胆管癌是一类起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤,根据其解剖部位可分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌病因复杂、起病隐匿、症状不典型,大多数患者确诊时往往已处于局部晚期或发生远处转移。因此胆管癌治疗相对困难,临床预后差。超过80%的患者在确诊后1年内死亡,5年生存率仅约5%左右。手术是唯一可以根治胆管癌的治疗手段,但要考虑肿瘤是否侵犯周围血管和淋巴结。事实上仅有约10%的患者归属于早期肿瘤而能够接受根治性手术切除。对于不能手术的局部晚期或伴有远处转移的胆管癌,维持性化疗是其主要的治疗方式。胆管癌传统的化疗方案是GP方案,即“吉西他滨+顺铂”的联合用药方案。因为顺铂有肾毒性方面的担忧,可以将顺铂更换为奥沙利铂,称之为GEMOX方案,疗效相似。随着免疫药物来到肝胆肿瘤的临床治疗,免疫治疗已被证实可以明确延长胆管癌病人的总体生存期。TOPAZ-1研究结果证实了在吉西他滨+顺铂联合化疗的基础上,增加PD-L1抗体(度伐利尤单抗,商品名英飞凡)治疗,可以进一步增加疗效。因此目前普遍的一线治疗选择应该是“GP方案+度伐利尤单抗”联合治疗。另外,在上述的方案的基础上联合使用小分子靶向药物仑伐替尼,被证实可以更好的控制肿瘤,但尚需要一个大型的随机对照研究来证实这个方案的对患者总体生存率的疗效以及安全性。对于体力情况足够好的患者,也可以尝试“GP化疗+仑伐替尼+PD-1抗体免疫治疗”这样高强度的治疗方案。如果一线治疗效果不好,可以考虑做基因检测或者分别检测几个有意义的靶点,对于胆道肿瘤而言,目前有意义的靶点分别是:•微卫星不稳定/错配修复基因缺陷,可以单独使用PD-1/PD-L1抗体;•FGFR2融合或重排,可以使用培米替尼(pemigatinib)。试验结果显示,在携带FGFR2基因融合或重排的患者中,pemigatinib的单药治疗使患者达到35.5%的客观缓解率(ORR),中位持续缓解时间(DOR)达到7.5个月,中位总生存期(OS)为21.1个月(数据截止时,OS尚不成熟,14.8~未达到)。•HER2扩增或者高表达:胆囊癌和肝外胆管癌的HER-2阳性比例可以达到10-20%,因此HER2是这些肿瘤治疗的重要靶点。近年来相继有多项研究证明在吉西他滨和含铂化疗中加入抗HER2单抗或是可行的。2023年11月JCO在线发表的TAB试验研究结果显示,晚期胆管癌病人接受GP方案化疗联合HER2单抗曲妥珠治疗,中位OS为9.96个月(95%CI:9.25-10.66),6个月OS率和12个月OS率分别为81.1%(95%CI:72.9-90.3)和39.1%(95%CI:27.3-0.9)。与HER2阳性胆道癌治疗的历史数据相比,GP联合曲妥珠单抗改善了PFS的主要终点,在这部分患者中展现出良好的抗肿瘤活性。•IDH1突变,可以使用Tibsovo(艾伏尼布,ivosidenib片剂)。最新试验结果显示,与安慰剂组相比,Tibsovo治疗组达到无进展生存期(PFS)的主要终点,将患者疾病进展或死亡风险降低63%。此外,Tibsovo也改善了患者的总生存期(OS)。Tibsovo治疗组中位OS为10.3个月,安慰剂组中位OS为7.5个月。
对于不能手术治疗的肝癌或者胆管癌(包括肝内胆管癌、胆囊癌、肝外胆管癌)病人,免疫治疗已然成为这些病人药物治疗的主要策略。有越来越多的肝癌或胆道肿瘤病人正在接受PD-1/PD-L1抗体治疗。目前多种PD-1/PD-L1抗体已经获批了肝细胞癌的适应证,还有一些PD-1/PD-L1药物在胆管癌的大型临床研究中显示出了良好的治疗作用。PD-1抗体可以为肿瘤病人带来独特的治疗作用,但是它的副作用也不能小觑。在一个正常的免疫环境种,我们的T淋巴细胞可以识别异常的细胞,包括肿瘤细胞,从而实现对肿瘤细胞的打击,而对正常的细胞保持惰性状态。但是在肿瘤的病人的免疫环境中,这种T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别机制被破坏,T淋巴细胞对肿瘤细胞实施打击的作用位点被屏蔽。PD-1/PD-L1抗体的治疗机理在于预先封闭肿瘤细胞或者T细胞可能被屏蔽的位点,重新激活T淋巴细胞识别和打击肿瘤细胞的活性。对于极少数的病人来说,PD-1/PD-L1抗体的应用可能过度的激发了T淋巴细胞的活性,从而使T淋巴细胞不能识别正常细胞,不能保持对正常细胞的惰性,而错误的发动了对正常细胞的打击,从而带来副作用。尽管这样的副作用的发生率很低,但是一旦发生,由于PD-1/PD-L1效用的长效性和拖尾效应,可能带来难以治疗的副作用。因此,在治疗过程中,医生和病人都不能掉以轻心。※肝功能损伤。由于PD-1/PD-L1的免疫靶点的屏蔽作用,T淋巴细胞错误的对正常的肝细胞实施了打击,造成了免疫性的肝炎。免疫性肝功能损伤初起时往往没有明显的症状,主要表现为肝功能化验时肝脏转氨酶的升高。肝功能损伤也可以进展到很严重的地步,出现了黄疸、腹水等严重症状。所以每次在治疗前,我们都要求病人化验肝功能,确定了肝功能没有问题,才能继续用药。※甲状腺功能亢进或者减低。免疫治疗带来的甲状腺功能异常同样是由于T细胞对甲状腺细胞的错误打击导致的。在疾病初期,甲状腺被免疫细胞破坏,甲状腺素释放到血液里,可以引起甲状腺功能亢进的表现。大部分病人在这个时期没什么特殊症状。甲状腺被破坏到一定程度,病人就会表现出甲状腺功能减低,可能会出现乏力、厌食等表现,这时候需要检测血甲状腺素,如果甲状腺素水平明显降低,需要补充优甲乐。※心肌炎。这个副作用的发生率非常低,但一旦发生,后果可能非常严重。心肌炎同样是由于T细胞对心肌细胞的错误打击造成的。免疫性心肌炎病人早期并没有明显的症状,如果病人刚好在复查周期内,医生可以发现病人心肌酶的异常升高,到后期,由于大量的心肌细胞被破坏,正常的心功能难以维持,病人出现了胸闷、心慌、气急等症状,这时候治疗已经很困难了,甚至可以导致死亡。文献报道,免疫性心肌炎的死亡率甚至达到了近一半。因此在治疗过程中我们要求病人反复的做“心肌酶谱”的检查,一旦出现了心肌炎的早期表现,需要及时停药、及早使用激素治疗。※肺炎。肺泡细胞同样是免疫细胞错误打击的目标。免疫性肺炎病人早期会出现胸闷、气急的症状,需要做一个胸部CT,排除是不是有免疫相关性肺炎。似出现了这个副作用的话,需要求助有经验的专科医生。※肠炎。主要表现为腹泻。由于肠粘膜细胞数量多分布面积广,所以一旦被免疫细胞破坏,可以引起严重的肠道功能紊乱,主要表现为腹泻或者便血。而且由于肠道微生态的复杂性,免疫机制更加复杂,治疗会更加困难。总体而言,与传统化疗和靶向治疗相比,PD-1/PD-L1抗体治疗的副作用发生率要低很多,但是一旦发生,就可能带来严重的后果。因此在治疗初起时我们会更谨慎的推荐使用PD-1/PD-L1抗体。在治疗过程中,我们会严密的监测病人各种消化腺体,内分泌腺体功能的变化,以期早期发现和早期治疗PD-1/PD-L1抗体带来的副作用。
肝脏是一个血供非常丰富的器官,同时由于肝脏独特的毛细血管滤网的作用,肝脏是恶性肿瘤血行转移最常见的器官,尤其是对于消化道的肿瘤。除了结肠癌,直肠癌,胃癌这些消化道肿瘤,其他的肿瘤如肺癌,乳腺癌,也可以出现肝脏转移。按照朴素的看法,发生了肝转移的病人往往意味着出现了肿瘤晚期,不适合做手术治疗了。但随着对肿瘤的认识的进步,我们认识到有一些肿瘤即便发生了肝转移后,仍然值得做手术治疗,仍然可以延长病人的生存期,甚至可能获得根治的机会。 结直肠癌肝转移肝脏是结肠癌和直肠癌除了淋巴结以外最主要的转移部位。外文文献报道结直肠癌病人大概25%的病人在诊断的时候已经发现了肝脏转移,25%的病人会在手术后的病程中发生肝脏转移。无论是同时性的肝转移(指诊断结肠癌的同时或者治疗后6个月内发生的转移),还是异时性的肝转移(指诊断或者治疗结肠癌后6个月以上发生的转移),只要手术治疗在技术上是可行的,手术治疗一定是首选的治疗手段,区分在于是否需要根据一些复发风险因素来进行手术前的辅助治疗。结直肠癌肝转移复发风险评分(CRS)的包括5个参数:原发肿瘤淋巴结阳性,同时性转移或异时性转移距离原发灶手术时间<12个月,肝转移肿瘤数目>1个,术前CEA水平>200ng/ml和转移肿瘤最大直径>5cm,每个项目为1分。0-2分为CRS低评分,3-5分为CRS高评分。对于CRS低评分的病人,手术是第一位考虑的治疗手段。CRS评分越高,手术后复发的风险越大,围手术期化疗就越有必要。 神经内分泌肿瘤肝转移肝脏是神经内分泌肿瘤最常见的转移部位,出现肝转移后,肿瘤的进展速度加快,高的肿瘤负荷会影响肝脏的正常的功能,一部分病人甚至会由原来的无功能状态转变为功能性的肿瘤,因此神经内分泌肿瘤的肝转移的治疗显得尤为重要。欧洲神经内分泌肿瘤学会指南将肝转移分为三类:1,简单型:占20-25%,表现为肝转移局限于一个肝叶或相邻两个可完整切除的肝脏节段;2,复杂型:占10-15%,多表现为一侧肝叶较大的肿瘤灶,伴对侧肝叶多发较小的子灶;3,弥漫型:占60-70%,表现为肝脏弥漫多发转移灶。不同类型肝转移反应了患者类型肝转移反应了患者肝脏肿瘤负荷,同时也是影响患者治疗方案选择的关键因素。对于简单型的肝转移,手术治疗无疑是病人获得根治的最好的途径。对于复杂型的肝转移,手术切除应该审慎的考虑。有研究显示,对于一部分患者,如果通过适当的治疗,能够缩小转移病灶的范围,即使是减瘤的手术,也可以让这样病人获益。当然,如果能把病灶全部切除,那病人的获益会更多。而对于弥漫型的肝转移病灶,往往已不适合手术切除,要更多的考虑药物治疗。 非结直肠非神经内分泌肿瘤肝转移除了以上的两种情况,还有所谓的“非结直肠非神经内分泌肿瘤肝转移”(NCNNLM)。这一类转移病灶是否需要手术切除是一个非常复杂的问题,治疗也因人而异。多数情况下胃癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、黑色素瘤、口腔癌、子宫内膜癌或卵巢癌等肿瘤转移到了肝脏,不建议手术切除,但有一些情况例外。• 如果这些肿瘤只发生了肝转移,没有转移到其他器官,并且肝内的转移灶在位置和体积上是可以切除的,或者肝内多发的大负荷的转移病灶经过有效的治疗后转变成可以手术的病灶,也应该考虑手术切除。对于后一种情况,初起有效的治疗在长时间治疗之后可能会出现耐药。在合适的时间点切除这些病灶,手术后继续使用药物治疗,可以帮助患者获得无瘤生存的机会• 还有一些情况,这些肿瘤已经发生了全身多处转移,例如同时转移到了肺部和肝脏,其他的病灶都是可控的,只有肝内的转移灶通过非手术的治疗方法不可控,此时也应该考虑手术切除肝内的病灶。 总的来说,肝脏转移病灶是否适合手术切除,取决于原发肿瘤的类型、肝内转移的范围,全身转移的程度,以及对药物治疗的反应等等。手术治疗在不同的场合对这些转移病灶的根治或者姑息性治疗起着无可替代的作用。
基因检测和基因治疗是一个令人振奋的话题,很多肿瘤病人在得知自己患了癌症之后,总想根治病症,所以会求助于基因检测。但是在医学的临床工作中,并不是所有的肿瘤患者都能从基因检测中获益,尤其对于肝癌,基因检测其实没有看起来那么美好。对于可以手术治疗的肝癌,包括肝细胞癌和肝内胆管细胞癌肝癌根据恶性细胞的起源分为肝细胞癌和肝内胆管细胞癌。无论对于肝细胞癌或者胆管细胞癌,首先考虑的治疗手段一定是手术,手术也是目前唯一能够根治肝癌的治疗手段。而基因治疗,或者靶向药物治疗,是用于不能进行根治性手术的晚期肝癌病人。因此,对于那些幸运的获得手术治疗的病人,进行基因检测对现阶段的疾病治疗是无益的,因为基因检测的目的是寻找靶向药物,而医生是不会对体内没有肿瘤残留的病人采用靶向药物治疗的。对于那些没有获得手术机会的肝癌病人来说,基因检测是否有益也不能一概而论。对于不能手术治疗的肝细胞癌在临床工作中,90%的肝癌是肝细胞癌,所以我们通常所说的肝癌也被特指肝细胞癌,而把胆管细胞起源的肝癌成为胆管癌。对于肝细胞癌病人,一般不建议做基因检测。目前肝细胞癌的所有已经上市的治疗方案,不管是靶向治疗还是免疫治疗,都不需要根据基因表达的情况来帮助制定用药方案,因此在治疗前不需要接受基因检测。而对于那些对现有的肝细胞癌标准治疗手段耐药的病人,可以考虑做基因检测。通过基因检测,我们可以明确有没有其他可以干预的靶点,从而选择一些相对实验性的治疗手段。对于不能手术治疗的肝内胆管癌/胆管细胞癌同样,对于不能手术的肝内胆管癌病人,还有其他的胆道系统肿瘤(例如胆囊癌、肝门胆管癌和远端胆管痘等)的病人,基因检测在治疗中也并没有那么优先的地位。对于以前从来没有接受过抗肿瘤治疗的病人,可以暂不做基因检测,直接接受化疗(吉西他滨联合奥沙利铂或顺铂),或者联合PD-1或PD-L1抗体免疫治疗。体能条件比较好的病人,可以联合应用仑伐替尼治疗。这种治疗方案不需要借助基因检测来确定。如果这些一线治疗方案耐药之后,则建议进行基因检测,筛选可能干预的靶点。基因检测中至少需要检测这些靶点,才算是一次合格的检测:•IDH1突变•FGFR2融合或重排•HER2扩增(或者通过免疫组化检测有无高表达)•BRAF-V60OE突变•NTRK融合•MSI-H/dMMR•RET融合如果幸运的筛选到这些靶点变异,那可以针对性的选择相应靶向药物治疗。然而,实际生活中,这样的幸运患者也是少之又少。目前为止的几个大型临床实验显示,经过测序等分子诊断分析,大概有30-50%的病人能找到可以解释肿瘤恶变的相关突变。因为能用的药物有限,只有3-13%的病人能够找到“精准”的药物。即使使用上了配对的药物,也只有一小部分(30%)病人有疗效。几个折扣打下来,最后受益的病人仅占所有病人的1.5%。
超重和肥胖是当今社会最常见的健康问题。流行病学调查显示,我国成人脂肪肝患病率达12%-34%,脂肪肝已经成为我们的第一大肝脏疾病。脂肪肝会导致一系列的健康问题,引起非酒精性脂肪性肝病,甚至最终可以导致肝硬化、肝癌。什么是脂肪肝?正常人的肝组织中含有少量脂肪,其重量约为肝重量的3%~5%。如果肝内脂肪蓄积超过5%的重量,或肝细胞50%以上有脂肪变性时,就可称为脂肪肝。轻度脂肪肝:脂肪超过肝重量的5%中度脂肪肝:脂肪超过肝重量的10%重度脂肪肝:脂肪超过肝重量的15%哪些人容易得脂肪肝?这几类人最需要警惕脂肪肝:超重:体内脂类物质过多时容易沉积在肝细胞内,会形成肥胖性脂肪肝。喝酒:每天饮酒100克~150克的人,酒精性脂肪肝的发生率比不饮酒人群高5~25倍。糖尿病:流行病学调查显示,约有50%的糖尿病患者合并脂肪肝。药物的作用:肝脏担负着分解药物的作用,长期服用药物可能导致肝脏损伤。快速减肥:禁食、过度节食的时候,肝脏需要短期内分解大量脂肪给身体供能,这个分解脂肪细胞功能的过程主要在肝细胞完成,会损伤肝细胞。营养不良:体内蛋白质缺乏时,脂类物质不能变成脂蛋白进入血液,沉积在肝细胞内形成脂肪肝。怎样发现脂肪肝?大部分的脂肪肝病人并没有症状。少部分病人会出现一些非特异性的症状,包括:食欲不振,疲倦乏力,右上腹隐痛不适。大部分脂肪肝是常规体检时发现的,我们通常会在B超检查的报告上看到“脂肪肝”的诊断,如果脂肪肝合并一定程度的肝细胞损伤,肝功能就会出现异常,化验结果会出现肝脏转氨酶升高。发现脂肪肝后还要做什么检查?B超检查:健康成年人建议每年做肝脏B超检查,尤其是40岁以上男性。脂肪肝患者在经过3~6个月的严格生活方式干预后,复查B超。肝功能检查:有上述脂肪肝危险因素的人建议半年查一次肝功能。生化检查中谷丙转氨酶和谷草转氨酶是最重要的两个指标,任意一个升高都提示发生了肝损害。血脂、血糖、血常规:健康成年人每年检查一次这些常规的健康指标,脂肪肝患者建议半年检查一次。怎样给肝脏“减脂”?目前没有治疗脂肪肝的特效药,因此“治疗”脂肪肝最有效的方法,就是积极调整和干预生活方式。--饮食:多吃菜,少吃油。每日减少500~1000千卡热量摄入,用各类新鲜蔬菜、水果填满餐盘的一半,每天吃够500克蔬菜。用鱼类、牛肉等优质蛋白填满餐盘的1/4,用五谷杂粮填满剩下的1/4。以低脂饮食为宜,少吃高脂肪和高糖食物。--减重:脂肪肝缓解情况和减重效果成正比,非肥胖患者掉重3%~5%时,一半脂肪肝可缓解;肥胖患者减重7%~10%可达到同样疗效。--运动:轻度脂肪肝可选择慢跑、快步走、骑车、跳绳、游泳等运动,每周4次以上、累计锻炼时间至少150分钟。--药物:如果血清转氨酶水平持续增高,应在医生指导下使用护肝抗炎类药物。经过3~6个月严格生活方式管理肝病控制不理想者,可在医生的指导下,合理选择适当的保护肝细胞、降酶、降脂的药物。请注意:我们不推荐服用保肝类保健品和保健茶
FNH是肝脏局灶结节性增生的英文名称的缩写。FNH是一种常见的肝脏良性病变,通常在体检中被发现。许多人,尤其是年轻的女性,在体检中发现肝脏的占位病灶,还通常被初诊为肿瘤,经过许多种检查,最后确诊为FNH。从初诊到最后确诊,这段历程有时候的确令人心生忧虑。确诊的FNH,究竟该怎么治疗? 什么是FNH?FNH是发病率居第二位的肝脏良性病变。和肝脏的良性肿瘤不同,FNH是由正常的肝细胞构成,只是这些肝细胞失去了正常的肝组织的结构,所以在CT或者磁共振等影像学检查中表现为特异的征象。因此,FNH本质是一团排列错误的正常肝细胞,所以理论上FNH不会恶变。迄今也尚无FNH发生恶变的报道。 为什么会得肝脏局灶结节性增生?FNH发病机理不明确,女性病人曾被认为与口服避孕药有关,但发现不少病例无服药史,因而认为可能与错构过程、局灶性损伤、血管功能不全有关。也有认为由于动脉对局部肝实质灌注过多,从而导致继发性肝细胞增生。因此,FNH是肝细胞对先天性血管发育异常的一种增生性反应,由正常肝细胞异常排列形成,内可有小胆管,但不与大胆管相通,有库普弗细胞(Kupffer)细胞,但常没有功能。其最大的病理特点是以星状纤维瘢痕组织为核心向周围呈辐射状分布的纤维组织分隔,星状瘢痕组织内通常包含1条或数条动脉。这个特征也可以在CT或者磁共振检查中被看到。 如何确诊肝脏局灶结节性增生? FNH通常没有症状,一般是在体检中被发现的。FNH为非肿瘤性病变,所以没有特异的肿瘤诊断标记物。FNH也不会造成明显的肝功能异常。FNH的诊断主要依靠影像学检查。超声检查的特异性相对差,对超声医师个人的经验要求较高,所以临床诊断率较低。CT与磁共振是主要的诊断手段,磁共振的诊断能力优于CT。FNH诊断的要点在于和其他肿瘤鉴别,包括肝细胞肝癌(HCC)、肝腺瘤,肝血管瘤及少见的肝纤维板层样肝癌(FLHCC)等。这些疾病的鉴别和排除都需要专科医生很专业的诊断程序才能完成。 FNH该怎么治疗?FNH本质上是一团排列错误的正常肝细胞,FNH不会引起症状,不会发生恶变。因此,原则上FNH不需要治疗。对于多数病人,随访观察是合适的。如果已经确诊为FNH,之后可以通过每年一次的B超检查来观察FNH的大小变化。很少一部分病人的FNH处于肝脏的边缘,可能在随访过程中慢慢增大,或者一部分病人的FNH突出肝脏表面引起临近器官的压迫症状,对于这些病人,仍然需要手术治疗。
胆管癌(BiliaryTractCancers,BTCs)是一种少见疾病。胆管癌根据肿瘤部位分为肝门内胆管癌(IHCC)、肝门外胆管癌(EHCC)和胆囊癌(GBCA)。手术治疗仍然是目前胆管癌唯一的根治性治疗方式,但是胆管癌发现时仅20%左右的患者可行根治性手术,且手术的病人大多数术后会出现复发,因此预后差,总体5年总生存率不超过10%。对于不可切除胆管癌患者,一线标准治疗方案为顺铂联合吉西他滨,但目前对于可手术切除BTC患者,术后是否需要化疗,该采用什么样的化疗方案,目前尚无定论。近期的一项命名BILCAP的随机对照、多中心的Ⅲ期研究结果表明,对于根治性手术后的胆管癌病人,长程卡培他滨治疗可以有效延长病人总体生存时间。 这项研究由英国的研究团队,在44个肝胆胰中心开展。纳入了447例胆管癌或肌层浸润性胆囊癌患者,都是R0/R1切除的BTC患者,定义为意向性治疗人群。入组患者按1∶1随机分配至卡培他滨组(n=223)或观察组(n=224)。卡培他滨组患者口服卡培他滨1250mg/m2,每3周为1个周期,第1~14天用药,连用8个周期。其中遵循方案的人群为430例,卡培他滨组和观察组分别为201例和220例。主要研究终点为意向性(ITT)人群的OS,次要研究终点为遵循方案分析的OS,中位无复发生存期,毒性,健康经济学和生活质量。 卡培他滨是一个口服的氟尿嘧啶前体药物,单药或联合用药用于结直肠癌、食管癌、胃癌和胰腺癌均显示出疗效,且耐受性良好,目前已在临床广泛使用。 研究结果显示,2006年3月15日至2014年12月4日期间,共有447名患者入组,被随机分配到卡培他滨组(n=223)和观察组(n=224)。截止到2021年1月21日,所有患者的中位随访时间为106个月(95%CI:98-108)。在意向治疗分析中,卡培他滨组患者的中位OS为49.6个月(95%CI:35.1-59.1),而观察组患者为36.1个月(95%CI:29.7-44.2)(调整后的HR=0.84;95%CI:0.67-1.06)。卡培他滨组病人的中位无复发生存期(RFS)为24.3个月,观察组为17.4个月,HR为0.81。意向治疗分析人群的5年RFS比例为:卡培他滨组为34%,观察组为31%。研究者还进一步描述了切除边缘状态、肿瘤分化程度、淋巴结状态和性别等因素对预后影响。研究结果表明,与R0相比,R1人群的生存率显著更差(HR1.60),淋巴结阳性与阴性相比(HR2.22),低分化肿瘤与高分化肿瘤相比(HR1.90),生存率显著更差。女性相比男性患者生存率更高(HR0.78)。没有证据表明疾病部位或ECOG体能状态与不同的生存率相关。晚期胆管癌治疗的最新进展是可操作的基因变异的靶向治疗,包括FGFR、IDH1和BRAF等。BILCAP研究的分子描述目前正在进行中,可能会为单个亚组的生物学和其他预后变量提供进一步的见解。BILCAP研究数据是目前胆管癌病人接受根治性手术后辅助治疗的最大宗的前瞻性研究数据集,表明卡培他滨在胆道癌切除术后用作辅助化疗时可以改善患者总体生存率,应被视为胆管癌根治术后的辅助治疗的标准选择。
中期肝癌的异质性很大,主要包括病人肿瘤负荷、肝功能和病人体能状态的异质性。正是存在较大的异质性,其治疗方式的选择也较多。如外科手术可能对某些肝功能良好的中期肝癌患者效果更好,靶向药物可作为TACE失败或者TACE禁忌的患者的治疗选择,TACE联合靶向药物以及选择性内放疗栓塞、放疗或者免疫治疗均在临床实践中应用,但仍需进一步评估效果。外科手术治疗中期肝癌的临床证据真实世界的研究报道了一系列关于外科手术切除治疗中期肝癌的单臂研究,结果提示外科手术切除的安全性和有效性是可以保证的。2018年在Hepatology杂志上发表的Meta分析纳入了18项临床研究,比较了手术切除与TACE治疗中晚期肝癌的疗效。从总体中晚期肝癌人群和中期肝癌人群分析看,外科手术切除疗效均优于单纯TACE治疗。但是这些研究对早中期肝癌肿瘤负荷临界值的定义仍然不明确;研究纳入人群的差异较大,而样本量相对较少;各研究的结果也存在明显的差异。因此,外科手术切除与TACE治疗中期肝癌的疗效仍有争议,对于中期肝癌,切除是否优于TACE仍是一个有争议的问题。TACE治疗中期肝癌的现状2016年Hepatology杂志上发表的Meta分析纳入一百多项研究和一万多例肝癌患者,结果发现TACE治疗的1年、3年和5年生存率分别达到了70.3%、40.4%和32.4%。权威的指南均把TACE治疗作为中期肝癌的标准治疗。影响TACE疗效的因素包括疾病特点与TACE治疗方式。BCLC分期将无症状或体能评分<1分、单结节的或多结节而无血管侵犯和肝外转移、肝功能良好(ChildB级7分以内)的患者作为TACE治疗的理想人群。而肿瘤直径>5cm、肿瘤数>4个以及ChildB级>7分的患者对TACE治疗反应不佳。近年来TACE技术得到了发展,包括用微导管超选择插管和栓塞材料的改进,尤其是载药微球(drug-elutingbead,DEB)的应用。PRECISIONV和ITALIA研究比较了常规TACE和微球TACE的疗效,结果发现两组患者生存率无明显差异。2018年EASL指南也指出,微球TACE与常规TACE疗效差异尚需进一步研究证实。TACE联合靶向药物治疗中期肝癌的现状虽然中期肝癌的标准治疗是TACE治疗,但是单纯TACE治疗疗效在中期肝癌的患者存在明显的差异。对于低负荷(肿瘤最大径加肿瘤数目≤6的患者,TACE的治疗效果非常好。但是对于中等负荷或高负荷的患者,单纯TACE的效果并不是非常的满意,联合治疗(如联合靶向治疗或免疫治疗)可能提高患者的生存时间。既往的临床研究在TACE联合靶向药物治疗的探索结果均不太理想,例如,TACE联合索拉非尼的随机对照研究:Post-TACE、SPACE、TACE-2、TACTICS等,还有TACE联合布立尼布(brivanib)的BRISK-TA研究和TACE联合奥兰替尼(orantinib)的ORIENTAL研究等,目前大多数研究结果显示,两组患者的总生存时间(OS)或者疾病进展时间(TTP)均无差异,联合应用靶向药物并不能延长TACE治疗病人的生产时间。在TACE联合治疗上的探索,仍然有待进一步的推进和发现。随着新型靶向药物的上市,联合治疗又有了新的曙光。肝癌一线治疗新选择仑伐替尼在III期临床研究(REFLECT)中获得了非劣于索拉非尼的OS,而PFS、TTP和ORR显着优于索拉非尼,这提示仑伐替尼单药治疗,特别是在中国人群的疗效显着。对于未来TACE与仑伐替尼的联合应用,或许会带来更多的有效证据用于指导临床。总之,中期肝癌治疗的选择较多,在临床实践中,外科手术切除或者TACE治疗,靶向药物治疗的选择同时存在。中期肝癌的异质性比较大,如何选择适宜的人群是确定患者从特定治疗中获益的关键。根据肿瘤负荷等因素,对中期肝癌患者进行分层,联合适宜的靶向药物治疗,对提高中期肝癌的治疗疗效起到重要的作用。引用较多医学文献并已对文献提供的数据进行校对。
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