广西人民医院耳鼻咽喉头颈科科普号

2017-02-08 EmpoweringNeurologyFuture 概述 慢性头晕和运动敏感是临床最常见的症状之一。1871年德国神经科医生Karl Westphal使用agoraphobia来描述一种头晕、空间定位障碍和焦虑的综合征。20世纪70-90年代，不同学者相继报道了慢性头晕患者的临床症状，并命名为恐惧性位置性眩晕、空间运动不适、视觉性眩晕等。这些不同诊断名词均描述了患者因环境或社交活动 刺激(桥、楼梯间、人流拥挤的街道等)出现的姿势性头晕和波动性不稳症状，前庭疾病或者心理压力是直接诱因。2004年，Stab和Ruckenstein在上述研究基础上将这一类无明确前庭功能障碍的慢性头晕命名为慢性主观性头晕(chronic subjective dizziness，CSD)。该病主要基于临床症状，特点为：(1)超过3个月持续非旋转性头晕；(2)对运动刺激的高敏感性，包括自身的运动或者周围视觉环境的运 动；(3)无法完成精细的视觉任务，比如阅读或使用电脑。目前这一概念在国外已经被神经内科、耳科及精神心理科医生熟知，而国内医疗界对它的认识还在初期阶段。一般认为CSD常继发于急性前庭疾病，与多种耳神经科疾病伴发；国外报道的临床发病率在30％左右，仅次于良性阵发性位置性眩晕(BPPV)。因此深入理解CSD诊断、治疗的要点对于耳内科医务工作者十分必要。本文就CSD的临床特征、病理生理机制、鉴别诊断及治疗进行全面阐述。 临床特征 一、核心症状 CSD的特点为持续非旋转性头晕或摇晃样的不稳感。多数患者的症状持续全天，时轻时重，可持续数月以上；可能会自发减轻，但过程缓慢；也可能出现无症状期。患者所经历的不稳感为主观性，查体时如发现姿态不稳定，则需考虑到内耳或神经系统疾病(如双侧前庭功能低下、运动障碍疾病)以及行为障碍疾病(如跌倒恐惧症、功能性步态异常)的可能性。 二、与姿势的关系 CSD最初的定义里并无关于姿势的判断标准，患者头晕不稳的症状常随着坐、站、走而加重，一般起身时出现头晕，但坐位无症状。姿势相关症状在CSD患者中非常普遍，特别需要和站立性、体位性症状鉴别。根据前庭疾病分类国际 委员会的规定，站立性症状是在患者从坐卧位起身过程中出现或随起身而出现，体位性症状为患者头或身体在空间特定方向运动的过程中出现或随运动而出现。如果患者主诉的症状在站立后无变化，不能贸然作出CSD的诊断(并非绝对排除标准)。CSD患者可能同时存在站立性或体位性症状， 这可能是对各方向的运动均敏感的原因之一。 三、刺激因素 CSD的刺激因素包括：头部或身体的运动(非方向特异)和视觉刺激，比如视野内大范围的视觉信号移动、复杂视觉图案或者进行精细的视觉任务。美国梅奥诊所的前期研究表明，75％-98％的耳神经疾病患者在发病活动期对自体的运动环境和运动刺激敏感，如梅尼埃病、前庭性偏头痛患者，急性发病期患者往往通过保持头部静止不动或者远离运动环境来缓解自身症状，但在发作间歇期则不受影响。而CSD患者可能经历更长的头晕不稳感，甚至在这些刺激因素消除后仍有长达数小时、数天的症状。可能的解释是：(1) 患者特定时间内症状的严重程度反映了之前数小时甚至几天内运动刺激暴露后的累积效应；(2)CSD患者视觉刺激不耐受的比例(80％)远高于其他疾病(20％)；(3)前庭神经炎、BPPV和其他外周前庭疾病诱发的CSD远多于中枢前庭疾病；(4)多数患者在某次诱发事件后突然发病；(5)CSD诊断不能归因于心理疾病或者与其混淆，心理疾病(如惊恐发作、广场恐怖症)的患者也会在刺激因素后出现逐渐加重的 头晕症状，他们躲避刺激因素，是因为从心理上担心因此丧 失行动能力或者被人围观，而CSD的患者一般不会有害怕情绪，他们躲避刺激因素主要是减少生理上的不适感。 四、直接诱因 CSD多见于某个独立事件后突然起病，或者自限性症状反复发作后累积成的一种持续状态；多数患者能回忆起单次或多次的诱因，如前庭神经炎的发作、反复的前庭性偏头痛或惊恐发作。CSD很少为隐匿起病，接诊患者时需要注意详查病史。两项较大的调查研究显示，CSD最常见的直接诱因(约占25％)是急性外周前庭疾病，如前庭神经炎、BPPV等，因为外周前庭疾病发病率更高。其他的诱因包括惊恐发作(年轻人群为主，15％-20％)、前庭性偏头痛(女性为主，15％-20％)、广泛性焦虑(15％)、创伤后脑损伤(脑震荡或甩鞭伤，10％-15％)、家族性自主神经机能异常(7％) 等。另有一些疾病，如心率不齐或药物副反应占2％。上述疾病诱发CSD的原因在于急性发作的眩晕、头晕或步态站姿紊乱。 五、伴发疾病 Staab等最初认为CSD为单一疾病，由一系列疾病和心理诱因所致；但临床病例表明CSD可以和许多其他疾病共存，包括阵发或慢性的耳神经科疾病，如梅尼埃病、脑卒中相关的中枢前庭疾病。活动期的耳神经科疾病检查结果阳性并不能排除CSD。 六、行为学倾向 Staab等研究了行为学因素在CSD发展和临床进程中的作用，患者的行为特征是CSD发病的重要机制之一：(1)焦虑内向性格或者已患焦虑疾病的人更易患CSD；(2)急性耳神经疾病发作期或诱发事件期间出现高水平焦虑、对前庭症状过分紧张、过度担心潜在可能的不良后果的患者更 易出现CSD；(3)多数CSD患者伴发焦虑和抑郁，增加了发病率。一些研究表明60％的CSD患者临床上出现明显的焦虑，45％的CSD患者有明显的抑郁，该比例远高于在单纯梅尼埃病、前庭性偏头痛及BPPV患者中的调查结果；当然，也有25％的CSD患者并无明显的心理症状。有和无焦虑、抑郁的患者在CSD的临床表现上并无差别。 分类 根据临床特征，CSD分为三种类型：(1)耳源性CSD，前庭神经急性损伤或其他类似的发作性眩晕之前，患者无焦虑障碍病史，焦虑完全是耳神经科疾病诱发的；(2)心因性CSD：患者无前庭疾病病史，在原发性焦虑障碍病程中出现头晕；(3)交互性CSD：患者在出现头晕症状之前已有焦虑障碍病史，或患者个性气质有焦虑易感性。 病理生理机制 一、条件反射假说 Staab等最初提出的假说认为该病的病理生理机制是经典条件反射和自发条件反射，但并无特别的数据支持。一般认为急性前庭障碍引起人体强烈的生理反应，是最直接的非条件性刺激，使机体对内在或外在运动刺激引起的姿势和视觉运动反射更加敏感；诱发机体对姿势控制的更高警觉度，超敏姿势反射(经典条件反射)得到强化；同时自发条件反射也强化了患者的自我保护行为，如避免刺激因素、使用护具、在陪护下外出等。 二、大脑警戒系统假说 另一些研究提出CSD的物质基础是从皮质到脑干的神经联系，属于脑的姿势控制和警戒系统，它们有助于健康机体对姿势安全有效的控制。在急性病早期，患者必须抑制来自受损的前庭感觉系统的输入信号，依靠残余的感觉系统尽可能捕捉空问定向的信息；同时采取针对高危情况的姿势控制，对周围环境维持高度的警觉，使用护具或更小心地活动。短期内这种高度警觉状态有助于机体适应遭破坏的安全稳定性，而前庭代偿一旦建立就毋需保持这种警觉(再适应)。反复发作性前庭疾病(梅尼埃病或前庭性偏头痛) 患者会调整自己，在发病期保持高度警觉的姿势控制，在间歇期恢复正常。然而在特定行为因素(焦虑、内向性格和焦虑疾病)存在的情况下，患者的姿势平衡和眼动系统始终无法从这种高度警觉姿势控制的状态中恢复，一直保持这种对运动刺激的超敏感状态而不能放松，日常生活的良性环境即成为恶性刺激。 鉴别诊断 CSD的诊断主要基于病史，区分患者既往和现在的症状。查体、前庭实验室检查和影像学检查并不是确诊的必要条件，但有助于诊断伴发疾病和鉴别诊断。诊断和治疗均需考虑到患者的现有疾病。如果继续治疗已经代偿恢复的疾病，无益于改善现状；而慢性和反复发作的耳神经疾病，如梅尼埃病则需要特定的治疗方案。 需鉴别诊断的原发性耳神经疾病包括：前庭性偏头痛、双侧前庭功能低下、外周前庭神经病、前庭阵发症、直立性震颤、外淋巴瘘、神经退行性病变(脊髓小脑共济失调、多系统萎缩)、中枢前庭综合征、创伤后脑损伤、植物神经紊乱、登陆综合征等，特定的临床表现有助于加以鉴别。 需鉴别诊断的原发心理疾病包括：(1)惊恐发作； (2)焦虑；(3)功能性步态不稳；(4)躯体感觉障碍。 治疗 目前针对CSD治疗的报道均为小样本的临床经验总结，尚无大样本、随机、对照的干预性治疗研究。在CSD的概念被提出来以前，已有许多针对慢性头晕患者的研究；根据所设定的患者纳入标准，部分患者可能是CSD，因此相关的治疗策略也有助于制定CSD的前庭习服治疗方案。 一、前庭康复训练 前庭平衡康复治疗主要通过促进外周或中枢前庭缺失的代偿，从而达到治疗CSD的目的。针对慢性非特异头晕患者的前庭康复治疗在20世纪90年代就已兴起。尽管研究报告并未详细描述研究对象的耳神经检查结果，但分析其研究纳入标准，其中包含了CSD的病例。前庭康复方案一般从“适应性训练”开始，以扭转患者因经典条件反射所致的运动刺激高敏状态和因操作性条件反射所致的步态姿势改变。60％-80％的患者能通过前庭适应性训练减少症状严重程度、增加日常活动能力、减轻焦虑和抑郁。目前尚无专门针对CSD患者的临床试验研究，但考虑到CSD患者的前庭适应性训练需要更加缓和，特别是对于刚刚经历过急性前庭损伤的患者，因此适应性训练应从低强度开始，然后逐渐增加难度，否则患者的症状非但不能减轻反而会加重。练习开始阶段太激进的患者反而会因产生挫败感而彻底放弃治疗。 二、药物治疗 美国和日本开展了多项利用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和肾上腺素再摄取抑制剂治疗慢性头晕患者的研究。结果表明60％-70％的患者临床症状均明显减轻，其中超过80％的患者持续用药至少8-12周；合并有焦虑抑郁的患者，心理症状同前庭症状均得到缓解；大约20％的患者不能耐受药物的副作用，如胃肠刺激、睡眠紊乱、性功能障碍等；所有患者头晕症状均无恶化。尽管此类药物的副作用包括头晕，但总体安全有效，不同药物的疗效和副作用无明显差异。一般持续用药8-12周起效；除非患者不能耐受副作用，试用期的药物剂量至少达到治疗剂量的半量；起效后治疗至少维持1年；有持续或反复的耳神经疾病或心理疾病的患者可以适当延长治疗期。米氮平和三环类抗抑郁药物也在临床试用，但尚无相关研究结果发表。尽管伴有严重焦虑的患者可能因短期使用苯二氮卓类药物后更容易接受前庭适应训练，但目前仍不推荐该类药物。 三、心理治疗 既往的认知行为疗法的5项对照研究中，3项针对CSD患者，2项针对非特异的慢性头晕患者。系统回顾研究表明，认知行为疗法对于减轻头晕有中等效果(effect size=0.46)。针对CSD患者的随机治疗观察表明，头晕症状和因头晕而减少的运动规避行为都明显减少(effect sizes=0.98-1.15)。也有研究表明，随访1年发现认知行为疗法的短期效果已经停止。尽管认知行为疗法的疗效存在争议，还是应该尽早开展，这样效果较好，而且可以治疗伴发的焦虑和抑郁疾病。 展望 因为CSD的诊断主要基于患者的主观症状，目前学术界对该病一直存在争议。近年来，国际疾病分类ICD11 BETA草案提出了持续性姿势感觉性头晕(persistent postural-perceptual dizziness，PPPD)的概念，将其归类为“内耳疾病”中的“慢性前庭综合征”。越来越多的耳神经科医生认同这一疾病命名，其将来可能取代CSD。临床医生在诊断过程中首先要排除器质性病变，避免遗漏；还需要严格把握CSD诊断标准，避免诊断的泛化，对患者造成精神性伤害。现代医学对慢性头晕类疾病的认识经历了上百年的发展，CSD的概念毕竟是医学进步的标志，其未来还有待我们深入探索研究

耳鸣是一种常见的临床症状，它并不是一种疾病。耳鸣通常是指在无任何外界相应的声源或电刺激时耳内或头部所产生的声音的主观感觉，即主观性耳鸣，简称耳鸣。从广义角度讲，耳鸣也还包括客观性耳鸣，后者有相应的声源，如血管源性或肌源性的杂音等。耳鸣不同于幻觉，在无外界声源情况下患者所听到的有具体内容的声音如音乐或话语均为幻听。 传统大法 1、药物治疗：药物治疗一般运用纯中成药配方，运动传统辨证分型，采用针对性治疗，但是效果几乎并不见明显。 2、手术治疗：在非不得以的情况下，一般不提倡手术治疗，因为这种治疗办法给患者造成很大的痛苦和承重的经济负担，况且效果也不怎么理想。耳鸣的手术治疗过去对严重耳鸣采用的破坏性手术现已逐渐放弃。因为这些手术的短期疗效较好，但复发率高。原因是耳鸣有部位游走，逐渐中枢化的趋势。国外现在主要是针对血管袢压迫听神经引起的耳鸣采用手术治疗。方法是进行血管袢的减压，它是半面痉挛及三叉神经痛的治疗方法。通过第八对脑神经的减压手术来治疗耳鸣远期疗效欠佳，现在不能做常规使用。 3、助听器疗法：运用助听器，扩大外部声音，刺激听觉神经系统，以达到听力有所好转。 综合疗法 包括助听器、掩蔽治疗、习服治疗等等。 1、助听器：有听力下降者可以通过佩戴助听器进行治疗。可以编一套特殊的程序，把背景噪声放大，在听力得到改善的同时，环境噪声也会相应增加，这样耳鸣与环境噪声之间的信号强度差缩小，能够降低耳鸣的响度，起到治疗耳鸣的作用。 2、掩蔽治疗：外周性耳鸣的掩蔽治疗效果好。但是对于神经性耳鸣要想进行掩蔽治疗必须使用与耳鸣同频的纯音，音量还必须超过耳鸣20分贝，患者很难耐受。过高的响度还有可能造成噪声性损伤，因此现在多使用宽带噪声治疗。 3、习服治疗：习服治疗的原理是部分耳鸣的原发部位在听觉中枢；而且慢性耳鸣有中枢化的趋势。因此治疗方法就是让中枢系统对耳鸣的敏感度下降乃至消失，即努力重建听觉系统的过滤功能，终止对耳鸣的听觉感受。习服治疗包括耳鸣不全掩蔽、松弛疗法、转移注意力以及医生咨询。国外采用类似于耳背式助听器的一种噪声仪发送各种频率的声音，也可以采用特制的光盘、收录机、磁带等进行训练以达到对耳鸣的适应习惯。习服治疗需要一定的强度和足够长的治疗时间。每天要保证4-6小时治疗，持续1-2年。同时注意音量不要太大，只要刚好达到听阈即可。助听器也能起到同样的作用。 4、磁刺激疗法：反复经颅磁场刺激是一种皮层中枢神经系统病变的检查方法，也可用于治疗。但这种方法目前还停留在理论研究层面，其可靠性、可行性和效果尚缺乏充分的临床证据支持。 5、电刺激疗法：早在200多年前就有人尝试用外周电刺激方法治疗耳鸣。有经皮肤、乳突、鼓室、鼓岬及耳蜗内等不同方法，疗效报告不尽相同，但无前瞻性对照研究。这种耳鸣治疗方法的目的性、可靠性、有效性及可行性仍有争论。对于听力基本丧失，已进行了人工耳蜗植入的患者耳鸣，可用电刺激进行有效地治疗，但至今未成为一种常规的治疗方法。其适应症比较窄，只适用于重度以上耳聋患者。有学者报告对没有听力下降的严重耳鸣的患者进行人工耳蜗植入后，耳鸣完全消失。因此各种类型的电刺激疗法可能是治疗耳鸣的一种新的有效模式，值得进一步探讨。 6、行为医学疗法：用行为认知疗法治疗耳鸣包裹听觉过敏是一种新的有效模式。主要依据是慢性耳鸣患者对耳鸣的认知超敏感。在慢性耳鸣的治疗过程中，逐渐发现行为认知疗法优于药物治疗和耳鸣掩蔽器治疗。行为认知疗法的目的是通过特殊学习过程降低耳鸣的敏感程度，可能需要借助于一些有规律的外界刺激。慢性耳鸣的治疗原则就是对耳鸣长期持久适应，达到代偿目的，即耳鸣的脱敏疗法，主要包括行为认知疗法，通过认知脱敏来达到对耳鸣的适应。这就需要患者良好的合作，主动地学习。包括：全面诊断、医生提供详细的咨询建议及患者自身训练。具体来说就是耳鼻喉科医生进行全面诊断，尽可能找到引起耳鸣的原发病。填写规范的耳鸣问诊表，了解耳鸣严重程度并作为疗效的判定标准，并进行心理诊断，咨询建议。耳科医生要与助听器验配师密切合作决定是否选择助听器或掩蔽器。患者要定期接受耳科医生和心理医生的咨询建议，包括相应的行为诊断，原则上整个疗程在18个月以上。 7、放松疗法：烦躁的耳鸣会引起紧张反应如神经质，过度兴奋，睡眠障碍等，可以通过有针对性的放松疗法及躯体治疗进行抑制。放松疗法如针灸，按摩，生物反馈等物理疗法可分散患者的注意力。 偏方大法 1、耳鸣不止。用乌头(烧作灰)、菖蒲，等分为末棉花裹着塞耳内。一天换药两次。 2、耳鸣耳痒(耳中如闻流乐声及风声，不治成聋)用新掘得的生乌头，乘湿削如枣核大，塞耳内。一天换二次，几天病愈。 3、治耳鸣耳闭验方。用骨碎补削作细条，炮过，乘热寒耳中。 4、耳中常鸣。用生地黄一截塞耳中，一天换几次。生地黄煨熟塞耳更好。 5、耳鸣的治疗便方。用盐五升，蒸热，装在袋中，以耳枕之。袋冷则换。 6、治耳鸣耳聋(突然耳聋，肾虚，耳内如有风水钟鼓声)。用穿山甲一大片，以蛤粉炒赤。加蝎梢七个、麝香少许，共研为末，另以麻油化蜡，调末作成挺子。棉裹塞耳内。 食疗大法 1.首先要尽量避免高脂肪含量食物的摄取，过多地摄入脂肪，会降低身体的抵抗力，造成肥胖，所以大家一定要控制量的摄取。老年人每日脂肪总摄入量应控制在大约40克，应少吃各种动物内脏、肥肉、奶油、蛋黄、鱼子、油炸食物等富含脂类的食物。 2.多食含锌食物。含锌丰富的食物有：鱼、牛肉、猪肝、鸡、鸡肝、鸡蛋、各种海产品;苹果、橘子、核桃、黄瓜、西红柿、白菜、萝卜等。 3.常吃有活血作用的食物。活血化瘀能扩张血管，改善血液黏稠度，有利于保持耳部小血管的正常微循环。可常食用黑木耳、韭菜、红葡萄酒、黄酒等。 4.多吃含铁丰富的食物。 5.多吃含维生素C、E蔬菜及干果。 6.忌食腥膻发物。 7.忌辛辣刺激性食物。 耳鸣治疗目前仍旧是一个世界难题，相比较西方国家对耳鸣的重视程度和治疗水平，我国仍有很大差距。耳鸣治愈有两个标准，一是彻底消失，另一个是耳鸣仍然存在，但耳鸣人士已经基本忽略其存在，对生活不再产生影响，所以很多的耳鸣人士急于让耳鸣症状完全消失可能是不现实的，因为耳鸣的产生原因确实非常复杂，如果能与其和平共处，甚至“做成朋友”，也不失为一种积极的态度，事实上国外治疗耳鸣正是在这方面收到了很好的效果，耳鸣治愈率（如果按照两个标准衡量）可达80%。目前确实没有任何一种药物可以包治耳鸣，所谓的报纸宣传祖传秘方纯属无稽之谈。合理的采取联合治疗，希望耳鸣人士早日达到康复。

从技术角度奖，解决耳聋已经不是问题，已经很成熟。针对重度和极重度感音神经聋可以选择人工耳蜗（电子）移植，可以获得良好的效果，目前进口电子耳蜗费用约13-14万元，如果纳入重大疾病保险范围，患者自己负担低至3-4万元。还有目前国家每年为约2000例患儿（先天性聋哑）提供免费的人工耳蜗，需登记筛选。国产人工耳蜗也已经获得SFDA批准，成人移植效果也良好，费用约7-8万元左右。 如果是中重度聋，听阈在70db，可以选择振动声桥或骨桥，费用约10万元左右；另外还有骨锚式助听器（BAHA）,费用约5-6万，可以获得几乎正常的听力。还有其他各种植入式和半植入式助听器，均可以使患者获得良好的听力。 大多数听觉植入设备来自澳大利亚、美国和奥地利，目前国内近几年已经推出自己的产品，效果良好，价格相对低廉。 （广西壮族自治区人民医院 耳鼻咽喉科 瞿申红 博士）

瞿申红 陈世强 梁建平(广西壮族自治区人民医院 耳鼻咽喉头颈外科)【摘要】：背景：在给下咽癌患者做常规术前吞钡检查发现，少部分患者合并有食道癌常累及上段中段甚至下段。目的：探讨下咽癌合并食道癌治疗方式、价值和特征。方法：对无手术禁忌的患者实行食道下咽剥脱，上提胃代替食道下咽，行胃咽吻合术。回归性分析11例下咽癌合并食道癌患者的临床资料，分析其临床特点、手术适应症、并发症等。用生存曲线分析其预后。结果：11例中6例接受手术，其中一例由于直接上提胃不够长，松解胃小弯仍不够长后，改行胃幽门空肠吻合旷置十二指肠后再上提胃代食道下咽。5例患者拒绝手术，患者死亡在确诊后8月内全部死亡。11例合并食道癌中，上段食道癌4例，中段食道癌5例，下端食道癌2例，食道癌与下咽癌病灶之间均有正常食道黏膜隔开。6例手术患者一年、三年累积复发率50.0％和66.7％，一年、三年生存率分别是50.0％和33.3%。手术并发症有咽瘘2例、肠梗阻1例、肠瘘1例等，无住院期间死亡，平均住院日数为26天。4例无并发症患者均维持白蛋白、球蛋白在正常范围类，并应用两根胃管行减压引流，应用盐酸异戊乙奎醚肌注减少咽腔分泌物。有咽瘘的患者均有低蛋白血症，且有大量胃液引流出。结论：有手术机会的患者接受以手术治疗的为主的综合治疗可以延长患者的生存期，胃上提代食道下咽是下咽癌合并食道癌较为理想的手术方式。在术后维持患者营养改善低蛋白血症，减少吻合口处分泌物，保持水电解质平衡对预防咽瘘具有重要意义。

广西壮族自治区人民医院 耳鼻咽喉科 瞿申红 博士关于下咽癌，医学上依照人体解剖位置区分咽喉，可以把咽喉分为咽部和喉部，咽部又细分为三区 : 包括鼻咽(从鼻腔后端到悬雍垂之间，相当有名的鼻咽癌就是发生在这里)、口咽(从悬雍垂到舌根部之间，包含扁桃体和舌头后方1/3)和下咽三个部分。下咽部紧接着喉部，构成整个喉咙构造，所以喉部发生癌症，在耳鼻喉科头颈外科常见的有下咽癌及喉癌两种，虽然两种疾病的解剖位置都在喉部附近，但是两者的治疗效果却相差很多。下咽癌患者主要的症状不明显，早期发现并不容易，等到吞咽困难或颈部长瘤就医确定病灶后，临床分期都属于第3或4期。鼻咽癌以放疗为主。而下咽癌的治疗则需要技艺高超的手术医师来完成第一步最关键治疗，手术切除病灶，重建咽喉功能。人不吃东西，活不过一周，吃东西对于我们每个人看是简单又是很重要的事情，而对于下咽癌的患者，这对他们来说是他们梦寐以求的事情。破坏一件东西容易，重建起来就难。对于建筑物重建可能不是很难，如果人体切除后的重要器官，能重建，恢复患者的正常功能，日常生活不受影响，那就不是重建一栋倒塌的房子可比的。许多下咽癌患者，均有局部淋巴结转移，而且转移的淋巴结均超过3厘米，甚至有破溃，临床上均为晚期，此类肿瘤是咽喉头颈肿瘤中预后较差的一类，能活过5年的患者35%左右。许多患者及其家属，因为害怕手术风险、预后差和生活质量不好，不敢接受手术治疗。许多患者最后不能进食活活饿死。在咽喉头颈肿瘤外科中，在可控的范围内，彻底手术切除肿瘤已不是难题，难就难在如何把肿瘤切除后遗留的缺损补回来，因为缺损存在可导致患者致命的并发症，许多医师不能很有把握地修复缺损，原本可以完全切除的肿瘤因为缺乏修复经验而放弃手术。我院耳鼻咽喉科大胆使用胸大肌岛状皮瓣修复下咽巨大缺损，按照老百姓的讲法，该方法可以理解为‘拆东墙补西墙’。术后获得满意疗效，患者又能经口进食顺利吞咽，患者目前存活均已两年以上。

随着我国人口老化、颅颈外伤和脑血管疾病增多，致使有吞咽障碍和误吸症状的患者就诊于耳鼻咽喉科增加。国外许多研究表明: 中风后吞咽困难和误吸发生率约为23%—50%。顽固性误吸可导致危及生命的吸入性肺炎，患者往往需入住重症监护病房，医疗费用昂贵。造成顽固性误吸的原发病大多有如下几种：脑出血、脑梗塞、缺氧性脑病、放射性脑病后组颅神经损害，患者多就诊于神经内科和神经外科。发生了误吸导致了吸入性肺炎患者只能接受气管切开、鼻饲饮食入住重症监护病房。对于预防顽固性误吸的外科处理许多医师对此往往了解不多。 顽固性误吸常由于吞咽功能完全或部分丧失，喉的保护和发声功能永久性不可逆地丧失，导致患者进食时食物呛入下呼吸道；即使有气管切开和鼻饲饮食的患者，也不能有效预防误吸，因为口咽部的分泌物仍可流入下呼吸道。常在气管切开处咳出或被吸出的分泌物中含有食物、唾液，甚至在有胃咽反流的的患者，这些分泌物中可能含有胃酸和胃内容物。 对于严重的误吸，上述吞咽功能和喉保护功能恢复机会小，患者有吸入性肺炎病史的患者，待原发病稳定后，可选择外科手术。常用的手术方式有：喉气管分离术、声门闭合术、环咽肌切断术、气管横断上端气管转向术等。这些手段可以根治误吸，改善吞咽功能，甚至部分患者待日后误吸原因去处后，可再次手术以恢复喉功能。可彻底预防吸入性肺炎这种危及生命的并发症，又方便患者出院后家属长期护理，提高患者的生存质量。（瞿申红） 瞿申红 医学博士、副主任医师，对中耳炎、过敏性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉、喉癌、下咽癌、鼻咽癌等耳鼻咽喉疾病头颈外科疾病的诊断和治疗具有丰富的临床经验和扎实的专业理论知识，擅长鼻内镜微创手术和头颈肿瘤手术切除及修复。现有包括国家自然科学基金项目在内的科研课题四项，主要针对上呼吸道炎症和头颈肿瘤进行研究，在包括SCI收录杂志在内的核心期刊发表专业论文20多篇，参译专著1部。

瞿申红,李敏,梁建平QU Shen-hong,LI Min,LIANG Jian-ping(广西壮族自治区人民医院耳鼻咽喉头颈外科,南宁,530021)【摘要】 目的：了解变应原和激素对变应性鼻炎(AR)成人患者外周血单个核细胞Th17（T help 17)细胞及其转录因子孤独受体(Orphan nuclear receptor，RORγt)mRNA表达水平以及IL-23、IL-6和IL-17水平的影响。方法：20例AR成人患者经变应原免疫治疗（allergen immunotherapy AIT）1年，另20例类似患者经鼻吸入皮质类固醇（inhaled corticosteroid ICS）治疗4周，分别取治疗前后两组患者和另10例健康对照者外周血，用流式细胞术检测Th17细胞阳性率；用逆转录聚合酶联反应法检测RORγt mRNA表达水平；用酶联免疫吸附试验法检测培养上清液中IL-23、IL-6和IL-17水平。结果：AR患者外周血中Th17细胞阳性率、RORγt mRNA的表达均高于健康对照组 (18.970%±1.053% 和15.120%±1.090%, P<0.01；0.604±0.027和0.447±0.024, P<0.01)。AR患者中IL-6、IL-17 和IL-23水平均高于正常对照组（3.367±1.814和23.300±1.247 P<0.01; 33.045±1.682和20.961±1.999, P<0.01; 6.478±0.641和3.300±0.194, P<0.01)。AIT前后患者Th17细胞阳性率(18.985%±1.143%和16.300%±1.629%, P<0.01)和RORγt mRNA(0.603±0.027 和0.428±0.023, P<0.01)的表达明显下调，相应的细胞因子也下调(IL-6: 43.710±2.305和34.670±3.722, P<0.01; IL-17: 32.970±1.812 和23.960±3.075, P<0.01; IL-23: 6.605±0.843和5.030±0.477, P<0.01)，ICS治疗4周前后，上述三者变化不大（P>0.05）。结论：提示变应原免疫治疗影响机体全身免疫功能，可能的作用机制包括Th17细胞数下降、RORγt mRNA的表达下调和相应的细胞因子下调来影响机体免疫功能; 而局部激素对机体对Th17细胞及其转录因子RORγt mRNA的表达影响不大。【关键词】变应性鼻炎；变应原；转录因子；免疫治疗；吸入皮质类固醇Change of Th17 and RORγt in Peripheral Blood of Patients with Allergic Rhinitis after Stimulation by Allergen and Steroid in vivo[Abstract] Objective: To detect the change of RORγt expression and T help 17 (Th17) cells on peripheral blood in patients with allergic rhinitis (AR) after stimulation in vivo by specific standardized allergen and steroid. Methods: Blood samples were respectively taken from 10 healthy individuals, 20 AR patients before and after one-year allergen immunotherapy (AIT) with specific standardized allergen and other 20 similar AR patients before and after four-week nasal spray with inhaled corticosteroid (ICS). The peripheral blood monouclear cells (PBMC) of groups was subjected to analysis of the change of RORγt mRNA expression, Interleukin-23(IL-23), IL-17, IL-6 and Th17 cells respectively by real-time polymerase chain reaction, enzyme-linked immunosorbent assay and flow cytometry . Results: Patients with AR had more Th17 cells (18.970%±1.053% versus 15.120%±1.090%, P<0.01) and higher RORγt expression (0.604±0.027 versus 0.447±0.024, P<0.01) than control subjects. The level of IL-6, IL-17 and IL-23 was higher in PBMC with AR than in control subjects respectively (43.367±1.814 versus 23.300±1.247 P<0.01; 33.045±1.682 versus 20.961±1.999, P<0.01; 6.478±0.641 versus 3.300±0.194, P<0.01)In 20 AR patients before and after AIT, the difference of the RORγt expression was statistically significant (0.603±0.027 versus 0.428±0.023, P<0.01) so dose the difference of Th17cells (18.985%±1.143% versus 16.300%±1.629%, P<0.01)and these relative cytokine such as IL-6, IL-17 and IL-23 IL-6: 43.710±2.305 versus 34.670±3.722, P<0.01; IL-17: 32.970±1.812 versus 23.960±3.075, P<0.01; IL-23: 6.605±0.843 versus 5.030±0.477, P<0.01)Before and after four-week nasal spray with steroid, the change of Th17 cells, RORγt expression and relative cytokines in other 20 similar AR patients was not significant. Conclusions: The increased number of Th17 and up-regulated RORγt expression can be observed in AR patients. After stimulation by specific allergen, the number of Th17 and RORγt expression get down, develops a new view on AIT of AR that Th17 predominance at the level of transcription factor corrects Th17/Treg imbalance in this way of mediation of up-regulation of Th17-associated transcription factor. Key words： Allergic rhinitis; Allergen; Transcription factors; Immunotherapy, Inhaled Corticosteroid 应用标准化变应原免疫治疗（allergen immunotherapy AIT）和吸入皮质类固醇（inhaled corticosteroid ICS）治疗变应性鼻炎（AR）是目前较为常用的方法。尘螨是诱发AR最重要的吸入性变应原，运用小剂量的尘螨疫苗刺激机体，其产生作用的具体分子免疫学机制值得研究。本研究分别通过体内的变应原刺激的AIT和鼻腔应用ICS，观察体内变应原和激素刺激对成人外周血的新型辅助性T细胞17亚群（T help 17 Th17)细胞[1]，相关转录因子孤独受体(Orphan nuclear receptor，RORγt) mRNA表达水平以及白细胞介素23（IL-23）、IL-6和IL-17水平的变化，以探讨标准化疫苗和激素对AR患者Th17细胞功能的影响，从而为探求AR的发生机制和变应原和激素治疗AR提供新的理论依据。材料与方法一、研究对象及标本采集 经Unicap system检测变应原为螨的AR患者，确诊的螨过敏的AR患者40例，随机分为两组，一组20例接受标准化变应原疫苗（NHD Allergopharma Germany）特异性免疫治疗1年以上；另一组20例接受ICS布地奈德鼻喷剂4周。上述患者的诊断和治疗均依据ARIR标准[2]。10例健康成人为正常对照组，无特应性疾病家族史及个人史，无其他疾病史，采血前4周无明显感染史以及免疫调节剂用药史。根据知情同意原则，治疗前后分别无菌操作采集外周静脉血(20ml)，4h内分离成人外周血单个核细胞（PBMC）；标本按40例AR患者治疗前的自身对照组（A组）、激素治疗后组（A1组）、AIT治疗后组（A2组）和正常对照组标记（B组）。二、细胞分离及培养 采用密度梯度离心法按常规分离单个核细胞，最后用RPMI1640培养液调至细胞为1×106/ml。各组均加入刺激植物凝血素（phytohe maglutinin PHA）活化，每组均轻摇混匀，于37℃，5%CO2温箱中培养48h，24h(提取RNA)，每天轻轻摇动一次。三、流式染色及流式检测 染色：染色由表面标志染色和细胞内IL-17染色两部分组成。主要步骤为：将100μL全血加入流式染色管，然后加入荧光标记抗体CD4室温避光孵育30min；用红细胞裂解液裂解红细胞后用A液(10g/L多聚甲醛)处理10min，再用B液(10g/L皂苷)处理10min; 加IL-17抗体避光染色30min，洗去多余抗体后上机获取细胞。PBMC的染色在96孔板上进行， 在CD4染色后直接进行细胞内染色，随后的步骤与全血中对应步骤相似。 T细胞的测定分别采集各组外周静脉血2ml，肝素抗凝；取肝素抗凝的全血100μl，加入CD4-PE和IL-17-FITC(eBioscience，San Diego，CA)单克隆抗体2ml，IgG1-PE和IgG1-FITC作为同型对照，室温闭光反应30min；加2ml溶血剂在室温下溶解红细胞约10min: PBS洗涤，离心5min (1500r／min)，弃上清，每份标本加入0.1％多聚甲醛500μl后用流式细胞仪检测。流式细胞仪为Beck man—Coulter XL 100 (Coulter公司产品)。四、RT-PCR检测RORγt mRNA水平表达 用Trizol reagent试剂（Gibco Life Technologies CA USA）从PBMC中抽提RNA。获得的样品用260nm吸收波率量化。RNA的完整性用1.2％琼脂糖凝胶电泳检测。依据制造厂商规定的反应条件，在RT-PCR系统中合成和扩增cDNA。PCR反应条件被优化后，总量为50μl 2u的Taq DNA聚合酶，200μmol/l dNTPs，0.5μmol/l5’和3’引物。反应在9700型基因扩增PCR系统进行。PCR过程包括94度变性1分钟，55度退火1分钟，72度延长1分15秒。PCR引物如下：引物由上海生工公司合成，参照物β-actin: 上游引物为: 5-gct cac cat gga tga tga tatc-3 下游引物：5-gcc aga ttt tct cca tgt cgtc-3可扩增长度为580bp；转录因子RORγt上游引物为: 5￠-ctacc cgaggcctct gcttgtccc-3￠ 下游引物为: 5￠-cattc ccagtttctg cagtgcccca-3￠，扩增长度为340bp。PCR的检测是以RNA作为底物。用2%琼脂糖凝胶电泳分析PCR产物，用计算机凝胶成像图像系统分析条带平均灰度值，以同时扩增的β-actin为内参照，分别用RORγt/β-actin的比值表示RORγt相对含量，经纯化测序RORγt cDNA与GenBank(RORγt: BC0148041)基因序列比较。五、外周血IL-23、IL-6和IL-17测定 人IL-6、IL-17 ELISA试剂盒购自Biosource公司，人IL-23 ELISA试剂盒购自Bender MedSystems公司。实验中设置空白对照和阴性对照以保证检测结果的可靠性，培养4d的细胞，收集上清液，调节细胞密度到3 ×109/L。刺激孔加入PHA，每个样品于96孔培养板上置3个复孔。200μL /孔，37℃、50 mL /L CO2 培养48 h后，收集培养上清液，检测细胞因子浓度，按照EL ISA试剂盒说明书操作，酶联检测仪检测结果。采用美国BioRad-550型酶标仪以450nm波长读取吸光度（A值）。六、 统计方法 实验数据以均数±标准差( ±s)表示，用SPSS15.0统计软件进行分析，组间比较用t检验，以P<0.05表示具有统计学意义．结 果一、变应原疫苗和局部鼻用吸入激素对PBMC Th17细胞阳性率的影响 在AR患者和正常健康人PBMC中均可在检测到一定阳性比率的CD4+IL-17+细胞，即Th17细胞（如图1所示）。PBMC中Th17细胞阳性率：AR患者显著高于健康对照组（A组B组比较，t = -10.056，P＝0.000）；AR患者PBMC中激素治疗（A1组）前后Th17阳性率变化不大，差异无统计学意义（t =0.298，P＝0.767）；AR患者PBMC中AIT（A2）组前后Th17阳性率明显降低，差异有统计学意义（t =6.035，P＝0.000）；如表1所示。注：图中A1为ICS治疗后；A2为AIT治疗后图1.用FCM各组中均可在检测到一定阳性比率的CD4+IL-17+ 细胞二、变应原疫苗和局部鼻用吸入激素对PBMC转录因子RORγt mRNA表达的影响 在AR患者和正常健康人PBMC中均可在mRNA水平检测到RORγt表达，扩增出的RORγt和β-actin的cDNA大小分别为580bp和340bp，如图2所示。 PBMC中RORγt mRNA表达：AR患者显著高于健康对照组（A组B组比较，t = -17.986，P<0.01）；AR患者PBMC中AIT（A2组）前后RORγt mRNA表达明显降低，差异有统计学意义（t =22.015，P<0.01）；AR患者PBMC中激素治疗（A1组）前后RORγt mRNA表达变化不大，差异无统计学意义（t =0.240，P>0.05）；如表1所示。注 :M: 标记物; 1:A组；2:B组；3: A1组(治疗后)；4:A2组(治疗后)图2. RT-PCR检测正常人外周血和AR患者外周血RORγt mRNA的表达三、变应原疫苗和鼻用吸入激素对PBMC中Th17细胞相关细胞因子水平的影响 AR患者Th17细胞相关细胞因子（IL-6、IL-17和IL-23）水平明显高于健康人群，如表1所示，A组B组比较，差异有统计学意义（- 41.149，-17.618，-26.824 P均<0.01）；AR患者PBMC中激素治疗（A1组）前后Th17细胞相关因子（IL-6、IL-17、IL-23）水平变化不大，差异无统计学意义（t值分别为-1.136，0.283，-1.670， P均>0.05）；AR患者PBMC中AIT前后Th17细胞相关因子（IL-6、IL-17、IL-23）水平变化明显，如表1所示，差异有统计学意义（t值分别为9.235,11.289，7.267；P均<0.01）。如表1所示。表1. 各组中Th17细胞率(%)、RORγt表达及其相关细胞因子表达（ ±s）组别例数Th17(％)RORγt表达IL-6(μg/L)IL-17(μg/L)IL-23(μg/L)A组B组A1组前后A2组前后40102020202018.970±1.05315.120±1.09018.955±0.98518.860±1.03118.985±1.14216.300±1.6290.604±0.0270.447±0.0240.605±0.0270.603±0.0250.603±0.0270.429±0.02343.367±1.81423.300±1.24743.025±1.09343.615±2.04943.710±2.30534.670±3.72233.045±1.68220.961±1.99933.120±1.58632.960±1.96432.970±1.81223.960±3.0756.478±0.6413.300±0.1946.351±0.3106.536±0.3866.605±0.8445.030±0.477讨 论 新近发现的Th17（T helper 17 cells）也叫IL17（Interleukin 17）分泌细胞或CD4＋IL-17＋细胞，它们被认为是T辅助细胞的一个独立的亚群， 是产生IL-17的一类CD4＋T细胞，Th17分化途径不同于Th1和Th2细胞，由幼稚T细胞分化而来，它不依赖于与Th1和Th2分化相关的关键信号转导因子STAT1、T-bet、STAT4和STAT6[1, 3]。由于Th17细胞的引入，使得人们对感染和自身免疫性疾病和免疫反应发生的分子机制理解开辟了一全新的视角[4]。在功能上和发育途径等方面，Th17细胞与Treg细胞互为相反，与诱导或调节组织炎症有关，这类似于Th1和Th2亚群这对免疫平衡杠杆，它们介导对抗感染机制的免疫。因此，后Th1/Th2平衡时代是Th17/Treg[5]。在一个健康的免疫系统，抑制炎症的Treg细胞和诱导炎症的Th17细胞共同维护健康平衡。 变应原疫苗被广泛应用于治疗AR和哮喘。CD4+CD25+Treg细胞在过敏性疾病如哮喘和过敏性鼻炎发生发展中起重要作用[6, 7]， 在培育的Treg细胞早期使用激素可抑制来源于过敏体质和非过敏体质供体的CD4+CD25+ Treg细胞的增殖。在体内，激素也可影响CD4+CD25+ Treg细胞的发展[8]。在气道变态反应性炎症的发生发展过程中，Th17细胞的作用如何呢，是否与Treg细胞变化相反呢。在本研究中，受到螨变应原刺激后，经活化的AR患者外周血的Th17细胞数目、转录因子RORγt和相关细胞因子均下调；而以前的研究表明，Treg细胞及其特异性转录因子和细胞因子在AR患者中的表达下调，接受治疗后，CD4+CD25+T 细胞及其转录因子和相关细胞因子IL-10和TGF-β均上调[9, 10, 11]。这说明，Th17细胞与CD4+CD25+调节性T细胞功能互为相反的新型细胞亚群平衡对在AR的发生发展过程中也是成立的。两者的互为平衡的制约机制可能是气道变态反应性炎症发生发展的新的理论基础。经变应原疫苗刺激后，不仅可以诱导Th17细胞数目的下降，而且可以使其功能受到抑制，主要表现为相关细胞因子水平的下降，而这种下降可能是由于其特异性转录因子的同时下调所介导的。所以，这些可以理解为变应原疫苗治疗过敏性疾病的新的作用机理。 激素在过敏性炎症治疗中并不能达到长期抑制作用。与短期疗效明显的吸入性糖皮质激素相比，变应原免疫治疗疗效持续时间长。在本研究中，免疫治疗可使患AR患者的Th17细胞数目和相关转录因子和细胞因子表达下调。而经鼻应用ICS，在患者症状明显缓解时，Th17细胞及其相关转录因子和细胞因子的变化并不明显，这说明吸入性糖皮质激素对全身的免疫系统影响有限。虽然激素能抑制免疫活性细胞合成细胞因子；激素抑制鼻腔黏膜炎症主要是改变炎症细胞和结构细胞（鼻黏膜上皮细胞）的基因转录，但是，ICS只是对鼻腔黏膜免疫状态产生影响，对全身免疫影响不大。在本研究中，应用ICS治疗AR四周，外周血中，Th17细胞和相关转录因子没有明显变化，不能完全说明ICS影响不到Th17细胞和相关转录因子，有可能ICS对鼻腔黏膜的Th17细胞和相关转录因子和细胞因子产生影响而发挥其局部免疫调节作用，这需进一步研究的工作。 小剂量的螨变应原可诱发机体产生对变应原的免疫耐受，这种耐受可能包括下调RORγt mRNA的表达而下调Th17细胞的功能，从而使得相关细胞因子产生减少。而局部激素治疗对全身免疫耐受产生影响较微弱，而只是通过激素受体的作用在局部粘膜产生反应，使得变应性炎症状态得以改观，所以这种状态持续时间不如全身免疫耐受形成那么持久，这也许可解释AIT的疗效时间维持较局部激素更长。RORγt是控制Th17细胞分化的转录因子; RORγt诱导编码IL-17细胞因子基因的表达; 当小鼠缺乏RORγt后，自身免疫性疾病发生率下降，Th17细胞数量也相应减少[12, 13]。在本研究中，可以看到AR患者RORγt明显上调，而接受特异性变应原刺激后RORγt显著下调，说明AR的发生有RORγt参与，AIT产生的免疫耐受包括了RORγt变化。 在抗原致敏过程中，IL-17是发展为过敏性哮喘所必须的；经抗原刺激后，IL-17表达显著增加，外源的IL-17可降低嗜酸性细胞的募集和气道高反应性。尽管IL-17在变应性哮喘的致敏过程中起主要作用，在致敏的小鼠仍表现出IL-17通过抑制树突状细胞和细胞因子合成，减弱了变应性反应[14]。AR与哮喘同为呼吸道变态反应性炎症，如果AR得不到较好的控制，变态反应性炎症很容易累及到下呼吸道，发展为哮喘。IL-17是参与中性白细胞的增殖、成熟和趋化的新细胞因子家族中的一，它具有多种活性包括诱导炎症细胞因子TNF、IL-1、IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白-1的产生等。许多研究提示IL-17参与哮喘的发病，而且可能更与重症哮喘相关[15--18]。但在AR的患者，IL-17水平及其产生细胞Th17细胞和相关转录因子的变化，尚未见文献报道。我们的结果表明，AR患者IL-17水平较正常人显著升高，说明IL-17与AR的发生有关系。 本研究显示AR患者外周血的Th17细胞数目、转录因子RORγt和相关细胞因子的增高表明，它们参予AR的发生，或者是AR形成后的分子水平的表现形式之一。所以通过这些变化，可以了解和评价AR的情况。参 考 文 献[1]Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producing CD4 + effector T cells develop via a liesge distinct from the T helper type 1 and lineages. Nat Immunol, 2005, 6: 1123 -1132.[2]中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会 中华医学会耳鼻咽喉科分会 变应性鼻炎的诊治原则和推荐方案(2004年,兰州) 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2005,40:563-564[3]Harrington LE, Mangan PR, Weaver CT, LE et al Expanding the effector CD4 T-cell repertoire: the Th17 lineage. Current Opinion in Immunology. 2006, 18: 349-356.[4]Oboki K, Ohno T, Saito H, et al. Th17 and allergy. Allergol Int. 2008, 57:121-134.[5]Homey B. After Th1/Th2 now comes Treg/Th17: significance of T helper cells in immune response organization. Hautarzt. 2006, 57:730-732.[6]Xystrakis E, Boswell SE, Hawrylowicz CM. et al. T regulatory cells and the control of allergic disease.Expert Opin Biol Ther. 2006, 6:121-133.[7]Van Oosterhout AJ, Bloksma N. et al Regulatory T-lymphocytes in asthma.Eur Respir J. 2005, 26:918-932.[8]Douglas S. Robinson, Mark Larché, Stephen R. Durham, et al. Tregs and allergic disease.J Clin Invest. 2004, 114: 1389–1397.[9]Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Nouri-Aria KT.Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+ CD25+ cells in the nasal mucosa.J Allergy Clin Immunol. 2008, 121:1467- 1472.[10]Malmhll C, Bossios A, Pullerits T, Ltvall J.Effects of pollen and nasal glucocorticoid on FOXP3+, GATA-3+ and T-bet+ cells in allergic rhinitis. Allergy. 2007, 62:1007-1013.[11]Wu CC, Liao EC, Lee MF, et al. Augmentation of regulatory T cells in allergic individuals by recombinant Der f 2 peptide with fungal immunomodulatory peptide fve. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009,102:216-222.[12]Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR. The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell. 2006,126:1121-1133.[13]Ivanov II, Zhou L, Littman DR. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation Semin Immunol. 2007,19:409-417.[14]Chen Z, Laurence A, Kanno Y, et al Selective regulatory function of Socs3 in the formation of IL-17-secreting T cells. Proceedings of the National Academy of Sciences (USA). 2006, 103: 8137-8142.[15]Wong CK, Ho CY, Ko FW, et al. Proinflammatory cytokines (IL-17, IL-6, IL-18 and IL-12) and Th cytokines (IFN-gamma, IL-4, IL-10 and IL-13) in patients with allergic asthma. Clin Exp Immunol, 2001, 125:177-183.[16]Chakir J, Shannon J, Molet S, et al. Airway remodeling-associated mediators in moderate to severe asthma: effect of steroids on TGF-beta, IL-11, IL-17, and type I and type III collagen expression. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111:1293-1298.[17]Oda N, Canelos PB, Essayan DM, et al. Interleukin-17F induces pulmonary neutrophilia and amp lifies antigen-induced allergic response1 Am J Resp ir Crit CareMed, 2005, 171: 12-18.[18]Barczyk A, Pierzchala W, Sozanska E1 Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine1 Resp ir Med, 2003, 97: 726-733. 【已经正式发表于 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2009,4(12):996-1000.】

耳鸣是人们的一种主观感觉，特指在没有外界声源或电刺激存在时出现的声音感觉，因此耳鸣自身存在着与认知功能相关联的基本条件。很多耳鸣患者会因为难以自我解决的苦恼而四处求医。根据在不同国家的大样本研究报道，成人耳鸣自我报告率为4-15%，耳鸣患者常常带着问题来，而医生们有时也会因心存疑惑面对问题而感到茫然，如同手捧“小刺猬”样的棘手。面对发病情况如此之高、医生感觉如此棘手的耳鸣，必须要耐心对待、冷静分析，如果每一位医生都能够依循鉴别诊断的思路，慎言放弃和忍耐耳鸣、尽可能地寻找原因或者诱因，就会获得良好的临床效果。 一、探究耳鸣原因和发生机制是临床技术发展源动力 有些患者以牺牲听力为代价希望消除耳鸣的想法说明耳鸣可能比耳聋更烦恼和痛苦。在这样的前提下，医生应该反问自己能不能解决病人的三个问题：为什么会耳鸣？耳鸣的产生机制？耳鸣与耳聋是什么关系？ 首先，由于耳鸣的产生原因和发生机制目前还不十分清楚，回答一定要谨慎；但也恰好因为这些问题，所以成为了不能放弃的研究方向和目标。医者有责任为患者所担心的问题提供相对科学而合理的解释、需要锲而不舍地从更科学的角度去探讨出现耳鸣的原因。为此要深入研究，去探究耳鸣病因和发生机制是必须要关注的核心环节，要负责任地回答患者所关心的问题。本专辑文章对“听觉重要中枢核团——下丘内的多巴胺水平”进行了较为详细的研究，发现大鼠下丘内多巴胺水平的显著性降低可能与水杨酸钠诱导的耳鸣产生有关，这些活体数据为多巴胺这一调节人们精神活动的重要递质参与耳鸣的发生，提供了直接的实验证据；同时对耳鸣患者迷走神经和耳鸣失代偿的研究也给研究者带来了新思路。 此外，同样重要的问题是如何对耳鸣进行临床评估和治疗。从耳鸣程度来讲是没有明确量化的物理数值来描述耳鸣强弱的，因为耳鸣响度是个心理物理学的定义，其中既有物理学“量”的概念、也包括心理学“响”的内涵。曾有文献报导在一些有情绪障碍的耳鸣患者中，耳鸣与负性情绪的发生发展存在互相关联、互相影响、互为因果的关系。所以，单纯以物理概念去评价耳鸣的程度和危害是不科学的，在评价耳鸣程度时需要用科学的方法、跨学科的理念来分析。而且一部分耳鸣患者还会受到睡眠的困扰，进而影响生活质量，因此用耳鸣量表进行多维度的耳鸣评估很重要。从某种意义上讲，评价耳鸣的受影响程度与耳鸣的治疗效果之间有一定的关系，由于以牺牲听力为代价去治愈耳鸣是不现实的也是不可能的，因此对耳鸣治疗效果的判定应基于解决耳鸣对患者的烦扰与影响的原则。为了解不同年龄和不同听力损伤程度患者的耳鸣掩蔽后心理声学特点，本专辑专文分析了掩蔽后曲线类型、耳鸣后效抑制时间和抑制百分比的关系，发现其特点不同因而提示对耳鸣患者治疗方式的选择具有指导意义。 二、关注耳鸣现实问题和转变观念是临床工作的发展趋势 耳鸣的发生率非常高，如果以耳鸣自我报告率4-15%的平均值10%来计算，我国成人耳鸣群体是一个庞大的数字；虽然对需要临床干预的患者只占耳鸣人群中不足五分之一的数量，但由于人口基数较大，研究者工作仍然十分艰巨。因此关于人口学和慢性疾病的几件事需要关注：1）与年龄相关的因素。似乎年龄越大，耳鸣的发生率相对越高，但研究发现40-60岁年龄段耳鸣发生率很高。这或许与这个年龄的群体工作强度高有关、也或许与不注意生活方式有关、也可能与就医行为有关等等。这个数据带给大家的思考是，要关注中青年人身上的压力和慢性疾病问题。2）与性别相关的问题。在很多的研究报告中能看到，耳鸣患者女性多于男性，然而在2015耳鸣临床工作指南中说明，在挪威的一项大型调查中发现男性耳鸣为21.3％高于女性16.2％，男性是耳鸣风险因素之一。在本刊专辑中收录的研究论文提及，男性耳鸣患者高于女性的数据说明，日常对耳鸣群体的性别感觉和科学统计之间是有差异的，对此需要继续深入的研究和探讨。3）关于慢性疾病问题。慢性疾病对血管和微循环的影响所引发的耳鸣是不能忽视的，本课题组和国外学者都曾经对糖尿病患者的耳鸣和听功能变化进行了多年的研究，发现很多患者存在耳鸣和听力问题。 因此，在制定耳鸣的治疗计划中，一定要关注耳鸣的原因也要注意耳鸣的诱因和其他相关问题。从教科书上讲，耳鸣原因很多，但无论是局部因素还是全身因素、血管因素或是非血管因素、主观性或是客观性耳鸣、急性耳鸣或慢性耳鸣、恼人的耳鸣和不恼人的耳鸣等等，都是为了有针对性的、有目的分类，使耳鸣的治疗有效果，达到解决患者苦恼、获得比较满意的临床疗效目标，这或许就是对待耳鸣治疗的态度。 三、以疗效为导向积极寻找治疗耳鸣的良策 由于耳主司听觉和位置觉，所以耳聋、耳鸣、眩晕这三大症状是相互关联、互为重点的，是医生们绕不开的问题。其中如何解决棘手的“耳鸣”是目前必须面对的挑战，唯一的解决途径就是加强学习、深入研究、注重实践的工作作风，以及螺旋式提升诊疗水平的观念。因为耳鸣首先是一种症状，透过它的背后隐藏着很多疾病，要以侦探的思维方式探究可能导致耳鸣的原因，但无论是局部疾病、还是全身疾病包括其他认知问题所引起的耳鸣，在治疗学上归结起来都是要解决临床问题，减少耳鸣对患者生活质量的影响。 谈到耳鸣的治疗，在此想借用英文单词management来注释对耳鸣治疗方案的理解。从英文词典上查到management有很多解释，但是如果用一个比较限定的词汇去理解与耳鸣的关系，就是指运用治疗和管理的手段达到解决耳鸣本身和其所带来的一系列困扰，希望通过有效的决策达成减少耳鸣对患者影响的既定目标。因此，医师的临床诊断思路和治疗方案同样重要，设计一个有目的、有计划、完整的耳鸣控制策略就可以达到医患双方所预期的目标。然而，在科学上没有重大发明之前，还需要回顾目前在临床上常用的治疗方法，包括化学药品、中医中药、针灸按摩等等，还有逐渐被认可的掩蔽治疗、声治疗、认知治疗、生物反馈治疗等等。不管是哪一种治疗方法，都有一定的局限性，一定要本着有针对性、科学性地用好每项技术，提倡在积极寻找病因治疗的同时，要关注非病因元素掺杂其中的问题，提出综合治疗的方案，更要体现个体化的针对性策略。 2014年美国耳鸣临床工作指南中明确指出，对于不同的耳鸣治疗要分层次，对有些医疗行为不建议推荐，但对有些具体措施就要强烈推荐。其中特别提到要关注老年人的耳鸣、要关注耳鸣患者的心理情绪问题、要有认知层面的治疗等等。近年，认知科学和神经科学的专家一直和耳鼻喉科专业的同道一起，潜心研究与耳鸣相关的神经通路上的科学问题，其目的就是基于搞清耳鸣本质所进行的一系列基础研究，可以预期的是随着对耳鸣研究的逐渐深入和对未知脑科学领域的持续探究，耳鸣的对因治疗一定会取得成效。 四、做好耳鸣问题的科学普及和正确引导 有心人一定注意到了一些关于耳鸣的网络信息，例如“鸣久必聋”、“耳鸣与肾虚有关”等等，实践告诉医者：要引导耳鸣患者向着一个积极而良性的方向发展，避免由于一些错误的解释而导致患者进入耳鸣的恶性循环当中是摆在医者面前的重大课题。这种不恰当的咨询和言论可以来自于各种宣传媒介、可以来自于患者的家庭，还可能来自于朋友和一部分医生。医者要提出这样的观点：不恰当的咨询对病人是有害的，不当的检查项目和治疗也是不能草率安排的。因此，对待耳鸣患者更需要多一点耐心倾听和冷静的思考，针对每个耳鸣患者的不同原因和困惑而设计出有针对性的治疗方案，嘱咐患者对耳鸣既不要置之不理也不要过分关注。例如，梅尼埃病早期，耳鸣常作为疾病发生的信号出现，一定要仔细甄别、积极治疗，不能任其发展；反过来如果耳鸣是由于睡眠障碍引起的，就可以引导患者转移注意力，主要以改善睡眠的治疗方案为主，否则就变成“越想越响”的耳鸣等等，在此不一一列举。 由于耳鸣的发病率高、主观性强，临床表现多样使得诊断和治疗棘手，这是一个难题，但不是一个解不开的难题。强调耳鸣的治疗一定要把病因治疗放在首位，要鉴别潜在的可治疗的疾病；如果没找到病因或者针对病因治疗不可能时，就要寻找困扰患者的诱因和认知情绪等方面的问题，要做到科学咨询和有效治疗并重，并据此提供一份科学的整体治疗方案。 五、 结语 虽然本文是在讲治疗，但字里行间是聚焦于耳鸣的鉴别诊断，只有诊断清楚、评估恰当，才可能制定个体化的整体治疗方案，做到有效治疗。因此，在专业技术上要做到精，在相关学科知识面的掌握上要做到广，相辅相成的融合才是耳鸣治疗的未来发展方向。

声音治疗顾名思义就是使用声音来进行治疗，但是其中的方法却很重要，绝对不是单纯的找一个声音每天听就行了。如果这样你可能得到的只是声音掩蔽治疗的效果，而不是声音治疗本身的精华所在。 首先要明白这里所说的声音治疗远远超过了声音掩蔽本身，其包含着更多的内容:部分掩蔽作用；训练大脑控制对耳鸣的注意；舒缓大脑的紧张的情绪状态；让你知道耳鸣的机制以及它对你的无害性；这是一个需要你付出精力和时间去学习的过程。 具体方法： 第一，你应该通过医生的咨询充分了解了你的耳鸣对你没有伤害。 第二，你应该通过适当的方法解决睡眠问题、听力下降问题和自己寻找你对耳鸣产生焦虑恐慌的原因。 第三，选取一段适合你的音乐，这在耳鸣之光网站www.tinnitus-light.org上有各种自然界的声音和禅音，也可以借助目前许多的耳鸣治疗APP的音乐，总之，原则是这些音乐不会让你产生情绪变化或与你的不好的经历产生联系，其应该是无明确涵义，舒缓的背景音乐一般。 第四，听音乐时，应该在一个相对安静的地方，最好不要用耳机，用合适外放音乐比较好，也可以用头戴式耳机，最好不要做其他的事情，全神贯注的进行治疗。 第五，听音乐的音量以与耳鸣的响度差不多，就是说你仔细听可以听到耳鸣，这样的音量可以让大脑同时感受到耳鸣和音乐。 第六，具体怎么听呢？就是让大脑努力去听音乐，做到不去注意耳鸣，成功的状态是当耳鸣和音乐同时存在时，你只听到了音乐的声音，处于无耳鸣状态。训练一段时间后，可以试着去注意耳鸣一会，然后再次努力控制大脑只听音乐，这期间，都是注意耳鸣的次数很少，持续时间不要很长，这样反复的目的是训练大脑转移注意力的能力，使你最终可以获得在任何时候将注意力从耳鸣转移到其他事情上去的能力，同时让大脑适应将耳鸣作为背景音，这样可以利用大脑对不注意的声音进行主动抑制甚至忽视的能力。最终实现对耳鸣的漠视甚至消失。 第七，音乐治疗的时间？这相当于学习过程，因此要在大脑最适合学习的时间和时长中进行，一般一天3次（睡前一次最重要），每次持续30分钟，一般需要1个月到3个月，视每个人的学习能力而定。

耳鸣是一种常见的临床症状，是指在周围环境无声刺激或电刺激情况下耳内或颅内出现声音的主观感觉。耳鸣已成为耳科三大难题（耳聋、耳鸣、眩晕）之首。 关于耳鸣： 据保守估计，我国约有1.3亿人患有耳鸣，6500万耳鸣患者经常寻医问药；2600万患者受耳鸣的严重干扰，生活质量严重下降；650万患者因耳鸣而不能进行正常生活；3.9亿老年人患有耳鸣。随着饮食结构的变化等因素引起心血管系统疾病的增加、人口老龄化以及工业、环境噪声污染的逐步加剧等，耳鸣的发病率明显增加，而且有年轻化的趋势，严重影响人们的生活质量。 临床上大多数耳鸣难以明确病因，此外，激发和影响因素极多，尤其是与患者的心理状态有密切关联，故对其诊断难以进行准确地评估。尽管如此 ，临床仍然可从耳鸣性质、病因、病变部位、定量等4个方面进行诊断。 在此，将为您介绍临床上对耳鸣患者的必选检测项目与次选检测项目。 必选检测项目 1. 纯音测听 耳鸣常常是听力损失的前兆或结果，纯音测听结果可以提示许多有意义的耳鸣诊断和鉴别依据。传导性听力损失患者的耳鸣往往与原发疾病密切相关，如分泌性中耳炎、耳硬化症、大前庭水管综合症等；对于感音神经性听力损失患者，一般认为，听力异常的频率与耳鸣频率有高度一致性。 2. 声导抗测试 可帮助诊断有无中耳病变和判断听骨链活动情况，有助于鉴别引起耳鸣的原发疾病，如分泌性中耳炎、听骨链中断、耳硬化症等。 3. 耳鸣心理声学评估 包括音高（频率）匹配、响度匹配、最小掩蔽级、残余抑制，可对耳鸣进行定量评估。尤其是耳鸣频率匹配有助于鉴别耳鸣部位，低频耳鸣主要见于中耳、内耳疾病以及颈椎病。 4. 助听器试验 听力下降患者需增加助听器试验，观察听力获得补偿后言语识别情况及耳鸣改善情况。 5. 听性脑干反应(ABR)和耳声发射(OAE)测试 单侧耳鸣患者需增加ABR测试以排除蜗后病变，同时增加OAE测试以尽早发现及鉴别耳蜗的早期病变。 6. 内耳道 CT 或桥小脑角 MRI 检测 可疑占位病变时（或ABR所获结果有异常时）需增加内耳道 CT 或桥小脑角 MRI 检测。 7. 响度不适阈检测 若怀疑患者伴有听觉过敏也应该做，但应提前告知患者做该项检查的注意事项。 次选检测项目 1. 言语识别检测 2. 对侧抑制试验 3. P300 4. 血管成像检测 可疑桥小脑角区微血管压迫症时可选血管成像检测。 5. PET/CT、 fMRI 探讨耳鸣产生机制可选PET/CT、 fMRI（客观检测耳鸣方法）。