选择性） ： 作用于 I1- 咪唑啉受体。 以利美尼定为例， 近来发现其对 I1 受体的选择性较 α2 受体大 2.5 倍。 用药原则 适应证 （ 1） 第一代中枢性降压药（ 如可乐定） ： 主要用于中、 重度高血压， 伴青光眼的高血压患者， 通常很少作为一线用药， 与其他降压药物联用 ； 也用于偏头痛、 严重痛经、 绝经后高血压和青光眼患者，亦可用于高血压急症以及阿片瘾的快速戒除。目前，国内有可乐定透皮贴片， 用于治疗儿童多动症。 （ 2） 第二代中枢性降压药（ 如利美尼定） ： 与其他药物联用作为一线降压药物， 也可用于顽固性高血压的治疗。本药对心脏血流动力学的影响较小，可用于治疗吗啡成瘾后的戒断症状。 中枢性降压药的不良反应 （ 1） 第一代中枢性降压药主要作用于 α2 肾上腺素能受体如甲基多巴， 常见不良反应包括 ： ①水钠潴留所致的下肢水肿、 乏力、 口干、 头痛， 以初始或增量时明显， 临床相对多见 ； ②药物热、 嗜酸性粒细胞增多、 肝功能异常， 可能属免疫性或过敏性 ； 精神改变如抑郁、 焦虑、 梦呓、 失眠等， 性功能减低、 腹泻、 乳房增大、 恶心、 呕吐、 晕倒等 ；③其他 ： 包括肝损伤、 溶血性贫血、 白细胞或血小板减少、 帕金森病样表现。 （ 2） 第二代中枢性降压药主要选择性作用于 I1- 咪唑啉受体， 避免了兴奋 α 肾上腺素能受体引起的不良反应， 因此不良反应少而轻微， 偶有口干、乏力、 胃痛、 心悸、 头晕、 失眠等。 极少产生胃肠道不适， 个别患者出现皮肤过敏反应。 注意事项和用法用量 （ 1） 第一代中枢性降压药 ： 如可乐定， 在以下患者中慎用 ： ①脑血管病患者 ； ②冠状动脉供血不足患者 ； ③近期心肌梗死患者 ； ④窦房结或房室结功能低下患者 ； ⑤雷诺病患者 ； ⑥血栓闭塞性脉管炎患者； ⑦有精神抑郁史者 ； ⑧慢性肾功能障碍者。用法用量 ： 口服给药剂量为 0.6 mg/ 次， 2.4 mg/d。轻、 中度高血压患者 ： 开始 0.075 ～ 0.1 mg/ 次， 2 次 / 天 ； 隔 2 ～ 4 天后可按需每天递增 0.075 ～ 0.2 mg， 维持量为 0.075 ～ 0.2 mg/ 次， 2 ～ 4 次 / 天。严重高血压需紧急治疗时 ： 开始剂量为 0.2 mg， 以后每小时 0.1 mg，直至舒张压控制或用药总量达 0.7 mg 时可用维持量。 （ 2） 第二代中枢性降压药 ： 莫索尼定和利美尼定均作用于咪唑啉受体， 临床研究证实， 口服利美尼定 1 mg 的降压作用持续 12 小时左右， 剂量增至 2 mg 后降压效果可维持 16 小时左右， 剂量增至 3 mg 后时间延长至 20 小时左右， 提示在安全浓度范围内， 降压效果与剂量呈正相关。 用药后极少出现体位性低血压， 头晕、 恶心的症状也较少见。 利美尼定常规用量为 1 mg/d 或 1 mg/2 d，稳定用药 4 ～ 6 周后逐渐减量至低剂量维持。 莫索尼定与利美尼定疗效相似， 另有研究表明服用莫索尼定 6 个月， 左心室肥大逆转率为 75% 左右。常用中枢性降压药的单药应用见表 9。 方案推荐 常与其他降压药物配合作为二、 三线治疗用药。由于不良反应明显，且与剂量相关，现已少用。 主要用于治疗轻、 中度及顽固性高血压，第二代中枢性降压药克服了第一代降压药的许多不良反应， 对血流动力学的影响相对较小， 现多与其他降压药物联用， 作为降压治疗的联合用药。 甲基多巴推荐为妊娠高血压的首选降压药物。 四、高血压特殊合并症的药物治疗原则 高血压伴冠心病 概述 高血压降压治疗的目标是最大限度地降低长期心血管发病和死亡的总体风险。 流行病学 研究证实， 血压水平与冠心病风险在病因学上密切相关， 二者的相关呈连续性， 然而我国高血压合并冠心病患者的血压控制率不高， 2009 年中国门诊高血压伴冠心病患者血压的控制率仅为 31.3%。 降压药物选择 治疗伴冠心病的高血压用药原则是在生活方式干预的基础上， 既要控制血压以减少心脏负担， 又要扩张冠状动脉以改善心肌血液供应， 即“降压又护心” 。 降压治疗的启动 JNC 8 指出 ： 对于 2 或 3 级高血压合并任何水平的心血管风险（ Ⅰ A） 以及有心血管风险的 1 级高血压应立刻启动降压治疗（ Ⅰ B）， 低至中等心血管风险的 1 级高血压（ 动态血压验证） 也应启动降压治疗（ Ⅱ a）。 目标管理 2015 年 AHA/ACC/ASH 冠心病伴高血压患者的血压目标管理专家共识推荐， 年 龄 ＞ 80 岁， 血 压 ＜ 150/90 mmHg（Ⅱ a/B）， 其他年龄冠心病伴高血压人群血压 ＜ 140/90 mmHg（ Ⅰ /A）， 包括急性冠状动脉综合征（ Ⅱ a/B）、 心力衰竭（ Ⅱ b/C）、 心肌梗死后、 卒中（ 包括短暂性脑缺血发作）、 动脉粥样硬化以及外周血管病血压 ＜ 130/80 mmHg（ Ⅱ a/C）。《 中 国 高 血 压 防 治指南（ 2010）》 推荐， 高血压伴冠心病患者目标血压＜ 130/80 mmHg。 药物推荐 JNC 8 对于合并冠心病的降压治疗推荐 β 受体阻滞剂（ Ⅰ A） 和 ACEI（ Ⅰ A） /ARB（ Ⅰ B） 作为首选， 降压同时可降低心肌氧耗，改善心肌重构， 鉴于 CCB 具有抗心绞痛及抗动脉粥样硬化的作用， 心绞痛患者推荐 β 受体阻滞剂和 CCB 联用 （ Ⅰ A）。 不推荐 ACEI 和 ARB 联用 （ Ⅲ）。 （ 1） β 受体阻滞剂 ： 主要通过抑制过度激活的交感神经活性， 抑制心肌收缩力， 减慢心率发挥降压作用， 降低心肌氧耗。 其改善冠心病预后的大型随机对照研究证据包括 MAPHY、 MERIT-HF 等。Olsson 等对 5 项大型双盲随机研究的荟萃分析发现， 心肌梗死患者每天接受美托洛尔 200 mg， 死亡风险降低 42%。 Freemantle 等对 82 项随机对照研究（ 其中 31 项为长期随访） 荟萃分析也发现，长期应用 β 受体阻滞剂， 心肌梗死后的再梗死率和死亡率均显著降低 ： 每年每百例患者可减少 1.2 例死亡， 减少再梗死 0.9 次。 2012 年版美国稳定性心绞痛临床指南推荐使用 β 受体阻滞剂作为初始治疗以缓解稳定性冠心病患者的症状， β 受体阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外。 TNT 研究已经初步确定心率为 52.4 次 / 分最佳。 （ 2） ACEI ： EUROPA/HOPE/PEACE 研究综合分析显示， ACEI 显著降低动脉粥样硬化患者死亡及心血管事件风险。 一项包括 EUROPA、 ADVANCE、 PROGRESS 三项研究、 纳入 29 463 例患者的荟萃分析显示， 以培哚普利为基础的治疗方案显著降低全因死亡 11%、 心血管死亡 15%、 心血管死亡和心肌梗死 18%、 心血管死亡和心肌梗死和卒中 18%、 非致死性心肌梗死 20%、 心力衰竭住院率 16%。《 血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用中国专家共识》 指出， 对于急性冠状动脉综合征中 ST 段抬高型急性心肌梗死、 非 ST 段抬高型急性心肌梗死及不稳定性心绞痛应用 ACEI 制剂临床效果良好， 临床上治疗这几类疾病推荐首选 ACEI ； 对于冠心病二级预防及心血管病高危患者也推荐使用 ACEI。 其中， 喹那普利（ Circulation，1996）、 卡托普利（ N Engl J Med， 1998）、 依那普利（ Circulation， 2001） 及雷米普利、 贝那普利及福辛普利等（ European Journal of Pharmacology， 2007 ；微循环杂志， 2009） 具有保护内皮功能的作用。 培哚普利 8 mg 使内皮祖细胞（ endothelial progenitor cells， EPCs） 数量显著增加， 证明了 ACEI 促进 EPCs 生成和促进内皮细胞再生的作用 ； 而在同一研究中， ARB 的治疗未使 EPCs 增多。 （ 3） ARB ： VALIANT（ 缬沙坦） 与 PROTECTION（ 替米沙坦） 等研究已证明 ARB 可改善冠心病患者预后， 已被《 中国高血压防治指南（ 2010）》列入高血压合并冠心病治疗的适应证， 且推荐用于 ACEI 不能耐受的患者。 （ 4） CCB ： ELSA 研 究 ( 拉 西 地 平 ) 与 INSGHT（ 硝苯地平控释片） 的研究证明 ： 二氢吡啶 CCB 有较好的抗动脉粥样硬化作用， 我国《 二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性稳定性冠心病中应用中国专家共识》 提示 ： 二氢吡啶类 CCB 和非二氢吡啶类 CCB 均可用于治疗冠心病。 二氢吡啶类 CCB 防治冠心病得到随机对照研究支持的用药包括硝苯地 平 控 释 片（ ACTION、 ENCORE Ⅱ、 JMIC-B）、氨氯地平（ PREVENT、 CAMELOT）、 非洛地平及拉西地平， 其抗动脉硬化作用明确， 长期使用安全性较好。 JNC 8 和《 中国高血压防治指南（ 2010）》均推荐使用具有明确临床研究证据的长效二氢吡啶类 CCB， 避免使用短效制剂。 高血压伴冠心病的药物推荐见表 10。 药物使用注意事项 二氢吡啶类 CCB 应选用长效制剂， 因为短效 CCB 虽然也能降低血压， 但常会加快心率，增加心脏耗氧。 常见不良反应包括心悸、 面红、 头痛及下肢水肿等， 有时也会出现牙龈增生。 非二氢吡啶类 CCB 在冠状动脉痉挛患者中可作为首选用药， 但由于抑制心脏收缩和传导功能， 二至三度房室传导阻滞、 心力衰竭患者禁用， 且在使用前应详细询问患者病史， 进行心电图检查， 并在用药 2 ～ 6 周内复查。 β 受体阻滞剂常见的不良反应包括疲乏、肢体冷感、 激动不安、 胃肠不适等， 还可能影响糖脂代谢。 二、 三度房室传导阻滞、 哮喘患者禁用。 长期应用者突然停药可发生反跳现象， 即撤药综合征。 虽然各种 ACEI 作用机制相同， 在总体上可能具有类效应。 各种 ACEI 与组织中 ACE 结合的亲和力不同、 药代动力学特性也有差别， 因此可能导致组织浓度的明显差异和不同的临床效果。ACEI 最常见不良反应为持续性干咳， 多见于用药初期， 症状较轻者可坚持服药， 不能耐受者可改用 ARB。 其他不良反应包括低血压、 皮疹， 偶见血管神经性水肿及味觉障碍。 ACEI/ARB 长期应用可能导致血钾升高， 应定期监测血钾和血肌酐水平。禁忌证为双侧肾动脉狭窄、高钾血症及妊娠期女性。 利尿剂应用时应监测循环血量， 避免利尿导致血容量不足， 诱发或加重冠状动脉灌注不足。 单药或联合用药的目的都是使血压达标，当血压未达标时应从低强度变更至高强度降压或联合用药使血压达标。 高血压伴房颤 概述 高血压与房颤联系紧密。 一方面， 高血压是房颤常见的共患病， 约 50% 以上的房颤患 者合并高血压 ； 另一方面， 高血压是房颤的常见病因之一。 高血压通过血流动力学改变和 RAAS 的过度激活引起心房结构重构和电重构， 为房颤的发生和维持提供病理生理基础。 高血压增加房颤及房颤相关并发症（ 包括卒中 / 血栓、 大出血和死亡）的发生风险。 国际主要指南对于高血压伴房颤患者的降压目标值均无特殊推荐。《 中国高血压防治指南（ 2010）》 指出， 中国人群目标血压为 140/90 mmHg，65 岁及以上老年人的收缩压应控制为＜ 150 mmHg， 高于此值即应启动降压治疗。 降压药物选择 高血压伴房颤患者的降压治疗原则包括降低血压和左房负荷。 ACEI 和 ARB 推荐用于预防房颤的发生和进展，单药控制不良时，优先推荐 ACEI/ARB 与 CCB 或噻嗪类利尿剂联用。 ACEI 和 ARB RAAS 激活是高血压和房颤的共同病理生理基础， 多数高血压患者 RAAS 过度激活， 而其主要效应成分——Ang Ⅱ对房颤的发生和维持发挥重要作用。 ACEI、 ARB 和醛固酮受体拮抗剂可以预防心肌重构， 减轻心房纤维化和肥大， 恢复心肌细胞间隙连接的解耦联及钙调控损伤， 减轻氧化应激和炎性反应。 LIFE 研究、VALUE 研究等临床试验证实， 以 ACEI 或 ARB 为基础的治疗可以减少高血压患者新发房颤的发生。《 中 国 高 血 压 防 治 指 南（ 2010）》 指 出， ACEI 和 ARB 适用于高血压患者房颤预防。 ACTIVE-Ⅰ研究提示， ARB 可能减少房颤患者心力衰竭住院事件的发生。 2011 AHA/ACC/ 美国心律学会（ HRS）房颤患者管理指南推荐， ACEI 和 ARB 用于预防原发性高血压患者房颤的发生（ Ⅱ a 类）。 2011 年 J-RHYTHM 研究显示， 合并高血压的阵发房颤患者， 坎地沙坦和氨氯地平在减少每月房颤天数方面无明显差异。 2014 年该指南将这一推荐的证据级别降为Ⅱ b 类。 β 受体阻滞剂 对于高血压伴房颤患者，β 受体阻滞剂可以发挥控制心室率的作用。《 中国高血压防治指南（ 2010）》 指出， β 受体阻滞剂适用于高血压伴快速性心律失常患者。 2013 年 ESH/ESC 高血压指南也指出， β 受体阻滞剂可用于预防高血压患者房颤发生及控制心室率。 CCB 对于需要控制心率的房颤患者， 不论是阵发性、 持续性还是永久性房颤， 2014 年 AHA/ACC/HRS 房颤指南推荐的一线治疗药物均为β 受体阻滞剂和非二氢吡啶类 CCB（ 地尔硫 和维拉帕米）。 但一般情况下不推荐 β 受体阻滞剂与非二氢吡啶类 CCB 联用。 利尿剂 在我国， 常用的噻嗪类利尿剂主要为氢氯噻嗪和吲达帕胺。 但其对房颤发病率的影响目前尚缺乏深入的研究。高血压伴房颤的药物推荐见表 11。抗凝药物（ 达比加群、利伐沙班和阿哌沙班等） （ Ⅰ，B） 均可作为房颤患者血栓栓塞预防的首选药物。 注意事项 ACEI 和 ARB 长期应用有可能导致血钾水平升高， 应注意定期监测血钾和血肌酐水平。 非二氢吡啶类 CCB 常见不良反应包括抑制心脏收缩和传导功能。 二、 三度房室传导阻滞、心力衰竭患者禁用。 在使用非二氢吡啶类 CCB 前应详细询问患者病史， 进行心电图检查， 并在用药 2 ～ 6 周内复查。 对于需要控制心（ 室） 率的高血压伴房颤患者， 可应用 β 受体阻滞剂， 如患者同时合并糖耐量异常和代谢综合征， β 受体阻滞剂与利尿剂联用需谨慎。 二、 三度房室传导阻滞、 哮喘患者禁用 β受体阻滞剂。 抗凝治疗 在房颤患者中， 合并高血压者卒中 / 血栓栓塞事件的发生风险增加 2 倍。 抗凝治疗是高血压伴房颤患者的基础性治疗。 应在综合评估卒中和出血风险及临床净获益的基础上考虑给予口服抗凝药物治疗。 华法林（ Ⅰ， A） 与新型口服抗凝药物（ 达比加群、利伐沙班和阿哌沙班等） （ Ⅰ，B） 均可作为房颤患者血栓栓塞预防的首选药物。 抗凝治疗风险评估 对于非瓣膜性房颤患者的卒中风险评估， 推荐使用 CHA2DS2-VASc 评分（ 表 12） ： 积分 ≥ 2 分需接受抗凝治疗， 积分为 0 分不需接受抗凝治疗， 积分 1 分为卒中中危人群，可酌情给予抗凝治疗。 另外， 2014 AHA/ACC/HRS 房颤患者管理指南也首次建议房颤患者接受抗凝治疗前应用 HAS-BLED 评分评估抗凝治疗的出血风险 ： 积分越高出血风险越高（ 表 13）。 HAS-BLED 评分 ≥ 3 分者属于抗凝出血高危患者， 接受抗凝治疗应谨慎， 需严密监测不良事件。 高血压伴肾病 概述 高血压和 CKD 互为因果， 通过多种途径相互影响。 高血压既是 CKD 的病因， 又是 CKD 进展的关键因素 ； CKD 并发高血压发生率高，控制率低， 存在极大的心血管病及死亡风险。 合理降压治疗可延缓 CKD 进展， 防止器官损害， 降低 CKD 患者心血管事件的发生风险。 降压药物选择 药物选择原则 CKD 患者降压药物的选择除了普遍适用的降压疗效、 安全性和依从性外，还需综合考虑患者是否合并糖尿病和蛋白尿， 心肾保护作用， 以及对特殊人群如血液透析、 肾移植、儿童、 老年 CKD 患者的药物选择注意事项。 可选择的药物主要有 ACEI、 ARB、 CCB、 噻嗪类利尿剂、 β 受体阻滞剂等。 ACEI 或 ARB 为 CKD 1 ～ 2 期患者的首选药物， 高血压伴肾病的常用降压药物见表 14。 指南推荐许多临床试验将血肌酐 ＞1.5 ～ 2.0 mg/dl 作为常规的排除标准。 关于高血压合并 CKD 的血压控制靶目标和特殊药物选择亟需大规模的随机对照研究进一步证实。 （ 1） 中国高血压防治指南（ 2010） ： 高血压患者如出现肾功能受损的早期表现， 如微量白蛋白尿或血肌酐水平轻度升高， 应积极控制血压， 在患者能够耐受情况下，可将血压降至＜ 130/80 mmHg （ 年轻人伴大量蛋白尿者）， 必要时可联用 2 ～ 3 种降压药物， 其中应包括 1 种 RAAS 抑制剂。 对于高血压伴 CKD， 尤其是伴肾功能不全的患者， 饮食及血压控制最为重要。 若肾功能明显受损， 如血肌酐 ＞ 265.2 μmol/L 或 GFR ＜ 30 ml/（min?1.73m2）或有大量蛋白尿， 此时宜首先用二氢吡啶类 CCB，噻嗪类利尿剂可改用袢利尿剂（ 如呋塞米）。 对于终末期肾病未透析者一般不使用 ACEI 或 ARB 及噻嗪类利尿剂， 可用 CCB、 袢利尿剂等降压治疗，必要时增加 α/β 受体阻滞剂。 对维持血液透析患者，应密切监测血钾和血肌酐水平， 降压目标＜ 140/90 mmHg。 （ 2） JNC 8 ： 在 SBP ≥ 140 mmHg 或 DBP ≥ 90 mmHg 时起始药物治疗， 初始（ 或增加） 降压治疗应包括 ACEI 或 ARB， 以改善预后。 血压目标值为＜ 140/90 mmHg。高血压伴肾病药物推荐见表 15。 注意事项 服用药物时间 CKD 患者高血压表现为夜间血压升高， 42% 为非杓型血压， 22% 为反杓型血压。 在不增加药物数量和剂量的情况下将一种或多种降压药物于睡前服用， 对非杓型血压者是一项经济、 简单、 有效的控制 CKD 高血压、 减少不良事件风险、 保存 eGFR 的方法。 大量蛋白尿及肾功能不全者 宜在选择摄入高生物价蛋白， 并限制在 0.3 ～ 0.6 g/（ kg?d）的 基 础 上， 首 选 ACEI 或 ARB 作 为 降 压 药 物。ACEI 和 ARB 在降低蛋白尿和延缓肾脏病进展方面作用相当， 根据不同种族、 不同性别、 不同年龄、 不同药物种类等个体化选择最佳降尿蛋白剂量， ACEI 和 ARB 联用并不优于单药加倍剂量。ESBARI、 REIN、COOPERATE 研究结果显示， 与仅使用 ACEI 或 ARB 的患者相比， 两药联用者肾衰竭和高钾血症发生风险均增加 1 倍以上 ； 比风险增加更令人吃惊的是， 联用 ARB 和 ACEI 的患者中，86% 仍发生蛋白尿或症状性左室收缩功能不全；此外， 低血压发生率也升高。 糖尿病伴糖尿病肾病患者（ 白蛋白尿＞ 30 mg/24 h）， 尤其对使用 ACEI、 ARB 和利尿剂者，应监测血肌酐及血钾水平， 观察是否发生血肌酐和血钾水平变化。 老年高血压、 肾功能不全或合并心力衰竭、脱水、 伴糖尿病的 CKD 患者应注意缓慢降压， 在 1 ～ 2 周内使血压平稳缓慢地下降， 降压过程中同时监测肾功能和血钾水平变化。 妊娠女性禁用 ACEI、 ARB。 联合用药的注意事项 ①限制钠盐摄入量（ 每日＜ 6 g） 或加用利尿剂可以增强 ACEI 和 ARB 降压及降尿蛋白作用。 ② ACEI 或 ARB 还可联用 β 受体阻滞剂和 CCB。 在延缓 CKD 进展方面，ACEI（ 贝那普利） 联用 CCB（ 氨氯地平） 优于利尿剂（ 氢氯噻嗪）。 ③ ACEI 或 ARB 与非甾体抗炎药、 环氧合酶 2 抑制剂或保钾利尿剂联用时应谨防高钾血症。 ④醛固酮受体拮抗剂为保钾利尿剂， 宜与排钾利尿剂联用， 当与 AECI、 ARB 和其他保钾利尿剂联用时需高度谨慎 ； 螺内酯和依普利酮与细胞色素 P450 具有交互作用， 与此类药物联用时也应慎重。 ⑤ CCB， 尤其是二氢吡啶类 CCB 易致液体潴留， 宜避免联用其他血管扩张剂。 二氢吡啶类 CCB 还可影响代谢，

血压波动(blood pressure fluctuation)是指一定时间内血压的变化程度，是人类血压最基本的生理特征之一，又叫作血压变异(blood pressure variability，BPV)。年龄是影响血压的重要因素，老年人不仅血压水平较中青年人高，而且容易发生血压波动幅度和频率的非生理性变化，称为异常血压波动，临床上可表现为昼夜节律异常、体位性低血压、晨峰血压增高、餐后低血压、白大衣性高血压和隐蔽性高血压、随访间和季节间的血压波动等。 临床研究发现，异常血压波动与靶器官结构和功能损害、心脑血管事件及死亡率密切相关，其对预后的影响独立于血压的绝对水平，有可能成为新的风险预测指标和潜在的治疗靶点。然而，由于缺乏大样本人群的流行病学数据，血压波动的检测方法、评价指标及正常值尚缺乏公认的标准；针对血压波动的干预方法及其安全性和有效性，也有待于进一步筛选和验证。随着我国进入老龄社会，“如何应对老年人异常血压波动”成为临床实践中经常遇到的问题，当前的国内外高血压指南对于这一问题并未给出明确答案。因此，正确处理异常血压波动是当今我国老年人血压管理过程中面临的重要问题。在此背景下，中国老年医学学会高血压分会邀请国内相关领域的专家讨论和制订了《老年人异常血压波动临床诊疗中国专家共识》。共识结合现有的循证医学证据和临床实践经验，对老年人异常血压波动的影响因素和临床特点进行了总结，并据此提出了治疗方案。 1 血压波动的分类和影响因素 1.1 分类 目前临床上常根据时间跨度将血压波动分为短时变异和长时变异。前者包括数次心搏之间、数分钟(如：一次随访内的血压变化)以及 24 h 内(昼夜节律变化)的血压波动。长时变异包括日间、数周(如：随访间变异)、数月(如：季节间变异)甚至数年间的血压波动。 1.2 影响老年人血压波动的因素 血压波动的机制非常复杂，是人体内部心血管调节机制与器官功能以及外部环境和行为综合作用的结果，至今仍未完全阐明。老年人较中青年人更易发生异常血压波动，主要与下列因素有关。 1.2.1 病理生理因素 老年人大动脉弹性下降和僵硬度增加、内皮功能障碍、压力反射敏感性下降、自主神经功能失调、内分泌功能减退、肾脏排钠和容量调节能力减弱。 1.2.2 并存疾患 一些老年人常见的疾病可造成血压波动，如高血压、2 型糖尿病、高脂血症、心脑血管病、神经系统疾病(如帕金森病)、肾病、呼吸道疾病、炎症、淀粉样变、副癌综合征等。 1.2.3 不良状态 贫血、容量减低、营养不良、寒冷、睡眠障碍、慢性疼痛、便秘、前列腺肥大、焦虑、抑郁或情绪波动、围手术期血压波动等。 1.2.4 继发性高血压 动脉粥样硬化导致的大中动脉狭窄(特别是肾动脉狭窄)、原发性醛固酮增多症、睡眠呼吸暂停综合征和嗜铬细胞瘤等。 1.2.5 其他 血压测量不规范、降压治疗方案不合理、药物相互作用、治疗的依从性差等。 2 常见临床表现 2.1 血压昼夜节律异常(abnormal circadian rhythm of blood pressure) 正常人的血压表现为夜低昼高型，多数学者认为正常人 24 h 血压节律呈双峰双谷，即清晨觉醒和起床后明显升高，8∶00-10∶00 达高峰；此后下降，在 16∶00-18∶00 血压再次升高；以后缓慢下降，直至凌晨 2∶00-3∶00 至最低值，即“杓型”现象，对适应机体活动，保护心血管结构和功能起着十分重要的作用。这种节律随着增龄逐渐弱化。根据夜间血压(22∶00-8∶00)较白天血压(8∶00-22∶00)的下降率，把血压的昼夜节律分为：杓型(dipper)：10%～20%、非杓型(non-dipper)：20%；如果夜间血压高于白天血压则称为反杓型(inverted dipper)。老年人或未治疗的高血压患者容易发生血压昼夜节律异常，常伴有夜间血压升高(夜间平均血压 ≥ 120/70 mm Hg，1 mm Hg = 0.133 kPa)。据统计，在年龄 ≥ 60 岁的老年人中，非杓型血压的发生率可高达 69%，是中青年人的 3 倍以上。在年龄 ≥ 80 岁的高龄老年人中 83.3% 者丧失了正常的杓型血压节律。血压昼夜节律异常是靶器官损害[27]、心血管事件、脑卒中和死亡的独立预测因素。 2.2 与体位有关的血压波动 很多老年人体位变动时可发生明显的血压变化，有多种表现形式。 2.2.1 体位性低血压(orthostatic hypotension) 由卧位变为直立体位的 3 min 内，收缩压下降 ≥ 20 或舒张压下降 ≥ 10 mm Hg，但也有一些老年人直立时间超过 ≥ 3 min 才出现明显的血压下降。体位性低血压在年龄 ≥ 65 岁人群中的发生率可达 20%～50%；我国年龄 ≥ 80 岁高龄人群中的发生率 27.2%，合并高血压者比例更高。 体位性低血压可出现脑灌注不足的症状，头晕、目眩最为常见。超过半数的患者出现心不在焉，难以聚精会神，症状持续数分钟至十几分钟不等。部分患者发生晕厥、跌倒，造成意外伤害并严重影响生活质量。一些患者则表现为反复发作的血管迷走性晕厥。也有不少老年人体位性低血压并无明显症状，但在体位性刺激合并其他诱发因素时，如：餐后、环境温度升高或劳累等，部分“无症状”患者可能会出现症状。发生体位性低血压的老年人，心绞痛、心肌梗死、脑卒中和死亡的风险均显著增加。即使是无明显症状的体位性低血压，也会导致老年人认知功能受损、活动减少或情绪波动。 2.2.2 体位性高血压(orthostatic hypertension) 由卧位转为直立后的 3 min 内收缩压升高幅度 > 20 mm Hg。老年人体位性高血压发生率为 8.7%～11.0%。临床通常无特异性表现，严重者可出现心慌、疲倦等症状，体位性高血压可能与靶器官损害和脑卒中风险增加有关。 2.2.3 体位性低血压合并卧位高血压 指有体位性低血压，且卧位时收缩压 ≥ 140 mm Hg 和(或)舒张压 ≥ 90 mm Hg，发病率高达 30%，是老年人较为常见的临床类型。体位性低血压引起的灌注不足及卧位高血压所致的靶器官损害均可对患者造成危害。 2.3 晨峰血压(morning blood pressure surge) 增高人体由睡眠状态转为清醒状态并开始活动，血压从相对较低水平迅速上升至较高水平，称为“血压晨峰”，是正常的生理现象。但是，如果晨峰血压过高，则可导致不良预后。《中国高血压防治指南 2010》把晨峰血压增高定义为：起床后 2 h 内的收缩压平均值减去夜间睡眠时收缩压最低值(夜间血压最低值前后共 3 次收缩压的平均值) ≥ 35 mm Hg。我国老年人晨峰血压增高的发生率为 21.6%，高血压患者较正常人更多见。晨峰血压增高的老年人，心脑血管事件和全因死亡率均显著增加。 2.4 餐后低血压(postprandial hypotension) 指餐后 2 h 内收缩压较餐前下降幅度 ≥ 20 mm Hg；或餐前收缩压 ≥ 100 mm Hg，而餐后

1 流行病学 卒中伴发的抑郁障碍：由于研究样本和方法的不同及疾病本身的异质性，各研究所报道的卒中后抑郁(PSD)发病率和患病率变异很大。有研究认为卒中后 1 个月是发病的高峰，但也有研究认为卒中后 3-6 个月是发病高峰。对 486 例连续的卒中患者进行队列研究发现，在卒中后 3-4 个月内，抑郁患病率为 40.1%，其中重度抑郁为 26.0%，轻度抑郁为 14.1%。北欧的一项社区研究发现，卒中后 1 年的患病率为 38%-55%，其中 1 个月的患病率为 20%。另一项社区卒中研究表明，卒中后 3-4 个月的患病率为 24%~54%，其中严重和轻度抑郁的患病率分别为 15%-31% 和 9%；1、2、3 年的患病率分别为 55%、19% 和 29%。最近一项集合分析(pooled analysis)提示，在社区研究中，卒中急性期及恢复期的 PSD 发生率为 33%，慢性期为 34%。在医院人群研究中，急性期、恢复期及慢性期分别为 36%、32% 和 34%。我国的一项小规模研究发现，患病率在卒中后 1 个月为 39%、3-6 个月为 53%、1 年为 24%。总之，PSD 的患病率高，值得引起重视。 认知功能障碍伴抑郁焦虑障碍：Alzheimer 病(AD)伴发抑郁的患病率可达 75%，一般约为 30%-50%。抑郁障碍多见于痴呆前期或早期，有研究认为抑郁是痴呆的前驱症状或危险因素。血管性痴呆(VaD)或血管性认知功能损害者的抑郁症状发生率约为 40%-60%。一项研究发现 VaD 患者的重度抑郁患病率为 25%，高于 AD 患者的 10%。轻度认知功能损害(MCI)患者的抑郁累计患病率约为 26%。有抑郁者向 AD 的转化率是无抑郁者的 2 倍。 帕金森病伴抑郁焦虑障碍：有报道帕金森病患者的抑郁障碍患病率为 8%-76%，平均 25%-40%。另外约 40% 患者有焦虑障碍，也有研究认为抑郁和焦虑障碍可能先于患者的运动症状出现。 多发性硬化伴抑郁焦虑障碍：多发性硬化患者终生抑郁症患病率近 50%，是普通人群的 3 倍。在社区的问卷调查研究发现 41% 患者有抑郁，其中 29% 为中一重度抑郁。对 115071 例社区人群调查发现，332 例多发性硬化患者抑郁的患病率为 25.7%。对 3000 例 16 岁以上多发性硬化患者的死因调查显示，15% 的患者死于自杀。流行病学调查结果显示，35.7% 的患者合并各种焦虑，其中 18.6% 为广泛性焦虑，10.0% 为惊恐发作。 癫痫伴抑郁焦虑障碍：调查住院或留观的癫痫患者，抑郁症的患病率为 50%-55%。住院患者中，控制良好者的抑郁发病率为 10%、患病率为 20%，控制不良者则分别为 20% 和 60%。对 775 例患者的问卷调查示 36.5% 有抑郁。医院或社区的调查均表明癫痫患者发作间期的焦虑障碍患病率为 10%-25%。 原发性头痛伴抑郁焦虑障碍：对 712 例在头痛门诊就诊的原发性头痛患者进行问卷调查，27% 的患者有中一重度抑郁，其中偏头痛人群为 17.1%、转化型偏头痛为 36.1%、紧张型头痛为 28.3%，偏头痛患者终身的抑郁障碍患病率约为 30%-80%，是普通人群的 3-4 倍；同时，易有惊恐和强迫等焦虑障碍。有先兆的偏头痛和转化型偏头痛者的抑郁焦虑伴发率更高，频发型和慢性紧张型头痛者抑郁焦虑障碍的伴发率可达 2/3。对 121 例青少年慢性每日头痛者调查，有抑郁障碍者为 30%，焦虑障碍为 36%，高度自杀危险者占 20%。 2 主要临床表现 2.1 定义： 抑郁障碍：是指由于各种原因引起的以显著而持久的心境低落为主要临床特征的一类心境或情感障碍。 焦虑障碍：焦虑是一种内心紧张不安、预感到似乎将要发生某种不利情况而又难于应付的不愉快情绪。焦虑障碍是自发、持续、痛苦的，并且会影响日常功能，从而导致异常行为。 本共识中所用抑郁障碍和焦虑障碍术语主要是指抑郁和焦虑状态，即严重程度达中等或以上，超出患者所能承受或自我调整能力，并且对其生活和社会功能造成影响，但并不一定达到或符合精神疾病的具体诊断标准。 2.2 抑郁障碍的主要临床表现 核心症状： 大部分时间内总是感到不开心、闷闷不乐，甚至痛苦； 兴趣及愉快感减退或丧失，对平时所爱好、有兴趣的活动或事情不能像以往一样愿意去做并从中获得愉悦； 每天大部分时间都感到生活枯燥无意义，感到度日如年，经常想到活在世上没有什么意义，甚至生不如死；有些可直接有自杀尝试。 生理症状：食欲减退或缺乏、闭经等。 焦虑症状：明显的焦虑和运动性激越。 其他症状： 入睡困难、眠浅多梦、易惊醒和早醒； 医生主动询问时，相当多的患者会叙述内心感受和想法，甚至可在就诊时表现出悲泣、痛苦和流泪。 2.3 焦虑障碍的主要临床表现： 过分焦虑，包括焦躁（经常、无缘无故地感到心烦）和紧张不安（经常感到心情紧张、不能松弛，甚至在下班后或无事时也如此）。 过分担心，总是感到心神不定，好像有什么不好的事情将要发生或是对一些平时从不担心的小事也担心害怕，并且无法控制这种担心。 值得一提的是，在神经科门诊就诊的患者常常并不主动叙说情绪症状，最常见的主述为睡眠问题、疲乏及不确定位置的躯体疼痛等。门诊医生需要追加一些提问，有助于发掘出隐藏的情绪问题。 2.4 神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的特点： 神经学研究发现一些神经系统疾病所致的神经结构和功能改变，与情感障碍自然病程中发生的改变相似，因此可以产生类似的抑郁焦虑表现。这种学说比“适应不良反应”(maladaptive reaction)传统观点能更好地解释神经系统疾病高发抑郁焦虑障碍的状况。 PSD 虽然常见，但由于患者常有失语、忽略或认知损害而不被诉说或识别。虽然不少研究认为 PSD 为直接的脑损害所致，并提示优势半球和前部半球损害更容易发生 PSD，但 Meta 分析未见部位相关性。近年来提出的“血管性抑郁”是老年期抑郁的重要病因，约占 1/3，主要与额叶和底节部位的白质病变、小血管病变及“元症状卒中”有关。 AD 伴发的抑郁障碍有随病程延长而逐渐减少的趋势。皮质下小血管病性 VaD 患者的抑郁障碍持续时间长、难治，突出表现为始动性差、精神运动迟缓和易伴执行功能障碍。以上表现加上其他常见症状，如注意和集中能力差、失眠和食欲差，较难与抑郁区别。 帕金森病患者的情感障碍与脑内多种神经递质的改变有关。精神运动迟缓、淡漠、兴致缺乏、身体语言减少、自主神经症状是患者的常见表现，容易与抑郁混淆。同样，常见的失眠、注意力差、疲乏、震颤、不安和自主神经症状又容易与焦虑混淆，过多担心可能是重要鉴别点。帕金森病患者可有明显的情感波动，持续数分钟，每天多次；晚期患者出现治疗的“开关”现象，有抑郁焦虑情绪，使得诊断困难。 多发性硬化患者的抑郁可能与病灶部位（额叶、颞叶）及炎症有关；精神运动迟缓、睡眠异常、认知改变和疲乏是多发性硬化和抑郁共有的表现，诊断困难；抑郁多见于复发和用激素治疗期间。 抑郁与癫痫的关系是双向的，病因多重而复杂；抑郁可为癫痫发作和发作后表现，但更多见于发作间期；颞叶癫痫和左侧痫灶者容易发生抑郁。 3 诊断思路 初查和识别：除询问神经系统疾病的表现外，着重询问患者的睡眠、食欲和体重、心境、快感、乏力、激越和迟滞、注意、自卑和自责、轻生观念等内容，以筛查抑郁综合征。如果患者有明确的抑郁症状，则需要更多地时间与患者会谈或建议转诊，对照诊断标准以进一步明确抑郁症诊断。 临床上常用的筛选提问包括：“你是否感到悲哀或糟糕透顶？”、“你做什么才能令你高兴起米？”、“你的兴趣有什么变化吗？”、“你是否感到很自卑？”、“你对未来怎么看？”、“你是否觉得活着没有意义？”、“你是否认为生不如死？”、“你是否有过伤害自己的想法？”等。 对焦虑症状的询问，一般先围绕躯体或生理症状，如是否有心慌、气急、多汗、尿频、入睡困难等，然后侧重心理或精神症状，如心神不宁、烦躁不安、莫名紧张与担心等。 在诊疗过程中要仔细观察患者的言谈举止和面部表情，以觉察患者内心的情感活动。如患者愁眉苦脸、叹息、流露出的悲观、自责和绝望等，这些非言语性的行为活动表现更能真实地反映患者的情感。即使患者口头上否认有情绪低落或不开心，但可能是言不由衷或对医生缺乏足够信任而不愿表达。因此，临床医师的耐心、细心询问和“察颜观色”尤为重要，只有这样，抑郁患者才不至于被漏诊或误诊。 量表应用：评定量表分自评量表和他评量表。自评量表包括抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)、医院用抑郁焦虑量表(HAD)；他评量表包括汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)和汉密尔顿焦虑量表(HAM-A)等。需要注意，量表的评分仅仅反映患者的临床症状严重程度，疾病诊断仍需要参照有关诊断标准。 疾病诊断：非精神专科医师一般给予症状学或综合征诊断，即抑郁状态或焦虑状态，不提倡轻易下精神疾病的诊断。 3 神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍的处理 4.1 处理的目标 缓解症状，争取达到临床治愈，提高生活质量，恢复社会功能，预防复发。 4.2 处理的基本原则 药物治疗： 急性期应积极控制症状，达到临床治愈，疗程为 6-8 周，如治疗 4-8 周无效，宜改选有其他作用机制的药物； 巩固期应维持急性期治疗有效药物的剂量，酌情持续 4-6 个月； 维持治疗酌情处理。 虽然神经系统疾病容易伴发抑郁焦虑障碍，但要注意对原发病的治疗可能与抗抑郁焦虑治疗相抵触或冲突。因此在缺乏较多的临床证据支持情况下，在药物治疗的同时，应注意个体化和灵活性，高度重视心理治疗（解释、支持性治疗、认知治疗等）和家庭社会支持，以实现综合干预。 注意药物相互作用：蛋白结合率高的抗抑郁药如与其他蛋白结合率高的药物联用，可使血浆中游离型抗抑郁药浓度升高，作用增强；诱导或抑制代谢酶 CYP（细胞色素 P450）的药物会影响抗抑郁药的代谢。 情况严重或治疗反应差者应及时会诊或转诊。 4.3 常用药物： 选择性 5 一羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)：能选择性抑制 5-HT 再摄取、升高突触间隙 5-HT 含量，代表药为氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰及艾司西酞普兰，为一线抗抑郁药，用药后 2-4 周起效。抗胆碱能和心血管不良反应较三环抗郁剂(TCAs)轻，禁与单胺氧化酶抑制剂及其他 5-HT 激动剂合用。 选择性 5-HT 及去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRls)：低剂量作用为阻滞 5-HT 再摄取，与 SSRIs 相当；中高剂量则同时阻滞 5-HT 与 NE 再摄取，代表药为文拉法辛和度洛西汀，被推荐为一线治疗药物，药物起效快（1-2 周），有线性的量效关系，可获得更高的临床治愈率，不良反应少，与剂量有关。 NE 及特异性 5-HT 能抗抑郁药(NaSSA)：能增加 NE 和 5-HT 传递、阻滞 5-HT2、5-HT3受体、拮抗肾上腺素神经原突触α2 受体，代表药为米氮平。治疗抑郁症伴有焦虑、激越或失眠的患者，用药约 2 周后起效。本药耐受性好，不良反应较少。 TCAs:能抑制 5-HT 和 NE 的再摄取，也有 M1、α1 和 H1受体阻断作用，代表药为阿米替林和多塞平。易有中枢神经系统、心血管系统及抗胆碱能等不良反应。 苯二氮革类药物：能增强脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸的作用，可减少中枢神经系统内神经信息的传递。起效快，适合短期使用。注意药物依赖和戒断反应。 4.4 神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍治疗的注意事项： 虽然对神经系统疾病伴发抑郁焦虑障碍已有了很大的认识，但相关大样本的随机对照临床试验开展得很少，仍缺乏能指导临床实践的有力证据，故多数的意见来自于专家共识和弪验。 除要注意各类抗抑郁剂的不良反应外，还必须关注不同药物对不同神经系统疾病的特定影响： 除 AD 外，帕金森病、卒中、癫痫及多发性硬化等神经系统疾病常有认知功能损害，因此在选择药物治疗伴发的抑郁焦虑时，应避免使用 TCAs 等会明显影响认知功能的药物，宜选 SSRIs 和 SNRls 类药物； 要注意卒中和脑血管病所伴发的抑郁障碍有持续和难治的特点，治疗疗程宜长，尽量选择对血压、血糖、代谢综合征等无明显影响的药物； 有较多证据表明 TCAs 和作用于双通道的抗抑郁剂能够有效预防偏头痛和紧张型头痛，而其他抗抑郁剂的证据很少； TCAs 和 SSRls 等抗抑郁剂有降低惊厥发作阈值、诱发癫痫的作用，尤其是大剂量时，故不宜使用大剂量 TCAs 治疗癫痫患者； TCAs 能改善帕金森病患者的情感和部分运动症状，但会影响认知功能；SSRIs 能改善抑郁症状，但偶尔会加重运动症状； 小剂量 TCAs 能有效控制卒中、VaD 和多发性硬化患者的病理性强哭强笑。 在诊断和治疗中，应高度重视神经系统原发病治疗措施对抑郁焦虑障碍的发生和恶化的可能影响。 氨己烯酸、苯巴比妥、托比酯等抗癫痫药可能引发抑郁焦虑或其他精神症状； 降血压和预防偏头痛的钙离子拮抗剂以及β阻断剂可能加重已有的抑郁障碍； 多发性硬化急性期使用的皮质激素会加重抑郁焦虑，长期使用干扰素可能会增加抑郁的发病，但一项为期 2 年的对 550 例患者的观察，未见治疗组与安慰剂组间有明显差别；④电抽搐治疗对各类神经系统原发疾病的影响仍不明。

镇静催眠药按化学结构分为苯二氮革类、巴比妥类和其它类三类。苯二氯革类包括地西泮、氯氮革、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仓、劳拉西泮、奥沙西泮、三唑仑、眯达唑仑等。巴比妥类包括长效巴比妥，如苯巴比妥；中效巴比妥，如异戊巴比妥；短效巴比妥，如司可巴比妥。其它类：包括水合氯醛、甲丙氨酯、唑呲坦、佐匹克隆和扎来普隆。 1.苯二氮革类药理作用： 抗焦虑作用，小剂量应用时可改善患者烦躁、不安和紧张等症状。镇静、催眠作用，使用较大剂量时可产生镇静、催眠作用。抗癫痛作用，如地西泮可用于治疗癫痫持续状态。肌肉松弛作用，可缓解肌肉痉挛和肌张力增高等症状。 2.巴比妥类药物在催眠剂量时，可诱导近似生理的睡眠，在伴心血管和呼吸功能抑制的同时，出现轻度血压下降和呼吸减慢；增加刺量时，则开始对全脑神经元无选择性抑制。 3.其它类药物一般用于入睡困难的患者。如水合氯醛是一种氯化的乙醇衍生物，系安全和有效的催眠药。但因其大剂量时可抑制呼吸，故仅限用作睡眠诱导剂。 二、镇静催眠药物的选择 失眠的表现形式为人睡困难、过早觉醒和睡眠中断等。其中多数表现为入睡困难，即从清醒状态进入睡眠的潜伏期长，易引发烦躁不安。使用催眠药物应注意全面分析病情，对与躯体疾病有关的睡眠障碍.如关节疼痛、溃疡病、甲状腺功能亢进、心绞痛、低血糖等.应针对躯体疾病进行治疗；以疼痛为主的睡眠障碍.可加用镇痛药。 镇静催眠药的选择应根据临床需要。有效的催眠药应具有吸收快、作用时间短、在体内清除快、无蓄积等特点。目前.大量的药理实验和临床应用证明，苯二氮革类药较巴比妥类药安全，依赖性小，长期应用戒断症状轻，过量时也易被唤醒。对人睡困难者应选用吸收快、起效快的药物，如咪达唑仑；对早醒者应选用嗳收较慢、作用时间长的药物，如氯硝西泮；上述两种症状并存者可选用氟西滓。对睡眠中断者可选用扎来普隆。对处于焦虑状态的睡眠障碍患者，可选择抗焦虑药中的阿普唑仑、氯硝西泮或劳拉西泮。 三、镇静催眠药应用注意事项 本类药物均在肝内经微粒体酶代谢进行生物转化，形成水溶性更高的代谢产物。药物半衰期取决于代谢的速度。肝功能障碍患者及老年人的代谢速度下降，药物半衰期延长，如给予同等剂量的镇静催眠药，可发生中枢神经系统蓄积或中毒。因此，对肝功能障碍患者和老年人应减少剂量。长期服用镇静催眠药，可增加微粒体酶代谢活性。加速药物代谢速度.容易产生耐药性。在用药期内，还应注意避免使用其它对中枢神经系统产生抑制的药物.12 王避免增强镇静催眠作用。 四、镇静催眠药不良反应 常见不良反应表现在对呼吸和心血管功能的影响。通常剂量对健康人不致引起明显的不良反应；但对严重慢性阻塞性肺病患者，一般治疗剂量即可引起呼吸抑制而导致死亡。对低血容量、充血性心力衰竭或心功能不全者，通常剂量也会引起心血管功能抑制，导致循环衰竭，静脉给药时更加明显。因此，对急性酒精中毒、昏迷、休克及肝肾功能不全者应慎用。此外。对各种机动车辆的驾驶人员及机器操作者应特别注意用量。禁止用于对本药过敏、青光眼、重症肌无力、新生儿及孕妇。儿童因其中枢神经系统对本药异常敏感，易导致中枢抑制，故需慎用。老年人静脉注射本药易出现呼吸暂停、低血压、心动过缓甚至心脏停搏。本药可通过胎盘，妊娠早期对胎儿有致畸的危险，故除抗癫痫外，妊娠早期应避免使用。哺乳期妇女使用可导致药物在母乳喂养的要几体内蓄积，引起婴儿嗜睡、喂养困难、体重减轻等，应避免使用。 五、镇静催眠药应用原则 首先，应详细询问失眠原因，根据不同症状对症治疗，切忌盲目使用镇静催眠药物。躯体疾病影响睡眠者应首先治疗原发病；有精神因素者以心理治疗为主，并合理应用抗焦虑的苯二氟革类药物。如拟使用，应以短程为宜。待失眠原因解除后尽快停药。一般以单一用药治疗为主，应试用 2—3 天，无效后再考虑加量或换药。老年人用药应注意观察，如第一天服药导致次日清晨醒后仍有药物延续作用，须从小剂量开始。镇静催眠药的剂量和用法应以临床需要为准，最理想的是入睡时问缩短、睡眠较深、晨醒后药物作用消失。如果使用巴比妥类药物改善睡眠，应根据药物作用时问长短选用适宜的药物： 1. 对入睡困难者，可选用快速作用的药物，如司可巴比妥； 2. 对能人眠但持续时间短暂者。可选用中效的药物，如异戊巴比妥、戊巴比妥等； 3. 对睡眠不深、多梦、易醒者。可选用长效的药物，如巴比妥等。 用药期问避免饮酒，尽可能不使用其它中枢抑制剂，以免引起毒性反应。 六、镇静催眠药在精神科常见疾病中的应用 镇静催眠药是精神科临床的常用药，在不同的疾病中都可能使用此类药物。在临床用药中，应根据疾病特点、病情的严重程度、躯体情况和合并症，合理使用.避免滥用和减少不良反应。 1.器质性精神障碍 此类精神障碍包括：阿尔茨海默病、脑血管病所致精神障碍、脑外伤所致精神障碍、癫痫所致精神障碍、颅内感染所致精神障碍和躯体疾病所致精神障碍。它们共同特点是具有中枢神经系统器质性改变，精神障碍与原发病的严重程度有关，病情多变，治疗常须根据病情发展对症治疗。脑器质性精神障碍发生行为改变、兴奋躁动，对治疗不合作等情况可以短期使用镇静催眠药。巴比妥类药物有中枢镇静作用，在此类精神障碍时不宜使用，而苯二氮革类镇静催眠药能够改善患者上述症状，可以小剂量、短期使用。症状缓解后尽快停药或改药，避免发生药物依赖。注意患者是否存在意识障碍如谵妄等表现，此种情况尽量不使用镇静催眠药，以免加重意识障碍。 2.精神活性物质所致精神障碍 导致精神障碍的活性物质有阿片类、酒精、苯丙胺类中枢兴奋剂等。阿片和酒精急性中毒时不得使用镇静催眠药物.中枢兴奋剂中毒如发生惊厥、行为激越可用苯二氮革类镇静催眠药对抗。在上述活性物质成瘾后戒断症状期可以合并使用苯二氮革类镇静催眠药以减轻症状，特别是焦虑，但不能长期、大剂量使用，以免引起苯二氨革类镇静催眠药依赖。 3.中毒所致精神障碍 指各种有害物质进人体内引起机体中毒，导致脑功能失调产生的精神异常。中毒后急性期多不宜使用镇静催眠药物，以免加重中枢镇静作用和意识障碍。肾上腺皮质激素长期使用或急性停药出现的精神障碍，在确定无意识障碍而有焦虑症状时，可短期、小剂量使用苯二氮革类镇静催眠药。 4.精神分裂症 精神分裂症是以感知、思维、情感和行为紊乱等多种症状和精神活动的不协调为主要症状的一组精神疾病。精神分裂症急性发作可表现为兴奋冲动，攻击性和对治疗不合作。在这种情况下可以在使用抗精神病药物的同时合并苯二氨革类镇静催眠药.以增强镇静作用。兴奋控制后应尽早减量，停用。精神分裂症的不同亚型和各个病期都可伴随失眠或睡眠节律紊乱，此外还可存在焦虑抑郁症状。苯二氮革类镇静催眠药可以用于改善睡眠和缓解焦虑。但长期使用苯二氮革类镇静催眠药容易导致依赖，应尽量坚持小剂量和短期使用。已经发生苯二氮革类镇静催眠药依赖，可以用其中半衰期长的药物替代半衰期短的药物，或使用有镇静作用的非典型抗精神病药物替代苯二氮革类镇静催眠药。 5.抑郁症 失眠是抑郁症最多的主诉症状，抑郁症伴随睡眠、焦虑以及对失眠本身的焦虑都容易导致患者服用苯二氮革类镇静催眠药。特别是某些患者认为一旦改善睡眠，抑郁的症状就能够缓解，因此在不进行抗抑郁药系统治疗的情况下单独使用苯二氮革类镇静催眠药来治疗失眠和焦虑，这极易造成苯二氮革类镇静催眠药过量使用和形成依赖。抑郁症患者如有严重失眠，可选择具有镇静作用的抗抑郁药解决失眠障碍，早期抗抑郁治疗中可以小剂量使用苯二氮革类镇静催眠药。但尽量在 2—4 周内停用。 6.双向情感障碍 在躁狂发作期和抑郁发作期都可以使用苯二氯革类镇静催眠药作为辅助治疗。但应以非典型抗精神病药物和情感稳定剂作为治疗基础。苯二氨革类镇静催眠药必须短期内减量、停用，以免形成药物依赖。 7.神经症中的各种形式的焦虑障碍 常见的焦虑障碍形式有广泛性焦虑、恐惧症、惊恐障碍、强追症、躯体形式障碍、创伤后应激障碍、适应障碍等。苯二氮革类镇静催眠药从药物归类时已被归于抗焦虑药物，因此苯二氯革类镇静催眠药一度在各种焦虑障碍中作为主要的治疗药物。由于抗焦虑药物的依赖性越来越受到关注，而且它们治疗焦虑障碍通常不能达到痊愈，因此抗焦虑治疗的首选药物从 2000 年后发生明显变化。各种抗抑郁药成为治疗各种焦虑障碍的首选药物，归类于抗焦虑药的 5-羟色胺部分激动剂丁螺环酮一类被作为抗焦虑治疗的强化药，而苯二氮革类镇静催眠药退为短期、小剂量使用的辅助药。各种焦虑障碍仍然可以台并使用苯二氮革类镇静催眠药，但必须坚持短期小剂量原则，尽量在 2-4 周内停药。 七、中枢兴奋剂在精神科的应用 中枢兴奋剂在精神科使用适应证根有限.最多用于儿童注意缺陷多动障碍、成年注意缺陷多动障碍。此外可以用于发作性睡病。

急性肺栓塞是常见的心血管系统疾病，也是常见的三大致死性心血管疾病之一。近年来，对急性肺栓塞的认识不断提高，但临床实践中仍存在误、漏诊或诊断不及时，以及治疗不规范的情况。2010 年中华医学会心血管病学分会肺血管病学组、中国医师协会心血管内科医师分会专家组撰写的“急性肺血栓栓塞症诊断治疗中国专家共识”，对规范我国急性肺栓塞的诊断流程和治疗策略，提高我国急性肺栓塞诊治水平起到了积极的推动作用。此后 5 年，肺血管疾病领域发展迅速，发表了大量临床试验，对急性肺栓塞患者诊断、评估和治疗等提供了新的研究证据。中华医学会心血管病学分会肺血管病学组在 2010 年专家共识基础上，对新近的临床证据进行了系统研判，参考了国际最新急性肺栓塞诊断和治疗指南，经认真研究讨论，制订了本共识。与我国 2010 年专家共识相比，本共识在易患因素、危险分层、诊断治疗策略、新型口服抗凝剂、慢性血栓栓塞性肺高压等方面进行了更新，并对妊娠期和肿瘤患者急性肺栓塞的治疗给出了正式推荐，旨 在提供我国急性肺栓塞诊治的依据和原则，帮助临床医师做出医疗决策。需要注意的是，临床上面对具体患者时，应根据个体化原则制定诊疗措施。 一、专用术语与定义 肺栓塞是由内源或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环和有心功能障碍的临床综合征，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等。肺血栓栓塞症( pulmonary thromboembolism，PTE)是最常见的急性肺栓塞类型，由来白静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致，以肺循环和呼吸功能障碍为主要病理生理特征和临床表现，占急性肺栓塞的绝大多数，通常所称的急性肺栓塞即 PTE。 深静脉血栓( deep venous thrombosis，DVT)是引起 PTE 的主要血栓来源，DVT 多发于下肢或骨盆深静脉，脱落后随血流循环进入肺动脉及其分支，PTE 常为 DVT 的合并症。 静脉血栓栓塞症( venous thromboembolism，VTE)由于 PTE 与 DVT 在发病机制上存在相互关联，是同一疾病病程中两个不同阶段的临床表现，因此统称为 VTE。 本共识相关推荐主要针对 PTE。 二、流行病学 急性肺栓塞是 VTE 最严重的临床表现，多数情况下急性肺栓塞继发于 DVT，现有流行病学多将 VTE 作为一个整体来进行危险因素、自然病程等研究，其年发病率为 100~200/10 万人。 急性肺栓塞可没有症状，经偶然发现确诊，部分患者首发表现为猝死，因而难以获得准确的流行病学资料。根据现有流行病学模型估计，2004 年总人口为 4.544 亿的欧盟六国，与急性肺栓塞有关的死亡超过 317 000 例。其中，突发致命性急性肺栓塞占 34%，死前未能确诊的占 59%，仅有 7% 的早期死亡病例死前确诊。急性肺栓塞的发生风险与年龄相关，40 岁以上人群，每增龄 10 岁发生风险增加约 1 倍。我国急性肺栓塞防治项目对 1997 年至 2008 年全国 60 多家三甲医院的急性肺栓塞患者进行登记注册，16 792 182 例住院患者中共有 18206 例确诊为急性肺栓塞，发生率为 0.1%。 三、易患因素 VTE 的易患因素包括患者自身因素（多为永久性因素）与获得性因素（多为暂时性因素）。6 周到 3 个月内的暂时性或可逆性危险因素可诱发 VTE。不同的易患因素有着不同的相对危险度( odds ratio，OR)。常见的易患因素中，强易患因素（OR >10，S）包括重大创伤、外科手术、下肢骨折、关节置换和脊髓损伤等；中等易患因素( OR 2—9，M)包括膝关节镜手术、自身免疫疾病、遗传性血栓形成倾向、炎症性肠道疾病、肿瘤、口服避孕药、激素替代治疗、中心静脉置管、卒中瘫痪、慢性心力衰竭或呼吸衰竭、浅静脉血栓形成；弱易患因素(OR 3 d、久坐不动（如长时间乘车或飞机旅行）、老龄、静脉曲张。随着研究深入，不断发现新的易患因素，VTE 与动脉疾病尤其是动脉粥样硬化有着共同的危险因素，如吸烟、肥胖(W)、高脂血症、高血压、糖尿病(W)等。3 个月内发生过心肌梗死或因心力衰竭(S)、心房颤动或心房扑动住院(S)等心内科常见临床情况的患者 VTE 风险显著增加。VTE 风险贯穿妊娠全程，包括体外受精(M)、妊娠初期 3 个月(M)、产后 6 周(M)。除了肿瘤本身，化疗(M)及应用促红细胞生成因子(M)等肿瘤相关治疗也增加 VTE 风险。感染（尤其是呼吸系统、泌尿系统感染或 HIV 感染）是住院期间 VTE 的常见诱发因素，一些临床常规操作如输血(M)和腹腔镜手术（如腹腔镜下胆囊切除术，W）也增加 VTE 风险。但在缺少任何已知获得性危险因素的情况下仍可发生急性肺栓塞。这些患者中部分可检测到遗传缺陷，涉及血管内皮、凝血、抗凝、纤溶等系统相关基因的变异，称为遗传性血栓形成倾向，或遗传性易栓症。目前，蛋白 C、蛋白 S 和抗凝血酶Ⅲ缺乏以及凝血因子 V Leiden 突变和凝血酶原 G20210A(PTG20210A)突变为明确的 VTE 危险因素。此外，32 肾上腺素能受体(ADRB2)、脂蛋白酯酶(LPL)基因多态性、纤维蛋白原 Thr312Ala 及 G-455A 多态性、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) C677T 及 A1298C 多态性都有报道提示与 VTE 相关。 四、自然病程 肺栓塞或 VTE 患者 30 d 全因死亡率为 9%~11%，3 个月全因死亡率为 8.6%~17%。VTE 存在复发风险，早期复发的累计比例 2 周时为 2.0%，3 个月时为 6.4%，6 个月时为 8%。复发率在前 2 周最高，随后逐渐下降，活动期肿瘤和抗凝剂未快速达标是复发风险增高的独立预测因素。VTE 晚期复发（6 个月后，多数在停用抗凝剂后）的累计比例 1 年时为 13%，5 年时为 23%，10 年时为 30%。有 VTE 复发史的患者更易反复发作，无明显诱因的 VTE 较有暂时性危险因素的 VTE 更易复发。抗凝治疗期间或停药后 D-二聚体水平升高者复发风险增加。 五、病理生理 急性肺栓塞导致肺动脉管腔阻塞，血流减少或中断，引起不同程度的血液动力学和气体交换障碍。轻者几无任何症状，重者因肺血管阻力突然增加，肺动脉压升高，压力超负荷导致右心室衰竭，是急性肺栓塞死亡的主要原因。 1.血液动力学改变：急性肺栓塞可导致肺循环阻力增加，肺动脉压升高。肺血管床面积减少 25%~30% 时肺动脉平均压轻度升高；肺血管床面积减少 30%~40% 时肺动脉平均压可达 30 mmHg(1 mmHg = 0.133 kPa)以上，右心室平均压可升高；肺血管床面积减少 40%~50% 时肺动脉平均压可达 40 mmHg，右心室充盈压升高，心脏指数下降；肺血管床面积减少 50%~70% 时可出现持续性肺动脉高压；肺血管床面积减少> 85% 时可导致猝死。 此外，急性肺栓塞时血栓素 A2 等物质释放可诱发血管收缩。解剖学阻塞和血管收缩导致肺血管阻力增加，动脉顺应性下降。 2.右心功能改变：肺血管阻力突然增加导致右心室压力和容量增加、右心室扩张，使室壁张力增加、肌纤维拉伸，通过 Frank-Starling 机制影响了右心室的收缩性，使右心室收缩时间延长。神经体液激活引起有心室变力和变时效应。上述代偿机制与体循环血管收缩共同增加了肺动脉压力，以维持阻塞肺血管床的血流，暂时稳定体循环血压。但这种即刻的代偿程度有限，未预适应的薄壁有心室无法产生 40 mmHg 以上的压力以抵抗增高的肺动脉阻力，最终可发生有心功能不全。右心室壁张力增加使右冠状动脉相对供血不足，同时右心室心肌氧耗增多，可导致心肌缺血，进一步加重有心功能不全。 3.心室间相互作用：有心室收缩时间延长，室间隔在左心室舒张早期突向左侧，右束支传导阻滞可加重心室间不同步，致左心室舒张早期充盈受损，加之右心功能不全导致左心回心血量减少，使心输出量降低，造成体循环低血压和血液动力学不稳定。 4.呼吸功能改变：急性肺栓塞时呼吸衰竭主要为血液动力学紊乱的结果。心输出量降低引起混合静脉血氧饱和度降低。此外，阻塞血管和非阻塞血管毛细血管床的通气/血流比例失调，导致低氧血症。由于右心房与左心房之间压差倒转，约 1/3 的患者超声可检测到经卵网孔的右向左分流，引起严重的低氧血症，并增加反常栓塞和卒中的风险。 六、临床表现 急性肺栓塞缺乏特异性的临床症状和体征，易漏诊。 1.症状：缺乏特异性，表现取决于栓子的大小、数量、栓塞的部位及患者是否存在心、肺等器官的基础疾病。多数患者因呼吸困难、胸痛、先兆晕厥、晕厥和（或）咯血而疑诊为急性肺栓塞。胸痛是急性肺栓塞的常见症状，多因远端肺栓塞引起的胸膜刺激所致。中央型急性肺栓塞胸痛表现可类似典型心绞痛，多因右心室缺血所致，需与急性冠状脉综合征( acute coronary syndrome，ACS)或主动脉夹层鉴别。呼吸困难在中央型急性肺栓塞患者中急剧而严重，而在小的外周型急性肺栓塞患者中通常短暂且轻微。既往存在心力衰竭或肺部疾病的患者，呼吸困难加重可能是急性肺栓塞的唯一症状。咯血提示肺梗死，多在肺梗死后 24 h 内发生，呈鲜红色，数日内发生可为暗红色。晕厥虽不常见，但无论是否存在血液动力学障碍均可发生，有时是急性肺栓塞的唯一或首发症状。急性肺栓塞也可完全无症状，仅在诊断其他疾病或尸检时意外发现。 2.体征：主要表现为呼吸系统和循环系统的体征，特别是呼吸频率增加（> 20 次/min）、心率加快（> 90 次/min）、血压下降及紫绀。低血压和休克罕见，但一旦发生常提示中央型急性肺栓塞和（或）血液动力学储备严重降低。颈静脉充盈或异常搏动提示右心负荷增加。下肢静脉检查发现一侧大腿或小腿周径较对侧大超过 1 cm，或下肢静脉曲张，应高度怀疑 VTE。其他呼吸系统体征还包括肺部听诊湿哕音及哮鸣音、胸腔积液等。肺动脉瓣区可出现第 2 心音亢进或分裂，三尖瓣区可闻及收缩期杂音。急性肺栓塞致急性有心负荷加重，可出现肝脏增大、肝颈静脉反流征和下肢水肿等右心衰竭的体征。 分析 1 880 例急性肺栓塞患者的临床表现发现，上述症状和体征出现频度分别为呼吸困难(50%)、胸膜性胸痛(39%)、咳嗽(23%)、胸骨后胸痛(15%)、发热(10%)、咯血(8%)、晕厥(6%)、单侧肢体肿胀(24%)和单侧肢体疼痛(6%)。 七、辅助检查 1.动脉血气分析：血气分析指标无特异性。可表现为低氧血症、低碳酸血症、肺泡-动脉血氧梯度[ P( A-a) O2]增大及呼吸性碱中毒，但多达 40% 的患者动脉血氧饱和度正常，20% 的患者 P( A-a)O2 正常。检测时应以患者就诊时卧位、未吸氧、首次动脉血气分析的测量值为准。 2.血浆 D-二聚体：急性血栓形成时，凝血和纤溶同时激活，可引起血浆 D-二聚体水平升高。D-二聚体检测的阴性预测价值很高，水平正常多可排除急性肺栓塞和 DVT。但其他情况也会使 D-二聚体水平升高，如肿瘤、炎症、出血、创伤、外科手术等，所以 D-二聚体水平升高的阳性预测价值很低。测定血浆 D-二聚体的主要价值在于排除急性肺栓塞，尤其是低度可疑患者，而对确诊无益。 检测 D-_聚体有多种方法，定量酶联免疫吸附实验( ELISA)或 ELISA 衍生方法的敏感度 > 95%，为高敏检测法；定量乳胶法和全血凝集法的敏感度均

营养不良在先天性心脏病住院患儿中较普遍，尤其在合并心功能衰竭?肺动脉高压等高危风险因素情况下，对住院患儿的临床预后及生长发育影响尤其明显。我们结合国内外先天性心脏病围手术期营养评估?支持等相关文献，及国内外，童?新生儿肠外肠内营养相关临床应用指南，综合中国先天性心脏病患儿相关外科及营养治疗现状，形成了先天性心脏病患儿营养支持专家共识，以期指导先天性心脏病围手术期临床治疗及术后长期营养支持，并希望帮助先天性心脏病患儿顺利康复及在生长发育方面尽早赶上同年龄儿童。 一先天性心脏病患儿的营养评估 (1)评估时间: 推荐入院 24 h 内?术后 3～7 d?出院前各评估 1 次，住院时间超过 2 周者应每周评估 1 次。 (2)评估指标: 体格测量包括身高/身长?体重?头围?中上臂围及皮褶厚度等；实验室指标包括总蛋白?前白蛋白?视黄醇结合蛋白?C 反应蛋白?血红蛋白?电解质。必要时监测微量元素?叶酸?维生素 B12 等 (3)评估工具: 推荐采用世界卫生组织(WHO)儿童生长标准曲线(http://www.who.int/childgrowth/standards/en/)，早产儿则推荐采用 Fenton 2013(http://ucalgary.ca/fenton/2013chart)。 (4)评估人员: 经过统一标准培训的相关专业人员。 二先天性心脏病患儿营养支持的实施 先天性心脏病患儿术前首选经口喂养，伴吞咽困难或合并胃食管反流者建议经鼻一胃管饲肠内营养(enteral nutrition，EN)，摄入不足时应积极补充肠外营养(parenteral nutrition，PN)。术后营养支持需要临床营养师积极参与，尽量缩短禁食时间，一旦患儿血流动力学稳定及胃肠道功能允许即可 EN，并根据目标量逐渐加量，PN 作为补充，同时需进行吞咽能力评估和胃食管反流治疗。 1.能量需求 由于食物特殊动力学效应和粪便丢失，EN 比 PN 需要额外补充，PN 推荐热卡通常为 EN 推荐热卡的 70%～80%。新生儿稳定期 PN 热卡推荐为:足月儿 70～90 kcal·kg-1·d-1，早产儿 80---100 kcal·kg-1·d-1；EN 热卡推荐为 105～130kcal·kg-1·d-1，早产儿需提高至 110～135 kcal·kg-1·d-1，部分超低出生体重儿需达 150 kcal·kg-1·d-1。婴?幼儿稳定期 PN 热卡需求如表 1 所示。 当 EN 不足时，PN 补充热卡计算公式为:PN 所需热卡 = (1 一 EN 摄入热卡/EN 推荐热卡) × PN 推荐热卡。 需要注意的是: (1)对于术后早期危重症期间，过高的能量供给有增加并发症的风险。因此，该阶段的主要目标为维持血流动力学稳定，而非改善营养状况。术后危重症期 PN 热卡需求量见表 2。若条件允许，可采用间接能量测定仪检测静息能量消耗(resting energy expenditure，REE)以个体化指导。 (2)先天性心脏病患儿每日总能量消耗相对于正常婴儿要有所增加，尤其是评估营养不良者。手术后康复过程中，为补充额外热卡来实现“追赶”生长，每天 140-150 kcal/kg(实际体重)或 110～120 kcal/kg(理想体重)的能量摄入能满足 0～36 个月先天性心脏病患儿正常生长的需要。 2.EN 支持 2.1 EN 的适应证和禁忌证 (1)适应证: ①术后当天撤离呼吸机辅助者，拔管后 6 h 即可 EN； ②术后当天未撤离呼吸机辅助者，无 EN 禁忌证，可于术后第 1 天开始 EN。 (2)禁忌证: ①术后血流动力学不稳定； ②胃肠道功能障碍:如消化道大量出血?完全性肠梗阻?坏死性小肠结肠炎等。 2.2 EN 支持途径和方法 根据患儿年龄?心肺功能?合并畸形?预计 EN 时间和发生吸人性肺炎的可能性综合判断，选择适宜的 EN 支持方式，EN 常用途径见表 3。 管饲喂养方式包括: (1)推注法:采用注射器较快推注的方法，适用于胃排空基本正常?经口/鼻胃管喂养者，但不宜用于胃食管反流和胃排空延迟者。需注意推注速度。 (2)重力滴注法:依靠营养制剂的重力和胃肠道阻力的平衡进行营养支持，但滴注速度无法保证匀速，可考虑用于不能耐受推注法但无条件使用输液泵者，需严密监测因速度变化而出现的并发症。 (3)间歇输注法:间隔 1～4 h 缓慢输注，每次输注的时间应持续 30 min～2 h(建议应用输液泵)，适用于胃食管反流?胃排空延迟和有肺吸人高危因素的患儿。 (4)连续输注法:连续 20～24 h 输液泵输注，适用于胃食管反流?胃排空延迟?胃肠动力不足?吸收障碍耐间歇输注法不耐受者。如胃潴留量大于每小时滴注量的 2 倍时，应当减缓喂养速度或喂养的增加速度。 2.3 营养配方选择 先天性心脏病 EN 配方应根据患儿年龄?疾病状态?肠道功能?目前的进食情况以及是否有食物过敏等因素综合选择。母乳是婴儿的最佳食品，应鼓励先天性心脏病患儿实现母乳喂养。在胃肠功能耐受的情况下，可采用母乳添加剂来增加能量密度。在无法母乳喂养的情况下，可根据患儿的年龄和病情及营养状况，胃肠功能状况选择配方(表 4)。10 岁以上儿童可以选择成人 EN 制剂。术后合并乳糜胸患儿推荐含中链脂肪酸丰富的配方，液体受限的儿童可选择高能量密度的 EN 配方，并采用无菌技术处理和储存。 2.4 EN 量 先天性心脏病术后血流动力学稳定情况下，尽可能早的减少肌肉松弛剂等药物的使用。开始 EN，应遵循逐渐加量、加速度、加浓度的原则。增加速度取决于年龄、体重、心功能、胃肠道耐受性、配方、喂养方式，需严密监测相关并发症。新生儿管饲喂养用量与添加速度见表 5。当出现喂养不耐受时，应积极寻找原因并处理。 2.5 EN 支持并发症与防治措施 EN 支持存在技术性、胃肠道、代谢性并发症(表 6)，应结合具体情况和先天性心脏病特点进行防治。 3 PN 支持 3.1 PN 支持适应证和禁忌证 (1)适应证:新生儿和/或术前评估为严重营养不良者，应尽早开始营养支持，首选 EN，EN 量不足时，及时予以补充 PN。 (2)禁忌证: ①血流动力学不稳定者； ②严重水电解质和酸碱平衡紊乱者； ③肝肾功能衰竭及出凝血功能障碍者。 3.2 PN 支持途径 (1)深静脉置管(central venous catheter，CVC)。 (2)经周围置入中心静脉(peripherally inserted central catheter，PICC)。 (3)外周静脉(peripheral venous catheter，PVC)。 PN 支持途径的选择应根据输注天数及营养液制剂的渗透压决定。当营养液制剂的渗透压超过 900 mosm/L 时，建议采用 CVC 或 PICC 途径。 3.3 PN 制剂 (1)氨基酸:由于儿童生长发育及先天性心脏病特点，先天性心脏病 PN 制剂需要更多的必需氨基酸，建议选用 el，JL 专用氨基酸。新生儿氨基酸推荐量:生后 24 h 内即可开始(肾功能不全者例外)，起始用量 1.5~2.0 g·kg-1·d-1。，足月儿可增至 3 g·kg-1·d-1，早产儿可增至 3.5~4.0 g·kg-1·d-1。婴幼儿 PN 的氨基酸需求见表 1。 (2)脂肪乳剂:新生儿脂肪乳剂推荐量:生后 24 h 内即可开始，起始用量 1.0 g·kg-1·d-1，按 0.5~1.0 g·kg-1·d-1的速度增加，总量不超过 3 g·kg-1·d-1。婴幼儿 PN 的脂肪乳剂需求参见表 1。 使用期间，应常规监测血甘油三酯浓度，停止输注含有脂肪乳剂的 PN 液 4~6 h 后测定血清甘油三酯浓度，若婴儿超过 227 mg/dl 或较大儿童超过 400 mg/dl，应暂停使用。血总胆红素 > 170 μmol/L(10 mg/dl)时嗔用脂肪乳剂；血小板减少症、呼吸功能衰竭患儿慎用；严重感染、严重出血倾向，出凝血指标异常者慎用脂肪乳剂；肝功能异常及长期使用脂肪乳剂患儿，建议选择非单一大豆来源的新型脂肪乳剂。 (3)葡萄糖:新生儿葡萄糖推荐量是开始剂量为 4~8 mg·kg-1·min-1，按 1~2 mg·kg-1·min-1的速度逐渐增加，最大剂量不超过 11~14 mg·kg-1·min-1。婴幼儿 PN 的葡萄糖需求参见表 7。但需要注意的是，术后危重症期间患儿可能发生应激性高血糖，若血糖高于 166.5 mmol/L，应采用“血糖控制策略”，包括胰岛素的应用。 (4)其他新生儿电解质推荐量参见表 8，婴幼儿电解质推荐量参见表 9。建议使用小儿专用的水溶性或脂溶性维生素?微量元素。 3.4 PN 支持并发症与防治措施 PN 支持并发症包括导管相关性、感染并发症、代谢并发症、脏器功能损害等见表 10。 3.5 PN 监测 PN 监测参见表 11。 4.先天性心脏病术后特殊情况营养支持 4.1 先心病术后乳糜胸 先心病术后乳糜胸多由于术中损伤乳糜管或静脉回流不畅造成，建议给予无脂或低脂饮食，推荐含中链脂肪酸丰富的配方。 4.2 体外生命支持(包括 ECMO/VAD)状态的营养支持 体外生命支持启动后应尽快加强营养支持，其热卡需求为 100~120 kcal·kg-1·d-1，蛋白质需求达 3 g·kg-1·d-1。血流动力学稳定后尽早开始 EN。