【摘要】重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自身免疫性疾病,临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳,活动后症状加重,经休息后症状减轻。重症肌无力的发病原因分两大类,一类是先天遗传性,与自身免疫无关;另一类是自身免疫性疾病,比较常见。近几十年来,MG的治疗有很大的发展,有效降低了MG的病死率,但是至今仍无统一的治疗方案。本文对MG的非手术治疗进展作一综述。【关键词】药物治疗;重症肌无力;治疗;综述 重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是由乙酰胆碱受体抗体介导、T细胞依赖的神经-肌肉接头传递障碍的免疫性疾病。研究发现其主要发病诱因在于机体胸腺异常等原因产生抗乙酰胆碱受体抗体,破坏了突触后膜上的乙酰胆碱受体,表现为虚弱、疲劳、四肢无力等肌无力症状。重症肌无力也是一种反复发作、慢性迁延难治的疾病,严重时可能引起呼吸困难,危及生命,但只要给予及时有效的治疗,多数患者临床症状能得以缓解或减轻[1]。MG可以发生于任何年龄段,但以20-40岁的女性及60岁以上的男性居多[2]。现在临床上重症肌无力的治疗只要有药物治疗和手术治疗,其中治疗药物种类繁多,尤其是近几年临床医学的迅速发展使许多有效药物的诞生。MG临床治疗主要包括药物治疗、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白和手术治疗等,本文就非手术治疗MG的临床研究情况进行综述如下。1.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制,使乙酰胆碱在突触处积累,改善神经肌肉接头传递,从而改善MG患者的症状[3,4]。上世纪30年代开始研发出了胆碱酯酶抑制剂,胆碱酯酶抑制剂一直作为治疗MG的一线药物被广泛应用[5]。已成功救治了很多MG患者的生命,并逐渐成为重症肌无力的有效治疗药物,常用的包括溴吡斯的明、新斯的明及普鲁斯的明等,但该类药物难以从根本上治愈MG,且长期使用还会引起神经、肌肉接头处病变加重,出现药物敏感性降低、药物依赖性增强、副反应增大等[6]。胆碱酯酶抑制剂最适合用于全身型的MG患者:而对于眼肌型,则有可能加重其复视的程度;又因为胆碱酯酶抑制剂易引起胃肠道不良反应,所以对老年患者也应慎用。胆碱酯酶抑制剂过量还可能引起胆碱能危象,因此本类药物不建议大剂量长期使用,当症状改善时,应逐渐减量甚至停用。2.肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素是一种公认的常规治疗重症肌无力的药物,有研究发现肾上腺皮质激素治疗重症肌无力的治疗总有效率可达94.6%(共600例)[6]。肾上腺皮质激素治疗给药方案有以下几种:(1) 大剂量冲击、递减剂量维持给药:1000mg甲基强的松龙静脉滴注,1次/d,持续3d。之后20mg地塞米松静脉滴注,1次/d,持续10天。之后改为每天口服60mg~100mg泼尼松,1次/d,之后60mg泼尼松维持3个月,后逐渐减量每月递减5mg或者隔日减量至5-15mg维持,至少1年以上。(2) 中剂量冲击后小剂量维持给药:①地塞米松联合泼尼松给药:对于延髓肌型、重症肌无力危象以及全身型重症肌无力患者可选择该治疗方案,静脉滴注地塞米松,20mg/次,1次/d,持续1周后改为10mg/次,1次/d,持续2周。同时应用胆碱酶抑制剂及抗生素。之后改为每天早晨口服30mg泼尼松,持续2周,更改剂量为20mg/天,持续3个月,再减量至5mg/d,持续1年后停药。②对于眼肌型、轻度延髓肌型及全身型重症肌无力患者,可选择先给予1mg/kg·d泼尼松顿服,持续1周后,40mg/天服用2周,减量为30mg/d,之后剂量每周递减5mg直至5mg/d,维持1年,有感染征象者加用抗生素、口服氯化钾;(3)小剂量维持治疗给药:对于老年体弱、合并高血压的重症肌无力患者长期给予10mg/d的小剂量泼尼松维持治疗,60%的患者症状得到改善[7]。80%的患者使用皮质激素后可获得显著改善。该疗法尤其适用于不能耐受其他药物以及防止眼肌型MG发展成为全身型MG的患者[8,9] 。应注意的是大剂量激素对重症患者可能会引起胆碱危象的发生,以及上消化道出血、类固醇糖尿病、类固醇精神病、类固醇肌病和股骨头缺血坏死等激素的严重不良反应事件的发生。3、免疫抑制剂3.1 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤 硫唑嘌呤通过抑制DNA和RNA合成,主要抑制T细胞功能,对B细胞功能也有微弱的抑制作用,常作为临床辅助激素减量的药物。一般持续给药2~3 mg,/kg·d硫唑嘌呤,通常在用药1个月后可见效,用药时间约为1年。常见的不良反应包括中性粒细胞减少、肝功能异常等。也有研究报道长期服用硫唑嘌呤可能会引起恶性肿瘤的发生率增加[9]。因其起效慢且有肝毒性、皮疹、白细胞减少等不良反应,近年来已逐渐被其他免疫抑制剂取代。3.2 环磷酰胺 环磷酰胺具有破坏细胞DNA和抑制合成RNA作用,抑制分泌免疫活性细胞,尤其是B淋巴细胞,能阻断细胞增殖。在体液免疫、细胞免疫中发挥着重要作用。该药只用于其他类药物治疗无效或者不能耐受其他药物治疗的患者,一般用药2个月后症状会改善,半年后要减小服用剂量,常见不良反应为白细胞减少、脱发以及出血性膀胱炎等[11,12]。3.3 环抱菌素A 环抱菌素A作为一种新型高效免疫抑制剂,通过阻断钙调磷酸酶信号传导而抑制T细胞依赖性免疫应答,减少IL一2的生成和分泌,阻碍辅助性T细胞的活化。能降低AchR—Ab(乙酰胆碱受体抗体)滴度[11]。一般给药剂量为3~8 mg/kg·d,需持续给药1年左右。常见不良反应包括血清肌酐升高、感冒样、高血压等。Lavrnic等[13]研究发现52例全身型重症肌无力患者应用环抱菌素A后14%患者完全缓解、38%患者稳定缓解、33%患者中度缓解。其主要不良反应为肾毒性,减药或停药后可恢复。其余的不良反应包括恶心、头痛、多毛症和增加恶性肿瘤风险[14]。3.4霉酚酸酯 霉酚酸酯可通过抑制鸟嘌呤的合成而选择性阻断T、B淋巴细胞增殖。虽然该药物已广泛应用于MG的治疗,但有关其临床疗效尚存在争议。有报道显示60%以上MG患者应用霉酚酸酯治疗有效,症状明显改善或可减少糖皮质激素(GC)用量,且患者耐受性较好[15].。4、 静脉滴注丙种球蛋白静脉注射免疫球蛋白除了具有抗感染作用外,越来越多地用于多种类型免疫相关性疾病的治疗,如皮肌炎、川崎病、重症肌无力、多发性硬化症等,都获得了满意的疗效。静脉注射免疫球蛋白常用于病情较重的MG患者,尤其适用于不能耐受血浆置换或口服甲泼尼龙效果不佳等情况。也由于静脉注射免疫球蛋白有更少的并发症发生率,更适合老年患者和合并有其他疾病的患者。还有研究发现大剂量静脉滴注丙种球蛋白对危重性和难治性MG患者治疗有效、安全。有研究报道,22例肾上腺皮质激素及胆碱酶抑制剂治疗无效的MG患者给予每周1次的100~200mg/kg丙种球蛋白静脉滴注治疗5周后症状开始改善,其中危重患者剂量增加至200~400mg/kg,该结果还提示免疫球蛋白最大效应时间为5~15天,平均起效时间为(6.5±2.2)天,近期治疗有效率为90%,且治疗后乙酰胆碱受体抗体含量(0.68±0.12)nmo]/L明显低于治疗前(1.05±0.35)nmol/L,差异具有统计学意义(P<0.05)[16]。5、血浆置换 血浆置换包括双重过滤法(DF)、免疫吸附法(IA)、血浆交换免疫吸附治疗MG法及淋巴细胞交换法等。血浆置换可清除循环中的乙酰胆碱受体抗体。免疫吸附治疗方案适用于各类MG及全身型MG患者,其主要是通过吸附泵将血浆中致病抗体特异性吸附出来,再将血液重新回输至患者体内。该治疗方案需要亲和力极高的配体过滤柱和血液分离器,现在市场上有多种过滤柱可供选择。免疫吸附治疗包括采血、分离、收集血浆、吸附抗体、回输血液等过程[17],但只要依照规范流程进行操作,其并发症发生率是可控制的。免疫吸附治疗可迅速改善患者的临床症状,缩短病程,加速缓解。多数患者应用免疫吸附治疗后症状都有不同程度改善,尤其是危重的MG患者,改善更为明显。不良反应:低血压、低血钙、白细胞一过性升高和纤维蛋白一过性降低,感染及畏寒、发热、腹痛、腹泻等过敏症状[18]。研究结果还证实血浆交换能显著降低AchRab滴度和减少NK细胞。血浆置换方法能快速降低血浆抗体浓度而达到缓解症状的目的,在严格按照标准规程和防治措施下,不会对患者产生严重副作用,是安全有效的。但目前该方法治疗费用非常昂贵,临床要严格掌握其适应证。血浆置换起效快,疗效显著,但因为需穿刺大静脉及输入血浆,也伴随着较多潜在并发症,如发热、寒颤、低血压、脑梗死及肾衰竭等[18]。6、免疫调节剂(1) 转移因子:其主要成分为核糖和多肽,具有调节机体细胞免疫和体液免疫功效,用药剂量为2丸/次(每丸含3mg多肽、100μg核糖),2次/d;(2) 胸腺素注射液:第1次皮试过敏试验后皮内注射0.1ml胸腺素注射液,之后肌肉注射20mg/次,2次/周,连续治疗7周;(3) 胸腺肽注射液:肌肉注射2~4mg/次,间隔1d注射1次,连续治疗60次,主要不良反应为过敏反应。7、中药(1)参茸强力散:方用人参、鹿茸、马钱子、淫羊藿、菟丝子、麻黄、枳实等。有研究报道,Ⅱa型MG患者口服参茸强力散的总有效率为92.50%明显高于口服强的松片的对照组(68.42%),(P<0.05)[19];(2)黄芪复方:方用太子参、黄芪、枳壳、白术、枸杞子、升麻、何首乌等。有研究报道,73例重症肌无力患者服用2年黄芪复方后10例痊愈、23例基本痊愈、32例显效、8例好转,总有效率达89%,且未发现任何毒副作用[20]。还有研究报道,黄芪复方对I型重症肌无力患者疗效明显高于Ⅱ型重症肌无力患者(P<0.05);(3)强肌合剂:方用党参、黄芪、淫羊藿、白术、茯苓、熟地黄、陈皮、黄精、鸡血藤、鹿角胶等。有研究发现80例II a型MG患者分别给予泼尼松联合强肌合剂及泼尼松治疗,结果显示治疗2年后,中药组治疗有效率为80%,明显高于对照组(35%),差异具有统计学意义(P<0.05)[21];(4)强肌健力口服液:由党参、黄芪、当归、白术、柴胡、升麻、甘草、陈皮等提炼而成。研究发现强肌健力口服液治疗MG的疗效优于补中益气汤(P<0.05)[22]。8、 其他除上面介绍的各种治疗方法外,还有免疫耐受治疗[23]、造血干细胞移植疗法[24]及MG疫苗疗法等。9、 小 结随着MG治疗措施的不断发展,该病的病死率从1958年前的30%左右降至接近于0的水平[25]。随着重症肌无力疾病的深入研究,其临床治愈率会明显提高。但目前尚缺乏重症肌无力特效药,许多科研设计也不够严谨,许多非手术方法治疗重症肌无力的作用机制也不明确,此后,还需要对重症肌无力的病因进行更深入研究,以现代化试验手段挖掘更深层次的作用机制,为非手术治疗重症肌无力提供可靠依据。随着对MG病理机制等基础研究的深入,相信会有更多更好的治疗方案出现。参考文献:[1] Conti FB,Protti M,Belone M.Myasthenia gravis and its experimental model[J].The immunobiology of all autoimmune disease,1996,3(4):273—301.[2] Colavito J,Cooper J,Ciuffreda 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高血压是日常生活当中常见的一种疾病,特别是多发生在老年人,因为老年人随着年龄的增大,身体的各项机能在逐渐的下降,就会增加患有高血压的风险,高血压的患者在日常饮食当中,会有很多事情需要注意的,下面我们来了解一下高血压饮食禁忌有哪些切记“五不要”饮食原则。1、高血压的患者,不能够喝浓茶,尤其是比较浓烈的红茶,因为红茶当中所含有的茶碱最高,它能够起到,引起大脑兴奋,不安,失眠,心悸等不适应的状况,从而会造成血压上升,而喝一些清淡的绿茶,则有利于高血压疾病的治疗。2、高血压的患者,不能够饮酒,九水当中含有了酒精,酒精可以使的心率增快,血管收缩增快,血压升高,还会促使钙盐,胆固醇等物质沉积于血管壁上,会加速动脉硬化疾病的快速发展,大量长期的酗酒,更容易诱发动脉硬化疾病,加重高血压,因此高血压的患者一定要戒酒。3、高血压患者最好不要吃一些高热能的食物,比如葡萄糖,蔗糖,巧克力等等,这些食物会导致身体发胖。肥胖者高血压发病率是非常高的,而高血压的患者当中,多半是有超重或者是肥胖的表现,所以说高血压的患者,在饮食上应该限制一些高热能食物的食用量。4、患有高血压的患者一定要避免总是吃含油脂比较多的东西,尤其是奶油,肥肉,动物油等等,而且也不能吃高胆固醇的东西过量,比如:蛋黄,动物肝脏等,尽量避免吃高盐的东西,比如:腌制品,腊肠等等。5、一些辛辣,生冷的东西尽量也不要多吃,以免给患者的病情恢复造成负面影响,患者平时的饮食搭配一定要合理,除了需要保持饮食清淡一些,还要注重营养搭配,尽量多吃点蔬果类的食物比较好。患有高血压的患者除了需要注意饮食调理,还要保持乐观的心态,一定要保证身心健康,避免让自己的情绪大起大落大喜大悲,这样才能更好控制血压,不会让高血压的病情变得更加严重,期间还应该保证有良好的生活习惯,一定要避免熬夜。