我们大家都知道自体造血干细胞移植是年龄小于65-70岁的初治多发性骨髓瘤患者的一线治疗手段,即使在新药时代,IFM2009临床研究也证实多发性骨髓瘤患者可以获益于自体移植。我相信我们绝大部分血液科医生,都曾遇到过肾功能不全的初治多发性骨髓瘤患者,对于那些伴有重度肾功能不全的患者能不能进行自体造血干细胞移植呢?我不知道在座的哪位老师能否给我一个明确的答复。今天我就和大家一起谈论的就是伴有重度肾功能不全的多发性骨髓瘤患者能不能进行自体移植?我想当我们在面对肾功能不全的初治多发性骨髓瘤患者时,尤其是在治疗三四个疗程后肾功能仍然没有恢复的这些患者时,提起移植的话,我们首先想到的肯定是移植风险,就是这些肾功能不好的患者,我去做移植会不会加重肾功能的损伤,甚至会不会死亡?这些患者我们是该去做自体造血干细胞移植呢,还是不该做呢?我曾经在一个季度碰到七个肾功能受损的新诊断多发性骨髓瘤,不仅有透析患者,也有血肌酐过1000μMol的患者。我就这些伴有严重肾功能受损患者要不要做自体移植的问题,曾经请教过我们国内多位专门从事造血干细胞移植的大伽、请教过专做骨髓瘤的大伽,同时也与我们肾病科的专家讨论过。可很遗憾的是,没有一位专家能肯定地回答我,肾功损伤在什么程度以内的患者可以做自体移植,而肾功能损伤到什么程度以上就不能去做?比如血肌酐高于200,300,还是400μMol就不能去做自体移植了。当然啦,如果患者血肌酐持续在400μMol以上,我想我们99%的医生都会觉得移植风险实在太大了吧,我们可能基本就不会再去建议患者做自体移植了,但是临床实践是这样的事实吗?另外伴有肾功能不全的多发性骨髓瘤患者,如果我们敢于去做自体移植的话,该怎么选择预处理方案?同时,根据既往的众多临床研究证实,伴有肾功不全患者的生存预后明显低于那些没有肾功能损害的患者。如果肾功能不全患者去做自体移植,移植后患者的疾病控制和生存会受到什么影响?我不知道我们各位血液科老师在这些方面有没有一个明确的标准和概念?今天我就简单地来和大家谈谈这些方面情况。我们大家都知道骨髓瘤特别容易出现肾脏损伤,但多少患者会发生肾功能受损呢?不知大家有没有注意过或者去统计过没有?英国癌症协作组织在骨髓瘤MRC Ⅸ研究中统计发现,40-55%的初治多发性骨髓瘤患者存在轻重不等的肾功能受损。中、重度肾功能受损的患者能占到多少呢?比例高达15-20%!何谓中、重度肾功能受损呢?中度受损一般界定为肌酐清除率为30-60ml/h,如果肌酐清除率小于30 ml/h则谓重度受损。而且绝大部分文献报道,初治多发性骨髓瘤需要进行透析治疗的患者占3-5%。我相信我们大的医疗中心收治骨髓瘤的医生都应该碰到过不少重度肾功能受损和需要透析治疗的病人,而且在我们目前的认知条件下和我所看到的国内报道来看,基本没有重度肾受损的骨髓瘤患者会被我们医生推荐去进行自体造血干细胞移植。当伴有肾功能不全的初治多发性骨髓瘤遇到我们时,我想我们绝大部分有经验的医生会在患者条件允许的情况下去给患者选择硼替佐米、甚至CD38单抗等新药治疗。从梅奥及很多中心的数据来看,应用这些新药的的确确让不少患者病情得到了不同程度的控制,肾功能也得到了改善。我们可以看到,近80%的肾功能受损患者在应用新药治疗后肾功能有改善,但肾功能显著改善的患者只有仅60%。反过来就是说,还有近40%伴有肾脏受损的骨髓瘤患者在新药治疗下肾功能改善不是特别显著。而肾功能是否受损及受损后恢复程度与新药治疗下的患者远期生存密切相关,可以看到初诊时肌酐清除率大于40 ml/h的患者生存时间最长,中位生存时间可达112月;其次是初诊时肌酐清除率小于40 ml/h、但在新药治疗后肌酐清除率恢复到40 ml/h以上的患者,中位生存期56月;最差的就是初诊时肌酐清除率小于40 ml/h,而且治疗后依旧小于40 ml/h的患者,中位生存期仅33月。对于肾功能显著恢复并达到或者接近正常的年轻患者,我们有条件进行自体造血干细胞移植的单位大多也会推荐患者去进行自体造血干细胞移植。但是对于这些在新药治疗后肾功能仍然处于严重损伤情况的患者,如肌酐清除率小于40,30或15 ml/h,甚至需要透析的患者,我们医生还能建议、还敢建议患者去做自体造血干细胞移植吗?接下来让我们看看伴重度肾功能不全的多发性骨髓瘤患者能否进行自体造血干细胞移植?移植是否是一个安全的选择?这也不怪我们医生不敢建议伴重度肾功能不全的MM患者去做移植,在中国的医疗科学知识普及不够和医患关系如此恶劣的条件下,许多人会简单地把医疗服务当成商品,虽然我们医生都是为病人好,都想治好病人,但有的患者和家属可不这样想,试问有几个医生敢在这样的社会环境下在一切为了病人好的目的驱动下就会和病人一起去这样冒险?如果出了问题,家属会放过医生吗?过去这在国际上也是一个相对禁区,很少有人敢去尝试,更无这方面的大宗临床数据可言。也就是去年(2017年)开始,才相继有相对较大病例的自体造血干细胞移植治疗肾功能不全多发性骨髓瘤的队列报道。大家看到的这是2017国际骨髓移植登记处在BMT杂志报道自体造血干细胞移植治疗肾功能不全多发性骨髓瘤;这是2018年法国骨髓瘤协作组(SFGM-TC)在BMT报道的自体造血干细胞移植作为一线手段治疗重度肾功不全多发性骨髓瘤的研究;这篇2018年波兰骨髓协作组(DAUTOS)在欧洲血液学杂志对自体造血干细胞移植治疗透析依赖多发性骨髓瘤的报道。今年我也在多个会议从不同角度专门谈了肾功不全骨髓瘤患者的移植话题,我想曾听过的老师们可能会对这样一个临床问题有比较清晰的认识了,同时,这块领域也的确值得我们国内血液学界的同仁们去做更多的工作。我们先来看看这几篇欧美的自体造血干细胞移植对象都是些什么样肾功能不全的多发性骨髓瘤患者?国际骨髓移植登记处回顾性分析了2008-2013年间美国和加拿大完成的近1500例进行自体造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者资料,其中肌酐清除率在30-60 ml/min的中度肾功受损患者有185例,肌酐清除率低于30ml/min的重度肾功受损患者有67例,而且其中还有35例在移植前仍处于透析依赖状态。法国协作组的这篇关于重度肾功受损的移植患者中,可以看到肌酐清除率低于15的患者就有11例,同时还有23例患者在移植前需要透析。而波兰这组24例无论在发病初、还是移植前全是需要透析支持的患者,且年龄最大患者为67岁。这些肾功能不全的多发性骨髓瘤患者是怎么进行移植前预处理的呢?可以看到,在美国和加拿大等北美这系列中度肾功能受损患者组中有139(75%)例使用的Mel200,46(25%)例使用的Mel 140;重度肾功能受损患者有22(33%)例使用Mel200,45(67%)例应用的是Mel 140。法国这组重度肾功受损病例根据患者情况和各中心医院医生的判断而使用了不同剂量的马法兰进行预处理,可以看到,使用Mel140的最多,占30(67%)例,其它患者则是马法兰剂量不等。在波兰协作组中报道的移植前需要透析的患者中有18(75%)例使用的是Mel 140,另各有3(13%)例患者分别使用了Mel 100和Mel 200。那接下来我们再看看我们最为关注的移植安全性问题。我们大家都知道马法兰除了清除骨髓瘤细胞和造血细胞外,粘膜细胞往往是受损伤最为严重的正常组织细胞,粘膜炎往往是最常见和最严重的并发症。从波兰这组需要透析的骨髓瘤患者进行移植的资料来看,粘膜炎的发生率明显高于肾功能正常的患者,这与马法兰的代谢在肾脏不全患者中清除率低及清除速度慢有关,移植前需要透析的患者中有50%(12例)发生了严重影响进食、并需要胃肠外营养支持的3度以上重度口腔粘膜损伤,明显高于肾功能正常组的22%(12/55)的发生率;同时透析组患者腹泻发生率71%(17例)也是明显高于肾功能正常38%(21例)。我移植的病人曾经有例每天腹泻30余次,患者刚从马桶上起来一会儿又要去厕所,所幸的是我们医院移植病房条件不仅是全国最好、也是特别人性化层流室,我们每个层流间都有单独的卫生间,同时马桶是可以自动冲水清洗屁股和烘干的。如果没有这样的条件,我真担心病人腹泻这么厉害,擦屁股都把肛周擦烂了而发生严重的肛周组织感染,甚至危及生命。这个我想也是我们好多医院移植病房可能不具备我们医院这样的条件而需要特别花更多心思去对待的一个问题。因为粘膜组织受损比较严重,可以看到感染并发症在透析患者中19(79%)例也要明显高于肾功能正常的患者28(51%)。但无论是北美、还是欧洲他们关于肾功能不全患者移植的病例中,肾功能受损与否及肾功能受损的严重程度并不影响移植的造血重建。可以看到在国际骨髓移植登记处资料证实,即使重度肾功能受损患者的髓系造血重建中位时间为11.5(11-15)天,血小板重建中位时间为18(11-37)天,这和我们平时进行骨髓瘤自体移植后的造血重建时间近似。安全性我们再来看看肾功能不全患者进行自体移植后的住院时间,在正常/轻度肾功能受损组为14 (1-90) 天,中度肾脏损伤16 (3-77) 天,重度肾脏损伤17 (4-70) 天。肾功能重度受损组不可否认的住院时间还是更长,这应该和移植的并发症发生率在肾功能重度受损组更高有关。但是,这个住院延长时间并不多,可以看到,肾功能重度受损组的住院时间也就比正常肾功能组患者延长了3天。而且在安全性最为重要的100天移植相关死亡率方面,无论是中度还是重度肾功能不全患者接受自体造血干细胞移植的100d-TRM均为0,这说明了重度肾功能不全患者进行自体造血干细胞移植是完全可行的,是相对安全的!我们血液科医生都应该敢于去做这样的移植才行!看完安全性,我想我们应该来看疗效了。从法国骨髓瘤协作组报道的自体造血干细胞移植治疗伴重度肾功能不全MM患者的资料来看,在移植后患者的蛋白尿明显减少。而且北美的资料中指出在自体移植前需要透析支持的35例患者在移植后34例脱离了透析。这个数据当时我看到时对我绝对的震撼,这也是最近一年来我在多个场合向我们国内血液科医生力推重度肾功能不全不是我们不做骨髓瘤自体移植的原因,我相信大家看到这个数据也绝对是对以前感性认识的一种颠覆。最近我们做了三个肾功能不全的患者均顺利出仓,但是也有患者移植后肾功能并没有进一步明显改善,为何有的改善有的不改善也是今后我想做的研究之一,除了部分可能是骨髓瘤相关的不可逆肾损伤以外,我想应该还有部分患者肾功能损伤可能存在骨髓瘤以外的因素。移植疗效除了肾功能的变化以外,无论是医生还是患者,肯定还会很关心疾病缓解深度在移植后有没有提高?生存有没有获益?这是法国协作组报道的重度肾功能不全患者在自体移植后的疗效变化,可以看到,移植前仅有5(9%)例的患者为完全缓解,而移植后完全缓解的病人达到了22(40%)。同时在生存方面,国际骨髓移植登记处的资料证实,只要进行了自体造血干细胞移植,移植前的肾功能是否有损伤及损伤的严重程度并没有影响患者整体生存。可以看到,无论是总生存、还是无进展生存,肾功能正常、肾功能中度受损和重度受损的患者之间在移植后并没有统计差别。这是和我们既往单纯接受新药化疗后,肾功能受损患者生存率依旧低下完全不一样。同时波兰这组资料也提示,移植前需要透析MM患者在移植后的生存时间也大幅改善,甚至也和移植前肾功能正常患者之间没有明显差异。最后,我们再来看看不同肾功能受损的患者选用什么剂量的马法兰进行移植预处理更为合适。我们可以看到,这是国际骨髓移植登记处进行的亚层分析,中度肾功能不全的患者预处理为Mel200或Mel 140,虽然5年总生存没有明显差异(分别为68%和67%),但是5年无进展生存还是存在显著差异,Mel 200组为46%,而Mel 140组为18%。对于伴有重度肾功能受损的多发性骨髓瘤患者进行自体造血干细胞移植,Mel 200和Mel 140两组无论5年总生存(分别为55%和63%),还是5年无进展生存(分别为32%和25%)都没有明显差异。最后,就我今天所说的话题做一个简单小结:(1)肾脏受损是多发性骨髓瘤最常见的并发症,但是肾功能不全并不是MM不进行自体造血干细胞移植的禁忌症;即使透析依赖的患者也可以获益于自体造血干细胞移植;(2)轻中度肾功能不全MM患者的预处理方案首选Mel200,而重度肾功能不全的患者的预处理方案宜选Mel140。
T细胞淋巴瘤是国内较为常见的一大类非霍奇金淋巴瘤,在我国等亚洲国家的发病率明显高于西方国家。欧美国家T细胞淋巴瘤仅占非霍奇金淋巴瘤的10-15%,而我国北方地区T细胞淋巴瘤则占非霍奇金淋巴瘤的23.3%,南方地区则占达26%。由于绝大多数T细胞淋巴瘤侵袭性强,国际T细胞淋巴瘤工作组的资料显示初治T细胞淋巴瘤总体预后极差,5年无进展生存(PFS)率不足30%。在含足叶乙甙的化疗和自体造血干细胞移植(ASCT)为基础的治疗方案下,T细胞淋巴瘤预后指数(PIT)积分为0分、1分、2分和3-4分T细胞淋巴瘤在真实世界中的5年总生存(OS)率分别为 71%、38%、25%和18%。而复发难治T细胞淋巴瘤的中位总生存和无进展生存时间分别仅为6.5m和3.7m。因此,如何提高T细胞淋巴瘤的长期生存率是一件极为重要又棘手的临床难题。2017年6月在瑞士卢加诺(Lugano)国际淋巴瘤会议认为异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)在T细胞淋巴瘤的治疗中最有前景,尤其对于复发难治T细胞淋巴瘤而言,大多文献报道远期生存率为35-50%,其优势远胜于包括新药在内的其它治疗手段。我就简要讲讲allo-HSCT在T细胞淋巴瘤中的治疗状况。一,异基因造血干细胞移植的抗T细胞淋巴瘤效应Doocey等在比较异体移植对不同组织学类型淋巴瘤的疗效差异时发现T细胞淋巴瘤allo-HSCT疗效更佳,复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤、转化型难治B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤在allo-HSCT后5年EFS分别为36%、38%和80%。Woessmann等对20例复发难治的高危间变大细胞性T细胞淋巴瘤患者进行allo-HSCT,其中8例为同胞HLA相合allo-HSCT,8例为无关供者allo-HSCT,4例为亲缘HLA单倍型相合allo-HSCT,3年无事件生存率(EFS)高达(75±10)%。Corradini等等首次明确提出allo-HSCT对复发难治T细胞型淋巴瘤具有抗淋巴瘤效应,17例接受allo-HSCT的T细胞淋巴瘤患者(其中14例移植前为第二次部分缓解(PR2)以下状态)中位随访28月,12例患者无病存活。Mamez等报道1例56岁的血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤患者在自体造血干细胞移植后1年复发并快速进展,在二线方案化疗获得部分缓解后进行了非清髓性HLA同胞全合allo-HSCT,移植后+100天部分纵膈病灶仍在进展,于+130天减停完所有免疫抑制剂,+180天PET-CT检查提示完全缓解。因此,Mamez等认为异基因造血干细胞移植有确切的移植物抗T细胞淋巴瘤效应。二,异基因与自体造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤的疗效差异目前缺乏公认的前瞻性研究来比较T细胞淋巴瘤中异基因与自体造血干细胞移植的优劣。Reimer等对83例初治T细胞淋巴瘤患者在6疗程化疗后进行外周血造血干细胞动员,对于疗效达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)并采集外周血干细胞达标的患者进行自体造血干细胞移植,ASCT后中位随访33月,3年预估EFS为36%。而复发难治T细胞淋巴瘤患者进行挽救性自体造血干细胞移植,ASCT的2年EFS为21%。可见,自体造血干细胞移植应用于初治或复发难治性T细胞淋巴瘤的疗效均不理想。因此,有研究者回顾性比较了异体与自体造血干细胞移植治疗大宗T细胞淋巴瘤病例的疗效情况。Smith等[13]对国际骨髓移植登记处资料中的115例ASCT和126例allo-HSCT的T细胞淋巴瘤患者进行了比较,尽管两组患者3年无进展生存率无统计学差异,但两组疾病种类和移植前疾病缓解状态存在的显著差异对移植疗效的影响至关重要。ASCT组中ALK+的间变大细胞淋巴瘤占61例(53%),而allo-HSCT组中外周T细胞淋巴瘤-非特指型占63例(50%)(p=0.04);同时ASCT组移植前疾病处于CR状态者占64例(56%)、疾病稳定或进展者16例(14%),而allo-HSCT组移植前疾病为CR状态者仅38例(30%)、疾病稳定或进展者则高达41例(32%)(p=0.001)。Kim等对日本和韩国两国接受ASCT的135例和接受allo-HSCT的96例T细胞淋巴瘤患者资料进行了回顾性比较,对于移植前疾病状态为非CR1/PR1患者而言,ASCT和allo-HSCT移植后5年疾病复发/进展率分别为74%和44%(p=0.003)。三,异基因造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤的时机与预处理方案淋巴瘤移植前疾病缓解状态与移植近期及远期疗效密切相关,allo-HSCT前CR患者移植疗效最佳。国际骨髓移植登记处关于淋巴瘤移植的资料显示,化疗敏感的淋巴瘤移植前PET-CT检查阴性患者在allo-HSCT后的复发率显著低于移植前PET-CT检查阳性患者。如果淋巴瘤患者先接受自体造血干细胞移植,待ASCT后复发再进行allo-HSCT,allo-HSCT疗效也会明显差于直接进行allo-HSCT的淋巴瘤患者。对于有意愿进行allo-HSCT的T细胞淋巴瘤患者,应在化疗尚敏感阶段及时进行allo-HSCT,因为随着反复化疗,绝大部分患者将会进入耐药阶段,一旦T细胞淋巴瘤患者发生耐药后的allo-HSCT疗效将会显著下降。在T细胞淋巴瘤的供者方面,除了同胞HLA全合供者外,替代供者包括HLA相合的非血缘供着和亲缘HLA单倍型相合供者。随着移植技术的不断优化和支持治疗的不断改善,淋巴瘤allo-HSCT中常规清髓性预处理方案与减低剂量预处理方案的移植相关死亡率已无明显差异,而清髓性预处理后淋巴瘤的复发率要明显低于减低剂量预处理。因此,欧洲骨髓移植登记处资料显示,淋巴瘤异体移植中常规清髓性预处理方案应用越来越多。国际骨髓移植登记处比较了非霍奇金淋巴瘤患者allo-HSCT预处理方案中是否含有全身放疗(TBI)的疗效差异,含TBI预处理的allo-HSCT患者复发风险比不含TBI者降低3.02倍(p<0.001),无病进展生存率提高2.45倍(p<0.001)。四,异基因造血干细胞移植治疗T细胞淋巴瘤存在的问题T细胞淋巴瘤在异基因造血干细胞移植后的主要问题为移植相关死亡和淋巴瘤复发。减少移植相关死亡很重要的一点就是应对具有异基因造血干细胞移植指征的T细胞淋巴瘤患者及时进行移植,避免allo-HSCT前过度治疗。因为随着化疗次数的不断增加,甚至自体造血干细胞移植的前期应用,患者脏器功能的耐受性和体能状态均会不断下降,而随着患者在allo-HSCT前体能与脏器功能耐受性的下降将会导致allo-HSCT后的移植相关死亡率增加,无病生存率明显下降。美国 Dana-Farber癌症研究中心报道,T细胞淋巴瘤allo-HSCT后死因中复发占41%、肺部并发症占14%、肝窦组赛综合症占14%、其它器官功能衰竭占17%、移植物抗宿主病(GVHD)占10%。该报道同时认为西罗莫司可抑制肿瘤增殖和促进T细胞淋巴瘤细胞凋亡,随着Dana-Farber癌症研究中心在2001年后应用更多的清髓性预处理方案和西罗莫司预防GVHD以来,allo-HSCT后复发风险出现下降。T细胞淋巴瘤在allo-HSCT后复发的主要治疗手段包括:(1)减停免疫抑制剂;(2)供者淋巴细胞输注;(3)化疗等全身系统性治疗;(4)二次异基因造血干细胞移植;(5)局部病灶的放疗或手术切除等。Dodero等报道,12例allo-HSCT后复发的患者接受供者淋巴细胞输注,其中5例达完全缓解、3例达部分缓解。5例供者淋巴细胞输注达CR的患者,中位随访5年仍有3例无病存活。五,结束语Allo-HSCT存在良好的移植物抗T细胞淋巴瘤效应,对于初治高危或复发难治T细胞型淋巴瘤而言,allo-HSCT是一个有效的治疗手段。今年我牵头组织了解放军总医院、北京友谊医院、北京大学第一医院、福建协和医院、原解放军304医院、原解放军307医院、陆军医科大学附属新桥医院、郑州大学附一院共八家医院对外周T细胞淋巴瘤的自体和异体移植疗效做的回顾性分析也证实,半相合移植的疗效和同胞全合没有明显差异,化疗仅达到部分缓解甚至复发难治的外周T细胞淋巴瘤在异基因造血干细胞移植后,长期生存率接近50%,优于自体造血干细胞移植。美国国家癌症综合网络(NCCN)2018年关于T细胞淋巴瘤指南第二版在以下情况明确指出建议患者进行异基因造血干细胞移植:(1)Ⅰ-Ⅳ期外周T细胞淋巴瘤初治未达到CR1并有移植意愿的患者,在二线方案或临床试验治疗获得部分缓解或完全缓解后;(2)Ⅰ-Ⅱ期鼻型NK/T细胞淋巴瘤初治未达到CR1者;(3)Ⅳ期NK/T细胞淋巴瘤,鼻型;(4)Ⅰ-Ⅳ期NK/T细胞淋巴瘤,鼻外型。由于T细胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中相对较少见、且既往报道allo-HSCT移植相关死亡率较高等因素,目前不少临床医生对allo-HSCT治疗T细胞淋巴瘤的重要性认识不足。需要临床医生能认识到T细胞淋巴瘤这一疾病谱中绝大部分类型侵袭性强、常规治疗疗效差,allo-HSCT存在治疗优势。
自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation, AHCT)作为上世纪70年代末期没有HLA全合同胞供者的替代治疗,近40年来在多发性骨髓瘤和复发难治淋巴瘤等血液系统疾病方面得到了长足发展。不仅许多研究报道AHCT治疗急性白血病复发率显著低于化疗,而且移植相关死亡率和移植后生活质量均显著优于异基因造血干细胞移植。尽管AHCT治疗白血病近年来出现下降趋势,但AHCT仍旧是急性白血病治疗的重要手段[1]。AHCT治疗急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia, AML):无论是预后良好还是预后不良的AML都存在AHCT的治疗空间。通过比较国际骨髓移植登记处资料AML患者在首次完全缓解后接受AHCT和同胞全合异体外周血造血干细胞资料发现,5年累积移植相关死亡分别为8%和20%,5年累积复发率分别为45%和26%,5年无白血病生存为47%和54%[2]。多因素分析提示,AHCT的移植相关死亡风险较异体移植低[RR 0.37 (0.20-0.69); P=0.001],但治疗失败几率AHCT更大 [RR 1.32 (1.06-1.64); P=0.011],5年总生存自体与异体未显示出显著差异[relative risk 1.23 (0.98-1.55); P=0.071] 。北欧研究人员研究了无HLA相合供者AML患者接受AHCT和化疗的远期生存情况[3],AHCT组5年累积复发率明显低于化疗组(58% vs 70%,p=0.02),AHCT组5年无白血病生存也有更优趋势(38% vs 29%,p=0.065)。针对预后良好型AML接受AHCT的情况,Gorin NC等分析了166例AML伴有t(8;21)和159例AML伴有inv(16)患者接受AHCT的治疗情况,发现AHCT疗效与HLA全合异基因造血干细胞移植疗效相当[4]。伴有t(8;21) AML患者接受AHCT和异体造血干细胞移植,移植相关死亡分别为6%和24%,复发率分别为28%和15%,5年无白血病生存分别为66%和60%(p=0.69)。伴有inv(16) AML患者接受AHCT和异体造血干细胞移植,移植相关死亡分别为2%和14%,复发率分别为32%和27%,5年无白血病生存分别为66%和59%(p=0.5)。AHCT治疗预后良好型AML的复发率远远低于单纯强化治疗组,对于存在CEBPA双突变的AML患者,AHCT和强化治疗的5年累积复发率分别为27%和58%[5]。欧洲骨髓移植登记处的资料显示,290例接受AHCT患者中48例为RAEB-t、205例为继发AML,AHCT后的中位无病生存时间为10m,3年无病生存为28%[6]。因此,对于高危AML患者,如果有移植适应症应该选择包括HLA相合造血干细胞移植在内的各种异基因造血干细胞移植,但对于各种原因无法进行异基因造血干细胞移植的患者而言,AHCT也是一种延长生命的有效手段。AHCT治疗急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL):首次完全缓解后接受异基因造血干细胞移植、AHCT或强化治疗联合维持治疗是成人ALL治疗的三种基本模式,AHCT在ALL中的应用还存在一些争议。对于Ph阴性成人ALL,相对年轻的患者能够从异基因造血干细胞移植中获益更多,而AHCT并不能使更多Ph阴性ALL患者获得优于化疗的疗效[7]。但在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗时代,AHCT在Ph+ALL中的作用需要重新审视。分子生物学和流式细胞仪监测MRD有助于Ph+-ALL接受TKI治疗后的预后判断,3个月达到流式细胞仪MRD阴性并在治疗过程获得bcr/abl主要分子生物学缓解的Ph+-ALL患者在接受TKI联合化疗后具有较好的长期生存情况[8]。GRAALL研究进一步发现[9],与异基因造血干细胞移植疗效相比,在TKI+化疗后第二疗程即获得主要分子学缓解的Ph+-ALL患者接受AHCT后的疗效与其类似。欧洲骨髓移植登记处ALL协作组研究发现[10],随着TKI的应用,Ph+-ALL在AHCT后生存率显著提高,3年总生存率和3年无病生存率在1996-2001年分别为16%和11%,在2002-2006年分别为48%和39%,2007-2010年则为57%和52%。可见,在TKI联合化疗后持续获得主要分子生物学缓解程度以上的Ph+-ALL患者,AHCT不仅可进一步提高患者的长期生存率,还可较异基因造血干细胞移植显著改善患者生活质量。AHCT治疗急性白血病的时机与干细胞选择:AML自体造血干细胞移植时机通常为化疗缓解后强化治疗2-3个疗程,ALL则通常为缓解后强化治疗3-5个疗程。AML患者在两个以上疗程化疗后再进行AHCT和仅接受一个疗程化疗即进行AHCT相比,复发率明显降低(20% vs 62%,p=0.008)[11]。并且AML在AHCT后的复发与移植时患者是否为首次CR直接相关,AHCT时在CR1与非CR1患者的3年复发率分别为48%和89%(p=0.05)[12]。AHCT造血重建速度与造血干细胞移植类型和输注细胞数密切相关。在AHCT时选择外周血造血干细胞移植对于造血重建的恢复速度要明显快于骨髓移植,造血重建中位时间分别为12 (9-26) vs 29 ( 11-67) 天(P<0.001)[12]。同时输注的自体造血干细胞悬液中单个核计数大于3×108/kg者的造血重建速度明显快于单个核计数小于3×108/kg患者[13]。AHCT治疗急性白血病存在的主要问题: 急性白血病接受AHCT后面临两大主要问题血小板植入失败和复发率高。影响AHCT后血小板恢复的因素有白血病缓解程度与MRD水平、骨髓微环境和输注的干细胞数量等方面。多个临床研究均显示,急性白血病在AHCT后约10%的患者不能完成血小板重建,近 40%的患者在AHCT后+3月血小板数仍低于50×109/kg[3]。细胞遗传学高危和两个疗程才获得CR的AML患者AHCT后复发率高,年龄大于30岁、细胞遗传学高危和30天以上才达到CR的ALL患者AHCT后复发率高。AML在AHCT方面缺乏有效的疗效改善办法,ALL在AHCT可进行维持治疗以降低复发率。ALL在AHCT后白细胞达到3×109/L和血小板达到 100×109/L,可以考虑每天给予6-MP 维持治疗,对于不能耐受骨髓抑制药物的患者给予VP方案;维持治疗时间为2年[14]。6-MP剂量由25 mg/d开始,每1-2周增加25-50mg。当6-MP量达到75 mg/d后,每周一次MTX,剂量由5 mg开始,2.5-5mg逐步增加;6-MP和MTX的目标剂量分别为80 mg/m2/d和20mg/m2/w;药物剂量调整保持粒细胞大于1×109/L;VP每月1次,VCR(1.4mg/m2; 不超过2mg) +强的松(40mg/m2/d , 1周)。随着近年来急性白血病危险分层的进步、靶向药物(如伊马替尼)的应用、微量残留病监测技术的提高、预处理方案的优化和移植后的维持治疗,合理地应用AHCT治疗急性白血病对于改进某些类型急性白血病的整体预后必将发挥极为重要的作用。
粒细胞缺乏是血液病和恶性肿瘤治疗中常见的并发症,下面就简单谈谈粒细胞缺乏患者在感染性发热方面的预防和治疗措施。 1,粒缺感染的预防:粒缺并发感染重在预防,导致粒缺患者感染发热的病原微生物可能是寄居体内的微生物,也可以是外界传播的。因此,相关的预防措施包括与外界的适当隔离、身体屏障的保护及药物预防。 1.1:适当隔离:包括环境保护、饮食卫生等以减少空气、食物及人员交叉污染造成的感染。环境保护的具体措施有不接触动物及感染病患、减少探视人员、有条件者可置于单人病房、非层流病房应保持通风良好、房间内不许放花草、粒缺时间较长者可置于层流病床或层流病房、医护人员接触病人需注意手部卫生。饮食以熟食为主,生食水果能去皮且需新鲜,不食凉菜及腌制品。 1.2:身体屏障的保护:主要注意个人卫生和有创操作的严格消毒。进食后漱口及大便后坐浴,保持口腔与肛周粘膜的清洁;合适的饮食及通便药物避免大便干燥引起肛裂。注意皮肤的清洁护理,每日检查中心静脉导管、消毒伤口并更换敷料;进行有创检查如静脉穿刺或骨穿等需严格无菌操作。 1.3:药物预防感染:曾患侵袭性深部真菌感染的患者需要应用抗真菌药物进行二级预防。关于抗细菌药物的预防性应用尚存争议,有研究报道抗生素的预防性使用并未减少感染相关死亡率,甚至有可能诱发耐药菌感染。2010版IDSA指南认为粒细胞<0.1×109/L或粒缺长于7天的高危患者可以考虑氟喹诺酮内药物进行预防,但国内因氟喹诺酮的高耐药率不适于粒缺高危患者细菌感染的预防,而哌拉西林因其抗菌谱和价格更适合国内粒缺高危患者预防细菌感染。 2,治疗前评估:不仅有助于确定病人的治疗方案,也有助于预测患者的病情转归、并发症的发生率及风险。粒缺患者一旦出现感染性发热应尽快完善相关评估并尽早进行抗感染治疗。 2.1,治疗前评估应做的检查包括:(1)仔细的体格检查,了解有无感染病灶,同时评估生命体征了解感染严重程度;(2)急查血常规、肝肾功和电解质;(3)病原学检查:外周血和中心静脉置管抽血进行血培养和可疑感染部位拭子或穿刺液(物)及分泌/排泄物的涂片与培养、G试验、GM 试验;(4)感染指标C反应蛋白、降钙素原的检测;(5)胸部X片,有条件者可行高分辨CT检查,高分辨CT可发现不少胸片正常的粒缺发热患者存在肺部感染;如果怀疑其他部位感染可以进行相应的影像学检查,如腹部B超、鼻窦CT等检查。 2.2,治疗前危险度评估:因粒缺伴发热患者多无感染体征和阳性病源微生物,危险度评估有利于选择相对合适的治疗策略。临床实践中多把粒缺预期时间>7天、粒细胞<0.1×109/L的严重粒缺和/或合并低血压、严重粘膜炎、肺炎、新发腹痛、神经系统变化或肝肾功能不全者认定为高危患者。IDSA指南更推荐多国癌症支持治疗学会(MASSC ) 评分系统,累积分数≥12分者为低危患者。 多国支持治疗学会癌症危险-指数评分指征权重无或轻微症状的发热性中性粒细胞减少负担a5无低血压(收缩压>90 mmHg)5无慢性阻塞性肺病b4既往无真菌感染的实体瘤或造血系统恶性肿瘤c4无需要胃肠外补液的脱水3中等症状的发热性中性粒细胞减少负担a3门诊状态3年龄<60岁2注:最大评分值为26。a 发热性中性粒细胞减少负担是指受发热性中性粒细胞减少阶段影响的患者一般临床状态。应按以下标准评估:无或轻微症状(5分);中等症状(3分);严重症状或垂死(0分)。3分和5分不累加。b 慢性阻塞性肺病是指活动性慢性支气管炎、肺气肿、用力呼气量减少,有发热性中性粒细胞减少表现,需要氧疗和/或类固醇和/或支气管扩张剂治疗。C 既往有真菌感染是指有确诊过的真菌感染,或疑为真菌感染接受过经验性治疗。 3,经验性初始治疗:粒缺患者抵抗力差、感染易扩散而加重病情,应根据患者的临床危险因素和本地区的病源微生物谱来尽快决定抗感染的初始经验性治疗方案,同时还应注意加强退热、保持水电平衡及营养支持等对症治疗。 3.1,基本抗菌药物的选择:随着粒缺程度的加深和持续时间的延长,出现细菌感染的几率明显增加,粒缺伴发热的初始经验性治疗主要针对细菌感染。细菌感染多为体内潜在病源,大多通过皮肤或粘膜表面的损伤处进入体内引起感染,尤其是革兰氏阴性耐药细菌常是粒缺感染的主要原因。单用抗假单胞菌β内酰胺类药物头孢他定、头孢吡肟、碳青霉烯类和哌拉西林-三唑巴坦被IDSA推荐用于粒缺伴发热患者的初始经验性治疗。CHINET资料显示国内近些年来头孢他定耐药率高,我们停用该药数年再次应用该药仍发现疗效不佳,我们觉得对于高危患者宜首选碳青霉烯类药物,低危患者可以选用头孢吡肟或哌拉西林-三唑巴坦作为基本的初始经验性治疗。 3.2,联合用药与否:是否联合用药应根据临床因素来具体确定。对于有G-杆菌菌血症或肺部感染的患者可以联合氨基糖甙类药物;如果有明确的腹腔或者盆腔感染体征者可以考虑联合甲硝唑;存在下列因素时可考虑加用抗G+菌药物:(1)皮肤或软组织感染;(2)严重粘膜炎;(3)怀疑导管相关感染;(4)影像学显示肺炎;(5)有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植;(6)血培养G+细菌阳性;(7)有严重脓毒症或感染性休克等证据。 3.3,造血生长因子的应用:粒细胞集落刺激因子( G-CSF)可缩短粒细胞减少的持续时间、抗菌药物的治疗时间和住院时间,但需注意G-CSF也有免疫负调控作用。IDSA和NCCN指南均建议粒缺患者是否应用G-CSF治疗应基于患者的危险度分层,严重粒缺或粒缺预期时间较长的高危患者建议应用G-CSF,但不推荐用于确诊的发热和粒缺的常规治疗。 3.4,粒细胞输注:粒细胞输注作为粒缺并发感染的治疗手段仍存在较多争议,其受限原因主要为:(1)成熟粒细胞生存时间短;(2)采集的粒细胞数很难满足临床需要;(3)粒细胞的分离采集过程中活性和功能均会受到影响;(4)可能导致发热、排异等并发症。但对于高危粒缺伴重症感染,尤其是细菌感染而言,粒细胞输注仍可能存在一定价值。 4,经验治疗后再评估:粒缺伴感染发热患者在经验性治疗或者更换抗生素治疗后2-4天均应进行疗效评估,并根据疗效来决定下一步处理。 4.1,经验治疗有效:判断标准主要为体温下降、病情稳定和临床指征好转。须注意对于粒缺重症患者,即使经验性治疗有效患者仍可能还有发热,但发热的峰值和频率均应有明显下降,而且病情应无恶化表现。经验治疗有效的患者应继续相关治疗,直至体温正常3天且粒细胞大于0.5×109/L可停药。 4.2,经验治疗无效:这是临床工作中经常遇到的棘手问题,其主要原因为:(1)药物用法用量不规范致使感染部位药物浓度欠佳;(2)耐药菌感染;(3)混合非细菌性感染, 如真菌、结核或病毒感染等;(4)感染部位引流不畅或有坏死组织未清除等;(5)导管相关的感染。 遇到经验治疗无效的情况必须动态回顾分析初期评估结果,同时重新评估患者状况、检查可能的感染部位和病原微生物,并认真审查经验性治疗方案是否规范。在仍无明确感染部位和病源学证据的情况下,如果经验性治疗用药为头孢吡肟或哌拉西林-三唑巴坦,则应更换为碳氢酶烯类;由于不同的碳氢酶烯类药物对假单胞菌的耐药机制存在部分区别,同时近年来CHINET监测提示国内不动杆菌检出率和耐药率均呈明显增加趋势,不动杆菌及铜绿假单孢菌对碳氢酶烯类药物的耐药均呈上升趋势,而舒巴坦对不动杆菌具有抗菌活性并与碳氢酶烯类具有协同作用,如果经验性治疗为碳氢酶烯类,建议换用另外种类碳氢酶烯类药物,并可联合含舒巴坦的药物如头孢呱酮/舒巴坦。另外,由于主要针对革兰阴性菌广谱抗生素的广泛应用、中心静脉置管的常规应用及放化疗所致粘膜损伤,革兰阳性菌感染比例近年来呈增加趋势。因此,在换用抗G-菌药物的同时还应慎重考虑经验性加用抗G+菌药物的必要。 换药后治疗2-4天需再评估,有效者继续相关治疗到停药;如果换药后仍无效,则需复查肺部CT等检查,并加强病源学检查,因随着粒细胞减少时间的延长和广谱抗菌素的应用,混合感染增多,既可以是多种细菌混合感染,也可以出现细菌、真菌、病毒、结核等的混合感染。此时应加用抗真菌药物,可根据患者情况选用唑类、棘白霉素类或者多烯类药物,但如果临床拟诊曲霉菌感染,最好选用伏立康唑。在积极寻找感染灶和病源微生物的同时,还应考虑拔除中心静脉置管的必要。 4.3,关于降阶梯:粒缺患者并发感染性发热多为感染灶和致病微生物不明,如何降阶梯是值得注意的问题,不恰当的降阶梯治疗有发生致死性感染的风险。虽然广谱抗生素治疗粒缺伴感染性发热有引起菌群失调而引发多重感染及诱发耐药菌等危险,但一般而言,粒缺伴不明原因的发热不可常规对抗菌素进行降阶梯,降阶梯治疗通常仅限于有明确感染病原微生物或者感染部位的患者。如G-细菌产ESBLs需应用碳青霉烯类,产碳氢酶烯酶则需改用多粘菌素或替加环素;G+球菌如为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌需应用万古霉素或利奈唑胺,而耐万古霉素的肠球菌则应用利奈唑胺。 因此,对于粒细胞缺乏并发感染的患者,治疗前应尽快对其状况进行评估,并检查可能的感染部位和检测病原微生物。根据本地细菌的流行病学情况,早期、迅速、合理地进行抗菌治疗,并在2-4天后及时评判疗效,决定如何调整治疗。如有病原学或感染灶证据的患者,可根据情况降阶梯治疗;如为不明原因发热,则抗感染治疗至体温正常3天且粒细胞高于0.5×109/L。
多发性骨髓瘤(multiple myeloma , MM) 是常见的一种血液系统恶性疾病,如何对MM患者进行个体化治疗一直是临床血液病工作者思考的一个问题。目前美国国家癌症综合网络(NCCN)根据MM患者的总体治疗策略,将MM患者分为适合于造血干细胞移植和不适合于造血干细胞移植两大类。2008年国际骨髓移植登记处的资料显示,MM是目前每年完成移植病例数最多的恶性血液肿瘤,其中近90%为自体造血干/祖细胞移植(AHSCT)。MM移植指征主要根据患者年龄、脏器功能和体能状态来综合决定。适合造血干细胞移植MM患者的治疗程序主要包括诱导治疗的选择、移植时机的确定、合适干细胞移植方式的应用与移植后维持治疗等主要部分。本文仅对适合于造血干细胞移植MM患者的个体化治疗决策进行讨论。 移植前的诱导治疗方案选择 诱导治疗疗效直接影响其后进行的自体造血干细胞移植疗效。Bologna 96临床研究证实,诱导治疗有反应者,单次和双次AHSCT的CR/nCR率分别为52%和73%,而对诱导治疗无反应者,单次和双次AHSCT的CR/nCR率仅为11%和12%。因此,适合造血干细胞移植MM患者的诱导治疗方案应该达到以下几个目标:快速控制疾病,力争最大限度的缓解;尽可能恢复疾病相关损伤(如肾功不全等);力求治疗副作用最小;降低疾病早期死亡;最低限度地影响干细胞采集。 适合造血干细胞移植的诱导治疗方案应该根据患者状况、肿瘤危险度和治疗方案三方面因素进行综合衡量来选择。患者因素包括患者年龄、体能状态、MM相关并发症及伴随疾病等主要因素。肿瘤因素主要包括与MM预后有关的细胞遗传学危险因素分层情况及肿瘤负荷等。Mayo医学中心将活动性MM根据细胞遗传学情况分为高危、中危和标危组,高危组特征为 Del 17p、t(14;16)和t(14;20);中危组为t(4;14)、Del 13和亚二倍体;标危组特征为超二倍体、t(11;14)和t(6;14)。具有t(4;14)及Del 13等遗传学异常的MM细胞对沙力度胺等抗血管生成药物疗效欠佳,沙力度胺联合地塞米松治疗t(4;14)和Del 13异常MM患者的CR/nCR率仅8.5%和12%,联合硼替佐米后CR/nCR率分别提高到40%和39% ,但硼替佐米并不提高具有Del 17pMM患者的诱导缓解率。随着近年来沙利度胺、来那度胺及硼替佐米等药物的应用,MM 的诱导治疗反应率得到了明显提高,早期VAD、M2方案诱导治疗的VGPR率不到20%,而硼替佐米联合沙利度胺与地塞米松的VGPR率近70%,硼替佐米联合来那度胺、地塞米松的RVD方案的VGPR更是高达80%。由于MM患者大多进行自体造血干细胞移植,选择准备移植MM患者的诱导治疗方案除了考虑到患者因素、肿瘤特征和方案本身的疗效以外,还应注意到方案对干细胞质量的影响。除了马法兰等烷化剂会影响干细胞以外,新药来那度胺的应用也会对干细胞产生累积毒性,应用来那度胺的MM患者最好在最初用药的6个月之前采集自体干细胞,目前的临床研究尚未发现沙利度胺和硼替佐米对MM患者干细胞采集有明显影响。关于适合造血干细胞移植MM患者的诱导治疗方案,NCCN2010年的推荐主要为硼替佐米、地塞米松、阿霉素、沙利度胺及来那度胺几种药物的不同组合方案。 造血干细胞移植时机 当适合于进行造血干细胞移植的患者通过诱导治疗获得良好疗效后,什么时候进行造血干细胞移植就成为一个特别值得关注的问题。Fermand JP等报道,一旦患者诱导治疗获得良好疗效后即进行自体造血干细胞移植的早期移植优于病情进展后再进行移植的晚期移植方式,虽然早期自体造血干细胞移植的总生存率(OS)为64.6月,晚期移植者OS为64月,早期移植与晚期移植的OS无明显差异;但早期移植的移植相关死亡率(TRM)为9%,而晚期移植者为14%,并且早期移植者无症状、无治疗相关毒性的生存时间明显长于晚期移植者。欧洲骨髓移植登记处(EBMT)报道[8],进行减低剂量异基因造血干细胞移植(RIC allo-HSCT)多发性骨髓瘤患者,如果移植在第一次缓解期进行,无论OS、还是无疾病进展生存(PFS) 都明显优于非第一次缓解移植的患者。病程在1年内进行RIC allo-HSCT的MM患者,其OS、PFS显著长于病程1年后移植的患者,而且TRM也明显低于病程1年后移植的MM患者。因此,无论考虑进行自体造血干细胞移植还是异基因造血干细胞移植,均应该在MM患者通过诱导治疗控制病情后尽早进行。 造血干细胞移植方式的选择目前治疗MM的造血干细胞移植类型主要有如下四种:单次自体造血干细胞移植(AHSCT)、双次自体造血干细胞移植(DAHSCT)、单次自体造血干细胞移植续贯减低剂量异基因造血干细胞移植(AHSCT +RIC allo-HCT)和清髓性异基因造血干细胞移植(MAC Allo-HCT)。移植方式的选择主要应该根据患者的年龄、体能状态、肿瘤危险度分层、治疗反应和供者情况等多方面因素来决定。 单次自体造血干细胞移植 IFM 90研究报告,对于MM患者而言,无论治疗反应率还是OS与PFS,AHSCT均明显优于单纯常规剂量化疗。因此,年龄65~75岁以下、生活能自理、器官功能无明显受损的MM患者,均推荐进行AHSCT以延长患者生存和提高生活质量。由于MM患者治疗后的反应深度与病情进展时间密切相关,因此,有学者力求通过增加AHSCT的预处理强度来增加患者的治疗反应深度以改善患者移植疗效。但Moreau P等[9]发现,AHSCT中马法兰联合全身放疗(TBI)并没有增加缓解率,患者的OS和EFS反而下降。等也发现,与马法兰200相比,其它血液肿瘤移植中常用的预处理方案BU/CY也没有增加疗效,BU/CY组的生存率反而明显低于马法兰200。故目前马法兰200 mg/m2已经成为AHSCT公认的预处理方案。近来的研究显示,如果患者既往应用硼替佐米的过程中未发生严重的神经毒性等毒副反应,在预处理方案中马法兰联合硼替佐米能够显著增加AHSCT的疗效。因此,对于合适的MM患者,AHSCT预处理方案可以考虑马法兰联合硼替佐米。 双次自体造血干细胞移植 适合于AHSCT的MM患者是否需要进行双次自体造血干细胞移植应根据第一次移植的疗效而定。2003年新英格兰医学杂志发表IFM 94研究报告,DAHSCT的7年OS和EFS分别为42%和20%,而单次AHSCT后的7年OS和EFS分别为21%和10%,DAHSCT明显优于单次ASHCT。因此,双次自体造血干细胞移植(DAHSCT)曾一度被认为是适合移植多发性骨髓瘤患者的标准治疗措施。但是,双次自体造血干细胞移植与单次自体造血干细胞移植疗效的分层分析发现,如果MM患者在第一次移植没有达到非常好的部分反应(VGPR)以上疗效,需贯第二次移植中能增加缓解程度和获得生存优势,7年OS从单次AHSCT的11%提高到DAHSCT的43%;若MM患者在第一次移植中获得了VGPR以上疗效,则不能进一步从需贯的第二次移植中增加缓解程度和获得生存优势。随后,Bologna 96临床研究也证实,虽然DAHSCT的总体疗效明显优于单次自体造血干细胞移植,但如果MM患者在首次移植后获得nCR或CR以上疗效,就不能再从第二次自体造血干细胞移植中获益。因此,自从2007年以来,NCCN指南就推荐适合自体造血干细胞移植的患者,如果第一次移植未到达VGPR以上疗效,建议进行第二次自体造血干细胞移植;而在第一次移植达到了VGPR以上疗效,则建议不再进行第二次自体造血干细胞移植。Desikan KR等[11]比较研究了DAHSCT患者第二次移植预处理方案,如果在马法兰200 mg/m2的基础上,加用全身放疗(TBI)或环磷酰胺(Cy)增加预处理强度并没有提高完全缓解率,由于预处理毒性的增加反而使OS和EFS明显下降,MEL组中位OS和EFS分别为76和61月,MEL+TBI组分别为25和15月,MEL+Cy组分别为39和27月。因此,MM患者进行第二次HSCT的预处理方案仍以马法兰200 mg/m2为宜。 单次自体造血干细胞移植续贯减低剂量异基因造血干细胞移植(AHSCT +RIC allo-HCT) 虽然自体造血干细胞移植为MM患者的主要移植方式,但是AHSCT并不能治愈MM,患者多在10年内会发生疾病进展而危及生命。因此,如何治愈MM一直是血液病学家所思考的问题。Bruno B等研究发现,对于年龄小于65岁的MM患者,根据患者有无HLA配型相合的同胞供者及患者意愿分成两组,一组接受双次自体造血干细胞移植(DAHSCT),另一组接受单次自体造血干细胞移植续贯减低预处理剂量的HLA相合同胞供者异基因造血干细胞移植(AHSCT+RIC Allo-HSCT),两组患者的TRM无明显差别,DAHSCT组CR率为26%,PR为63%,AHSCT+RIC Allo-HSCT组CR率为55%,PR为31%;DAHSCT组疾病相关死亡明显高于AHSCT+RIC Allo-HSCT组,DAHSCT组的中位OS和EFS 分别为54和29月,而AHSCT+RIC Allo-HSCT 组则为80和35月。PETHEMA临床研究也证实,AHSCT+RIC Allo-HSCT组CR率明显高于DAHSCT组,AHSCT+RIC Allo-HSCT组CR率明显高于DAHSCT组,AHSCT+RIC Allo-HSCT组的PFS也高于DAHSCT组。欧洲骨髓移植登记处(EBMT)有关MM患者进行RIC Allo-HSCT的资料显示,预处理方案含马利兰或抗淋巴细胞球蛋白(ATG)为预后不良因素,预处理方案为马利兰者3年OS明显低于非马利兰者(18% VS 47%),预处理方案含ATG的患者3年OS明显低于无ATG者(14.8% VS 46.2%)。MM患者进行RIC Allo-HSCT的预处理方案以马法兰联合氟达拉宾为佳。 清髓性异基因造血干细胞移植 对于MM患者而言,虽然AHSCT+RIC Allo-HSCT组较DAHSCT提高了缓解率,改善了生存率;但与清髓性异基因造血干细胞移植(MAC Allo-HSCT)相比,RIC Allo-HSCT移植后的疾病复发和进展率明显高于MAC Allo-HSCT,长期无病生存率MAC Allo-HSCT优于RIC Allo-HSCT,而MAC Allo-HSCT与RIC Allo-HSCT的急慢性GVHD发生率并无明显差异。与自体造血干细胞移植相比,MAC Allo-HSCT 移植后的复发率也显著低于HSCT,PFS显著高于HSCT组,尤其值得关注的是,MAC Allo-HSCT组在移植5年后出现生存的平台优势。因此,对于年龄相对较年青(如45岁以下患者)、肿瘤分组为高危预后不良组并有HLA相合同胞供者,MAC Allo-HSCT是值得考虑的。但MM患者进行MAC Allo-HSCT的移植相关死亡率(TRM)较高,1年TRM近40%,虽然随着移植技术和支持治疗的的改进,TRM有所下降,但仍是MM患者进行MAC Allo-HSCT需要克服的主要问题。因此,MAC Allo-HSCT应用于MM的治疗需要慎重。对于适合于进行MAC Allo-HSCT的MM患者而言, Hunter HM等[16]报道,预处理方案Mel/TBI优于Cy/TBI。Mel/TBI为预处理方案组CR率为64.7%,5年疾病复发/进展率36.7%,而Cy/TBI为预处理方案组CR率为47.2%,5年疾病复发/进展率80.8%。 自体造血干细胞移植后的维持治疗 MM患者在移植后维持持续的缓解对于延长生存具有重要意义。TT1临床研究显示,在AHSCT后能够维持3年持续缓解的患者中位生存期6.4年,而在AHSCT后获得缓解后疾病有进展者中位生存期仅1.8年。同样,TT2临床研究也证实,AHSCT后维持3年持续缓解患者的生存状况显著优于缓解后疾病又进展者(p<0.0001)。因此,如何通过维持治疗使MM患者在移植后保持持续的缓解状态是一直受关注的领域。早期人们曾使用干扰素等要进行维持治疗,但大多研究认为,干扰素作为维持治疗并不能明显改善患者预后。目前作为维持治疗较为肯定的药物是沙利度胺,既能明显延长MM患者的总生存率,还能延长患者无疾病进展生存时间。新药来那度胺和硼替佐米作为维持治疗药物还需要进行更多的临床研究。 小结 自体造血干/祖细胞移植是目前MM移植的主要方式,其疗效明显高于常规化疗,而自体造血干细胞移植几乎不可避免的终将出现疾病复发或进展,还不是根治MM的手段。异基因造血干细胞移植虽在理论上存在根治MM的可能,但是移植相关死亡率及疾病复发仍是有待于解决的关键问题,并受到供者来源的限制。对于适合于造血干细胞移植的MM患者,只有根据循证医学的证据和患者的具体情况选择个体化的治疗程序,患者才有可能最大获益。
科 普 宣 教1、什么是生物治疗?与传统化学药物不同,生物治疗是指利用新型生物技术制备的,以细胞、生物大分子(核酸、蛋白质和肽)或调节生物反应的小分子等作为特殊“药物”的手段,是二十一世纪生物医学领域重点发展方向之一。 2、肿瘤的生物治疗有那些?① 细胞因子,如干扰素和白介素等;② 单克隆抗体;③ 免疫效应细胞,如树突细胞(DC)与细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)等;④ 生物疫苗;⑤ 基因药物;⑥ 作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子药物。3、肿瘤患者免疫治疗的目的是什么?通过特定手段激发T淋巴细胞对肿瘤相关抗原的反应性,从而起到杀灭或抑制肿瘤生长的目的。4、激活抗肿瘤T细胞的途径有哪些?① 肿瘤相关抗原活化免疫呈递细胞的刺激;② 体外多种细胞因子刺激直接活化;③ 免疫增强剂等其他非特异途经。5、什么是DC细胞?树突细胞的英文缩写,专职抗原递呈细胞,它能高效摄取、加工、处理抗原,并能将处理的抗原信息呈递给T细胞等,增强T细胞对抗原识别的特异性。1973年首次被识别,并逐步被转化到疾病治疗的临床应用中来,其发现者Ralph Steniman博士被授予2011年诺贝尔生理医学奖。6、什么是DC细胞疫苗?DC疫苗是指将患者自身来源不成熟的DC细胞与肿瘤抗原在体外共同培养,通过一系列生物技术手段诱导DC成熟的同时,促进并增强其对特定肿瘤抗原呈递的能力,当这样处理的DC细胞被注射到机体后,将激发机体自身产生特异性抗肿瘤免疫反应的能力。多数情况下,DC疫苗是利用患者自身肿瘤标本制备的,属于个性化治疗,2010年美国FDA正式批准用于治疗前列腺癌的非个性化的DC疫苗(Sipuleucel-L)应用于临床。7、DC细胞疫苗如何发挥抗肿瘤效应?DC疫苗具有肿瘤特定抗原呈递能力,当注射到机体后将会把携带的肿瘤特定抗原信息呈递给T细胞等免疫细胞,接受肿瘤抗原信息的免疫细胞可有效识别免疫逃逸的肿瘤细胞,并通过分泌细胞因子等多种途径产生抗肿瘤反应,从而起到抑制肿瘤生长与清除体内残存肿瘤细胞的效应,并通过记忆效应预防肿瘤复发。8、哪些患者适合于DC疫苗治疗?具有肿瘤组织标本的患者理论上均可进行DC疫苗治疗,多种实体瘤和血液肿瘤均有适应症。近年来,DC疫苗在淋巴瘤、前列腺癌、结直肠癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、脑神经胶质瘤和肾癌等疾病的治疗方面都取得了比较大的进步。9、什么是CIK细胞?1991年由美国Stanford大学医学院首先报道的一种具有高增殖能力和高细胞毒性的细胞因子激活的杀伤(CIK)细胞,兼具NK细胞的非MHC限制性杀伤活性与T细胞受体介导的特异性杀伤活性。应临床肿瘤治疗的需求,制备该类细胞的技术不断发展与改进,目前可被高效制备,达到治疗需求的数量级。10、CIK细胞是如何发挥抗肿瘤效应的?① 通过表面粘附分子识别肿瘤细胞;② 释放穿孔素-颗粒酶来裂解肿瘤细胞;③ 分泌多种细胞因子(如IFN-g,TNF-a,IL-2等),直接抑制肿瘤生长;④ 通过Fas途径诱导肿瘤细胞凋亡;⑤通过调节机体免疫系统间接杀伤肿瘤细胞。11、哪些患者适合进行CIK细胞治疗?从理论上讲,除T/NK细胞本身病变以外的所有肿瘤均适合做CIK细胞治疗。从已有的明确报道来看,CIK细胞在如下肿瘤中的应用可有效延长生存期:多种血液系统恶性疾病,多种消化系统肿瘤,非小细胞肺癌,肝细胞癌,某些卵巢癌,乳腺癌等。12、哪些患者适合于DC联合CIK细胞治疗?从理论上讲,凡是具有CIK细胞治疗适应症,且可获得肿瘤抗原(标本)的患者均可进行DC联合CIK细胞治疗。本质上,二者联合应用不存在冲突。13、免疫细胞治疗什么时候用合适?从理论上讲,任何时间都可以开始进行免疫细胞治疗,但在患者体内肿瘤负荷(体内肿瘤细胞的数量)降低到一定程度时进行免疫细胞治疗可能获得更好的清瘤效果。14、如何确定免疫细胞治疗疗程?目前,国际上尚没有建立一致的免疫细胞治疗疗程。且每种免疫细胞治疗的方法各不相同,但从临床观察结果来看,都遵循一个共同的规律,即输注的次数越多,疗效越好。以CIK细胞为例,一般要经过4疗程输注后,通过评价其疗效再决定是否继续完成后续疗程。15、免疫细胞治疗与传统治疗如何交替?一般情况下,肿瘤的免疫细胞治疗与传统的化疗不能同时进行,二者之间需要交替使用,如何交替才更合理,需要医生依据患者使用的化疗药物的类型、半衰期以及免疫细胞在体内的代谢周期进行综合判断后确定。16、自体来源的CIK细胞治疗为什么可能优于异体来源的?与异体CIK细胞相比,自体来源的CIK具有:① 很大程度上,患者体内存在识别肿瘤细胞的免疫细胞,并可能具有识别记忆功能,经体外大量扩增再回输到体内后,这些免疫细胞就可能具有定向识别并杀伤肿瘤的效能;② 体外扩增的CIK细胞来自自身,回输后不会与体内未扩增的细胞产生“对抗”。17、免疫细胞治疗仅仅是肿瘤治疗的辅助手段吗?免疫逃逸或免疫衰老是多种肿瘤发生的一个重要原因,越来越多的临床实践证明,免疫细胞治疗是肿瘤治疗不可或缺的一个组成部分,而非传统意义上的为了增加免疫力而采用的一种“可有可无”的辅助治疗。18、DC制备与治疗流程简介:各个治疗机构采用的方案可能不尽相同,我们科室是:① 无菌留取肿瘤组织标本绿豆至黄豆大小,送GLP操作间冻存;② 抽取患者外周血50毫升左右,送GLP操作间,由专人进行DC培养制备;③ 一般情况在抽血后7-10天肿瘤细胞致敏的DC疫苗可以制备完成;④ 由专人将制备好的DC悬液沿浅表淋巴结走向进行多点注射(依据肿瘤发生位置与转移情况由医生决定注射的部位)。19、CIK培养与治疗流程简介:各个治疗机构采用的方案可能不尽相同,我们科室是:① 依据患者白细胞数量,一般抽取患者自身外周血50毫升左右;② 送GLP操作间由专人进行细胞分离、选择培养、依据细胞生长情况贯序加入不同量的各种细胞因子与抗体等,进行放大培养的间期送第三方进行质检;③ 依据细胞成熟度及扩增的总量决定回输时间,一般在抽血后13-15天之间;④ 医生依据患者情况判断是否需要抽血前肌注胸腺肽与回输后注射白介素2等。20、为什么干细胞具有疾病治疗的潜能?除造血干细胞移植治疗恶性血液病外,利用干细胞进行多种疾病的治疗是人类上世纪一直在探索与实践的一个重要主题,近10年尤其备受社会各界关注,有医学家曾预言二十一世纪的医学发展将以干细胞治疗发展为代表。干细胞的普遍性特征是具有多种组织定向分化能力,这一特征使得其在组织再生与疾病治疗中产生令人乐观的前景,当然,利用干细胞在临床中的常规化应用还有很长的路要走,需要不断临床前研究与总结。21、干细胞在疾病治疗中的临床应用前景:在众多不同来源的干细胞中,间充质干细胞可能是继造血干细胞之后,规模化应用到临床一种干细胞,因为该类干细胞除具有多种组织类型分化潜能外,尚具有免疫调节、分泌效应与组织营养作用,目前国内外利用该类干细胞进行疾病治疗的种类众多,如骨髓移植后的移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病、多种免疫系统疾病、肿瘤化疗支持治疗、多种组织再生等。尽管在这些疾病的治疗中取得较传统治疗优越的临床前期研究结果,但仍处于试验性临床应用阶段(目前在www.clinicaltrials.gov网站可公开查询已注册的国际临床试验多达120项)。
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 今年1月30日,牙龈出血不止,经检查诊断为白血病,目前在福建医大附属协和医院治疗 经过一个疗程的化疗,白细胞是降下来了,但血小板持续下降 想知道能不能完全治愈,转到贵医院是不是有利于治疗?北京301医院血液病科王全顺:M2a是否伴有染色体t(8;21)易位或AML1/ETO融合基因?是否伴有c-kit及FLT3基因突变?是否复杂染色体核型,这些都与预后有关。单纯t(8;21)易位不伴其他染色体或基因异常者预后较好,单纯化疗有可能治愈。国际及国内有标准的治疗方案,主要问题是国内很多医院受条件限制不敢使用标准剂量,这样就可能影响治疗效果。伴有c-kit及FLT3基因突变或复杂染色体核型就应该考虑造血干细胞移植。化疗后所有病人都会有2-3周左右的骨髓抑制期,超过这个时间仍然不恢复,则需要根据骨髓象检查结果决定下一步治疗。
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 患者男,23岁,以前得过肾炎,已痊愈。 此次病情:1.体检查出脾大,化验血常规血小板500,白细胞也偏高。 2.在武汉协和住院检查,骨穿,活检,融合基因检查,JAK2为阳性,诊断为原发性血小板增高症。 开始吃了一个星期的羟基脲,每日三次,每次两片。后来改用干扰素,每日三百万单位,隔天注射。到现在打了大概二十多天。血常规指标都恢复到正常。现在在家用干扰素继续治疗。 1.干扰素能不能拉长注射时间,隔一天打一针很难受? 2.您能否给一些吃药的治疗建议?北京301医院血液病科王全顺:原发性血小板增多症的主要危险是容易产生血栓,因此需要用药物控制血小板计数在基本正常范围,最常用的治疗就是口服羟基脲和注射干扰素,我个人比较推荐用干扰素治疗。这些治疗都不能达到根治的目的,所以需要维持治疗,目前看需要终身用药。干扰素是否可以拉长间隔时间,主要取决于能否控制血小板数目在基本正常范围,如果适当延长间隔时间,血小板数仍然在正常范围就可以延长,但估计延长间隔时间很有可能血小板计数会升高。建议试用长效干扰素,每周一次;或,试一下干扰素600万或900万单位每周一次。
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):确诊一年多,在四川省四川大学华西医院就诊,确诊时,用的羟基脲,干扰素,输血,现在病情复发,用过反应停,红细胞3.4,白细胞2万多,血小板偏低,脾24cm,试过很轻的化疗,但没用,由于血很低,病人承受不了太重的化疗。有预激综合症。医生建议切脾。反反复复的输血,大概两三天就会输,刚开始是输的普通血,后来输的洗涤红。但红细胞升不起来,成了无效输血。白细胞控制不下,脾还在长大。该进行怎样的治疗方案?切脾好吗?如果切脾,会有怎样的风险? 北京301医院血液病科王全顺:不能切脾。骨髓纤维化时骨髓造血功能极差,肝脏、脾脏增大是身体代偿性的髓外造血,切除脾脏以后肝脏会迅速增大,肝脏增大的危险远大于脾脏增大,甚至可以导致肝硬化。关于治疗:1. 反应停治疗需要较长时间才会显现作用,剂量也需要达到身体能承受的最大剂量,国际上推荐每天400毫克,但中国人似乎无法承受这个剂量,建议能够将反应停的剂量增加到每天200毫克,3-6月无效方可判定无效。2. 也可以试用干扰素,判定是否有效也至少需要3月以上。3. 地西他滨20mg/平米,连续3-5天,4周左右一疗程。该方案可能是目前最可能有效的治疗措施,但价格昂贵。
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等):微移植跟细胞免疫疗法有什么不同? AML M5b 高危 未缓解可以做微移植得到缓解吗? 北京301医院血液病科王全顺:所谓的微移植,仅仅是化疗后输注供者外周血单个核细胞,可以起到降低感染及出血风险、增加疗效的作用,我个人认为不应该称为移植。我认为你的病人目前的情况靠微移植不大可能解决问题,目前国际上针对不能缓解的急性白血病,唯一有可能治愈的方法是异基因造血干细胞移植。建议换方案(前期没有用过的蒽环类药物+中高剂量阿糖胞苷,或FLAG方案),如前期没有用过FLAG,建议用FLAG,然后无论是否达到完全缓解,立即进行异基因造血干细胞移植。