云浮市妇幼保健院科普号

准确的孕周和据此推算的预产期，有助于确定进行产前检查和产前诊断的时机，也有助于选择合理的分娩时机。因此准确的孕周对于做好妊娠期管理，选择终止妊娠的时机，避免早产或者推迟生产都至关重要。确立准确的孕周在一定意义上是整个产科处理的基础。确定孕周的原则是尽量在孕早期（14周）之前确定孕周。1.对于平时月经比较规律的孕妈，可以用最后一次月经来的第一天来计算孕周。7天为1周，整个妊娠是40周（280天），每月有30或31天（2月除外），约9个月就已经足月，俗话说的“怀胎十月”是不太准确的，它只是在超声检测未出现时期根据内格勒（Naegele）的方法推算出来的。所以准妈妈们应该按孕周来准确记录自己的怀孕周期而不是月份。2.对于月经周期不规则、妊娠早期出血、妊娠前2个月使用口服避孕药及末次月经时间记忆不清等原因的孕妈，就只能应用超声检查来确定孕周。超声预估孕周最佳方法是通过早孕期测定头臀长（CRL）来确定的。头臀长是指从胚胎颅顶部至臀部外缘的距离。在CRL4mm≤CRL≤84mm都可以用来估算孕周。.孕龄（d）=头臀长mm+42孕龄（w）=头臀长cm+6.5一般测量CRL后，超声医生都会把CRL和相应孕周记录在超声报告里。在正常妊娠的情况下，若胚胎尚未出现时，可以通过妊娠囊粗略估算孕龄（之后应以CRL测量为准）：妊娠龄（天）=妊娠囊平均内径（mm）+30孕囊平均内径（cm）=（纵径+横径+前后径）/3孕龄（w）=孕囊最大内径（cm）+3一般来说，孕5周左右出现妊娠囊，孕6-7周左右出现胚芽及心管搏动。早孕期，当用末次月经推算的孕周和超声测定孕周相差1周以上时，应以超声测定孕周为准。中晚孕期，由于每个宝宝的生长发育状况不一致，再用超声测量来确定孕周可能会与实际孕周有一些偏差。特别提示，超声测算孕周最好是基于早孕期时超声数据，妊娠中晚期因个体身体差异以及胎儿发育存在差别，推算孕周也会有较大差异。早孕期测量CRL是确定孕周最好的方法，孕妈们对孕周有疑问时可携带超声检查报告咨询医生，听取医生意见。近期就有末次月经为2023.05.28，但是CRL纠正末次月经为2023.06.15，因孕周计算错误导致“宫内生长受限”错误诊断的病例。特别提醒，准确的孕周计算是产科处理的基础。

临床工作中，经常会遇到备孕的夫妇或者是已孕的准妈妈来咨询哪些药物是他们可以服用的，哪些又是可能干扰生育或者是影响胎儿的。一哪些药物对备孕期男性有影响？对男性而言，影响生育主要是对精子数量或质量的影响。雌激素、孕激素以及丙酸睾酮等药物会通过影响激素水平来抑制睾丸产生精子的功能。1甲氰咪胍（西咪替丁），它虽然自身不是激素，但有一定的对抗雄性激素的作用，在大剂量用药的期间，可以引起男性精子数量的减少，只有停药才会恢复。2二硝基吡咯类、硝基呋喃类药物。3抗雄激素化合物甲基氯地黄体酮醋酸脂、氯代甘油类药物。4复方新诺明曾是很常用的广谱抗菌药，也有报道说它可能造成男性在服药时精子数量减少。5治疗高血压的呱乙啶、硫利达嗪等药物均可使服药者射精量减少，甚至不射精。6有些药物可以抑制射精反射，使之延迟射精，例如安宁、氯丙咪嗪等，这也可能间接地导致受孕困难。7另外，有一些药物能够进入精液，例如甲硝唑、氨苄西林和苯丙胺等。现在的研究还不是很清楚它们对精子和受精过程是否有影响，但通常我们为了谨慎起见，还是应该避免在备孕时服用此类药物。二哪些药物对备孕期女性有影响？有一些药物会影响服药期间的女性生育功能。1、利尿药螺内酯，它会造成女性月经紊乱；2、肾上腺皮质激素，同化激素，丙酸睾酮等都会影响女性的激素水平，使女性月经紊乱而干扰受孕过程；3、抗结核的乙硫异烟胺等药物；4、抗肿瘤的化疗药物，例如环磷酰胺；5、一些精神类药物，由于会对脑垂体的分泌水平产生影响，也可以间接地影响性激素的水平，从而影响生育；6、雷公藤可引起月经紊乱，精子活性降低，精子数目减少及睾丸体积缩小。长期服药后会产生性欲减退，精子完全消失等副作用。这也同样会影响生育功能。如果考虑备孕，妇产科医生应提醒孕妇，在使用这些药物时应向医师咨询具体的影响。通常来讲药物的这一类严重的不良反应都会在药品说明书上有详细的描述，孕妇在服药前应该认真阅读。对各类不良反应尚不明确的药物，由于这类药物对身体会造成怎样的影响还尚不清楚，孕妇在决定是否服用时都要格外谨慎。三如何看待药物会对胎儿产生致畸性？女性的孕期用药是一个更加敏感、更应该引起注意的问题。由于一些药物可以通过胎盘屏障进入胎儿的体内，所以有可能影响胎儿的正常发育，这一点目前已引起人们的高度重视。但是有一些孕妇为了保证不用药，即使生病也不去治疗，这种观念是错误的。对很多疾病来说，如果不加治疗，不仅对孕妇不利，对胎儿本身也有很大危害的。许多准妈妈会担心药物对胎儿产生致畸作用，其实除去致畸作用之外，药物对胎儿的风险还有多种类型，包括可能增加流产的概率，或者可能造成出生时低体重等等。一些准妈妈在早孕期还不知道自己已经怀孕的时候，可能使用了一些药物，因为担心药物会影响宝宝发育或者是造成畸形，许多准妈妈都选择了人工流产来终止妊娠，但其中有很大比例是没有必要的。通常来说，在怀孕的头4周内，胚胎还没有分化成各种组织和器官，具有多向分化潜能。胚胎在这一时期受到药物的作用，如果胚胎轻度受损，尚能“自我修复”，则继续正常生长；如果胚胎严重受损，无法继续发育，则发生自然流产。在受孕的第5周到3个月期间，胚胎开始分化出不同的系统和器官，这时有些药物就有可能对器官发育产生影响了。药物对胎儿可能的影响主要分成两个方面：●有一些药物可以直接进入胎儿体内，对胎儿的发育产生直接的作用；●还有一些药物对胎儿的发育没有直接的作用，但是可以影响母体或胎盘，对胎儿的生长发育造成间接的影响。四到底以怎样的标准来指导用药呢？为此，美国食品和药品监督管理局（FDA）将孕期的用药按照安全性分成5级，这是目前国际上公认孕期用药较为全面的指导意见。1.药物的分类●A类药物是最安全的一类，已经证实对胎儿没有任何不良影响；●B类也是相对安全的，它意味着对人类进行过研究，但并没有发现导致危害的证据，但动物实验可能会对胚胎发育有害，或者动物实验表示无害，但对人类还没有充分的研究；●C类表示危险性不能确定，或者可能存在风险，需要在用药前仔细斟酌利弊；●D类则是可以证实对胎儿有害的，但如果使用得当，对孕妇的益处会更大，这类药物不到必要的时候，极少在孕期使用；●X类则是对胎儿有显著的害处，对孕妇是禁止使用的。我们在用药前，如果能够查阅药物的分类，并且对除A类以外的药物，在用药前咨询医生的专业意见，可以做到尽量合理的用药。2.各类孕期可能使用到的药物的安全性青霉素类药物青霉素类和绝大多数的头孢菌素类抗生素，例如青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定等药物，在FDA的分级当中都是B类，对胎儿是相对比较安全的。一些大环内酯类抗生素，例如红霉素、吉他霉素、林可霉素等也是B类，在需要的时候也可以用于孕妇。常用于治疗尿路感染的呋喃妥因也是B类药物。甲硝唑类药物甲硝唑类药物对老鼠的胚胎有致畸作用，虽然对人没有发现同样的明确作用，但一般在孕期很少使用。氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素，包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素等药物有耳神经毒性，它们可以通过胎盘进入胎儿的体内，可能会影响胎儿的听力发育，所以一般在孕期不予使用。磺胺类抗菌药物磺胺类抗菌药也可以通过胎盘，一般不在临近分娩时使用，否则可能造成新生儿黄疸。喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药，例如诺氟沙星和环丙沙星，原先被认为对孕妇是比较安全的，但最近也受到一定的质疑。因为有报道诺氟沙星和环丙沙星对骨和软骨有较强的亲和力，从原则上讲，有导致新生儿关节痛的潜在可能，但这一结论仍存在争论，其安全性仍未确定。所以在FDA的分类中属于C级，对孕妇不作为首选药物来使用。解热镇痛药物解热镇痛药也是我们平时经常遇到的药物。常见的解热镇痛药物成分有非甾体抗炎药和对乙酰氨基酚等。非甾体抗炎药包括阿司匹林、布洛芬、芬布芬、萘普生和吲哚美辛等等，其中以前三种尤为常见。目前FDA给出的意见是，如果只是为了止痛，3个月孕龄以内的孕妇不应服用阿司匹林和布洛芬、芬布芬、萘普生等非甾体抗炎药。尤其不应自行买来服用，在这些药品的说明书上往往也印有孕妇慎用的警示。除非是在医师的专业指导下，为了治疗或预防更严重的问题，在权衡利弊后，才可以服用某些非甾体抗炎药。对乙酰氨基酚是另一种常见的解热镇痛成分，在多数感冒药中都含有它。由于非甾体抗炎药对胎儿可能造成不良影响，所以以往在孕妇出现发热或头痛时，相对安全地对乙酰氨基酚往往是首选药物。但最近也有研究表明，如果孕妇长期服用对乙酰氨基酚，可能会升高婴儿在幼年时患有儿童多动症的比例。虽然这个结果并不十分确切，依然有许多争议和未尽的研究，但为了安全起见，孕妇还是应该在充分权衡利弊后再使用它，并避免大量和长期服用。准妈妈在怀胎十月期间难免遇到病毒感染，但诸如利巴韦林等抗病毒药物在FDA分级中属于X级，一般不能在孕期使用。而且轻度的病毒感染无须特殊治疗，一般经过休息和加强营养，依靠自身的免疫力是可以痊愈的。在妊娠期，用药的原则是尽量选择对胎儿的发育没有损害，而对孕妇所患疾病最有效的药物。能用一种药物就避免多种药物的联合用药，能用小剂量的药物就避免大剂量用药。除了A类药物可以按照说明书自行服用以外，其他药物应该在使用前咨询医师或药师的专业意见。尤其是C、D类药物，需要非常慎重地权衡利弊才能使用。还有许多不良反应尚不明确的药品，对孕妇而言，使用时都应该慎之又慎。孕期除了应该尽量避免不必要以及不合理的用药，服用各种成分复杂的保健品也需要格外谨慎。五国际上唯一推荐在备孕和孕早期服用的药物目前，在国际上只有一种药物是推荐在备孕和孕早期服用的，也可以把它看成一种营养补充剂，那就是叶酸。很多研究表明，怀孕早期缺乏叶酸会影响神经系统的发育，可能使胎儿出现神经管缺陷。而在我们平时的食品中，摄入的叶酸含量可能不足，所以推荐备孕的女性以及早孕3个月内的孕妇每天至少补充400微克的叶酸，除了直接服用叶酸制剂以外，也可以通过强化食品等方法来摄入，这样可以显著降低胎儿出现神经管缺陷的可能性。生育对于很多夫妇和家庭来说，都是一件非常重要的大事，因此药物对于生育的影响，应该得到我们每个人的充分重视，备孕人群和准妈妈在用药时需要比其他成年人更加谨慎。在使用任何药物前必须明确这4个问题：哪些药物是我能够使用的？我应该以什么剂量使用？使用该药物的疗程应为多久？用药的注意事项有哪些？因此孕妇在使用非处方药之前要认真阅读药品说明书，除了说明书上的指导意见，必要时应向专业人员咨询。而对于各种处方药，无论是何种药物，都应当就诊后请医生帮助评估病情，权衡利弊，然后在医生指导下使用。只有这样才能做到安全用药，安全备孕，安全度过孕期。

基因组印记、单亲二体、生殖细胞嵌合体、线粒体遗传是经典的孟德尔遗传学所不能解释的，故有修正孟德尔遗传(revisingMendeliangenetics)之称。嵌合体的临床异质性很大，与嵌合体的形成机制相关，也与异常细胞系的种类、比例和涉及的组织器官相关，从轻微临床表型到胚胎致死不等。相关研究发现0.5~3.7%的先天性生长发育异常儿童存在嵌合体。生物体内细胞内几乎所有的遗传物质都是相同的。然而，单核苷酸变异(singlenucleotidevariation,SNV)、InDel、CNV和其他结构变异(structuralvariations,SV)在细胞分裂的过程中不断积累，这一过程产生了一个由无数细胞组成的有机体，导致每一个细胞都有自己独特的基因组的发生。因此，每个人无疑都是嵌合的。嵌合变异往往被忽视而成为遗传疾病或正常人类变异的基础，并可能被传递给下一代导致疾病风险。嵌合体定义与分类要区分两个重要的英文单词，chimerism和mosaicism。目前国内对mosaicism和chimerism的中文译名不统一。mosaicism：嵌合体、同源嵌合体、镶嵌体；chimerism：嵌合体、异源嵌合体、奇美拉、开米拉等。建议采用同源嵌合体-mosaicism、异源嵌合体-chimerism的习惯用法。同源嵌合体mosaicism一个个体或一种组织中，含有源于单个受精卵但遗传组成不一致的两种或以上细胞系的现象。一般而言，其遗传组成不一致仅限于特定基因位点、基因组片段或染色体。mosaicism通常发生在合子形成后的卵裂或胚胎(embryo)生长发育早期，故称合子后(postzygote)变异。异源嵌合体chimerism来源于不同受精卵的两种或两种以上遗传组成不一致的细胞系存在于同一个体或一种组织中的现象。一般而言，其遗传组成不一致遍布整个基因组。临床上最常见的嵌合体是经过骨髓移植的患者，属获得性嵌合体(acquiredchimerism)。例如，当一个体质性核型原为46,XX的女性患者需要骨髓移植，而骨髓移植的供体是46,XY健康男性时，患者骨髓移植后骨髓或血液中可以同时存在46,XX和46,XY两种细胞系。这种女性患者称为异源嵌合体(chimerism)。通过对嵌合体的检测，可以判断供体骨髓在患者身上生长的情况。这是对骨髓移植后白血病患者进行随诊、观察疗效的一个常用而重要的遗传学临床检查方法。很多文献/标准/指南/共识中提及的“嵌合体”、“嵌合”、“嵌合现象”、“同源嵌合体”、“嵌合型变异”“生殖腺嵌合体”、“体细胞嵌合体”、“体细胞-生殖腺嵌合体”、“限制性胎盘嵌合体”、“真性胎儿嵌合体”均属于“同源嵌合体”范畴。生殖腺嵌合体germlinemosaicism嵌合体只局限于生殖腺细胞，不存在于其它体细胞中。在胚胎细胞分裂不同阶段发生的变异可以使人体产生全身性或组织局部性的镶嵌体。如果变异只发生在胚胎早期分化为生殖腺里的部分细胞系上，即减数分裂前的生殖细胞(germcell)形成过程中，那么就会建立一个变异的生殖细胞系，且只占据生殖腺组织中的一部分，这样就构成了生殖腺/细胞嵌合体(gonadalmosaicism或germlinemosaicism)。体细胞嵌合体somaticmosaicism嵌合体存在于除生殖腺细胞以外的其它体细胞中。发生在体细胞分裂过程中的变异称为体细胞变异(somaticvariant)，由此发生的嵌合体称为体细胞嵌合体(somaticmosaicism)。体细胞-生殖腺嵌合体gonadosomaticmosaicism嵌合体既存在于生殖腺细胞，也存在于其它体细胞中。限制性胎盘嵌合体confinedplacentalmosaicism；CPM嵌合体只局限于胎盘组织，不存在于胎儿或新生儿。这是NIPS筛查提示高风险但验证后为假阳性的主要原因之一。CPMⅠ型：滋养层细胞嵌合，充质核心细胞正常。CPMⅡ：滋养层细胞正常，充质核心细胞嵌合异常。CPMⅢ：滋养层细胞异常，充质核心细胞嵌合异常。真性胎儿嵌合体truefetalmosaicism；TFM嵌合体不仅存在于胎盘组织中，还存在于胎儿中。CPM和TFM鉴别主要依赖于绒毛活检(滋养层细胞和间充质细胞分离检测)和羊膜腔穿刺后进行相关遗传学检测。由于目前临床上未常规进行绒毛滋养层细胞和间充质核心细胞的分离检测，因此通常只能区分CPM和TFM，而难以有效区分CPM或TFM的亚型。对于未行产前绒毛活检的病例，结合NIPS检测结果，或者是对分娩或引产后的胎盘绒毛检测，有助于明确CPM或TFM的诊断。嵌合体形成机制对胚胎发育的大致过程：单倍体性的生殖细胞受精后形成二倍体性合子→卵裂期→囊胚，囊胚由64个细胞构成，这些细胞都没有开始分化，这个阶段之后胚胎开始出现分化，大多数细胞成为滋养细胞，内细胞群由16个细胞组成，其中仅仅4个细胞形成胚胎本身，其他形成胚外组织(绒毛膜、羊膜、胎盘等)。故在胚胎发育早期，理论上非胎儿结构比胎儿更容易发生有丝分裂错误。胚胎外TE发育为胎盘胎儿部分的两种组织，细胞滋养细胞和合胞体滋养层。滋养层位于囊胚的最外层，提供胚胎营养，最后大部分会形成胎盘。滋胚层在怀孕的第一阶段就会形成，也是受精卵第一个群分化的细胞。ICM将发展为外/上胚层(最终形成胎儿)和内/下胚层(最终形成间充质核)。Starostik等(2020)研究发现，在胚胎发育早期，即卵裂期和囊胚期，由于细胞分裂速率较快，分裂周期中G1期时间很短，胚胎细胞容易发生有丝分裂后期迟滞，出现非整倍体细胞并不罕见，此时胚胎的染色体常以CM形式存在。为维持正常胚胎发育，胚胎以不断清除非整倍体细胞的形式进行“自救”,多表现为诱导染色体异常细胞凋亡。这些非整倍体细胞可能是被基因p53介导的凋亡机制所清除。例如，对IVF周期年轻患者的14个卵裂期胚胎中的多个卵裂球进行分析时，71%(10/14)的胚胎为嵌合体，但不排除技术缺陷引起的变异(Mertzanidouetal,2013)。在另一项研究中，通过对极体、卵裂球和滋养外胚层活检，发现近50%(10/21)的非整倍体囊胚是由于受精后胚胎细胞发生的染色体错误(Capalboetal,2013)。因此，在胚胎发育早期，其染色体组成并非一成不变，而是通过细胞凋亡和存活途径不断纠正细胞分裂错误，继而维持胚胎的正常发育，对细胞分裂错误的自我纠正过程，伴随着早期胚胎发育的整个阶段。胚胎细胞“自救“的表现形式之一为微核结构(micronuclei,MN)，常在细胞有丝分裂后期迟滞时出现，并且在卵裂球和囊胚细胞内均可被观察到。若含有微核结构的细胞，在卵裂球和囊胚细胞中所占比例较高，则意味着胚胎质量较差。微核结构的出现，也表明细胞DNA发生断裂，基因组完整性遭到破坏，由此产生的非整倍体细胞不容易存活。因此，在整个胚胎细胞系中，若染色体异常细胞所占比例较高，胚胎则不能维持正常发育；而染色体异常细胞所占比例较低的胚胎，则可能存活，直至发育成胎儿。相较于有丝分裂错误，在减数分裂错误中的染色单体不分离，并不涉及DNA完整性破坏，由此非整倍体细胞发育成胎儿的几率，也可能较细胞DNA发生断裂胚胎发育成胎儿的几率高。由此可见，胚胎细胞有丝分裂错误和减数分裂错误的发生机制、自我纠正机制和细胞结局等均存在不同。胚胎细胞有丝分裂错误，染色体不分离有丝分裂时两条姐妹染色单体分离失败，导致一个细胞内某条染色体单体性，另一个细胞内某染色体三体性。单倍体卵母细胞与单倍体精子细胞受精后，相应的二倍体受精卵开始有丝分裂细胞。胚胎发生早期阶段的有丝分裂错误导致三种细胞类型：三体细胞、二体细胞和单体细胞(apoptoticmonosomiccell通常发生凋亡)。根据有丝分裂错误的时间，可能出现以下情况：胚胎A:桑葚胚期早期有丝分裂错误，正常(n)和三体(t)细胞的广泛嵌合体。胚胎B:晚期有丝分裂错误，CPM中只有胚外组织有三体细胞。胚胎C:晚期有丝分裂错误，正常胎盘和胚胎嵌合三体。胚胎D:无有丝分裂错误，整倍体胚胎和整倍体胎盘。不同胎盘嵌合体检出情况

胚胎停育是指妊娠早期胚胎因某种原因所致发育停止，经常在孕期12周以内发现。造成胚胎停育的原因有很多，可以概括为母体因素、胚胎因素、父亲因素、环境因素。母体因素01内分泌失调孕妇患全身性疾病,如严重感染、高热疾病、严重贫血或心力衰竭、血栓性疾病、慢性消耗性疾病、慢性肝肾疾病或高血压等,均可能导致流产。TORCH感染虽对孕妇影响不大,但可感染胎儿导致流产。02子宫异常早孕期胚胎停育的病因包括子宫畸形，如子宫发育不良、单角子宫、双子宫及子宫纵隔等；子宫异常，如宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫内膜疾病、宫颈机能不全等，这些均可影响宫腔内环境和子宫血供，从而影响胚胎着床和发育。03感染因素导致早孕期胚胎停育的感染因素包括全身感染和女性生殖道感染。衣原体及支原体是导致女性生殖道感染的2种最主要病原体。可引起宫颈黏膜上皮损伤，造成宫腔内感染，从而损害胎膜完整性而引起胚胎停育。细菌或病毒感染可导致胚胎停育，风疹、巨细胞病毒和弓形虫，也可通过胎盘导致胎儿染色体畸形而发生胚胎停育。其它梅毒螺旋体、淋病奈瑟菌、疟疾等罕见感染均可能引起胚胎停育。04全身性疾病母体患有严重的心力衰竭，慢性的肝病、肾病等，或者是高血压、糖尿病等，都有可能造成胚胎停育。05免疫异常同种免疫异常系指母胎之间免疫耐受机制发生异常，胚胎受到母体对其进行的免疫应答攻击从而产生排斥反应。受精卵在母体种植可视作是一种半同体异体移植，胚胎和母体通过复杂而特殊的免疫关系，使母体产生免疫耐受，使胚胎不被排斥。研究表明胚胎发育障碍的次数与免疫功能异常呈正相关。孕妇血型与胎儿血型不合会引发胎儿的溶血，造成胚胎停育。06情绪因素过度紧张、焦虑、恐惧、忧伤等精神创伤使机体处于一种应激状态，破坏了原来的稳定状态，使体内神经免疫及内分泌发生紊乱，特别是孕激素的改变。体内孕激素水平下降，胚胎发育不良，造成胎儿停育。因此孕妇应注意保持心情愉悦，避免精神创伤。07不良生活习惯孕妇过量酗酒、吸烟、过量饮咖啡、海洛因等毒品。08创伤刺激子宫创伤如手术、直接撞击、性交过度亦可导致胎停。胚胎因素胚胎染色体异常能够引起胚胎停育。染色体数目、结构异常都可导致孕早期胚胎停育。常见的有16号染色体三倍体改变、染色体平衡易位。父亲因素父亲精子染色体异常是孕早期自发性流产、胚胎停育的重要危险因素之一。环境因素过多接触放射线和砷、铅、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化学物质，可干扰、损害生殖功能，致胚胎流产、死胎、畸形、发育迟缓及功能障碍。

常显遗传病是指缺陷基因在常染色体上，而且呈显性表达的遗传性疾病。基因中只要有一个等位基因异常就能导致常染色体显性遗传病。常染色体显性遗传病家系中大多是代代相传。对于100%外显率的AD遗传病，通常体现出以下几条规律：1）受累者的父母中至少有一方受累；2）父母中有一方受累而本人未受累时，他的子孙也不会受累；3）男女受累的机会相等；4）受累者子女中出现病症的发生率为50%；但实际上很多情况并非是这种“理想状况”，显性遗传病的家系中，基因缺陷者未必都能显现出患病状态，也就是未必能显现出疾病的性状。这里就涉及两个概念，一个是“不完全外显率（incompletepenetrance）”，一个是“表现度多变（Variableexpressivity）”。“外显率”是指一个概率，即携带某种基因，出现相应表型的个体的数目/携带该基因的总个体数。如果外显率不是100%，就叫做“不完全外显率”。如果某种显性遗传病存在不完全外显率，就意味着在携带某种显性遗传病的缺陷基因的人群中，有一部分人没有发病，缺陷的基因没能显现出相应的性状。目前已发现数百种显性遗传病存在不完全外显率。在这里表型显现与否，是全或无的差异，而非表现程度的不同。另一种现象就是有些携带显性遗传病致病基因的人没有发病，但表型又不是完全正常，而是呈现出介于正常和发病之间的“轻微表型”的状态。这种表型轻微，则严格说不应叫做不完全外显率，而应属于另一个概念，叫做“表现度多变”，也就是说基因的疾病性状外显了，但只是疾病表现程度各不相同而已。如果硬要把这种轻微表型和“外显”扯上关系，那就叫做为“顿挫型(formefruste)外显不全”，我们后面就简称“外显不全”。所以外显率和表现度，这两个概念，一个说的是群体比例，是质的概念；一个说的是个体表现，是量的概念。因此对于患儿父母都没有体现出疾病特征的情况，如果致病突变的相关疾病是AD遗传，一般有三种情况：第一种患儿是新发（denovo）突变，父母并不携带故无表型；第二种父母中一方携带但只有轻微表型，不仔细观察看不出来，这种情况需要结合基因结果，返回去再看患儿双亲的临床特征，是否存在轻微表型。第三种是父母中一方携带，但完全没有体现出相关表型，属于不完全外显率的体现。对于这种情况，需要寻找该疾病不完全外显率的文献证据，或者其他家系成员的携带情况的证据——家系中所有患者都携带，尽管携带的未必都患病。这其实在临床工作中是非常难的，需要医生对先证者和家系成员的临床表型的观察收集高度重视和敏感。那么为什么会存在群体中的不完全外显率，和个体的表现度差异（外显不全）？这可能是由于基因组背景中的其他遗传因素的影响所致。

当得知生命的种子在体内生根发芽时，准妈妈们会有怎样的感受呢？孕早期需要特别注意些什么呢？让我们一起来交流，让准妈妈不再焦虑。01确认怀孕的方法停经：月经周期规律者，停经超过7天以上。2 早孕试纸阳性用尿杯取清晨第一次清洁中段尿，将试纸鼓起来的一头插入尿液中，插放深度不要超过MAX线，但也不要太浅，3～10秒后取出平放，尿液渐渐向上方浸透，慢慢地浸到检测和对照区域（就是白色的区域）。观察结果：试纸上检测和对照区域各出现一条红色的条状色带，表示已经怀孕。3 血液HCG检查和B超可以去医院抽血检测绒毛膜促性腺激（HCG），若HCG值大于10mIU/mL或者B超诊断证实，可确认怀孕，但需要专科医生确诊并排除宫外孕。02早孕反应早孕反应多出现在妊娠6周左右，因孕妇体内β-HCG水平升高，胃酸分泌减少及胃排空时间延长，导致头晕、乏力、食欲不振、喜酸食物或厌恶油腻、恶心、晨起呕吐等一系列反应。03控制缓解孕吐孕吐是早孕反应的一种，一般恶心呕吐无须特殊处理；频繁呕吐，为了避免脱水，可少食多餐，及时补充水分；严重呕吐，无法喝水和进食时须及时到医院就诊。孕期不要自行服用止吐药。04孕早期产检孕早期产检是怀孕初期阶段的检查。通过孕早期产检（表2-1）能及时了解胚胎发育情况和母体状况，这对孕妈妈和胎儿都是极其重要的。05胎儿的发育从精子进入母体与卵细胞结合形成受精卵的那一刻起,就意味着一个新的生命萌芽、生长,即将诞生。孕妈妈一定十分想知道胎儿的发育状况与变化，那么孕早期胎儿生长发育（表2-2）是什么样子呢？06孕妈妈的身体变化孕早期孕妈妈身形变化不明显，身体的主要变化为：月经停止；出现恶心、呕吐、易疲劳等一系列早孕反应；乳房胀痛，乳晕颜色变深；怀孕3～4周可能会出现白带增多现象，且颜色和气味无异常，若白带出现颜色发黄或者带有豆腐渣状物质、有异味等异常情况须去医院就诊。07饮食与营养宝宝悄然而至，保证其生长发育和孕妈妈的合理营养十分重要。孕妈妈要全面补充营养素（蛋白质、脂肪、碳水化合物、矿物质、维生素和水）；保证优质蛋白质的摄入，如鱼肉、瘦肉、鸡蛋等;多吃新鲜蔬菜和水果，补充维生素;适量补充坚果类食物;孕吐严重者可少食多餐，保证摄入含必要量碳水化合物的食物，这样才能维持膳食平衡，满足胎儿对营养的需求。08叶酸和碘的补充孕早期是胎儿神经管、四肢、眼睛分化最快的时期，也是胎儿最容易致畸形的危险时期，应避免或尽量减少接触有毒、有害物质。1.〖叶酸〗每日服用叶酸补充剂400微克以及富含叶酸的食物，如动物肝脏、肾脏、蛋、深绿色蔬菜（如芹菜、花椰菜、莴苣等）。2.〖碘〗加碘盐能确保有规律地摄入碘。此外，每周可摄入1～2次含碘丰富的海产食物，如海带、紫菜等，也可去医院进行尿碘检测，以便科学补碘。患有甲状腺疾病的孕妈妈一定要遵医嘱补碘。10母婴的安全孕早期是胎儿神经管、四肢、眼睛分化最快的时期，也是胎儿最容易致畸形的危险时期，应避免或尽量减少接触有毒、有害物质。感冒、贫血、牙周病（牙龈肿胀、牙齿松动、牙龈出血、牙龈增生等）、寄生虫感染等会导致胎儿缺氧、发育迟缓、早产、死胎或者畸形等，怀孕期间要格外注意，有异常须及时就医。俗话说是药三分毒，孕期用药要特别慎重。特殊情况须使用药物时，必须在医生指导下使用。孕期常见药物禁忌见表2-3。

一遗传病理学DMD基因是人类最大的基因，全长约2.3Mb，位于X染色体，肌肉亚型转录本由79个外显子组成，定位于肌膜且位于肌纤维的肋节处。具有4个主要的功能域，包括NH２端的肌动蛋白结合结构域、杆状结构域、富含半胱氨酸的结构域和羧基末端（如图1）。DMD基因变异的主要突变类型包括大片段缺失和重复（1个外显子以上的缺失和重复）和微小变异。其中大片段缺失约占所有变异的68%，大片段重复约占10%，其余微小变异约占全部变异的22%。此外，也有一些DMD基因深度内含子和复杂基因重排的案例报道。DMD基因基因型（缺失/重复变异）和临床表型的严重程度与编码蛋白的开放阅读框是否遭到破坏有关。当缺失出现在DMD基因内，未改变阅读编码框时，翻译的蛋白质局部缺失，但可能仍具备某些正常功能，则可能导致BMD。若缺失改变了蛋白质翻译的编码阅读框，则可能导致翻译提前终止，产生截短蛋白，从而诱导机体在mRNA以及蛋白质水平对表达产物进行降解，仅表达极少量的肌营养不良蛋白，导致DMD的发生。上述阅读框理论在多数情况下可以预测变异将导致DMD还是BMD（如图2）。然而，上述规则也有例外，在某些情况下，肌营养不良蛋白完全缺乏者仅具有较轻的临床表现。二检测方法01多重连接探针扩增DMD基因常见变异为缺失或重复变异，可通过多重连接探针扩增(multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA)技术进行检测。相关检测试剂盒针对每个外显子设计了单一的探针，能够检测所有79个外显子的拷贝数变化（如图3）。外显子的重复或缺失可能发生在dystrophin基因的任何位置，其中以第45~55外显子和第2~10外显子的缺失和重复最为常见。需要注意的是，当MLPA仅检测到单个外显子的缺失或重复时，应采用定量的方法如荧光定量PCR(quantitativereal-timePCR，Q-PCR)或定性的方法如Sanger测序加以验证，以避免探针结合序列中的点变异或多态性位点影响探针与模板的结合，从而导致假阳性或假阴性的结果。对于MLPA检测到的外显子不连续缺失或重复，需进行进一步的验证(比较基因组杂交或RNA分析)，以排除基因组内单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism，SNP)导致引物无法结合所产生的假结果。02NGS技术、Sanger测序方法若MLPA等方法未检测到DMD基因缺失或重复变异，而临床高度怀疑为肌营养不良蛋白病时，则需要采用测序的方法检测DMD基因的点变异或小的插入及缺失(即微小变异)。Sanger测序是检测dystrophin基因外显子微小变异的常规方法，该方法虽然准确但耗时耗力，目前临床广泛采用的是高通量测序技术，最常见的是靶向NGS(amplicon-basedtargetedNGS)，该方法能对dystrophin基因的所有79个外显子以及邻近的内含子区进行测序，此外,全外显子组测序(wholeexomesequencing,WES)、全基因组测序(wholegenomesequencing,WGS)也在dystrophin基因检测中逐渐得到应用。03RNA分析对于DMD基因CNV和微小变异检测无阳性发现，但临床诊断又符合肌营养不良蛋白病的患者，须考虑可能存在MLPA、NGS技术检测范围之外的变异，如复杂重排、导致成熟转录本中出现假外显子或识别隐蔽剪接位点后产生新转录本的内含子深部的变异等。建议对这类患者进行RNA分析，即提取其肌肉组织RNA，利用靶向RNA-seq或全转录组测序的方法对DMD基因的转录本进行测序。拒绝肌肉活检的病例，可用干细胞或培养的尿液细胞获取RNA进行分析。在转录本中发现的致病变异，建议在对应的基因组序列中进一步进行印证。

首先判断双胎妊娠绒毛膜性①双绒毛膜双羊膜囊双胎（DCDA）：即双绒双羊。宫腔内可见2个胎儿、2个胎盘回声，或宫腔内见2个胎儿、2个羊膜囊，只见1个胎盘，两胎儿间的分隔膜与胎盘连接处显示为“A”字形结构，即“双胎峰征”②单绒毛膜双羊膜囊双胎（MCDA）：即单绒双羊。宫腔内可见2个胎儿、2个羊膜囊，只见1个胎盘，两胎儿间的分隔膜与胎盘连接处显示为“T”字形结构③单绒毛膜单羊膜囊双胎（MCMA）：即单绒单羊。宫腔内可见2个胎儿、1个胎盘和1个羊膜囊回声双绒毛膜性双胎并发症🌟双胎生长不一致目前，双绒毛膜双胎生长不一致的诊断标准尚不统一，国内诊断多采用双胎估测体质量（EFW）相差≥25%为诊断标准。其发生机制可能与两胎儿间遗传潜能、染色体异常、其一结构异常或者小胎儿所占胎盘比例异常有关。🌟双胎中一胎异常双胎其一异常包括结构异常和染色体异常，应综合考虑胎儿异常的严重程度、对母体和健康胎儿的影响等，合理制订治疗方案。🌟双胎其一胎死宫内由于双绒毛膜双胎胎盘间无吻合血管，一般其一死亡不会对另一胎造成影响。最主要的风险为早产，若存活胎儿无高危因素或孕周远离足月，通常可期待观察，结局良好。单绒毛膜性双胎并发症🌟双胎输血综合征（TTTS）TTTS是MCDA特有的并发症，预后很差。常在中孕期发病，发病机制是双胎之间通过胎盘血管吻合支引起血液交换不平衡以及抗利尿激素增加等内分泌异常，使得受血儿和供血儿分别出现多尿和羊水过多-少尿和羊水过少序列征。TTTS诊断标准是双胎羊水差异大，其一最大羊水深度＜2cm，另一胎最大羊水深度＞8cm(≤20周)或＞10cm(＞20周)。🌟双胎反向动脉灌注序列征（TRAPS）TRAPS又称无心畸胎序列征，是单绒毛膜性双胎的独特并发症，其特征是双胎之一无心脏并伴有一系列畸形，正常胎儿被称为泵血儿，由正常胎儿通过两者脐动脉和脐静脉之间的吻合血管向异常胎儿逆向泵血，因此超声检查中虽未见异常胎儿心脏显示，但其体内可见血液流动。异常胎儿的脐带为单脐动脉，PW显示为入胎动脉血流，其血流频谱所显示的心率、心律与正常胎儿的心率、心律完全一致。🌟选择性胎儿宫内发育迟缓（sIUGR）sIUGR是单绒毛膜双胎较常见的并发症，主要表现为两个胎儿间体质量差异较大。目前使用较为广泛的诊断标准为单绒毛膜性双胎中，任一胎儿超声检查估测体质量小于相应孕周的第10百分位，即考虑为sIUGR。20%的sIUGR可能会进展为TTTS，两者的鉴别要点为TTTS必须同时符合一个胎儿羊水过多且另一胎儿羊水过少的诊断标准。🌟双胎贫血-多血序列征（TAPS）TAPS是指单绒毛膜双胎之间血红蛋白浓度不均衡，通过对胎盘研究发现，发生TAPS症状的胎盘都含有少量细小的单向动脉-静脉吻合血管，而没有代偿性的动脉-动脉吻合血管，两胎儿之间可能存在慢性输血，血流量5-15ml/24h。TAPS产前诊断标准为：①双胎之一大脑中动脉PSV＞1.5中位数倍数MoM值，提示胎儿贫血；另一胎大脑中动脉PSV＜0.8MoM值，提示胎儿出现红细胞增多症。生后诊断标准为：双胎间的血红蛋白浓度差值＞80g/L及双胎间网织红细胞比值＞1.7或胎盘血管吻合支直径＜1mm。🌟双胎中一胎死亡导致单绒毛膜性双胎中一胎宫内死亡最常见原因为：胎儿染色体异常、结构发育异常、TTTS、TAPS、严重的sIUGR以及单绒单羊双胎的脐带缠绕等。当出现双胎中一胎死亡时，20%-38%的存活儿会出现致死性改变，20%-46%的胎儿会出现严重的神经系统并发症。存活胎儿发病机制如下：①死胎内的血栓生成物通过胎盘血管吻合支进入存活胎，导致存活胎儿凝血功能紊乱甚至死亡；②根据“血流动力学失衡”学说，单绒毛膜性双胎其一死亡后，存活胎儿的血液会通过胎盘之间血管吻合倒灌至死胎，导致存活胎儿出现低灌注、低血压、急性贫血及缺血状态，可致存活胎儿死亡，也可能引起存活胎儿各脏器的缺血性损伤，尤其是神经系统的损伤。🌟双胎中一胎畸形单绒毛膜性双胎发生胎儿结构异常的概率是单胎妊娠的2到3倍，如胎儿心脏畸形、肠道闭锁、肢体短缺等，发生机制可能与单绒毛膜性双胎之间的异常血管连接有关。🌟联体双胎联体双胎是单绒毛膜单羊膜囊双胎（MCMA）妊娠中的一种罕见类型，与胚胎发育异常有关，发生率低。

性别发育和分化异常（俗称性反转）是指性别发育和分化异常导致不同程度的性别畸形。这种性发育和分化异常由决定性别的控制基因异常引起，表现为表型性别不能确定的中间性状态，或表型性别与性腺性别或遗传性别相矛盾的现象。性别畸形分两类，即真两性畸形和假两性畸形。真两性畸形极罕见，属性腺分化异常。患者有双重性腺性别，即体内同时有睾丸及卵巢，并可出现双重遗传性别或遗传性别和性腺性别相矛盾。其核型大部分为46,XX，占80%~90%，约2/3的患者被当作男性抚养；核型也可为46,XY，但仅占10%；极小部分为嵌合体。假两性畸形分女性假两性畸形和男性假两性畸形两种。患者体内只有一种生殖腺，具有睾丸，但外生殖器似女性或两性化，染色体核型为46,XY者，称为男性假两性畸形；具有卵巢，但外生殖器似男性或两性化，染色体核型为46,XX者，称为女性假两性畸形。另外，一些内分泌异常或其它生长发育缺陷疾病也常涉及到性分化异常，如雄激素不敏感综合征、弯腿性发育不良、Smith-Lemli-Opitz综合征、X连锁α地贫伴智力低下综合征等。(一）46,XX男性综合征发病率约为1/20000，本病的发生机制较复杂，通常不是由单一的原因所引起。常见的原因包括Yp/Xp末端易位和一条X染色体的短臂上能抑制睾丸不发育的片段丢失或失活。SRY基因的存在是XX男性综合征的主要遗传基础。多数XX男性综合征为散在性，但也家族性病例的报道。临床表现本病的体征类似Klinefelter综合征：皮肤细白、阴毛稀少、外阴部完全男性样、阴茎娇小，9%的患者伴有尿道下裂（Klinefelter综合征则极少见）和隐睾，两侧睾丸小；约1/3患者乳房女性化，15%～20%的患者外生殖器性别难辨，可有喉结、胡须、腋毛稀疏；一般无智力障碍及显著躯干畸形。少数病例有家族史。青春期前，血浆睾丸酮和促性腺激素水平与正常男孩无差别；青春期后，前者降低而后者增高。诊断与防治本病的诊断主要依据为核型分析：46,XX，X染色质阳性。精液检查可见精子少或无精子。睾丸组织学检查见曲精小管发育不良。诊断XX男性综合征必须排除三种疾患：即Klinefelter综合征、肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形、核型为46,XX的真两性畸形。Klinefelter综合征成人患者大都身材较高，比其正常兄弟平均高6cm，很少有尿道下裂和隐睾。肾上腺皮质增生性女性假两性畸形早期出现阴毛及男性化体征，部分患者在新生儿期出现失盐症状。46,XX真两性畸形患者的尿17-酮类固醇、尿孕三醇以及17-羟孕酮值增高，患者可有子宫和阴道，在发育期可出现月经及其他女性第二性征。B超检测胎儿外生殖器为男性特征而核型为46,XX者，可用SRY探针进行FISH分析或通过DNA检测SRY基因进行产前诊断。本病目前无特殊疗法。如有第二性征发育不良，可考虑在青春期前补充雄激素。（二）46,XY女性综合征   群体发病率约1:100000，在睾丸性别决定作用丢失时，胚胎期的未分化性腺是朝女性方向发育，XY男性胚胎的男性分化的错误则导致卵巢的发育。因此，XY女性的发生主要由于睾丸性别决定功能的丧失，如X、Y染色体之间长臂末端的易位，或Y染色体与常色体之间的易位导致含SRY基因的Yp末端部分缺失，或者因为SRY基因突变。患者核型虽然为46,XY，但SRY基因缺乏或功能异常。临床表现  患者呈女性外观，第二性征发育欠佳，无阴毛、腋毛，乳房不发育，外阴呈幼稚型，可有阴蒂肥大。体内有条索状性腺，可见发育不全的子宫和输卵管。原发性闭经，20%～30%的患者可发生性腺肿瘤。患者通常不伴有生殖系统以外的其它异常，患者智力和身高都正常，但由于性染色体重排畸变引起的患者会表现出Turner综合征的临床症状。诊断与防治根据上述临床表现，进行染色体核型分析，借助B超检查有无子宫及其发育情况，结合SRY基因的检测则可以作出诊断。病理学检查可见条索状性腺无生殖细胞。核型为46,XY而超声波检查为女性外生殖器时，可以作SRY基因检测进行产前诊断。对本病患者应注意性腺恶性肿瘤的发生的可能，一般主张出生后对条索状性腺进行切除并进行其它矫正手术。青春期开始可使用雌激素替代疗法。

一什么是UPD?单亲二体(UPD)是一种遗传缺陷，指的是两个染色体同源，或着片段同源；即人基因的一对拷贝均来源于单亲。1988年Spence等提出单亲二体与疾病有关。44条常染色体单体中，仅3对没有过UPD报道(http://upd-tl.com/upd.html)，人群患病率约在3500例中活产1例(Robinson2000)。二UPD染色体需要考虑四个方面?(1)程度:影响的是整条（complete）染色体还是部分（segmental）？；(2)合子状态:全部细胞(constitutive)受影响还是部分细胞嵌合(mosaic);(3)同源染色体分离情况:着丝粒链接的是相同的同源体(单亲同二体isodisomy)还是来自单亲的父母的同源物(单亲异二体heterodisomy);(4)来自父源还是母源：UPD的发生通常由随减数分裂不分离、有丝分裂补救导致的；同源染色体交叉和异位染色体分离错误等也可能导致复杂的UPD(Kotzot2008)。三UPD与疾病关联的三种方式？1)通过破坏亲本特异性表观修饰的遗传，导致印记障碍(Yamazawaetal.2010);2)杂合亲本遗传下来的有害等位基因，由于是单亲同二体，转化为了纯合状态，导致隐性疾病(Zlotogora,2004年);3)单亲二体生成时，三体补救不完全，导致部分三体嵌合的残留(Kotzot2008)。四UPD检测推出UPD检测功能，加载分析时会直接提示我们，某家系中，单亲二体事件的可能性（以FA为例）：UPD计算原理：父本AG,母本AA，子代AA。我们无法判断AA的变异是来自于母本，还是来自于父母的组合，有可能是单亲二倍体；而且，这种情况下，我不知道这个子代的AA，是直接拷贝的了母本的一对AA(单亲异二体heterodisomy,hUPD)，还是拿了一条A后复制的产物（单亲同二体isodisomy,iUPD）。如果一条染色体上（或者某一染色体区间内）很多可疑的，单亲二体的点，我们就会提示单亲二体的可能性，同时结合子代的基因型纯杂合，可以辅助判断单亲同二体，还是单亲异二体。