世纪坛医院血液内科科普号

多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞的恶性血液系统疾病，从发病的情况来看，有三个基本特点，一是起病有一个相对较缓的过程；二是普通人群发病率比较低，大约占所有恶性肿瘤疾病的1%，血液系统肿瘤的10%左右；三是本病发病年龄较高，平均发病年龄55岁左右，90%以上都大于40岁，小于40岁者仅约1~3%。那么，是什么原因导致我们正常人群患多发性骨髓瘤呢？目前，多发性骨髓瘤的发病原因尚不清除，其可能的危险因素大概有以下几种。一、年龄因素导致多发性骨髓瘤的发生。年龄可能是多发性骨髓瘤发病最有意义的危险因素。本病在40岁以下人群中发病罕见，但为什么多发性骨髓瘤会随着年龄的增加发病率会明显增多呢，其原因仍不明确。二、辐射接触因素导致多发性骨髓瘤的发生。有学者总结日本广岛、长崎原子弹爆炸幸存者在1950~1976年间，多发性骨髓瘤的发病率明显增加；但另有学者在1986年重新分析评估了所有既往病例否定了放射接触与多发性骨髓瘤发病率相关的结论。另外，与放射相关的职业工作者、诊断和治疗性X线接触以及核工业工作者也存在风险，但一项对27000例中国X线诊断工作者的研究显示，多发性骨髓瘤的发病风险在有30年工龄的X线工作者较非X线接触的其他医学工作者中并未增加。三、职业及环境因素导致多发性骨髓瘤的发生。有资料显示从事农业工作者（特别是农夫）患多发性骨髓瘤的风险明显增加，这可能和接触粉尘、黄曲霉素、某些人畜共患病毒、农用化学剂、杀虫剂等有关；但也有持相反观点者。其他如重金属、苯及其他化学物质、石油及燃料燃烧、染发等也有增加患多发性骨髓瘤的风险性。四、非职业性暴露因素导致多发性骨髓瘤的发生。药品如某些镇静剂、兴奋剂、抗生素等可能与多发性骨髓瘤的发病风险相关，甚至有人认为吸烟喝酒也与多发性骨髓瘤的发病风险相关，但也有否定者。五、家族和遗传因素导致多发性骨髓瘤的发生。不同民族、人种的多发性骨髓瘤发病率是不同的，美国黑人的发病率是白人的2倍；日本人、中国人的多发性骨髓瘤的发病率最低，即便是移民到欧美国家的日本人和中国人，仍长期保持着低水平的发病率。在有多发性骨髓瘤病史的患者一级亲属中，多发性骨髓瘤的风险呈3~6倍增加，虽然多发性骨髓瘤的发生具有家族性，也有一些遗传性标志的研究，但还没有结论性证据表明多发性骨髓瘤是一种遗传性疾病。六、慢性抗原刺激与免疫功能紊乱，对免疫系统的反复或慢性抗原刺激可能会诱发多发性骨髓瘤。某些基础性疾病如类风湿性关节炎患者的多发性骨髓瘤的发病率要增加2倍，一些病毒性感染如疱疹病毒，艾滋病毒等感染的患者，多发性骨髓瘤的发病风险也会增加。七、社会经济状况因素导致多发性骨髓瘤的发生。曾有人认为，在生活水平较高的地区多发性骨髓瘤的发病率亦较高，但目前已遭否认。美国黑人家庭多发性骨髓瘤的发病率并不能以家庭环境、经济收入状况来解释；近来人们普遍认为生活水平较低的人群由于生活环境比较恶劣、危险因素接触较多或相对容易而成为易感人群。

一、概述血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一种以微血管性溶血性贫血，血小板减少性紫癜，神经系统异常，伴有不同程度的肾脏损害及发热为主要临床表现的严重的血栓性微血管病。其组织病理学检查发现，TTP患者微循环的微小动脉和毛细血管中有玻璃样嗜酸性物质的形成，并证实这种病理变化是以血小板血栓形成为主。TTP是一种罕见的疾病，1924年Eli Moschcowitz报道了第一例本病患者。本病发病率早期报道 1/100万，但近年来 TTP的发病率有上升的趋势，约2-8/100万，据美国20世纪90年代的调查显示，其发病率约为3．7／100万，仅据2004年统计结果，国外发病600余例 国内发病100余例。目前，国内尚未见到相关的流行病学统计。病人以女性为多，任何年龄均可发病，但最常见的发病年龄多为20～60岁，没有地域或种族的差异。本病起病急聚，病情险恶，如不能及时治疗，病死率高达95％。1976年间，Bukowski、Hewlett等采用血浆置换来治疗TTP患者，取得了很大成功，病死率明显下降，目前通过血浆置换治疗，其病死率已逐渐下降到10％～20％,存活率已超过90%。近年来随着对TTP发病机制的不断深入研究，使之在对本病的诊断与治疗方面也得到了不断的完善和提高。二、发病机制TTP的发病机制长期以来并没有得到明晰的认识，从而带来在临床诊断和治疗中的困惑。直到1982年Joel Moake等在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF)，才逐渐奠定了有关研究TTP发病的病理机制的基础。1996年，Furlan、Tsai、Lian等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶，而同时在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。2001年，Geririseten、Fujikawa、Zhang等学者分别应用不同的方法纯化得到该酶，确定了该蛋白酶是属于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金属蛋白酶家族成员，并命名为血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13），并将其基因定位于9q34位点。通过这一系列的研究，深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系，对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。（一）、血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeat)。1、 ADAMTS基本结构 ADAMTSl3基因定位于人类第9号染色体长臂上的q34位点上，cDNA全长37Kb，含29个外显子，ORF为4294 kb，编码1427个氨基酸。蛋白结构分析发现，它包含多个结构域：1个信号肽+1个前导肽+1个金属蛋白酶结构域(metalloprotease)+1个去整合素结构域(disintegrin)+1个血小板凝血酶敏感蛋白结构域(TSPl)+1个半胱氨酸(cys)富集区+1个间隔区(Spacer)+7个TSP重复序列(TSP2—8)+2个补体结合区(CUB)。 ADAMTS13的MDTCS（金属蛋白酶、解聚素、TSP1、半胱氨酸富集区和间隔区）是最重要的功能结构区，该结构显示，对于稳定DTCS核心构架的残存重要性是所有ADAMTS蛋白都必须是严格保守的。与此相反，在D，CA和S区域外周环，其ADAMTSs的长度和氨基酸序列却有很大的不同，提示在这个区域具有区别于每个ADAMTS家族成员的特异的功能（图1、图2）。图1、ADAMTSs金属蛋白酶家族的基本构成图2、ADAMTS13的基本结构蛋白前体含有1427个氨基酸残基，包含：S-信号肽（signal peptide)，P-前导肽(propeptide)，M－金属蛋白酶(metalloprotease)，D-解聚素（去整合素结构域）(disintegrin domain,Dis)Cys-半胱氨酸富集区(cysteine-rich domain)，Spacer-间隔区(spacer domain)1－8：凝血酶敏感蛋白（thrombospondin repeats, number 1~8,TSP）CUB：补体结合区(CUB domain)2、 ADAMTS13的突变和缺失： ADAMTSl3突变是导致遗传性TTP的基本原因 ，遗传性TTP患者大部分是复合杂合子，也有个别纯合子的报道，还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变，引起遗传性的蛋白酶缺乏，导致家族性隐性TTP。ADMATS13突变位点是多样性的，在遗传性TTP，超过了80个不同的突变位点已经被确认（图3），这些突变中50%以上是错义突变，其它的有剪接位点突变、无义突变和移码突变等。在临床实践中，70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的，是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制，97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体，该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG，部分是IgG1和IgG4亚型，也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明，获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区，但也有仅仅直接攻击抗原表位的，主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区，这些研究结果提示，获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。图3、ADAMTS13部分突变位点示意图3、 ADMATS13的生物作用：（1）、关于超大分子量vWF（UL-vWF）： UL—vWF主要由血管内皮细胞的weibel—palade小体和血小板a颗粒合成并分泌，血浆中的UL—VWF更多来源于血管内皮细胞的合成和分泌，由多个vWF单体在细胞内合成，首先通过C末端的二硫键进行尾一尾连接，组成二聚体，然后再由这些多个二聚体N末端的二硫键，通过首一首端相连而组成一种超大分子量的vWF多聚物。vWF多聚物分子量越大，其黏附活性就越强。与在正常人血浆中存在的vWF多聚物相比，UL-vWF与血小板膜糖蛋白GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa的亲和力更高，能够在血流剪切力的作用下诱导血小板聚集。（2） 、ADMATS13的生物作用： ADAMTSl3是2001年新发现的一种金属蛋白酶，其主要功能是剪切在新生的富血小板血栓内的vWF因子，以防止溶血、血小板减少和组织梗塞。通过裂解机体内UL—vWF，从而防止微血管血栓的形成。 该酶在正常机体内可以特异性地裂解vWF的A2区的第1605位酪氨酸一1606位蛋氨酸之间的肽，从而使vWF裂解，保持正常的止血和血循环功能。当ADAMTS13缺乏或活性减低时，不能够有效的裂解vWF与血小板糖蛋白结合形成的UL-vWF分子，使之形成富含血小板和vWF的血栓，导致TTP的发生。（图4）图4、TTP发病机制模式图 (3)、ADMATS13的临床意义： 正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50％，上限因测量方法不同而有所区别。遗传性TTP患者，其活性都低于正常活性的5％～10％，甚至几乎为零。获得性TTP患者大部分也有重度降低，仅少数患者只是轻度和中度下降。总体来讲，ADAMTSl3活性检测具有一定的特异性和敏感性，分别为100％和97％。 诊断TTP：大量的研究资料显示，在急性TTP患者，其ADMAT13的缺乏或活性减低。在7组不同的研究资料中，ADAMTS13严重缺乏者占该组病例在64%以上的有5组，另2组分别为33%和48%。总体上，ADAMTS13严重缺乏者占急性TTP患者的48%-86%，因此，严重的ADAMTS13缺乏是TTP有别于其他微血管病理病变的特异的诊断性标志物。但也有学者研究发现，ADAMTS13的严重缺乏也可见于其他的微血管病变。 判断预后：在判断TTP预后方面，作为一个短期预后指标，ADAMTS13的检测也有重要的临床意义。有严重ADMATS13缺乏的患者，其TTP复发的危险性可增高30%，而没有严重缺乏者，其复发的危险性约为9%。通过检测抗ADAMTS13抗体发现，抗ADAMTS13抗体阴性者，缓解率可达100%，而抗ADAMTS13抗体阳性者，缓解率为67%-84%；同样，抗ADAMTS13抗体阴性者，死亡率几乎为零，而阳性者死亡率可达33%。因此，通过动态监测ADAMTS13，可有效地对TTP患者进行临床监测。（二） 、与凝血酶敏感蛋白1（TSP1）相关 凝血酶敏感蛋白1（TSP1）最初是在TSP-1被确定的，是依附于血小板α颗粒并释放其活性的多功能蛋白家族。ADAMTS13有8个TSP1重复序列（TSP1 repeats），其中第一个序列是在解聚区和半胱氨酸富集区之间，其它7个序列则在间隔区和两个补体结合区之间。有资料显示，第7、第8序列和补体结合区对于ADAMTS13蛋白酶活性无关紧要，而C-端的TSP1-6和CUB对ADAMTS13蛋白酶具有肯定的正性调节作用。凝血酶敏感蛋白1（TSP1）对vWF多聚体二硫键的还原在调节vWF多聚体的大小中具有重要作用，且临床检测TTP患者血浆中TSP1水平降低，因此推测TSP1也可能参与TTP的发病。通过免疫荧光法对遗传性TTP患者家族的研究发现，在TSP1-6重复序列区存在有p.C977W+p.A978_R979（p.C977W+p.A978_R979del mutation）核苷酸缺失性突变导致ADAMTS13缺失，也证实了TSP1的突变与遗传性TTP患者的相关性。（三） 、与内皮细胞损伤相关 内皮细胞表面与ADAMTSl3结合的位点为CD36，TTP患者血浆中产生抗CD36的抗体，从而阻断ADAMTSl3与内皮细胞结合，进而影响其裂解活性。由于内皮细胞损伤,导致由内皮细胞合成或产生的多种生物活性物质减少,如前列环素(PGI2) 。正常情况下PGI2 能抑制切应力诱导的血小板聚集,血液中PGI2 浓度减低,纤溶活性减弱,导致血管收缩增加,血小板聚集和凝固性增加（四） 、其他 1.小血管病变 文献报告TTP可伴发盘形或系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、多发性结节性动脉炎等，这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。 2.弥散性血管内凝血(DIC) Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(PAP)。病人的TAT和PAP值均高于正常对照，但两者之间未见相关性。5例患者缓解后，其PAP和TAT值均明显下降，但其他止凝血指标未见异常。 3.前列环素(PGI2) 约60%的TTP患者用全血或血浆输注可以获得缓解，若用5%白蛋白治疗则病情恶化。研究发现，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期为2周，它能延长PGI2的生物活性 其缺乏可导致PGI2减少，伴发微血管血栓形成。Hensby等(1979)报道TTP患者血浆中6酮-PGF1a减少，进一步证实这一学说。 4.免疫学说 有人认为在血栓性血小板减少性紫癜中所见到的血管病变系免疫损伤所致，用3H脯氨酸标记内皮细胞，用TTP患者的血浆孵育可使内皮细胞杀伤42%，对照组仅8.6%， 此外用TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%，而对照组仅16.8%。 这些研究结果提示，免疫因素在TTP，尤其是在获得性TTP的发病中起着重要的作用。三、病因及分类目前，根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP，后者又可根据诱发因素是否明确分为原发性(特发性)TTP和继发性TTP，如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。（一）、遗传性TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见（其发生率约为百万分之一）的常常但非仅仅与常染色体隐性遗传相关的疾病，由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致其合成或分泌异常，致使其活性严重缺乏，一般低于正常活性的5％～lO％，无法降解高黏附性的超大分子量vWF，从而引起血小板性微血管血栓的形成而发病。对于遗传性TTP患者，正是因为ADAMTSl3基因突变从而导致体内ADAMTSl3酶活性的不足，这样，那些被锚定在内皮细胞膜表面的UL—vWF就不能够被有效地降解。在血流剪切力的作用下，血液中流经的血小板就可以不断地结合上去，随着血小板不断的黏附和聚集在上面，根据物理学的力矩效应，UL—VWF可以从膜上脱落下来，从而形成血栓子并引起栓塞，最终导致了遗传性TTP患者的发病。 综合国内外研究报道的遗传性TTP患者，至今已经发现ADAMTSl3的基因突变已超过80多处。研究发现这些突变并不存在某个热点区域，而是散在分布在各个结构区，这些突变均可导致发病。在ADAMTSl3与vWF相互作用的过程中，不仅仅只有半胱氨酸富集区、间隔区及CUB这几个区发挥作用，其他各区的基因突变也能导致发病。 ADAMTSl3突变导致的遗传性TTP发病大多是从儿童期就开始的。现在报道的成人发病的遗传性TTP的病例逐渐增多起来，而这部分患者大多在发病之前发生过某些事件(能够诱使血管内皮释放UL—vWF的因素)。表明ADAMTSl3仅是TTP患者发病的一个必要但非充分条件。 遗传性TTP的发病基础是ADAMTSl3基因突变导致其活性的严重缺乏，但实际上机体可能仅需少量的ADAMTSl3就能足以维持裂解UL—VWF的需要。此时，当机体又受到外界环境因素的刺激，引起血管内皮细胞的损伤或刺激，如促炎性细胞因子TNFa、IL一8、IL-6及其可溶性受体、氧化应激、感染、抗内皮细胞抗体及补体H因子的异常等，释放大量的UL—vWF，机体内的ADAMTSl3就不能完全裂解这些UL—vWF，最终导致微血栓的形成，故而出现某些遗传性TTP患者直到成年才发病的现象。（二）、获得性TTP可根据诱发因素是否明确分为原发性（特发性）TTP和继发性TTP。获得性TTP患者中有很大一部分，尤其是特发性TTP，可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体的存在。这种自身抗体中和或抑制了AMADTSl3的活性，同样有ADAMTSl3活性的降低，从而导致发病。1、 原发性(特发性)TTP：原发性TTP发病率为33％～57％，90％的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体2、 继发性TTP：继发性TTP发病率约为43％～66％，可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。国外有报道在部分继发性TTP患者体内也能检测到ADAMTSl3自身抗体，如部分药物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内均发现有自身抗体，但部分继发性TTP患者体内确实没有检测到抗ADAMTSl3自身抗体。四、 临 床 表 现 本病在任何年龄都可发病，最小为新生儿，中位年龄26－46岁，年轻成人多见，最多见于30岁左右，女性多于男性（3：2）。本病起病多急骤，少数起病缓慢，以急性爆发型常见，10％-20％表现为慢性反复发作型。症状为非典型性，可有肌肉和关节痛，胸膜炎样胸痛，雷诺氏（Raynaud）现象等前驱症状。98%可有与感染无关的发热。96%有出血症状。50%的患者在发病后有神经系统的症状，而在病程中有神经系统症状者可达92%。有肾脏病变者占88%。 由于微血管病性溶血导致的黄疸发生率约42%。96%的患者由于出血和溶血的原因出现不同程度的贫血。根据患者的表现而在临床上分为：同时具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状的三联症和三联症同时伴有肾脏损伤和发热的五联症。 1、血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血，严重者颅内出血，其程度视血小板减少程度而不一。 2、微血管病性溶血性贫血：不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大，少数情况下有Raynaud现象。 3、神经精神症状：典型病例的临床表现首先见于神经系统，其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后。其特点为症状变化不定，初期为一过性，50%可改善，可以反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱，30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫，有时有偏瘫，可于数小时内恢复。神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一。这些表现与脑循环障碍有关。 4、肾脏损害：肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。 5、发热：90%以上患者有发热，在不同病期均可发热，多属中等程度。其原因不明，可能与下列因素有关：①继发感染，但血培养结果阴性；②下丘脑体温调节功能紊乱；③组织坏死；④溶血产物的释放；⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损，并释放出内源性致热原。 6、其他：心肌多灶性出血性坏死，心肌有微血栓形成，可并发心力衰竭或猝死，心电图示复极异常或各种心律失常，尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现，认为由于肺小血管受累所致。五、实验室检查（一）、外周血 患者均有贫血的表现，为正细胞正色素性，1/3的患者血红蛋白＜60g/L，血细胞比容＜0.2，外周血片中可见变形红细胞及碎片者占95%，并可见球形红细胞。有核红细胞和网织红细胞明显增高(＞30%)，亦有报道先降低后升高者，中位值6.6%～19%。持续性血小板减少者92%，中位数(8～40.4)×109/L。白细胞增高者占60%，类白血病反应少见，但可有明显核左移，并可见幼稚粒细胞。（二）、骨髓象 红细胞系统显著增生，巨核细胞数正常或增多，多数为幼稚巨核细胞，呈成熟障碍。（三）、出凝血检查 出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性，约20%患者凝血酶原时间可延长，48%凝血酶时间延长，约8%部分凝血活酶时间延长， 纤维蛋白原可减少，少于1.5g/L约为7%，纤维蛋白原存活期和转换大多数正常，少数轻度缩短。70%患者FDP阳性，但一般无典型DIC的实验室变化 ，因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低。TM、PAIgG增高，且随病情的好转而下降。HIV-1感染时内皮细胞损伤PAI、vW因子增高，PS降低。一般凝血实验，如APTT、PT及DIC检查多正常。（四）、红细胞寿命：红细胞寿命明显缩短，正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25～26天)。（五）、血生化：间接胆红素和血清乳酸脱氢酶(LDH)增高且与疾病病程和严重程度相平行。（六）、肾脏损害 患者可有蛋白尿，尿中可以出现红细胞、白细胞和各种管型，血尿素氮、肌酐增高40%～80%有轻度氮质血症，肌酐清除率下降。（七）、有神经系统症状患者行腰穿和CT检查多为阴性（八）、血管内溶血指标：血清胆红素升高，游离血红蛋白升高，血红蛋白尿。（九）、自身免疫性疾病相关指标：类风湿因子、抗核抗体、狼疮细胞等阳性， Coomb’s实验阴性，补体多正常。（十）、脏器微血管栓塞相关指标：MRI、CT可显示腔隙性脑梗塞等。淤点区皮肤病理活检：为最安全的病理诊断方法，表现为微血管透明血栓形成并含大量vWF，阳性率50％。（十一）、病理学特点：周身各器官的终末小动脉和前毛细血管广泛的透明血栓形成，血栓组成物质以血小板和vWF为主，含变形红细胞及少量或无纤维蛋白（十二）、 ADAMTSl3的检测1、正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50％，上限因测量方法不同而有所区别。（ 40％－140％）2、遗传性TTP患者，其活性都低于正常活性的5％～10％，甚至几乎为零；获得性TTP患者大部分也有重度降低，仅少数患者只是轻度和中度下降。血浆酶的活性不能测出或很低时（＜10％），一般可以确定有遗传性或获得性TTP。在血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症等疾病情况下ADAMTS13也可缺乏，但通常为中度或者轻度缺乏（ 10％－40％ ）。3、ADAMTSl3活性检测具有一定的特异性和敏感性，分别为100％和97％。4、ADAMTSl3的检测方法：研究表明，血浆中ADAMTS13在一定剪切力的条件下，作用于vWF分子A2区1605位酪氨酸与1606位蛋氨酸之间的肽键，将vWF裂解为不具有粘附活性的两个片断。目前检测ADAMTS13活性的方法正是依据这一机理设计的（图5、图6），如在体外研究做的一些检测ADAMTSl3的活性实验中，将vWF固定包板或vWF经尿素变性预处理，实际上都是改变了vWF的空间结构，使其A2区得以充分地暴露，使之能有效地检测ADAMTSl3的活性。无论使用哪种试验手段，最终都是通过检测vWF是否被裂解来判断前者的活性。其方法主要有以下几种。图5、ADAMTS13裂解vWF原理示意图图6、ADAMTS13活性检测的基本方法（1）、检测vWF多聚物① 定性法方法：十二烷基磺酸钠一琼脂糖凝胶电泳。根据vWF多聚物电泳情况，判断ADAMTS13活性水平优点：该方法检测的结果与预期值一致性高，决定系数(r)达0. 94，是目前应用的较为稳定的方法之一不足：电泳操作步骤复杂，耗时较长，不宜应用于临床；使用的底物纯化的vWF中有一定的内源性ADAMTS13② 定量法方法：Flow chamber法。检测ADAMTS13切割UL-vWF的能力评价：该试验方法在评估中结果不理想，在检测预期ADAMTS13活性在20%的样本时，仅有不到一成的检测率（2）、vW F 裂解片段的检测① SDS-PAGE法方法：十二烷基磺酸钠一聚丙烯酞胺凝胶电泳评估：尽 管 这 类方法被有人认为是检测ADAMTS13活性最直接最可靠的方法，但在11种方法评估中却发现结果并不理想。在应用该方法检测ADAMTS13活性时，结果与预期值一致度不高，r为0.77 ，每份分析样本的组内差异较大，变异系数(CV)值均超过20%② IRMA法方法：免疫放射计量试验。评估：该方法与其他方法相比，尽管操作上无复杂之处，但其各项检测指标均被评为最低③ 残余CBA方法：胶原结合试验。常用的方法根据底物来源不同分为以下几种:a、有使用商业化的纯化的vWF; b、使用重组的vWF(不同作者使用的重组片段大小不同);c、使用血浆来源的vWF; d、利用患者自身血浆中内源性vWF(此方法为半定量)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测评估：不同的方法其检测消耗时间、检出率、漏检率等均不相同④ FRET方法：荧光共振能量转移法评估：整个试验耗时2 mg/ml,ADAMTS13活性开始受到轻度抑制;>5 mg/ml时，抑制明显;>10 mg/ml，受到强烈的抑制。③ 目前尚不能够完全证实ADAMTS13是否是体内惟一裂解vWF并使其丧失粘附功能的惟一的酶，如果不是，那么目前除了直接检测ADAMTS13裂解片段的一些方法外，其他检测方法因不能排除是否是别的酶裂解的vWF，故检测结果就不能完全代表ADAMTS13本身的活性。④ 预处理的因素：使用不同的预处理方法如尿素、Ca盐、Ba盐或低离子浓度的溶液以及静止而非流动的实验条件等都和体内的实际裂解情况有很大差别，都将会不同程度地影响对实验结果的判断。（5）、对上述实验的总体评价一致性：不同的检测方法所获得的结果存在一定的差异。多中心对照显示：对活性严重减低（＜5％）的标本检测结果比较一致，但对于活性正常到中度减少的标本，结果的一致性就稍差。特异性：重度的酶活性降低（＜5％）特异性地见于TTP，但轻中度酶活性的降低（10％-30％）特异性较差，还可见于某些生理状态（新生儿、妊娠后期）或疾病（肝硬化、肝炎、SLE、DIC、ITP、恶性肿瘤、败血症，MDS等）。敏感性：众多研究表明，大多数而非全部诊断为急性TTP的患者具有严重的酶活性缺乏，敏感性约为66％-100％。局限性：①轻中度的活性减低不能作为鉴别TTP与其他引起酶活性减低疾病的依据。② 血浆治疗对按诊断标准作出TTP诊断的患者均有效果 ,故有学者认为酶活性测定在目前阶段不能期望提供治疗指导。③检测方法耗时较长，不能满足TTP早期诊断的要求。（十三）、流式细胞技术在ADAMTS13检测中的应用。用流式细胞技术可以很好的检测内源性和细胞内ADAMTS13的表达，是一个便利、有效的检测ADAMTS13表达水平的手段。与流式细胞技术相比，传统的免疫印迹法检测ADAMTS13需要较多的细胞数量和实验时间，另外，如果不对细胞裂解液进行进一步的纯化和/或浓集，采用蛋白印迹（Western blot）法检测细胞内内源性ADAMTS13水平是相当困难的。因此，随着实验技术的不断完善，流式细胞术有望成为检测ADAMTS13快捷准确的方法。五、诊断 目前临床上诊断尚无“金标准”。典型的三联症（75％）、五联症（40％）并非同时出现。（一）、主要诊断依据1、血小板减少（1）、血小板计数明显降低，血片中可见巨大血小板（2）、皮肤和/或其他部位出血（3）、骨髓中巨核细胞数正常或增多，可伴成熟障碍（4）、血小板寿命缩短2、微血管病性溶血性贫血（MAHA）（1）、正细胞正色素性中、重度贫血（2）、血片中出现多量裂解红细胞，小红细胞多见，有红细胞多染性，偶见有核红细胞（3）、网织红细胞计数明显升高（4）、骨髓红系高度增生，粒/红比下降（5）、黄疸、高胆红素血症，以非结合胆红素为主（6）、血浆结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少或测不出，乳酸脱氢酶明显升高，其酶谱显示LDH1、2、4、5增多（7）、深色尿、尿胆红素阴性。偶有高血红蛋白血症、血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症以上1、2两项合称为TTP二联征（Diad），是TTP诊断的核心指标。3、无明显原因可以解释的上述二联征，具备以上1~3项即可初步诊断（二)、其他诊断依据1、神经精神异常：精神异常与血小板减少、MAHA同时存在成为TTP三联征（Triad）2、肾脏损害：蛋白尿，镜下血尿。3、发热：多为低、中度发热，如有寒战、高热常不支持特发性TTP-HUS的诊断肾脏损害、发热与三联征同时存在称为TTP五联征（Pentad）4、消化系统症状：由于胰腺及胃肠道微血栓可导致腹痛，25%-50%的患者有肝、脾肿大。5、软弱无力6、辅助检查：（1）、ADAMTS13测定：重度减低者具有诊断价值（2）、组织病理学检查：可作为诊断辅助条件，无特异性。典型病理表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓，PAS染色阳性，并含有vWF因子，纤维蛋白/纤维蛋白原含量极低。此外，还有血管内皮增生、内皮下“透明样”物质沉积、小动脉周围同心性纤维化等，栓塞局部可有坏死，一般无炎性反应。目前已很少应用，除非为寻找原发性疾病。（3）、凝血象检查：有条件应争取检查以辅助诊断。本病时PT、纤维蛋白原等基本正常，D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物（PAI-1）、血栓调节素（thrombomodulin）等均可轻度增高。（4）、直接Coombs‘实验：本病时绝大多数应为阴性，最好每例都查，以助于鉴别诊断。（5）、其他：血浆中vWF因子升高，可发现抗血小板抗体，抗CD36抗体、UL-vWF等，肝转氨酶也可增高。如果怀疑HUS时，应进行大肠杆菌的细菌学检查。（三）、临床分型:目前无统一意见。1、Allford分型（1）、TTP的分型1）、先天性：即家族性或复发性，多表现为规律性地每间歇3~4周的无症状期后发作一次。2）、获得性：①急性特发性：起病快，散发性，常为单次发作。②间歇性：病程迁延，反复发作，发作间歇期为数月至数年。③继发性：有特定病因可循者。（2）、HUS的分型1）、流行性（大多数有血性腹泻的前驱症状）。2）、散发性（常无腹泻）。3）、继发性。2、George等的分型（1）、儿童流行性HUS。（2）、成人TTP/HUS。1）、特发性TTP/HUS。2）、继发性TTP/HUS。3、Matsumoto等的分型（1）、先天性或家族性1）、Upshaw-Schulman综合征。2）、病因不明者。（2）、获得性1）、HUS：①特发性HUS。②继发性HUS。2）、TTP：①特发性TTP。②继发性TTP。（四）、其他分型方法1、根据病程分型：①急性型：起病快，多见进展迅速，呈爆发性，7～14天出现症状。约有75%的患者在发病后3个月内死亡。常见死亡原因为出血，脑血管意外，或心肺肾功能衰竭。治愈后至少6个月内不复发。②慢性型：少见，缓解和恶化相继发生，病程可持续数月或数年。不能彻底治愈，病程长期迁延。③复发型：治愈后6个月内复发者。在1个月内复发为近期复发，1个月后复发为晚期复发。慢性与复发性病例约占病例总数7.5%。由于治疗进展，可反复发作1～5次，存活平均9个月～12年，中位存活期5.1年。2、根据病因分型：①特发性：无特殊病因可寻，多数病例属此型。②继发性：有特定病因可寻，如妊娠、感染、癌症、药物等。妊娠并发TTP，大多数发生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前也可发生在生产后第1周，发病机制可能与循环免疫复合物增高有关。文献报道一组151例TTP 其中23例同时存在SLE。另有报道自身免疫性溶血性贫血最终发生TTP，免疫性全血细胞减少症同时发生TTP，也有ITP间隔4个月后发生TTP，肿瘤可引起TTP，如淋巴瘤，可在2～6个月后发生TTP。③先天型：有同卵双胎发生TTP。六、鉴别诊断1、溶血性尿毒症综合征（Hemolytic Uremia Syndrome，HUS）大多数病例（包括大于90%儿童）继发于大肠杆菌（O157:H7, O111:H8,O103:H2,O123,O26）和其他细菌如肺炎链球菌,少数病例为家族性和散发性，其中大多数与补体异常有关。表现腹痛、血便、血栓性微血管病变、血小板减少和急性少尿性肾功能衰竭。也可仅表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭三联征，与TTP极为相似，但如此前有腹痛、腹泻，要警惕大肠杆菌O157：H7感染 。ADAMTS13活性无明显减少。治疗上，与感染相关者主要为支持治疗，与补体异常相关者做血浆置换，其他治疗包括人源化抗-CD5单抗（eculizumab）、肾移植等。有关HUS与TTP的关系，目前认为是分立的但又不是独立的综合征。TTP与HUS的鉴别目前可以通过ADAMTSl3的活性检测区分，即TTP患者的ADAMTSl3活性多有严重缺乏，而HUS患者其活性均只是轻度或中度减少。但有学者主张不必细分二者，因为这两种疾病目前治疗上都采用血浆置换疗法，故常被合称为TTP—HUS综合征表2、TTP与HUS（溶血尿毒症综合症）的鉴别项 目 TTP HUS年龄 年轻成人多见 4岁以下幼儿，偶见成人性别 男：女 2：3 无差别流行性 － +临床症状 前驱症状 不常见 上呼吸道感染和胃肠道症状神经精神症状 多见，一过性多变性 可见肾损害 轻中度受损 急性肾功能衰竭，少尿无尿胃肠道症状 少 多见出血 常见，全身各处均可能 多见于胃肠道实验室检查凝血因子减少 － +补体水平 正常 降低ADAMTS13活性分析 重度降低 正常或轻中度降低病理血栓成分 以血小板和vWF为主 以纤维蛋白为主，少量vWF分布 各器官 肾脏为主2、弥漫性血管内凝血（DIC）：DIC发病多有严重临床疾病先驱表现，可有严重出血、血小板减少及脏器功能衰竭等，但无遗传因素，无严重的溶血现象，ADAMTS13活性无明显降低，实验室检查有严重的凝血因子功能障碍。表3、TTP与DIC的鉴别项 目 TTP DIC性别 男：女 2：3 无差别遗传因素 + －临床症状溶血性贫血症状 + －神经精神症状 多见，一过性多变性 可见肾损害 轻中度受损 程度不一出血 常见，全身各处均可能 严重，全身各处均可能实验室检查溶血性贫血 严重 无破碎RBC 明显 少见PT /APTT 正常 延长凝血因子减少 － +继发纤溶证据 － +ADAMTS13活性分析 重度降低 正常或轻度降低病理血栓成分 以血小板和vWF为主 以纤维蛋白为主分布 各器官 各器官3、Evans综合征 自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜。可有肾功能损害的表现 ，Coombs试验阳性，无畸形和破碎红细胞，无神经症状。4、系统性红斑狼疮（SLE）：有关节症状、肾损害、神经症状，并有溶血性贫血、皮肤损害、LE细胞阳性、外周血中无畸形和碎裂红细胞。5、HELLP（Hemolysis,Elevated/Liver function,Low Platelets)综合征：是一种与妊娠期高血压相关的严重并发症，病理表现为血栓性微血管性改变，临床上表现为溶血、肝功能异常和血小板减少，与ADAMTS13缺乏无关，可能与自身免疫机制有关。但是在遗传性或获得性ADAMTS13缺乏的妇女，妊娠本身可以诱发急性TTP。表4：常见出血性疾病与TTP临床表现异同疾病 共同表现 不同表现HUS 血小板减少，具有 胃肠道感染（大肠埃希氏菌、 畸形红细胞 的溶贫 志贺氏菌），出血性 肠炎，肌酐升高HELLP综合征 溶贫、血小板减少 肝酶升高先兆子痫和子痫 血小板减少、蛋白尿 高血压、水肿、D-Dimer升高DIC 血小板减少 D-Dimer明显升高，PT延长APS 血小板减少，LA阳性 ACA、APA阳性Evans综合征 溶贫、血小板减少 Coombs试验阳性，无器官缺血表现HIT 血小板减少 大动脉和静脉血栓形成、抗血小板抗体* APS：抗磷脂综合征；HIT：肝素诱导的血小板减少七、治疗（一）、血浆疗法血浆疗法包括血浆置换(PE)和血浆输注(PI)。研究表明，PE的效果要优于PI，有效反应率分别为78％和48％，死亡率分别为22％和37％。目前，PE是TTP患者的首选疗法。 采用PE治疗，不仅可以补充TTP患者体内所缺乏的ADAMTSl3的活性，同时也能清除体内抗ADAMTSl3自身抗体、UL—vWF多聚物、一些促炎性因子、毒素以及一些未知的血管内皮细胞损伤因子。而PI治疗往往需要的血浆量很大，容易导致液体负荷过重且并发症较多。1、血浆置换（PE）： 机制：纠正酶的缺乏，去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的不利因子和自身抗体。 适应症：继发性TTP、家族性TTP急性发作期的首选治疗方法。 使用原则：早期、足量、优质、联合 早期：只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血，不能用其他的疾病解释时,即开始使用。 足量：血浆置换的量应相当于患者体内血浆的总量，约2000 ml左右， 或40-80ml/(kg.·d)，每日一次，直至血小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定，血清乳酸脱氢酶水平正常，然后在1～2周内逐渐减少置换量直至停止。 优质：血浆替代品多选用冷沉淀上清或新鲜冰冻血浆。有学者认为血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物，以免大量vWF因子触发血管内血小板聚集，输注血小板应列为禁忌。目前TTP患者的PE治疗仍然以FFP为主。 联合：多与糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、环孢菌素A等联合使用，血浆置换对慢性反复发作的家族性TTP患者疗效欠佳。停用后仍有约10%-30%的复发可能。 不良反应/并发症：过敏反应（40％），枸缘酸钠相关毒性（30％），静脉穿刺相关并发症（16.7％）。 疗效判断：血小板计数趋于正常和LDH值降低可以作为缓解的指标。2、血浆输注（PI）：机制：纠正酶的缺乏适应症： ①家族性TTP缓解期的维持治疗；②无条件进行血浆置换时的替代治疗，但疗效不如血浆置换。 血浆制品选择：血浆冷沉淀上清去除了UL-vWF、纤维蛋白原，故疗效优于新鲜冰冻血浆。 剂量：TTP急性发作期30ml/(kg·.d)；对于家族性TTP缓解期的维持治疗，每2-3周一次，每次10－15ml/kg； （二）、肾上腺皮质激素机制：稳定血小板和内皮细胞膜，抑制IgG产生。使用原则：一般与血浆置换同时应用，一直持续到病情缓解，再逐渐减量。剂量：泼尼松1-2mg/(kg··d) 或地塞米松20mg/d，也可用大剂量甲基强的松龙1000mg/d，静脉滴注。（三）、大剂量免疫球蛋白 机制：抑制血小板聚集和脾脏对血小板和红细胞的破坏剂量：1g/(kg·.d)，连用5天。此法不宜为一线治疗措施，一般与血浆置换联用。（四）、抗血小板药物 常用阿司匹林（600-2400mg/d）、双嘧达莫（400-600mg/d）。在综合治疗中起辅助作用，完全缓解后作维持治疗。有研究表明能降低急性TTP的病死率，但有待大样本研究证实。（五）、利妥昔单抗：美罗华（抗CD20单抗，rituximab)机制：清除B细胞克隆产生的ADAMTS13抑制性抗体，导致疾病缓解。适应症：获得性难治性TTP，慢性复发性TTP。用法：通常和PE联用,剂量：375mg/m/每周，平均约4个疗程。PE应在美罗华使用后24小时再应用。评估：严重的副作用不常见，大约10%的患者在9个月到4年复发，再治疗仍可有效缓解。但价格较高。通常不推荐用于妊娠TTP。（六）、环胞素A（Cyclosporine A） 机制：通过抑制calcineurin介导的去磷酸化作用而抑制辅助性T细胞的功能，从而抑制B细胞的分化和产生效益型抗体。 适应症：获得性TTP 用法：通常与PE联用（七）、其他免疫抑制剂和细胞毒药物： 长春新碱：改变血小板表面的糖蛋白受体，阻止vWF多聚体的附着，抑制血小板聚集；防止IgG型抗体对内皮细胞的损伤。用于难治性复发性TTP，一般与PE、激素联合应用。 其他细胞毒类药物：环磷酰胺和硫唑嘌呤。（八）、脾切除 脾脏在TTP的发病机制中的确切作用并不清楚，作为网状内皮系统，脾脏是自身抗体产生和抗原抗体复合物清除的主要场所，因此，通过脾切除术可以去除抗体产生部位，在PE使用前曾作为主要治疗方法，与糖皮质激素联合作为TTP的一线治疗方案，其治疗反应率约50%，死亡率高达40%。由于疗效不十分肯定,目前较少采用,多用于其他疗法无效或多次复发者。新近的回顾性资料显示，脾切除对于复发或难治性TTP仍不失为一种可以选择的治疗手段， 采用脾切除术治疗复发性和难治性TTP其总体并发症和死亡率均低于其他治疗措施，分别为6%和10%， 1.2%和5%；脾切除术后的复发率在复发性TTP为17%，在难治性TTP其无反应率为8%。有报告指出采用腹腔镜治疗的22例患者，无一例出现并发症。 大宗病例资料研究表明，脾切除术后TTP的复发率由0.74/病人年下降到0.10/病人年。术前积极的血浆置换治疗是减少脾切除并发症和死亡率的重要手段和有效措施。（九）、成分输血 严重贫血者可输注压积红细胞或洗涤红细胞。血小板输注可加重血小板聚集和微血管血栓，只有在血小板严重减少致颅内出血或危及生命的出血症状时才考虑选用，且最好应在血浆置换治疗后谨慎进行。（十）、补充ADAMTS13蛋白 血浆纯化ADAMTS13蛋白。克隆ADAMTS13基因，获得功能性的 ADAMTS13重组蛋白，仍处于实验研究阶段，为目前最具前景的TTP治疗方法。理论上讲，采用rh—ADAMTSl3对遗传性TTP患者行替代治疗将是一种有着良好前景的治疗手段，而治疗剂量可能是输注相当于正常人ADAMTSl3蛋白酶活性水平5％～10％的量。另外，通过基因工程手段改造并生产带有活性部位但已失去自身抗体结合表位的各种rh—ADAMTSl3片段，利用这些片段进行替代治疗有望成为治疗特发性TTP的新的手段。八、预后 预后差，病程短，不及时治疗病死率80％-90%，采用PE后，病死率降低为10％-20%。研究表明，TTP患者其ADAMTS13严重缺乏与否，其治疗的反应率和近期存活率是相当的，均可达到80%-90%，但是，ADAMTS13严重缺乏的TTP患者其复发率要比非严重缺乏者高，分别为60%和19%。另外，存在ADAMTS13抑制物的患者，其复发率为57%，而无抑制物者，复发率仅为4%。另有多组临床研究资料表明：ADAMTS13 活性重度减低的患者比ADAMTS13活性非重度减低的患者死亡率低，分别为8%-16%和18%-80%。（吴学宾）参考文献：1、 Sadler JE：Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood. 2008 July 1; 112(1): 11–18.2、 Chauhan AK, Walsh MT, Guojing Zhu GJ，et al: The combined roles of ADAMTS13 and VWF in murine models of TTP, endotoxemia, and thrombosis. Blood. 2008 April 1; 111(7): 3452–3457.3、 Levandovsky M, Danielle Harvey D, Primo Lara P, and Ted Wun T：Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS): a 24-year clinical experience with 178patients。Journal of Hematology & Oncology 2008, 1（23）：1-8。4、 Franchini M, Pier Mannuccio Mannucci PM：Advantages and limits of ADAMTS13 testing in thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood Transfus 2008; 6: 127-135。5、 Zheng XL and Sadler JE: Pathogenesis of Thrombotic Microangiopathies. Annu Rev Pathol 2008 ; 3: 249–277.6、 M. C. Kappers-Klunne MC，van Asten JG and van Vliet HH：ADAMTS-13 and Von Willebrand factor in relation to platelet response during plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: a clue for disease mechanism? Ann Hematol 2009；88:1025–1028。7、 Palla R，Lavoretano S，Lombard R，et al: The first deletion mutation in the TSP1-6 repeat domain of ADAMTS13 in a family with inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):289-2938、 Galbusera M，Noris M and Remuzzi G: Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):166-170.9、 Geetha S., Allen CE, Hunt R, et al: Detection of Intracellular ADAMTS13, a Secreted Zincmetalloprotease, via Flow Cytometry. Cytometry A. 2009 August ; 75(8): 675–681.10、 Zheng XL, Wu HFM, Shang DZ, et al: Multiple domains of ADAMTS13 are targeted by autoantibodies against ADAMTS13 in patients with acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2010; 95(9):1555-1562.11、 Peyvandi F, Palla R and Lotta LA: Pathogenesis and treatment of acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. haematologica 2010; 95(9):1444-1447.12、 Dubois L and Gray DK: Splenectomy: Does it still play a role in the management of thrombotic thrombocytopenic purpura? Can J Surg, 2010 October; 53( 5):349-355.

第一节 概述骨髓纤维化(myelofibrosis)简称髓纤，是指骨髓造血组织被纤维组织替代，影响造血功能，伴有脾、肝等器官髓外造血的病理状态。髓纤按病因可分为原发性（primary myelofibrosis，chronic idiopathic myelofibrosis，CIMF）和继发性骨髓纤维化；按骨髓纤维化病变进展缓急分为急性型和慢性型。原发性髓纤绝大多数为慢性型，临床特点是起病缓慢，脾脏显著肿大，外周血出现幼粒细胞，幼红细胞和泪滴样红细胞，骨髓穿刺呈干抽现象，骨髓涂片示巨核细胞较多，其它造血细胞较少，骨髓活检病理特征为出现成纤维细胞，纤维细胞，网状纤维，胶原纤维和骨质增生而造血细胞相对减少，脾、肝等骨髓外组织有髓外造血现象。而继发性髓纤则伴有明确疾病，髓外造血的表现和造血功能异常较轻。1879年Heuch首先描述本病。1938年Mettier和Ruch将本病命名为“骨髓纤维化”。1962年，周钟洁等报道了我国第一例“骨髓纤维化”。原发性骨髓纤维化发病率低，约占慢性骨髓增殖性疾病的7%。1999~2000年度欧洲标准人口统计（ESP）和世界标准人口统计（WSP）报告的IMF在所有人群中的标准发病率分别为0.37/10万和0.25/10万。原发性骨髓纤维化发病年龄范围较广，据英国东南部地区的一组资料显示其发病年龄为37~93岁，平均发病年龄为69岁，各年龄段发病率分别是35~44岁为0.05/10万，45~54岁为0.34/10万，55~64岁为1.26/10万，65~74岁为1.27/10万，75~84岁为2.18/10万，85岁以上为2.02/10万。男女比约为1：1.3。第二节 病因和发病机制：本病发病机制尚未阐明，推测本病的成纤维细胞增殖是反应性和继发性病变并对细胞因子敏感性增高，而造血细胞发生克隆性或肿瘤性增生。一、 对G6PD的研究 检测发现髓纤患者的骨髓造血细胞和皮肤成纤维细胞具有不同的葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）同工酶表达。骨髓纤维化的病人骨髓成纤维细胞含有A、B两种同功酶，而红细胞、白细胞和血小板只含有一种同功酶，是单克隆的，说明两者起源不一致。部分髓纤患者癌基因，免疫表型和各系祖细胞的研究发现其造血细胞具有克隆性染色体异常，而成纤维细胞没有相同染色体异常，也说明成纤维细胞非肿瘤起源。将IMF和其他MPD患者的成纤维细胞培养，其成纤维细胞克隆的密度分布、细胞沉降率以及表面标记等与正常人相同。这些结果说明，IMF的成纤维细胞并非起源于多能干细胞，而是呈多克隆性，是对造血细胞异常克隆增殖的继发性变化的结果。二、 对酪氨酸激酶的分子学研究 近年发现约50％髓纤患者具有JAK2V617F突变，这种突变存在于髓系及其造血祖细胞形成的集落中，而非造血细胞不存在这种突变。将JAK2V617F与MPL或G-CSFR共表达转化细胞后，能导致细胞发生非因子依赖的生长，导致JAK2信号传导途径下游的一个重要效应因子-STAT5的组成性磷酸化。虽然尚不能排除JAK2V617F可能与非同型二聚体类型I的细胞因子受体之间存在相互作用，但仍推测与红细胞（EPOR）、巨核细胞（MPLR）和粒细胞（G-CSFR）分化相关的细胞因子受体分别在PV、ET和IMF患者中JAK2V617F介导的转化作用中起重要作用。用逆转录病毒小鼠骨髓移植方法评估C57BL/6受体小鼠表达的JAK2V617F/野生型JAK2的效应，观察至移植后6个月。表达JAK2V617F的小鼠发展为红细胞增多和血小板增多，峰值在移植后3个月，此后由于进展为骨髓纤维化，细胞数值呈进行性下降。骨髓纤维化的程度不定，骨髓纤维化程度高的小鼠发展为贫血、血小板减少和粒细胞减少，与继发于PV的MF表现一致。尽管在转导的JAK2V617F小鼠中显示出MF（网硬蛋白纤维化）和ET（巨核细胞增生）的某些特点，然而这种方法中JAK2V617F所产生的表型更相似于人类的PV。这种结果提示PV可能由获得性和继发性纯合性JAK2V617F所致，而ET和/或IMF的发生除JAK2V617F外可能还需要其他额外的遗传事件共同作用所致。三、 对细胞因子的研究 髓纤患者的成纤维细胞及胶原纤维组织的过度增生与巨核细胞中合成的生长因子如血小板衍生生长因子（PDGF）、巨核细胞衍生生长因子（MKDGF）、上皮生长因子（EGF）以及β转化生长因子（β－TGF）等有关。部分患者存在细胞因子浓度及其c-DNA表达增加，不是由于自分泌或细胞因子受体缺陷所致。体内肿瘤坏死因子，白细胞介素－1也可能是促进纤维组织增生的成纤维细胞生长因子。同时骨髓巨核祖细胞对巨核细胞刺激因子（Tpo）高度敏感，导致无效性巨核细胞生成，释放大量PDGF，EGF，β－TGF等协同刺激纤维细胞的增生并分泌胶原。巨核细胞也促进血小板因子Ⅳ产生，后者可抑制胶原酶的活性，减少胶原降解，导致髓纤的形成。增多的胶原纤维组织与巨核细胞、血小板接触后引起血小板聚集，脱粒，并释放PDGF，进一步刺激成纤维细胞分裂并分泌胶原。四、 有关代谢因素的研究 近年的研究发现，1，25（OH）2维生素D3在体外可抑制巨核细胞的增殖，诱导粒细胞向单核细胞及巨噬细胞分化、成熟。由于巨核细胞能促进胶原形成，单核细胞具有降解胶原的作用，因此1，25（OH）2维生素D3可间接调节胶原的形成。临床上许多影响维生素D代谢的疾病如肾性骨营养不良、维生素D3缺乏、甲状旁腺功能低下等，均可以发生骨髓纤维组织的增生，证明维生素D3与骨髓纤维化确有关联。五、 关于髓外造血的研究 髓外造血的发生机制认为与骨髓纤维组织增生一样，是由于相应组织、器官受到异常刺激而引起的增殖性反应；另外，也由于骨髓纤维过渡增殖，破坏正常的骨髓超微结构，使造血前体细胞从骨髓释放进入周围血，并在肝、脾等髓外器官增殖，导致肝脾肿大，而不是代偿性作用。总之髓纤可能是骨髓多能造血干细胞，骨髓巨核细胞及其祖细胞受到一个或多个未明因素反复刺激发生单克隆或肿瘤性增生，再通过成纤维生长因子引起骨髓纤维细胞进一步反应性、广泛性增生的一组慢性骨髓增生性疾病。由于本病与其他各种骨髓增殖性疾病间关系密切，有着相似的共性，并可以互相转化、过渡或共存发生，而且本病晚期也有部分病例会转化为急性白血病，因此，本病也属于骨髓增殖性疾病的一种，为肿瘤性疾病。 第三节 临床表现：多数发病50－70岁，起病缓慢，早期多无症状或症状不典型，约30％患者诊断仅表现有乏力，多汗，消瘦，体重减轻等高代谢表现，或脾肿大引起上腹闷胀感，左上腹疼痛，纳差等，部分患者偶然发现脾肿大；病情进展的主要症状为贫血和脾肿大引起的压迫症状，代谢增高所致低热、出汗、心动过速等表现加重；严重贫血和骨痛为本病晚期表现，严重患者有发热，出血，高尿酸血症，个别患者因耳骨硬化可导致听力减退。发热多数由感染引起，可有原因不明腹泻。由于髓外造血引起相应器官的症状，几乎所有患者均有脾肿大，约50％患者就诊时脾大已达盆腔，脾大与脾血流量增加，肝内血流阻力增高及脾髓外造血有关，质多坚硬，表面光滑，无触痛，少数患者无脾肿大。约30％患者有肝大，多为轻到中度肿大，个别病例可达脐下，质坚而不痛，表面光滑，多为肝脏髓外造血的表现。约有10％－20％并例合并肝硬化，可能由于肝窦周围血管血栓性阻塞及肝窦内髓外造血所致。因肝静脉或门静脉血栓形成可导致Budd-Chari综合征，胸骨压痛少见。无效性红细胞生成可有轻度黄疸，因为淋巴结极少有髓外造血，故肿大不明显。实验室检查：1、血象：大多数患者就诊时均有轻重不等的贫血，晚期可有严重贫血，贫血通常属正细胞正色素型。红细胞的形态有明显的大小不一及畸形，网织红细胞2％－5％。外周血出现泪滴样红细胞、幼红细胞及幼粒细胞或巨大血小板是本病的特征之一。 2、白细胞计数高低不一，早期大部分患者增多，一般在10－30×109／L，分类中以成熟嗜中性粒细胞为主，也可见到中幼粒及晚幼粒细胞，少数可见5％以下原粒和早幼粒细胞。嗜酸性和嗜碱性粒细胞也可轻度增多，70％患者粒细胞碱性磷酸酶活性异常增高。 3、血小板计数和功能均有异常，早期血小板可增加，个别可达1000×109／L，血小板随病情进展逐渐减少。外周血中可见到大而畸形血小板，偶见巨核细胞碎片。 4、骨髓穿刺涂片及活检：骨髓穿刺术出现“干抽现象”是本病的一个特点，骨髓涂片早期可为增生象，中晚期出现有核细胞增生低下，转为白血病时，原始细胞明显增多。骨髓活检可见到大量网状纤维组织为诊断本病的依据，严重者可见骨质增生，少数患者骨髓网状纤维吉姆萨染色显色不清，需加用银染色。根据骨髓中保留的造血组织和纤维组织增生的程度不同，骨髓病理改变可分为三期⑴早期：全血细胞增生伴纤维组织增生，⑵中期：骨髓萎缩与纤维化。⑶晚期：骨髓纤维化和骨质硬化。5、染色体和分子生物学检查：目前没有发现特征性染色体变化，少数患者呈三体型染色体异常。 6、×线检查：约有50％患者X线检查有骨质硬化表现，骨质密度不均匀性增加，伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃样”改变，也可见到新骨形成及骨膜花边样增厚，骨质变化好发于胸骨，肋骨，脊椎，肱骨，锁骨，骨盆等，部分患者也有颅骨变化。 7、放射性核素骨髓扫描：患者肝、脾等髓外造血区积累了大量放射核素，出现放射浓缩区，有纤维组织增生的长骨近端、躯干的红髓部位则不能显示放射浓缩区。 8、其它检查：部分患者血清尿酸、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、维生素B12及组胺均见增高。第四节 诊断和鉴别诊断 凡中年以上患者，有原因不明的巨脾，外周血出现幼粒细胞和幼红细胞，泪滴状红细胞，骨髓穿刺有干抽现象时，应考虑本病的可能并进行骨髓活检进一步病理证实，骨髓病例中有明显的网状纤维胶原和胶原纤维增多是确诊本病的依据之一。有关IMF的诊断标准及其新进展分列如下。 一、诊断 （一）、国内诊断标准：①、脾明显肿大。②、外周血象出现幼稚粒细胞和/或有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞、白细胞及血小板的增多或减少。③、骨髓穿刺多次干抽或增生减低。④、脾肝淋巴结病理检查有造血灶。⑤、骨髓活检病理切片显示纤维组织明显增生。上述第⑤条为必备条件，加其它4项中任何2项，并排出继发性骨髓纤维化，可诊断为原发性骨髓纤维化。（二）、国外诊断标准：PVSG制定的IMF诊断标准为：①、脾肿大。②、外周血涂片有幼稚粒、幼稚红细胞。③、红细胞数正常，Ph1染色体阴性。④、取材良好的骨髓活检切片中，纤维组织占1/3以上。⑤、除外其他全身性疾病。（三）、IMF的最新诊断标准根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，按照2001年WHO的诊断标准，IMF分为纤维化前期和纤维化期。1、 纤维化前期包括：①、临床：无或轻微的肝脾肿大；②、外周血象：轻度贫血，轻、中度白细胞增多，轻到显著的血小板增高，可见或无幼稚粒、幼稚红细胞，可见或无异型红细胞，少许泪滴样细胞；③、骨髓：细胞容量增加，中性粒细胞增生，巨核细胞增生和不典型增生（巨核细胞成堆，异常分叶核，裸核），轻微或无网硬蛋白。2、 纤维化期包括：①、临床：中度至显著的肝脾肿大；②、外周血象：中、重度贫血，白细胞低、正常或升高，血小板低、正常或升高，可见幼稚粒、幼稚红细胞，异型红细胞明显伴泪滴样细胞；③、骨髓：网硬蛋白、胶原纤维增生，细胞容量减少，髓窦扩大伴腔内造血，显著的巨核细胞增生和不典型增生，骨硬化。 二、鉴别诊断本病由于肝脾肿大、外周血象的异常等须与下列疾病相鉴别。1、 慢性粒细胞白血病 两者均可以有巨脾、巨核细胞计数升高，周围血出现中、晚幼稚粒细胞增多等。其详尽区别见表所示表1、原发性骨髓纤维化与慢性粒细胞白血病的鉴别 原发性骨髓纤维化 慢性粒细胞白血病发病年龄 50~60岁多见 20~40岁多见白细胞计数 通常在10~30X109/L，很少有 常在100X109/L以上，几乎全部 >50X109/L，70%左右的病人分 病人分类中都有中、晚幼粒细胞。 类中有中、晚幼粒细胞。血中有核红细胞 70%病人出现且数量多 数量少或无中性粒细胞碱性 增高或正常，少数降低 减少或消失磷酸酶 血清维生素B12 正常或偏高 明显增高骨髓涂片 易“干抽”，核细胞增生一般低 有核细胞显著增生，以中晚幼粒 下或正常 细胞为主骨髓活检病理检查 造血组织由纤维组织及骨质增生 各系列细胞尤以中晚幼粒细胞显 代替，巨核细胞增多 著增生染色体检查 约41%病人有C组3倍体，Ph1（-） 90%左右病人Ph1（+）骨骼X线检查 骨皮质增厚，骨密度增加或呈毛 无特征性改变，可有骨质疏松 玻璃样 及溶骨性改变脾脏病理 呈髓外造血 以幼粒细胞增生为主2、骨髓转移癌 常伴幼红、幼粒细胞血象，可有贫血，一般病程短，脾肿大较轻。骨髓中可找到癌细胞。部分患者可以找到原发病灶。有时癌症转移后可产生继发性骨髓纤维化，但纤维化往往较局限。3、低增生性急性白血病 外周血可出现幼稚细胞，可伴全血细胞减少，骨髓增生减低。但通常起病较急，肝脾肿大不显著，骨髓穿刺和活检可见大量幼稚细胞。4、骨髓增生异常综合征 病程可长可短，外周血象检查可见贫血或全血细胞减少，可有幼稚细胞。但肝脾通常肿大不显著。骨髓穿刺检查可见病态造血细胞和较高比例的幼稚细胞。骨髓活检可有骨髓幼稚前体细胞异常定位（Abnormal Localization of Immature Precursor，ALIP），也可有异常染色体发现。5、再生障碍性贫血 原发性骨髓纤维化晚期可发生全血细胞减少，易与再生障碍性贫血混淆。但再障病人无脾肿大，血中无幼稚粒、幼稚红细胞，且骨髓活检与骨纤明显不同，再障有时可呈增生状态，但绝无纤维组织和巨核细胞增生。6、肝硬化脾功能亢进 具有明确的病毒性肝炎病史且相关病毒学检查阳性发现。严重者可有门静脉高压、腹水等肝功能失代偿表现。骨髓检查正常。7、多毛细胞白血病：具有全血细胞减少，外周血和骨髓中出现多毛细胞，免疫表型为B细胞，CD11C＋CD25＋CD38＋，多伴有髓纤，脾巨大质硬，骨髓穿刺经常干抽，碱性磷酸酶阴性，一般无淋巴结肿大。8、 脾边缘区B细胞淋巴瘤：老年男性多见，脾大质硬为主要体征，可有肝和淋巴结肿大，外周血全血或一系或两系减少，骨髓造血一般正常，外周血和骨髓淋巴细胞明显升高，可见绒毛淋巴细胞，免疫表型SmIg+、CD22+、CD5-、CD23-、CD79b+、FMC7+，骨髓无网状纤维增多，常有单克隆免疫球蛋白血症。9、 急性淋巴细胞性白血病：年轻人居多，贫血、感染和出血症状较重，胸骨压痛阳性，浅表淋巴结肿大，脾脏质软，轻、中度肿大。外周血可见幼稚淋巴细胞，骨髓增生极度活跃，原始和幼稚淋巴细胞≥30％，巨核细胞明显减少。第五节 治疗目前尚缺乏治疗骨髓纤维化的有效措施，治疗应根据骨髓纤维组织的病变程度及临床表现予以相应的处理，治疗目的是减轻症状，阻止髓纤进展。主要包括纠正贫血，改善骨髓造血功能及缓解脾大所引起的压迫症状。1、 纠正贫血 ⑴雄激素及蛋白同化激素：雄激素能够促进幼红细胞分化。常用丙酸睾丸酮50－100mg／d，肌注。口服司坦唑醇 2 mg tid，安特尔 40 mg tid，达那唑200 mg tid等，需至少服用3－4月以上见效。如患者合并溶血或血清中找到免疫复合物或自身抗体者需给泼尼松，剂量20－30mg/d，1－2月后逐渐减量，可增加感染率。⑵输血：贫血严重及耐受性低的患者需输红细胞悬液，晚期患者输血量大，应控制输血次数和量，避免发生血色病，必要时可加用祛铁治疗。2.、化学治疗：通过抑制髓系克隆性增生，抑制骨髓纤维细胞增生，抑制细胞因子合成，减轻纤维化程度，减轻髓外造血，多用于脾大、骨髓增生活跃，周围血细胞多的患者，少数患者疗效良好。目前多用羟基脲及泼尼松，羟基脲剂量不宜过大，开始剂量是250 mg/d.，加量至1000－1500 mg/d，泼尼松5－15 mg/d，可小剂量长期维持，可抑制胶原纤维合成，脾脏缩小，血象正常时改维持量。此外苯丁酸氮芥，白消胺或6－巯基嘌呤等目前临床应用较少。3.、α－干扰素：可抑制正常粒系、红系祖细胞和巨核细胞增殖，抑制巨核细胞分泌血小板衍生生长因子，减少β转化生长因子浓度，减少胶原纤维产生，但仅少数患者临床症状及体征取得一定程度缓解。剂量为300万－500万皮下注射，每周3次，对于晚期患者，疗效更不明显。由于副作用较明显，很多患者耐受性差。4.、沙立度胺：作为一种抗血管生成剂和免疫调节剂，其机制尚不明确，可能也具有抑制肿瘤坏死因子，纤维生长因子，血管内皮生长因子，白介素，干扰素，下调粘附分子表达，调节淋巴细胞亚群，临床疗效尚需观察。5.、1，25二羟维生素D：体外试验可以抑制巨核细胞的增殖并诱导髓细胞向单核及巨噬细胞转化，从而促使胶原纤维减少及裂解增加，剂量0.25－1μg／d，临床疗效不佳。6.、脾切除术：脾脏是本病主要髓外造血器官，约有10％－25％患者切脾后可引起肝脏迅速肿大，血小板显著增多，故脾切除术一般仅限于：⑴巨脾有明显的压迫症状后出现反复脾梗塞，引起的持续性疼痛。⑵由于脾功能亢进引起顽固性溶血或血小板减少，药物治疗无效且需长期反复输血但造血功能尚未完全丧失者。⑶伴有门静脉高压并发食管静脉破裂出血者。对血小板偏高者，术后容易发生静脉内血栓，一般视为手术禁忌症。晚期骨髓纤维化合并活动性肝病者，因术后死亡率高达7.5％－25.7％，亦不应考虑脾切除术。7.、脾区照射：仅用于脾脏显著增大，脾区疼痛剧烈，骨髓尚有部分造血功能，外周血象没有明显减低，药物等治疗无效患者可试用，照射后脾肿大可缩小，症状减轻，但疗效短暂，且有使周围血象进一步降低的副作用。8.、骨髓移植：文献报道异基因骨髓移植治疗骨髓纤维化，个别患者移植成功后骨髓纤维组织消失，且不受纤维组织增生程度的影响，但由于移植相关不良反应，应慎重考虑。第六节 继发性骨髓纤维化继发性骨髓纤维化指由于各种不同病因引起骨髓中纤维组织增生，影响造血功能的一组疾病。一、病因继发性骨纤多为个案报道，原发病与继发髓纤的因果关系尚不清楚，发病机制仍未明确，推测可能由于化学、物理、感染、肿瘤、自身免疫疾病、甲状腺疾病及免疫调节异常等因素，继发造血干细胞异常，免疫异常，过敏体质，代谢异常等基础病变，可能通过多种机制引起成纤维细胞增生，胶原合成增加。病因未明时较难与原发性鉴别，下表为能引起骨髓纤维化的疾病。 表2、临床可引起骨髓纤维化的病因及病名 分类 病因或疾病 骨髓增生性疾病 慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，血小板增多症肿瘤： 淋巴瘤，多毛细胞白血病，急性白血病，转移性骨肿瘤，神经纤维瘤，急性巨核细胞白血病，等物理化学因素 中毒（苯，四氯化碳，氟，磷等），放射病感染 全身播散性结核，败血症，梅毒，骨髓炎等代谢性疾病 肾性佝偻病，维生素D缺乏症，甲状旁腺功能亢进或减低，系统性肥大细胞增多症，灰色血小板综合征等免疫调节异常 肉芽肿病，系统性红斑狼疮二、机制：许多骨纤的病人存在免疫异常，常见有抗核抗体，抗平滑肌抗体，类风湿因子，Coombs试验阳性，狼疮样抗凝物阳性，免疫球蛋白及循环免疫复合物的增加，应用泼尼松等免疫抑制剂后可使病情改善，所以有的学者推测发病可能与免疫有关。临床和实验室研究证实维生素D及用甲状旁腺激素的代谢产物能调节骨髓内胶原的沉积，因而当维生素D代谢活甲状旁腺功能紊乱时，也可导致骨髓纤维化。三、临床表现：继发性骨纤的临床表现和体征包括原发病及骨纤的综合表现，如髓纤的脾大压迫表现，造血障碍，髓外造血，骨穿干抽，幼红幼粒细胞性贫血等外，还有原发病的全身和局部表现，原发病的临床表现可以较早出现也可以较隐匿。四、治疗：主要是明确和治疗原发病，可使部分患者髓纤的症状和体征逐渐缓解，例如脱离有害环境，治疗肿瘤和免疫性疾病，控制感染等，治疗剂量宜小，避免出现感染、骨髓抑制等副作用。第七节 病程与预后在骨髓增殖性疾病中，IMF的预后最差。病程长短不一，生存时间1－20年，平均生存时间少于5年，多数病人有进行性加重的脾肿大，约8%~20%的患者最后演变为急性白血病，转至急性白血病者约占骨髓纤维化患者死因的27%。其他死因多为严重的感染、出血、充血性心力衰竭、严重贫血以及全身衰竭。参考文献1、Spicak JL ,Barosi G, 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MDS是一组以髓系细胞分化和成熟异常，骨髓衰竭为特征的髓系肿瘤性疾病，伴有外周血细胞减少和红系、粒系、巨核细胞系列的一系或多系的形态学异常；由于遗传的不稳定性，因而高风险向急性髓系白血病转化。一、有关流行病学1、 发病率：自然发病率约为3.6~4.1/10万人口。2、 发病与年龄相关性：Williamson（1994）：＜50岁：0.5/10万；50~59岁：5.3/10万；60~69：15/10万；70~79岁：49/10万；≥80岁：89/10万。提示MDS的发病率随年龄的增长而逐渐上升，超过1/3的病例在80岁以后发病。3、 种族发病模式：北欧、西欧、北美和大洋洲的高加索人群发病率高，亚洲人种发病率低。4、 年龄相关性：儿童期男性较女性发病率高，中年期女性发病率超过男性，50岁以后男性发病率又复上升，在老年期稍占优势。5、 易感相关因素：遗传因素（Down综合征，Fanconi‘s贫血等）；环境因素（肿瘤化疗、电离辐射、苯等化工产品、重金属、杀虫剂、有机溶剂等）。二、基本病因学1、 遗传因素：2、 电离辐射：日本原子弹幸存者发病危险度约高2倍；肿瘤治疗性照射发病危险度高2~3倍；良性疾病照射发病危险度高1.5~3.0倍；职业性暴露发病危险度增高3.4倍。3、 药物因素：化疗药物：烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢药物。4、 化学因素：苯、1，3-丁二烯、农药、杀虫剂、染发、吸烟、酒精等。5、 感染因素：病毒感染：HHV-6/8，EBV，HIV。6、 食品因素：酚：主要来源：（肉食）蛋白质分解代谢以及肠道细菌产生；氢醌：主要来源从富含配糖体熊果苷（arbutin)的食物摄入，经胃酸作用后转变为氢醌（小麦富含，稻米则非）。因此，西方人发病的危险度高。三、MDS的恶性造血克隆特征及发病机制1、 单克隆性：①30%~60%的MDS患者有持久的克隆性染色体异常（如5、7、8、11、20、21、3号染色体异常或复合染色体异常）；②30%左右MDS有某些癌基因，如Ras等；③30%左右MDS临床转化为AML。2、 低凋亡性：①直接证据：效应性T细胞如Th1等正常或基本正常（至少不比正常人高），而调节性T细胞（抑制细胞免疫进而抑制细胞凋亡）如TH3（CD4+TGF-β+），Tr（CD4+CD25+FOXP3+）升高；②间接证据：诱导凋亡药物如砷剂等临床治疗MDS部分有效。但是：MDS骨髓与外周血象的异常表现归因于过渡凋亡（Excessive Apoptosis），凋亡水平的增高主要发生在MDS早期，随着MDS向白血病阶段的转化，凋亡现象随即明显下降：①形态学发现：ISEL（原位末端标志）积分高；②生物化学发现：MDS骨髓细胞经短期孵育后作DNA电泳，可见明显的DNA梯度片段；③原位标本中的发现：TUNEL和ISEL均证明MDS患者的细胞凋亡明显高于对照；④流式细胞仪的发现：亚二倍体DNA或特异的凋亡膜改变，如与附件素V（annexin-v）结合以作为凋亡的早期标记物，在低危MDS的检出率>50%。3、 分化功能异常：①MDS骨髓细胞体外培养出现集落流产；②MDS骨髓细胞分化抗原表达异常且大量停滞在G0期；③骨髓细胞周期调控基因、造血调控因子受体等表达异常，FISH染色技术证明，MDS分化异常的细胞恰是带有染色体异常核型标志的克隆细胞；④临床上，正常成熟血细胞减少而异常克隆负荷的原始细胞增多。4、 高耐药性：①白血病联合化疗的低缓解性；②G0期骨髓细胞增多。四、MDS的诊断条件及分型（一）、有关诊断：1、 诊断条件（1998年，张之南主编：血液病诊断及疗效标准）：①临床表现以贫血为主，可兼有发热或出血；②血象：全血细胞减少，或任一、二系细胞减少，可由巨大红细胞，巨大血小板、有核红细胞等病态造血；③骨髓象：有三系或两系或任一系血细胞病态造血；④除外其他伴有病态造血的疾病，如CML，MF，M6，ET等以及其他红系增生性疾病如溶贫、巨幼贫等，除外其他全血细胞减少疾病如AA，PNH等；⑤根据血象和骨髓象中原始粒细胞+早幼粒细胞的多少分型。2、 2006年维也纳会议，MDS的最低诊断标准：A：必备条件（须同时具备，缺一不可）①下列细胞系别中一系或多系持续性减少（≥6个月）：Hb＜110g/L，ANC＜1.5X109/L，Plt：＜100X109/L。②排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾病。B：确定条件①骨髓涂片中红细、利息或巨核细胞系任何一系细胞中至少10%有发育异常，或环铁粒幼细胞＞15%；②骨髓涂片中原始细胞数为5%~19%；③典型的染色体异常（常规核型分析法或FISH）。C：辅助条件（指符合“A”，不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型的临床特征，如输血依赖性大细胞贫血）①流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红细和/或髓系细胞组群；②HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如Ras突变）显示有单克隆细胞组群的明确分子征象；③CFU检测骨髓和/或循环中祖细胞集落（±集丛）形成显著而持久性减少。说明：①符合所有“两个必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊MDS；②若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需要参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有MDS或是存在“高度怀疑似MDS（HS-MDS）；③如果同时有染色体核型异常，可＜6个月；④典型的染色体异常是指在MDS中常出现的+8、-7、5q-，20q-等，若只有核型异常者一个”确定条件“，则应认为是HS-MDS；⑤由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即便查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的诊断仍能成立，对于这类情况须另加以说明；⑥”辅助条件“无需在所有诊疗中心都成为常规检测标准，如果没有这些条件，对于可疑患者应随访，以便确立MDS的诊断。3、有关意义未定的特发性血细胞减少（Idiopathic Cytopenia of Uncertain Significance,ICUS）:①髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续≥6个月（Hb＜110g/L,ANC＜1.5X109/L,Plt＜100X109/L）；②经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准；③排除一切能引起血细胞减少的原因。（二）、有关MDS分类1、 FAB分型 原始细胞数（%） 骨髓中环铁粒幼细胞 外周血单核细胞 Auer小体亚型 骨髓 外周血 （%） X109/LRA ＜5 ＜1 ＜15 不定 —RARS ＜5 ＜1 ＞15 不定 —RAEB 5~20 1~5 不定 ＜1 —RAEB-t 20~30 ＞5 不定 ＜1 +CMML 5~20 1~5 不定 ＞1 —2、 WHO分型疾病 外周血 骨髓RA 贫血，极少原始细胞，单核细胞 仅红系异常增生，粒系或巨核系异 ＜1X109/L，原始细胞＜5% 常增生＜10%，环铁幼粒细胞＜15%RARS 贫血，无原始细胞 仅红系异常增生，粒系或巨核系异 常增生＜10%，环铁幼粒细胞≥15%，原始细胞＜5%RCMD 血细胞减少（全血或两系减少）， 两系或更多髓系细胞系异常增生 没有或极少原始细胞，无Auer小体， ≥10%，骨髓原始细胞＜5%，无 单核细胞＜1X109/L。 Auer小体，环铁粒幼细胞＜15%RCMD-RS 血细胞减少（全血或两系减少）， 两系或更多髓系细胞系异常增生 没有或极少原始细胞，无Auer小体， ≥10%，骨髓原始细胞＜5%，无 单核细胞＜1X109/L。 Auer小体，环铁粒幼细胞≥15%RAEB-1 血细胞减少，原始细胞＜5%，无Auer 一系或多系发育异常，原始细胞 小体，单核细胞＜1X109/L。 5%~9%，无Auer小体。RAEB-2 血细胞减少，原始细胞5%~19%，无 一系或多系发育异常，原始细胞或有Auer 小体，单核细胞＜1X109/L。 10%~19%，有或无Auer小体。u-MDS 细胞减少，无或极少原始细胞，无 粒系或巨核系一系发育异常，原 Auer小体 始细胞＜5%，无Auer小体。5q-S 贫血，原始细胞＜5%，血小板正常 巨核细胞数正常或增生伴有核分或增加，无Auer小体。 叶减少，原始细胞＜5%，无Auer 小体，单纯del(5q)。五、MDS预后因素判断MDS的IPSS评分标准1、 血细胞减少可定义为：Hb＜100g/L；中性粒细胞绝对值＜1.5X109/L；血小板＜100X109/L。（血常规3系均无减低或仅1系减低为0分，2或3系减少为0.5分）2、 细胞遗传学分为3级： 正常核型、Del（5q)，Del（20q），-Y：评为0分 复杂异常或累及7号染色体的异常： 1.0分 其余异常： 0.5 3、 骨髓中原始细胞数分为4级： 分根据以上评分，将MDS患者分为4组＜0.05 0分 低危组 评分为0分0.05~0.10 0.5 中危I组 0.5~1.00.11~0.20 1.5 中危II组 1.5~2.00.21~0.30 2.0 高危组 ≥2.5六、关于MDS的治疗（一）、MDS的支持治疗A；MDS的贫血治疗：1、EPO治疗：是输血的一个较好的替代疗法。条件：治疗前血清EPO水平较低(＜100~200mu/ml)，原始细胞比例较低，输血频率较低：疗效较好用法：1万u~2万u/d,每日或3次/周观察：如用药4~6周尚未出现反应，应联合使用G-CSF，或GM-CSF，常可双倍提高反应率，尤其是对于血清EPO＜500mu/ml和具有环铁粒幼细胞者。注意：①铁剂补充，②红系反应通常在2~3个月后，若仍未出现，视为疗效失败，克终止治疗，改变方法。2、输血治疗：B、中性粒细胞减少的治疗：G-CSF/GM-CSF：减少感染率，不影响AML的转化。C、血小板减少的治疗：TPO，IL-11，血小板输注。（二）、MDS的低强度治疗1、免疫抑制治疗：①地塞米松：早期研究发现部分有效，但近期研究发现反应率低，时间短，增加感染机会，已不受重视；②ATG：小型研究显示部分MDS患者有效，反应率约35%，用法：ATG：40mg/kg/dX4d；③环孢素A：部分病人有效，以早期患者有效率较高，有效率约为30%左右；④砷剂：部分患者有效，用法：0.3mg/kg/dX5d，休息2天（第一周）；0.25mg/kg/次，每周2次（第2~16周）。2、MDS的分子靶向治疗①、FLT3抑制剂：机制：膜结合受体酪氨酸激酶，对造血组织的维持、增值和分化起关键作用，其突变见于2.5%~8.8%的MDS患者。突变类型有两类：①近膜区域的固有串联重复区域（FLT3-ITD），②高度保守的酪氨酸激酶区域（FLT3-TKD）的点突变，两种突变均导致FLT3的持续激活，进一步激活其下游的信号传导途径，如Ras和PI3K/AKT信号途径。有关制剂：CEP701，CEP-5214，SU5416，SU5614，SU11248，PKC412，L000021649，AG1295等。效率：部分临床实验：治疗反应率9%~85%.②法尼基转移酶抑制剂：FTIs机制：RAS突变通过RAFs、MEK激酶、PI3K/AKT来调节MDS细胞增殖。绝大多数为N-RAS突变，较常见。制剂：R115777、SCH66336、L-778123、BMS-214662，CP-609754效率：20%~30%③、抗血管新生物：有报道在MDS患者血清中存在大量促血管生成因子，如VEGF（血管内皮生长因子），HGF（肝细胞生长因子），FGF（成纤维细胞生长因子）等。④、反应停及其衍生物反应停（Thalidomide）：具有免疫抑制、抗血管新生和致畸作用。血红蛋白提升率约30%~50%副作用：便秘、末梢神经毒，血栓形成等。雷利度胺（Revlimid）：为4-氨基-戊二酰亚胺类似物，抑制TNF-α和其他炎性因子作用更强，对T淋巴细胞活化和抑制血管增生更明显。N毒副作用更小，但骨髓抑制更强。有效率12%~57%。⑤、靶向VEGF受体信号途径药物：VEGFA和它的主要信号传导的受体KDR（VEGFR2）在血管新生和内皮细胞分化上起关键作用。目前抑制KDR活性的靶向治疗药物包括受体TKIs（RTKIs），抗VEGFR2单抗核隔离配体的抗体等。⑥、DNA甲基化抑制剂：机制：DNA甲基化是MDS发病关系最为密切的表观遗传学修饰形式，已知在MDS中，大量基因被高度甲基化而失活，包括P15INK4B，P21、雌激素受体、CALC1、E-钙粘素等。制剂：Aza-C：阿扎胞苷：有效率：19%可获得持续血液学改善。副作用：胃肠道反应和骨髓抑制。DAC:地西他滨：对高危MDS可获得50%的血液学治疗反应和38%的细胞遗传学治疗反应。血液学毒性反应是为其主要副反应。尿多酸肽：喜滴克：对低危MDS的效率要高于高危患者，低危患者的血液学反应率可达50%~75%左右，基本无明显毒副反应。Zebularine：是胞苷脱氨基酶和DNA甲基化的抑制剂。目前动物实验阶段。⑦、组蛋白去乙酰基酶抑制剂：机制：基因转录是被组蛋白赖氨酸残基可逆的乙酰化所调节，组蛋白乙酰化是调节基因表达、组蛋白装配和细胞复制的关键步骤。在白血病细胞，组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡的失调可以抑制某些调节细胞生长和分化的重要基因表达。制剂分类：小分子羧化物（如VPA），异羟肟酸（如NVP-LAK974），苯酰胺类（如MS275），环氧酮类，环状肽类和杂合分子类。效率：25%~75%。（三）、高强度治疗1、诱导缓解化疗：2、造血干细胞移植：在选择进行强化治疗前，建议考虑一下要点：1、 对于大多数MDS病人，唯一的根治方法是造血干细胞移植，然而，SCT只适用于一小部分病人，并且常伴随相对较高的抑制相关并发症和死亡率。2、 强化联合化疗可恢复部分病人的正常多克隆造血，但只能诱导极少数病人的长期无病生存，大多数病人将复发。3、 MDS的自然病程个不相同，即使在高危病人，生存期也从数月到数年不等。4、 患者同时患多种疾病、年龄和其他个人因素都会影响MDS病人SCT或强化治疗的预后。

第一节 概述 原发性血小板增多症（Primary Thrombocytosis，PT）亦称特发性血小板增多症（Essential Thrombocytosis，ET）或出血性血小板增多症（Hemorrhagic Thrombocytosis）。系克隆性多能干细胞疾病，是骨髓增殖性疾病的一种。其特征是骨髓巨核细胞过度增生，外周血中血小板数量明显增多且伴有质量异常。临床上主要表现为自发性出血倾向和/或血栓形成；约半数病人可有脾肿大。原发性血小板增多症于1920年由Di Guglielmo首先报道。本病发病率低，过去认为本病为所有骨髓增殖性疾病中最少见的一种。但近年的研究发现本病并非少见，甚至高于真性红细胞增多症。据Phekoo报道的一组826例慢性骨髓增殖性疾病病例本病约占慢性骨髓增殖性疾病的36%。1999~2000年度欧洲标准人口统计（ESP）和世界标准人口统计（WSP）报告的PT在所有人群中的标准发病率分别为1.65/10万和1.13/10万。国内发病情况不详，北京协和医院1938~1995年共仅诊治本病22例。本病发病年龄范围广泛，从2岁到90岁患者均可发病，平均发病年龄60岁，好发于50~70岁之间。据英国东南部地区的一组资料显示其发病年龄为21~99岁，平均年龄为73岁，小于65岁以下者占31%。各年年龄组的发病情况分别为16~24岁组为0.07/10万，25~34岁组为0.37/10万，35~44岁组为1.26/10万，45~54岁组为1.3/10万，55~64岁组为2.52/10万，65~74岁组为6.51/10万，75~84岁组为12.82/10万，85岁以上组为11.1/10万。原发性血小板增多症显示为女性发病为主的骨髓增殖性疾病，男：女约为0.76：1。第二节 病因及发病机理一、病因发病机理1、 对病因的研究：本病病因不明。① 、通过对G6PD同功酶的研究发现原发性血小板增多症患者的红细胞、中性粒细胞和血小板仅有一种同功酶，而非造血细胞如纤维母细胞则具有A型和B型两种G6PD同功酶，呈杂合型表现。因而认为本病是一种多能干细胞的克隆性疾病。另外，本病与其他骨髓增殖性疾病有密切的关系，可共同存在和互相转化，亦提示本病的病变发生在多能干细胞水平。由于多能干细胞的异常，导致骨髓中的巨核细胞持续增殖，血小板产率平均可为正常人的6倍，加上过多的血小板从脾和肝脏储存部分释放入周围血液，且本病患者的血小板寿命大多在正常范围，因此，导致血小板计数明显增高。② 、对酪氨酸激酶的分子学研究：新近的研究表明，JAK2作为具有酪氨酸激酶活性的激酶系统，在骨髓增殖性疾病的发病中具有十分重要的作用。当发生JAK2V617F突变时，JAK2V617F作为一种组成性酪氨酸激酶，激活JAK-STAT信号传导系统，导致骨髓细胞产生异常增殖，特别是当JAK2V617F与促红细胞生成素受体（EPOR）、血小板生成素受体（MPL）或粒细胞集落刺激因子受体（G-CSFR）共表达时，这种激活作用更强。JAK2V617F突变在原发性血小板增多症患者中发生率为23%~72%，平均约为50%左右。通过使用不同的方法可检测到这种突变基因的存在，如常规DNA测序法，焦磷酸测序法，解离曲线分析法，等位基因特异PCR方法以及BasXI限制性酶切分析法等均可得到不同程度的良好结果，其中以定量PCR方法为首选。2、 对出血机制的研究：本病的出血发生率约为3.6%~37%，多数出血事件较轻，其发生机制不明。可能原因有①血小板功能缺陷，血小板黏附及聚集功能减退，释放功能异常，血小板肾上腺素受体及前列腺素D2丢失，Fc受体数目增加，血小板糖蛋白（CD36）总含量及表面表达增加，血栓烷A2生成增多，血小板第三因子有效性下降，5-羟色胺减少等。②凝血机制异常，在血小板计数>1，000~1，500X109/L以上时出血症状相对多见，可能与von Willebrand因子的获得性缺陷（AvWS）有关。在MPD患者中，AvWS表现为von Willebrand因子多聚体的缺失，导致蛋白功能缺陷，血小板计数持续升高。这种现象也存在于反应性血小板增多症患者，提示出血为血小板数值的绝对升高而非克隆性血小板功能异常所引起。一旦血小板计数降至正常，血浆中von Willebrand因子多聚体水平随之恢复，出血倾向好转。但高血小板计数和AvWS之间的关联的确切机制目前仍不清楚。凝血因子的消耗也是引起出血的原因之一。③血管内血栓形成，造成血管末端梗塞，梗塞区破溃出血。④药物因素，在进行抗血栓、抗凝或抗血小板治疗的过程中，也可能触发严重出血。3、对血栓形成机制的研究：本病的血栓发生率约为11%~25%，机制不详。血栓形成事件较出血事件为重。动脉血栓多于静脉血栓，血栓可累及大动脉。可发生腹腔血栓事件、红斑性肢痛和一过性神经事件等。可能的机制有①促凝性循环因子的作用，如活化的血小板产生不稳定的因子-血栓素，引起血小板强烈聚集及释放反应，形成微血管栓塞，进一步发展为血栓形成。②血小板的作用：通过对红斑性肢痛症的组织学研究发现该病存在富含vWF和少量纤维蛋白的血小板为主的动脉微血栓，以及本病对阿司匹林高度敏感表明血小板在血栓形成中具有重要作用，然而，仅仅控制血小板数量并不足以防止大多数血栓并发症。③血小板受体和血小板活化：血小板的止血反应与血小板表面受体的数量和质量相关，MPD时存在多种血小板膜蛋白和受体异常，如GPIIb/IIIa、GPIb、GPIV、GPVI、肾上腺素受体、TPO受体cMPL等。有研究表明血小板糖蛋白多态性与血栓形成相关；另外，本病患者血小板活性增加，如P-选择素、血小板反应蛋白和活化的纤维蛋白原受体GPIIb/IIIa表达增加，并与血栓形成有不同程度的相关性；血小板活化特征还包括与促凝活性相关的血小板微粒的形成；血小板活化的精确机制尚不清楚，可能由于患者存在脂氧合酶缺乏，增加内过氧化物TXA2产生效率，或是由于JAK2激活性突变、异常HCT的作用、湍流或TPO水平增加等。④血小板与白细胞和内皮细胞的相互作用：测定ET患者的中性粒细胞、内皮损伤（TM和vWF抗原）、凝血酶活化的标志物水平（TAT复合物、F1+2和D-二聚体）结果表明，与对照组相比本病存在中性粒细胞活化、内皮损伤和高凝。ET患者VEGF水平增加，使内皮活化增加。活化的白细胞通过颗粒内容物释放，与血小板聚集而促进血液凝固。有微血管血栓事件者其血小板-白细胞聚集百分率增加，这种聚集在触发单核细胞TF表达以及超氧化阴离子和炎性细胞释放引起的内皮活化和损伤中具有致病作用；同时这种聚集还与活化指标CD11b和CD62P的表达相关。另外，血小板上CD62P和中性粒细胞上的P-选择素糖蛋白配体-1结合而形成一种粘附链，并随着CD11b与血小板GPIb或结合于血小板GPIIb/IIIa上的纤维蛋白原的结合而形成更稳固的黏附。⑤红细胞压积的作用：HCT是体外全血粘度的主要指标，但在体内血流动力和动脉氧合也对流变学有影响。HCT可以影响血小板活化和血小板与白细胞和血管壁的作用机会，其增加将造成血浆/血小板区域缩小，进一步加剧促凝效应。二、病理学改变由于血小板极度增生而造成微血管血栓性损害。脾充血，可有广泛性栓塞，少数病例有脾纤维化和脾萎缩。血栓可发生于下肢静脉、脾静脉、肠系膜静脉以及肾、肺、脑等不同部位。随着血栓的形成，相应部位可产生坏死及（或）继发性萎缩性病变等。本病可有骨髓外浸润，巨核细胞系的增生不仅限于骨髓，亦可累及骨髓外组织，主要是肝、脾等组织内出现髓外以巨核细胞系为主的增生灶。由于本病恶性程度较低，增长速度较慢，肝、脾多呈轻、中度肿大。第三节 临床表现原发性血小板增多症好发于50~70岁患者，平均发病年龄约为60岁，亦可发生于青少年和婴幼儿。病程一般较缓慢，发病时往往无症状，其主要临床表现为出血和血栓形成。不少患者偶尔因发现血小板增多或脾脏肿大而被确诊。大约80%的患者可有原因不明的出血或血栓形成，其中以出血较为常见，出血可为自发性或外伤、手术引起的异常出血。自发性出血以鼻、牙龈和消化道黏膜最为常见。皮肤出血多表现为瘀斑。泌尿道、呼吸道以及其他部位也可以发生出血，偶尔也可发生脑出血而引起死亡。血栓的发生率国外报告较常见，国内报告较少。国内统计约30%的患者可有静脉或动脉血栓形成，脾静脉、肠系膜静脉以及下肢深浅静脉为血栓好发部位，可引起相应的临床症状和体征。下肢血管栓塞后，可引起肢体麻木、疼痛、甚至坏疽，也可表现为间隙性跛行、红斑性肢痛症（Erythromelalgia）等。肠系膜血栓可引起急腹症等。肺、肾、肾上腺及脑发生血栓，可为致死原因。大约30%的病人在就诊时表现为功能性或血管舒缩性症状，如血管性头痛、头昏、视力模糊、手掌及足底灼痛感、末梢麻木及紫绀等。也可表现为疲劳、乏力、失眠等非特异性症状。约40%的患者可有肝大，80%的患者可有脾脏轻度或中度肿大。也有约20%的本病患者可出现无症状的脾梗塞，由此而导致脾萎缩。第四节 实验室检查一、外周血象1、 血小板计数明显升高，多数在1000~2000X109/L之间，偶尔可波动于800~1000X109/L之间，也有高达3000X109/L以上者，最高有14000X109/L的报告。血小板形态一般正常，但也可见巨大型、小型及畸变型血小板及颗粒增多的血小板，常聚集成堆，偶伴有巨核细胞碎片或裸核。2、白细胞计数可正常或增高，95%在10X109/L以上，偶尔可达到40~50X109/L,一般不超过50X109/L。分类以中性分叶核细胞为主，偶可见到幼稚粒细胞，部分病人可有嗜酸、嗜碱性粒细胞增加。中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高。3、红细胞计数一般正常，10%~30%的患者红细胞轻度增多，呈多染性，大小不均。尤其在脾萎缩时红细胞胞浆中可出现豪—胶氏小体及嗜碱性点彩。若长期反复出血，可出现小细胞低色素性贫血。二、骨髓象骨髓穿刺可因针管堵塞而出现“干抽”现象。骨髓增生活跃或明显活跃，有核细胞显著增生，主要为巨核细胞增生。正常时巨核细胞占有核细胞的0.0058%，本病时可达0.05%~5.0%。原始幼稚巨核细胞均可增多，颗粒及产板巨核细胞增加更为明显，细胞胞浆丰富、核分叶增多。有大量血小板聚集成堆。嗜酸、嗜碱性粒细胞也可增多，但无白血病性浸润。骨髓活检有时伴轻至中度纤维组织增多。骨髓检查对于鉴别原发或继发性血小板增多症无太大帮助，巨核细胞聚集可提示诊断但不特异，而发现网状纤维化具有特异性但不敏感。三、出凝血检查出血时间延长，毛细血管脆性试验阳性，凝血酶原消耗时间缩短，血块退缩不佳或过度收缩。血小板黏附性减低，约50%患者血小板聚集异常，对ADP和肾上腺素诱导的聚集功能均降低，但对胶原聚集反应一般正常。血小板第3因子有效性降低。凝血酶原时间正常或降低，白陶土部分凝血活酶时间延长。凝血活酶生成可有障碍。四、血液生化检查血尿酸、乳酸脱氢酶、血清酸性磷酸酶均增加，部分病例因血小板破坏，大量的钾离子释放到血中，可引起假性高血钾症。五、其他检查由于仅有5%的异常克隆发生率，细胞遗传学在诊断ET中的作用有限。染色体检查发现部分病人有21号染色体长臂缺失（21q—），也有报告21号染色体长臂有长短不一的变异。骨髓祖细胞培养有自发的巨核细胞或红细胞克隆形成。大约50%~70%的ET患者可检查到JAK2V617F突变。第五节 诊断及鉴别诊断一、诊断原因不明的血小板持续增多，骨髓中巨核细胞显著增生，大量血小板聚集形成，脾大、出血或血栓形成等临床表现，可考虑原发性血小板增多症的诊断。有关具体诊断标准及其新概念分述如下。（一）、国内诊断标准1、临床表现可有出血、脾脏肿大、血栓形成引起的症状和体征。1、 实验室检查①、血小板计数>1000X109/L。②、血片中血小板成堆，有巨大血小板。③、骨髓增生活跃或以上，或巨核细胞增多、体大、胞浆丰富。④、白细胞计数和中性粒细胞增加。⑤、血小板肾上腺素和胶原的聚集反应可减低。凡临床符合，血小板>1000X109/L，可除外其他骨髓增生性疾病和继发性血小板增多症者，即可诊断为原发性血小板增多症。（二）、国外诊断标准1、国外教科书所述诊断条件：①、临床有出血或/和血栓病史。②、脾肿大。③、血小板计数>1000X109/L，白细胞计数600X109/L。②、红细胞压积骨质疏松、慢性肾病、糖原贮积病等。有关原发与继发性血小板增多症的鉴别要点如下。表1、原发性与继发性血小板增多症的鉴别要点 原发性 继发性病因 不明 继发于某种病因、生理因素病期 持续性 多为暂时性血小板计数 常>1000X109/L，持续 一般600X109/L的患者应予以积极的治疗：①年龄大于60岁；②或既往有血栓/出血性疾病史；③或存在心血管疾病易患因素。一、危险度分层治疗原发性血小板增多症的合理治疗目前尚有争论，也缺乏特效的临床治疗措施，通过进行危险度的分层而选择适当的治疗方案，应当是ET治疗的趋势，目前本方案也在逐步的完善之中。表2、原发性血小板增多症的危险度分层治疗患者 治疗所有患者 均需控制血管事件危险因子（吸烟、高血压、高血脂、肥胖等）高危患者（既往有血栓形成史或 小剂量阿司匹林+羟基脲年龄>60岁或血小板>1500X109/L） （阿那格雷或干扰素可作为二线治疗）中危患者 参加随机试验（如PT-1的中危组）（40~60岁，无高危因素） 或小剂量阿司匹林 （如果有其他心血管危险因子存在，可考虑使用细胞抑制剂）低危患者 小剂量阿司匹林（年龄以及胃肠道不适等。目前未发现有致白血病作用。②、白消安 为常用而有效的药物。宜用小剂量，开始可为4mg~8mg/d，分次或一次口服。待血小板数减少到初治时的50%时，剂量也相应减少一半。血小板减少至接近正常时可停药或改为维持剂量。长期服用有致白血病的作用，现已少用。③、氮芥 与血小板单采术联合用于合并血栓形成的重症患者，可静脉注射0.2~0.4mg/kg，接着应用血小板单采术。临床好转后，再选用其他骨髓抑制性药物维持。④、其他、苯丁酸氮芥0.1~0.15mg/kg·d，环磷酰胺50~100mg/d，左旋苯丙氨酸氮芥0.05mg/d等。可按病期或个体敏感性分别选用。主要副作用同白消安。2、 放射性核素32P可口服或静脉注射，首次剂量2.3mCi/m2，如有必要3个月后再给药1次。对45岁以下的患者一般不主张应用，因32P可能存在有潜在的诱发白血病的作用。3、 血小板单采术（Plateletpheresis）即血小板分离术。使用血细胞分离机对血小板进行分离，以达到迅速减少血小板的数量，改善临床症状的目的。常用于急性胃肠道大量出血的老年患者、妊娠及分娩前、选择性手术前以及当骨髓抑制性药物不能奏效时。患者对本法多能较好耐受。单采术后血小板数量减少，可再用药物维持，使血小板保持在较正常的水平。4、 干扰素（Interferon，IFN）研究表明，IFN-α在体内外具有显著地抑制BFU-MK及CFU-MK增殖活性的作用，其治疗ET的总有效率约为70%~80%，并能有效地降低血栓及出血并发症的发生率。作用机制于其具有降低血小板水平并增强血小板的功能的双重效应有关。初始剂量为300万U，每周3次，皮下注射，此后根据患者耐受情况及治疗效果调整用药剂量，需长期进行维持治疗，维持治疗剂量个体差异较大。副作用通常较轻，长期疗效须进一步的观察。5、 阿那格雷（Anagrelide）阿那格雷为一种金鸡纳衍生物，能抑制周期性核糖磷酸二酯酶及磷酸酯酶A2。早期主要作为一种血小板聚集抑制剂用于临床，后来发现其降低血小板作用更为突出。其作用机制为选择性作用于巨核细胞，通过阻止巨核细胞成熟而降低血小板，对合并血小板增高的各种MPDs均有明显疗效，治疗ET的有效率高达94%左右，而且疗效不受既往治疗的影响。用法：开始剂量为每日1~2.0mg，血小板降低一半的时间平均为17天，降至

真性红细胞增多症吴学宾第一节 概述真性红细胞增多症（Polycythernia Vera，PV）是一种多能造血干细胞克隆性紊乱的以红系细胞异常增殖为主的慢性骨髓增殖性疾病，由于这种克隆性的紊乱，导致了形态正常的红细胞、白细胞、血小板和其祖细胞在缺乏特异性刺激因素的条件下的异常累积。本病归属于骨髓增生性疾病（Myeloproliferattive Disorders,MPD）的范畴。PV常伴以造血细胞一系以上的异常，其红细胞生成素减低或正常，伴内源性红细胞系集落不依赖红细胞生成素。临床特点为发病缓慢、病程较长、红细胞明显增多、全血容量增多，常伴以白细胞总数和血小板增多，皮肤及黏膜红紫色，脾肿大、血管及神经系统症状。一、发展史 真性红细胞增多症是一种少见的疾病。1892年Vaquez首先对本病进行了描述，并说明此病并非是心肺疾病引起的继发性红细胞增多症，使其从相对性红细胞增多症及暂时性红细胞增多症中区分开来。1908年，Osler系统地总结了本病的临床特征，并将其命名为真性红细胞增多症。然而，Osler在当时只提出了红细胞增多、紫绀和脾大，忽略了白细胞和血小板的变化。直到1971年，国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）才比较系统地提出了真性红细胞增多症的标准。随后的研究和发现使人们对真红的认识不断加深。WHO（世界卫生组织）最新的分类中，仍将其归入骨髓增生性疾病。二、流行病学1、发病率PV的发病率并不高，但也非罕见性疾病，占慢性骨髓增生性疾病的22%。虽然，经过几十年比较细致的临床和实验室研究，真性红细胞增多症的流行病学仍然不清楚。根据1999~2000年度欧洲标准人口统计（ESP）和世界标准人口统计（WSP）公布的所有人群PV的标准发病率分别为1.08/10万和0.74/10万。总体来看，发病率似乎与遗传因素、环境因素有关，以欧美白色人种、犹太人发病率为高，非洲和亚洲人群的发病率相对较低，我国目前缺乏相应的资料，比较日本人群的发病情况，估计我国汉族人群的发病率约0.2~1.0/10万左右。2、地区分布本病的地区分布并不十分明显，每一个国家不同的城市的发病率不同，在日本，原子弹爆炸区本病的发病率明显增高。农村和城市的发病率没有明显的区别。3、年龄分布本病的发病随年龄的增长，发病率逐渐增多，以70岁~80岁以上人群为最多。据瑞典Malmo统计，30~39岁组为0.6/10万人口，40~49岁为1.4/10万人口，50~59岁为3.2/10万人口，60~69岁为7.1/10万人口，70~79岁为15.4/10万人口，80~89岁为10.9/10万人口。英国东南部地区的一组资料显示发病年龄为33~95岁，平均年龄为72岁；各年龄组的发病率16~24岁组为0/10万，25~34岁组为0.05/10万，35~44岁组为0.34/10万，45~54岁组为1.07/10万，55~64岁为2.22/10万，65~74岁组为5.24/10万，75~84岁组为7.43/10万，85岁以上组为4.04。但Marchioli随访意大利真红患者20年，发现约3/4的患者初诊年龄在40~70岁。本病在欧美国家诊断时平均年龄男性为67岁，女性为60.5岁，62%的病例在60岁以后才诊断，故这也是老年病的一种。我国病例就诊平均年龄为48.1岁，低于国外诊断年龄，具体原因尚不清楚。3、性别分布多数国家男性的发病率比女性高，男女发病率大约为1.2：1.0。据国际真性红细胞增多症研究组报告431例患者，男性占57%，女性占43%。我国文献资料报告中353例患者，男性为236例，占66.9%，女性为117例，占33.1%。第二节 病因及发病机理一、病因发病机理本病病因目前仍不清楚。过去认为本病是由于骨髓缺氧引起代偿性红细胞增多，其根据是本病患者的骨髓中毛细血管增厚、小血管的内膜下与外膜有纤维化，但直接测量骨髓的氧饱和度正常，血清与尿中的红细胞生成素水平减少或正常，故不支持此假设。近来认为本病系多能造血干细胞克隆性紊乱所致，新近对真性红细胞增多症的研究结果也支持这种假设。1、对6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD）的研究：通过对两个X染色体杂合子G-6-PD缺乏的黑人女性真性红细胞增多症患者的研究发现，本病红细胞、粒细胞和血小板均显示仅含有一种A型同功酶，而正常人血细胞中含有两种G-6-PD同功酶，即A型和B型；检测没有受本病影响的组织皮肤成纤维细胞却具有正常的A型和B型同功酶，说明受累及的细胞来自单一种类的造血干细胞。而这种异常增殖的克隆具有如下特点：①、从单一细胞起源，持续增殖；②、异常克隆抑制正常克隆，晚期正常克隆消失；③、异常克隆具有细胞遗传学不稳定性，临床上可见真性红细胞增多症患者转化为急性白血病。另外，应用X染色体连锁基因次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）和磷酸苷油酸激酶（PGK）限制性内切酶片段多态性分析（RFLP），也证实本病为克隆性疾病，而且由于证实B淋巴细胞也来自同一克隆，即病变不仅累及红系、粒系、巨核系，而且也累及淋巴细胞系，因此，本病系一种多能造血干细胞克隆性疾病。2、对染色体核型的研究：真红患者的染色体异常也并非少见，约20%左右的患者有细胞遗传学的改变，然而，很多这类患者最终也不会发展为真性红细胞增多症。出现频率最多的染色体异常有1q，8，9或9p三体，del13q，del20q，13或20的间隙性缺失（Interstitial deletions）,偶尔可出现复合性缺损（Multiple defects）。绝大多数患者无家族史，少数患者家族中有同类患者，但遗传规律不明显。3、对细胞因子的研究：将本病患者的骨髓及外周血单个核细胞进行体外红细胞集落生成单位（CFU-E）的培养发现，不加红细胞生成素（EPO）也可以形成红细胞集落，当对本病患者的骨髓体外培养生成的红细胞集落中加入抗红细胞生成素抗体，即可抑制红细胞集落的生成；而正常人细胞则必需加入EPO才能生成红细胞集落；另外，临床的观察研究也发现，真红病人的静脉放血会引起血浆和尿排泄物中的EPO含量增加，这些含量随红细胞增多的恢复而下降。这些实验和观察结果表明，真红病人的红细胞是一种非控制的肿瘤性增生或自主性红细胞增生，同时也提示本病体外实验生成的红细胞集落对EPO的调解是有反应的，也是就是说本病的红细胞也是受到EPO的调节的。然而，影响真红患者对EPO产生异常效应的因素，目前尚不清楚。体外细胞培养发现，真红病人红系前体细胞对EPO较正常敏感，但随后的研究又发现本病患者红系前体细胞对IL-3、GM-CSF、SCF（Stem Cell Factor，干细胞因子）以及IGF-1（Insulin-Like Growth Factor，胰岛素样生成因子）更为敏感，尽管如此，却没有证据得出其对造血磷酸酶SHP-1具有负性调节作用的结论，其机制不明。另一方面，对真红患者红细胞生成素受体（EpoR）的研究表明，大多数患者未发现任何异常，但在家族性红细胞增多症患者中，发现有EpoR基因突变。目前，已发现一种插入突变造成羟基端6个氨基酸的丢失，还发现点突变谷氨酸被精氨酸替代，使TGG变为终止子TAG，造成EpoR蛋白质羟基端70个氨基酸丢失。突变后的EpoR对红细胞生成素异常敏感，因而导致患者血清中微量EPO就可以刺激红细胞集落的生成。4、对酪氨酸激酶的分子学研究：尽管目前已经明了真红是造血干细胞的克隆性疾病，但是对于其发生的分子机制仍未阐明。最新近的体外实验研究发现，酪氨酸酶抑制剂甲磺酸伊马替尼能够抑制真性红细胞增多症患者的自发红系造血，提示疾病的发生可能与酪氨酸激酶有关。JAK2属于JAKs（Janus Kinases/Just Another Kinases）激酶家族，基因定位于9号染色体短臂2区4带，由7个同源结构区构成（JH1~JH7）（JAK Honology Domain，JH），其羧基端JH1为激酶结构，具有酪氨酸激酶活性，紧邻的为JH2结构域，对JH1激酶活性具有负性调节作用。正常生理条件下，红细胞生成、分化、成熟受EPO的调控。EPO与红细胞膜上受体（EpoR）相结合，使之发生构象改变，使得胞浆内与EpoR结合的JAK2磷酸化激活，继而活化胞浆内多种信号转导因子，如STAT，MAPK，PI3K等，维持红系祖细胞的存活，并促进其增殖与分化。通过DNA测序或等位基因特异性聚合酶链反应方法，研究发现在65%~97%的真红患者的粒细胞中发现不同程度的JAK2V617F突变。该基因突变位于JAK2基因第1849位，原来的鸟嘌呤（G）被胸腺嘧啶（T）所取代，使得原位于JH2第617位缬氨酸错义编码为苯丙氨酸，其空间构象发生改变，失去对JH1的抑制作用，导致JAK2的激酶活性增强，促进红系发生；这种突变还可以通过抑制细胞死亡受体信号途径，影响红系祖细胞的凋亡过程，使得红系祖细胞获得增殖和抗凋亡的能力，导致红细胞造血失调；JAK2V617F突变可促进细胞由G1期向S期的转换，导致DNA合成增加；当将JAK2V617F突变体转染到JAK2、STAT5缺陷细胞株γ-2A后，在无EPO刺激下能激活STAT介导的转录途径，并能使细胞对各种细胞因子的敏感性提高。因此，由于JAK2V617F突变，促进了细胞由G1期向S期的转化，导致细胞获得较强的增殖能力和抗凋亡能力，红系祖细胞对于细胞因子的敏感性增强以及内源性红细胞集落形成增加，从而导致真性红细胞的发生。总之，真性红细胞增多症的确切发病机制尚不十分明确，由于多种因素的作用使其多能造血干细胞发生了克隆性紊乱而致使其发生非控制的肿瘤性增生，同时，本病的红系祖细胞对红细胞生成素和某些生长因子的超常敏感以及红系细胞抗凋亡能力增强，从而导致本病发生。因此，目前认为，真红是一种髓系的累积性紊乱而不是髓系的增生性紊乱。正是由于本病的克隆性特征因而使真红具有向白血病转化的可能性，也可以因巨核细胞的克隆性异常，常有纤维源性的生长因子异常分泌而使其能够向骨髓纤维化发展。然而，真红伴随的血栓并发症主要是由于红细胞压积增加，血液粘稠度功能性增加所致，同时，血管壁与红细胞和血小板克隆数量增加的相互作用可引起白细胞粘附性增强，并促进白细胞和血小板的活化，这些因素也会导致真红病人有易栓性倾向。二、病理学改变 真性红细胞增多症患者全身皮肤、颜面及黏膜充血，血管充盈，可有血栓形成及出血。淋巴结可见造血灶与含铁血黄素沉着。骨髓中度或明显增生，肉眼可见长骨中的脂肪髓被红髓所取代，显微镜下扁骨骨髓细胞明显增生，脂肪细胞明显减少，骨髓结构仍存在，粒、红、巨核三系细胞均增生，但以红系和巨核细胞系增生多见，巨核细胞形态呈多样性。网状纤维大多正常，在疾病后期可有中度或高度增生。脾轻度或中度肿大，充血，表面光滑，切面暗红，镜下可见脾窦扩张，可见髓外化生。后期病例大多有髓外化生，显示疾病发展为骨髓纤维化。肝肿大，也可以不大，表面光滑，呈暗红色，镜下可见肝窦扩张、淤血，可有髓外化生，也可以有肝硬化的表现。此外，可由于各种并发症而出现其他病理改变，如脾梗塞、消化系统溃疡等。第三节 临床表现 真性红细胞增多症患者起病隐匿缓慢，大多数病例不能说明具体的发病时间。常常是在做其他检查时偶然发现或是在出现并发症进一步检查时才诊断。由于本病患者的症状非特异性，且可以影响多个脏器，特别是心血管及神经系统，若不检查血象，常被误诊。 真红的症状和体征主要是由于血容量和血管床的增加以及血黏度的增加引起血流缓慢所致，常见的症状有头晕、头疼、头胀、疲乏、眩晕、耳鸣、心慌、眼花、气短、怕热、出汗，上腹饱胀、呼吸困难、肢体麻木等，这些症状的多样性常被疑诊为相应器官和脏器的疾病。另一方面，有些病人也可以没有任何症状，偶尔被发现为真红。一、皮肤和黏膜的表现 皮肤和黏膜的改变是真红病人最显著的表现，但也是最容易被忽略的表现。由于血管扩张、充血以及红细胞压积的增加，使患者皮肤、黏膜呈明显的暗红色，似饮酒后或烤火后的皮肤改变而非缺氧性的紫绀。这种表现以颜面、口唇、舌体、颈耳及四肢远端最为明显，其红或紫的程度取决于周围血管网的丰富程度和扩张状态，以及通过这些部位的血液循环速度。眼结膜明显充血，但无分泌物。视网膜呈深红色且有静脉扩张。口唇暗红，似有化妆涂口红感觉；舌体深红、暗红甚至呈绛红色，舌底静脉充盈暗红。手掌及脚掌皮肤亦呈暗红色，并更接近于青紫色。可发现皮肤有红色或暗紫色瘀点或棕色的皮肤色素，由于组胺含量的增高，约10%的患者可有荨麻疹，并可观察到其他各种类型的皮肤损害，如皮肤干燥、湿疹、痤疮样改变、红斑痤疮、湿疹痤疮、荨麻疹色素沉着，甚至有与白血病并发的特殊浸润相似的结节性皮疹。约8%的患者可观察到有紫癜。部分患者皮肤瘙痒且极为难忍，尤以在热浴后为重，这种情况随真红的治疗而消失，但可因疾病复发再次出现。偶尔可发现四肢指（趾）杵状增厚。二、心血管循环系统的表现 心脏症状不明显，患者一般无心脏肥厚。由于血液粘滞度增加，血液流速明显降低，每分钟循环血量下降，但心排出量和心脏工作正常。皮肤毛细血管扩张，毛细血管袢增大，常并发血管性疾病和血管性意外。一组1213例随访20年的真红病人，约14%的患者在本病诊断前被描述有血栓现象发生，20%的已诊断本病的患者有血栓性表现，这种血栓性表现2/3涉及动脉系统，主要表现为缺血性卒中或短暂性缺血性发作，近半数的病人在诊断前两年内发生过血栓性疾病。临床上可出现静脉血栓、静脉曲张和静脉炎，冠状动脉血栓形成、心肌梗塞、间隙性跛行、动脉闭塞性坏疽、肢端感觉异常、雷诺氏现象和血栓性闭塞性血管炎等。大约1/3的真红病人有高血压，33%有高血压的患者经真红治疗有效后1/3血压可以恢复正常。三、消化胃肠道系统的表现 可出现上腹饱胀感、口渴、反酸、嗳气、便秘等。由于组胺增高和血管血栓形成，约8%可发生消化性溃疡，为正常人的4~5倍，甚至引起消化道出血。少数患者也可有食道静脉曲张，肠系膜动脉、静脉的血栓形成，肝静脉闭塞等。脾肿大较肝大为显著，国内脾大者占87.8%，肝大者占79.9%，可有巨脾，肝脾均不大者占8%。脾充血和髓外造血是脾大的主要原因。脾大通常硬而光滑，脾梗塞后可引起脾区疼痛并可听到摩擦音。肝脾肿大程度随病情进展和舒缓而异。四、呼吸系统的表现 真红患者可具有不同程度的呼吸困难，气短；由于这些病人容易患呼吸道感染，可出现咳嗽、咳痰、喘息，甚至可出现大咯血或血胸。有的病人常年有慢性喘息性支/气管炎发作，真红缓解后，慢支炎也得到相应缓解。X线胸片常有明显的血管影。因血液的高度粘稠度不能阻止血液正常的氧饱和，本病患者即使血红蛋白含量很高，动脉氧饱和度仍很正常，氧解离曲线正常，弥散力增高。有部分患者，由于可能存在未识别的血栓栓塞引起肺血管改变，可有低氧血症，表现为动脉氧分压和氧饱和度降低，换气-灌注比值改变，弥散力降低。因此，单一通过测定氧饱和度和氧分压以鉴别是否为原发性真红，容易导致错误的结论。五、泌尿生殖系统的表现 本患者可出现血尿、月经过多，甚至膀胱、阴道、子宫出血和肾周非创伤性血肿。如果并发高血压，患者可能有蛋白尿和肾功能损害。六、神经肌肉系统的表现 最常见的神经系统症状是头痛、头晕、疲乏、目眩、耳鸣、失眠等，可有短暂晕厥、肢体疼痛、指端麻木、视力障碍。眼底检查可见血管充血、扭曲和直径不规则，静脉呈暗粉红色，视网膜颜色加深；也可见视乳头水肿和视网膜中央动脉栓塞。脑血管病变是本病最严重的并发症之一，各种继发性麻痹可以是这种病变最早的症状。真红可伴有肌阵挛、舞蹈病、癫痫大发作，全身轻瘫和脊髓痨，也可有发作性睡眠、强直性昏厥和各种类型的精神异常（记忆缺失、精神忧郁、神经错乱、幻觉和语言不清）。所有这些症状和体征可能继发于血容量增加或血流量减少。研究表明，当红细胞压积值处于53%~62%之间，脑血流量有明显减少。继发性高尿酸血症也可导致痛风性关节炎。第四节 实验室检查一、外周血象1、红细胞：红细胞计数明显升高，大多数在（7.0~10）X1012/L，个别可高达（12~25）X1012/L；血红蛋白浓度在170g/L~240g/L；红细胞压积>0.54（男），或>0.50（女）。此三项参数中，红细胞计数升高最为明显，而红细胞压积则是显示红细胞总量和血液粘滞度的最佳单一指标。红细胞形态通常为小细胞低色素性，可有轻度大小不一，但异形红细胞罕见，网织红细胞计数正常，但出血后可增加，也可以见到幼稚红细胞。平均红细胞体积减小，提示缺铁性红细胞生成。疾病晚期可因骨髓纤维化而出现贫血。2、白细胞：约60%的真红患者在诊断时有外周血白细胞增高，通常在（11~25）X109/L，个别可高达100X109/L，此变化可随病情的进展白细胞数明显增高。有核左移现象，可见中、晚幼稚粒细胞，嗜碱、嗜酸性粒细胞和单核细胞也可增加，组织胺代谢产物分泌增加，表明嗜碱性粒细胞转换加速。中性粒细胞碱性磷酸酶活性升高。病程晚期脾肿大明显后，不同病例的白细胞计数差距很大，有增高者，亦有减低者，增高者可呈现类似慢性髓性白血病的血象。3、血小板：大约70%的真红患者在诊断时血小板计数超过500X109/L，个别患者可高达3000X109/L。血小板计数有与时俱增的倾向，特别是患者主要接收放血治疗时。出血时间和常规凝血试验正常，但血块退缩不良。常可检测到血小板形态和功能质量的异常，血片可有成堆的血小板，可见有巨型和畸形血小板，少数病例在血片中可出现巨核细胞碎片或巨核细胞。有血小板第三因子缺陷、血小板ADP释放和聚集以及血小板黏附缺陷。二、 骨髓象： 本病有使已经脂肪化的骨髓再转变为红骨髓的特点，因此，红骨髓总量增多，并有红色加深的改变。骨髓涂片增生程度多为活跃或明显活跃，粒、红、巨核细胞三系均增生，以红系增生最为显著。各系细胞间的比例可维持基本正常。红系以中、晚幼红细胞增多为主，幼红细胞的染色质常失去正常情况下的“颗粒状”而变为异常细胞，由于红细胞超常增生，铁过多利用，而导致铁供应不足，骨髓穿刺染色显示细胞内外铁减少或缺失；粒系以中性晚幼及杆状核细胞多见，有时可以看到原始粒细胞高于正常，嗜酸和嗜碱性粒细胞也可以增多；巨核细胞不仅数量增多，而且体积增大，胞浆内颗粒明显，胞浆周围有血小板，在骨髓穿刺涂片或骨髓活检切片上，明显地成片或成团出现，这种现象强烈提示骨髓增殖性疾病的诊断。骨髓活检可显示脂肪组织被造血细胞替代，有网状纤维增生和或骨髓纤维化。三、血液生化检查 由于血液黏度显著增高，血沉明显缓慢，为本病的重要佐证之一。本病患者血液粘滞度通常为正常的5~8倍，血液比重为1.070~1.080（正常为1.055~1.065）。血清维生素B12正常或略有增高，维生素B12不饱和结合力增加，约80%的病人血液尿酸增加，部分患者溶菌酶活性增加。大部分患者血及尿中的组织胺升高。伴有血小板升高的患者可有血钾的升高。血清总蛋白正常，近半数病人Υ球蛋白增多及α2球蛋白降低。血清铁也可降低。当有肝脏受损时，可有转氨酶的升高等酶学的改变。四、全血容量检查 用核素标记法测定红细胞总容量增加，为重要的实验诊断依据。全血容量增加，血浆正常或增加。血液黏度比正常高5~8倍。五、细胞培养检查 本病患者骨髓内有内源性红系集落，体外进行CFU-E培养时不必加入红细胞生成素，为本病较为重要的实验室诊断依据，但比较费时费力，不适宜推广使用。六、染色体检查 真红患者的染色体异常约为20%左右，可以有非整倍体、假二倍体、三倍体、多倍体及其它核型异常。染色体检查较常出现的核型异常有1q，8，9或9p三体，del13q，del20q等，这些染色体的异常在本病的具体意义目前尚不明确，也缺乏确定诊断及预后判断的价值。七、其他检查 动脉血氧饱和度正常，此点有助于与继发性红细胞增多症相区别。部分患者可出现血小板功能异常，如血小板聚集不良，血小板ADP释放及血小板黏附缺陷，血小板第三因子缺陷，出血时间延长或正常，血块退缩不良等。第五节 诊断及鉴别诊断一、诊断根据全血细胞增多、脾肿大和无继发性红细胞增多症表现，诊断真性红细胞增多症并不困难。目前有多种诊断标准，现分列于下，供读者参考。（一）、国内诊断标准1、临床上有多血症表现①、皮肤、粘膜呈绛红色，尤以两颊、口唇、眼结合膜、手掌等处为著。②、脾肿大。③、高血压，或病程中有过血栓形成。2、实验室检查①、血红蛋白测定及红细胞计数明显增加；未治前多次检查血红蛋白≥180g/L（男性），或≥170g/L（女性）；红细胞计数≥6.5X1012/L（男性），或≥6.0X1012/L（女性）。②、红细胞容量绝对值增加：按51Cr标记红细胞法或99Tc标记红细胞法，示红细胞容量绝对值增加（超过本单位正常值+2个标准差）。③、红细胞压积增高：男性≥0.54，女性≥0.50。④、无感染及其他原因引起白细胞计数多次>11.0X109/L。⑤、血小板计数多次>300X109/L。⑥、外周血中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分>100。⑦、骨髓象示增生明显活跃或活跃，粒、红与巨核细胞系均增生，尤以红细胞为显著。3、能除外继发性红细胞增多症，如高原性红细胞增多症；慢性肺脏疾病引起的红细胞增多；先天性心脏病；肺换气不良综合征以及异常血红蛋白病；某些肿瘤、囊肿和血管异常引起红细胞增多等，以及家族性及“两性”红细胞增多。4、能除外相对红细胞增多症，如因大量出汗，严重呕吐、腹泻，休克等原因引起的暂时性红细胞增多；以及慢性相对性红细胞红细胞增多。诊断真红时，可有两种方法，最好采用A法，确无条件测红细胞容量时。则采用B法。A法：具有上述1类中任何两项；加2类中第①及第②相；再加上3类即可诊断本病。B法：具有1类中第①及第②相加2类中第①相（标准改为男性多次血红蛋白≥200g/L,女性≥190g/L）。此外，尚需具备第③项至第⑦项中任何四项；再加上3类及4类方可诊断本病。（二）、国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）诊断标准1986年国际真性红细胞增多症研究组（PVSG）制定的标准条件分两类。A类A1、红细胞容量增加（51Cr标记红细胞法，男性≥36ml/kg，女性≥32ml/kg）。A2、动脉血氧饱和度正常，≥92%。A3、脾脏肿大。B类B1、血小板增多，血小板计数>400X109/L。B2、白细胞增多，白细胞计数>12X109/L（无发热或感染）。B3、中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高>100，无发热或感染状态。B4、血清维生素B12增高，>666pmol/L（>900pg/ml）或未饱和维生素B12结合力增高，>1628pmol/L（>2200pg/ml）。符合如下标准可做出诊断：A1+A2+A3；或A1+A2+B组条件中任意两项。（三）、美国血液学会（ASH）推荐最新诊断标准根据BCR/ABL阴性MPD分子致病机制的最新研究进展，美国血液学会推荐了最新的真红诊断标准，其条件包括两类。A类A1、红细胞数量比正常增加25%，或血红蛋白>185g/L（男性），或血红蛋白>165g/L（女性）。A2、排除继发性因素，包括遗传性血红蛋白增多症、缺氧症（SaO2400X109/L。B2、中性粒细胞>10X109/L或>12.5X109/L（吸烟者）。B3、影像学显示脾肿大。B4、内源性红细胞集落（EEC）生长或血清EPO水平减低。符合如下标准者可作出诊断：A1+A2+另一项A类标准；或A1+A2+任意两项B类标准。二、鉴别诊断真性红细胞增多症首先必需要与继发性红细胞增多症和相对性红细胞增多症相鉴别。继发性红细胞增多症是由于各种原因导致的红细胞增多，常见于①慢性组织缺氧状态引起红细胞生成素增加，导致红细胞增多。如高原居住者、右向左分流的先天性心脏病、慢性肺部疾病、高铁血红蛋白血症等；②红细胞生成素或红细胞生成素样物质异常增多引起的红细胞增多症，如各种肿瘤，特别是肾母细胞瘤、肾上腺样瘤、肝癌、肺癌、子宫平滑肌瘤等，其他如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等。相对性红细胞增多症亦称假性红细胞增多症，是由于血浆容量减少、血液浓缩而致单位体积血液中红细胞浓度增加，而红细胞总量并不增加。常见于大面积烧伤、严重脱水、慢性肾上腺皮质功能减退等。部分患者由于高血压、肥胖、长期吸烟、精神紧张或使用肾上腺素后等亦可以出现红细胞增多，称为应激性红细胞增多症或Gaisbock综合征，也属于相对性红细胞增多症。另外，本病尚需要和其他几种骨髓增殖性疾病相鉴别。详见相关章节。表1、三种红细胞增多症的鉴别要点 真性红细胞增多症 继发性红细胞增多症 假性红细胞增多症红细胞容量 增加 增加 正常全血容量 增加 正常或增加 减少血浆容量 正常或下降 正常或下降 减少动脉血氧饱和度 正常 减低或正常 正常白细胞增多 有 无 无血小板增多 有 无 无脾肿大 有 无 无骨髓象 全血细胞增多 红系增生 正常粒细胞碱性磷酸酶 增高 正常 正常促红细胞生成素 减低或正常 增加 正常血清维生素B12 增高 正常 正常血、尿组织胺 增高 正常 正常内源性CFU-E生长 有 无 无第六节 治疗 真性红细胞增多症的治疗目的是使红细胞容量和全血容量降低，使之接近或恢复正常，从而缓解临床症状，减少合并症，延长生存期。治疗方法的选择应当以疗效高，毒副作用小，医疗成本低，实施方便为原则，在具体实施时要充分考虑患者的年龄、病情、合并症等。一、静脉放血治疗放血治疗目前仍被推荐为本病的首选治疗方法。本方法简单、安全、易行，在短时间内即可使血容量恢复正常，消除症状。适应症：①须立即减少血容量，以减轻症状；②外科及妇科手术前；③在化疗前可合并使用放血疗法。方法：每隔1~3天放血300~500ml，直至血细胞比容达到正常值（0.40~0.45），疗效可持续数月至十几个月。65岁以上老人及有心血管病或血栓形成并史者，放血应慎重，每次不得超过200~300ml，在降低血粘度和红细胞容量的同时，建议适量输注血浆或低分子右旋糖酐以维持血容量，可隔三四天或每周一次。一次放血300ml，约可使血红蛋白下降10~20g/L，红细胞下降（0.50~0.90）X1012/L，血细胞比容减少0.20~0.30。维持治疗可每三四个月放血500~1000ml。近年来，可采用红细胞单采术，一次性去除红细胞800~1500ml，可迅速使血红蛋白降至正常。当静脉放血的需要超过每二个月一次时，多倾向于采用其他类型的治疗。缺点：对患者有一定的心理压力；对于白细胞或血小板增高者，静脉血放血并不能使其下降，反而可以使血小板继续增多；血小板增多合并血栓形成者，静脉放血无效；一次放血500ml，内含铁约250mg，故多次放血，可发生慢性缺铁现象，血红蛋白下降，红细胞呈小细胞低色素性，红细胞下降较少；可使血栓性疾病的发生率增多；长期放血者，合并骨髓纤维化较多，而转变为白血病及癌症者较化学治疗组为少。放出的血液可以作为全血供其他疾病患者临床输血用。经长期观察随访，无不良反应，也没有传递性真性红细胞增多症、白血病和其他肿瘤性疾病的证据。二、放射性治疗放疗作为一种治疗方法临床应用已多年，但不推荐用在儿童和育龄期或妊娠期妇女病例。放疗作用相对较慢，需要特殊设备和技术，但放射治疗方法简单有效，缓解率高，可达75%~85%，复发率低，治疗成功所得到的缓解相对较长，缓解期可达半年至数年。在放射性治疗的种类中，最为满意的是32P，它不引起恶心或呕吐，使用方便。32P为放射性核素β射线，物理半衰期为14.3天，组织受到的连续放射会持续几个星期。常用的是磷酸氢二钠盐，可溶于水，口服即有效，静脉注射效果更好。通过一种选择性内照射的方法，口服或静脉注射后，核素即选择性集中在骨髓分裂活跃的细胞中，甚至作用于骨髓造血祖细胞，并渗入到内膜的磷酸钙中，使骨髓不断接触辐射，发挥治疗效应。具体方法：推荐方法：病人给药前予以低磷饮食4周，先通过静脉放血疗法使红细胞容量恢复正常，然后按74~111MBq/m2体表面积，静脉注射32P，总剂量不宜超过185MBq；或口服剂量166.5~296MBq，分两次口服，隔一周一次。为避免累积作用，3个月内不应再用32P。然而，如在三个月内不见效或红细胞容量又复上升超过正常，可采用静脉放血治疗，也有再给第二次剂量37~148MBq者，但一般病例不需要第二次用药。此后，应以三个月的间隔重复检查，在第三次注射后至少一年，最好18个月不再注射，有资料表明，获得缓解需要的平均剂量为3~12mCi（1mCi=37M0Bq）。效应：治疗后现有自觉症状好转，一个月左右出现白细胞及血小板数下降，红细胞及血红蛋白通常需要2~3个月才下降，脾脏于用药1~3个月开始缩小。应注意避免产生贫血、粒细胞减少或血小板减少，与X线治疗不同，32P不会出现放射病。适应症：需经常放血者，长期应用骨髓抑制剂治疗无效或不愿坚持定期服药者，发病年龄在70~80岁且肝肾功能良好的老年患者，或有血栓性疾病者。缺点：本法最大的缺点是急性白血病和非造血系统肿瘤的发生率升高。大约16%的患者在32P治疗后发生白血病，以2~8年内的发生率为最高。三、化学治疗由于32P治疗有引起白血病加速发展的可能性，为了能够抑制骨髓造血功能，达到控制三种血细胞过多生成，化学药物治疗真性红细胞增多症的应用得到了促进。适应症：血细胞显著增多，尤其是白细胞、血小板明显增多者；有髓外造血伴肝、脾明显肿大，并有脾梗死者；反复放血治疗无效者；皮肤瘙痒、痛风、肾结石等经治疗疗效差者；老年患者有心血管疾病，不能反复静脉放血者。1、羟基脲（Hydroxycarbamide） 是一种人工合成的核苷二磷酸还原酶抑制剂，为细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞。通过抑制胸腺嘧啶脱氧核苷渗入DNA从而抑制DNA的合成，对RNA和蛋白质的合成无抑制作用。对真红骨髓抑制效果较好，短期随访，转变为白血病者极少。用法：15~20mg/kg·d-1，或1.0~2.0g，每天两次。定期复查血象，随血象变化调整用药剂量。通常在用药后2~6周，血象逐渐下降，脾脏缩小，但需用小剂量（0.5~1.0g/d）维持。副作用有胃肠道反应及口腔溃疡等。由于其安全性和有效性均较其他药物为佳，故目前作为本病药物治疗之首选。2、白消安（Busulphan） 即马利兰（Myleran），属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，是细胞周期非特异性药物，主要作用于G1及G0期细胞，对非增殖细胞也有效。药物进入体内后，其磺酸酯基团的环状结构打开与细胞核中的DNA内的鸟嘌呤起烷化作用，破坏靶细胞的DNA结构和功能，抑制DNA合成。羟基脲无效者可选用白消安。用法：开始剂量为4~6mg/d，分次口服。自治疗开始1~2个月，大部分病例临床症状消失，肝脾缩小，血象恢复正常，全血容量和红细胞容量下降，最大疗效出现在2~4个月后，84%可望完全缓解，缓解期可达1年左右。缓解后如用1~2mg/周维持治疗，间隙4周，可将缓解期延长到3年左右。本药对白细胞及血小板增多者，特别是血小板明显增多者更好。本药毒副作用较明显，剂量过大可引起严重的骨髓抑制，甚至为不可逆性，亦可有皮肤色素沉着、肺纤维化等。3、留可然（Leukeran） 即苯丁酸氮芥（Chlorambucil），本品为烷化剂，是细胞周期非特异性药物及免疫抑制剂，对M期及G1期细胞作用最强。可干扰DNA及RNA的功能，可与DNA发生交叉联结而影响DNA的合成。通过形成不稳定的亚乙基亚胺而产生细胞毒作用。其免疫抑制诱导时间明显地较环磷酰胺长，但较少引起严重的骨髓抑制。由于其作用较慢，因而骨髓抑制的出现和恢复亦较慢，大剂量时，也可导致严重的骨髓抑制，在临床应用中当引起重视。用法：开始剂量4~10mg/d，分次口服。大部分病例有效，副作用很少，仅个别患者有荨麻疹、秃发等。最大疗效出现在2~4个月后，91%可望完全缓解，如不维持治疗，缓解期约5~6个月。但国际真性红细胞增多症研究组前瞻性与静脉放血、32P对比长期观察发现，白血病的发生率在这三种疗法中占首位，比32P组高3.2倍，比静脉放血组高13.5倍，故目前已放弃本法。4、环磷酰胺（Cyclophosphamid） 为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，对S期细胞作用最强。进入体内后，在肝脏微粒体功能氧化酶作用下，转化为醛磷酰胺，醛磷酰胺不稳定，分解为磷酰胺氮芥和丙烯醛，前者对肿瘤细胞有毒性作用，可干扰DNA及RNA功能，与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成。用法：开始剂量为100~150mg/d，达到完全缓解的时间较短，约2个多月，87%可望完全缓解，缓解期约为5~6个月。毒副作用为出血性膀胱炎、骨髓抑制、致畸性以及白血病转化等。5、左旋苯丙氨酸氮芥（L-Sarcolysin） 即马法兰（Melphalan），烷化剂，为细胞周期非特异性药物，可与DNA及RNA发生交叉联结，也可以抑制蛋白质的合成，抑制谷胱甘肽-S-转移酶可增强本药的抗肿瘤作用。用法：开始剂量为4~6mg/d，出现疗效的时间较马利兰为早。如不用维持量，缓解约5~6个月。约25%患者可引起严重血小板减少，而且持续时间长，常难以控制。因同属烷化剂，疑有转化急性白血病多的问题。6、三尖杉酯碱（Homoharringtonine） 系从三尖杉属植物中提取的生物酯碱，为细胞周期非特异性药物，对G1、G2期细胞杀伤作用最强，对S期细胞作用较小。可使多聚核糖体解聚，从而抑制真核细胞蛋白质的合成，也可抑制DNA的合成，但对mRNA或tRNA与核糖体的结合无抑制作用。用法：2~4mg加于5~10%葡萄糖液中静脉滴注，每日一次，每7~14天为一个疗程或连续应用直到血红蛋白降到正常为止。达到缓解时间平均约为2个月，中数缓解期超过18个月。本药毒副作用相对较少，唯一不便为非口服用药。7、哌泊溴烷（Pipobroman） 为哌嗪类药物。用法：75mg/d，分次口服，当血细胞比容下降后，改为每日50mg，用药2~3个月后，约有90~95%的患者可获得完全缓解，此后治疗以每日25mg维持。毒副作用较其他烷化剂为低，主要毒副作用为胃肠道反应，也有一定程度的白细胞和血小板减少，应引起注意，至于其引起白血病发生率的问题尚需长期观察。8、阿那格雷（Anagrelide） 有抑制血小板聚集、降低血小板数量的作用。目前还没有使用该药而引起染色体损伤的报道，只用于那些有血栓形成高危因素的患者。四、生物治疗干扰素 由于干扰素具有抗增生的作用，可抑制髓系祖细胞，因而近年来，干扰素在临床上已广泛地用于真性红细胞增多症的治疗，并取得了良好的效果，有效率为70%~80%。用法：α-干扰素3X106U/m2，每周2~3次，视疗效及副反应调整剂量和用法，须予以维持治疗。目前临床习惯初治予以羟基脲加干扰素治疗，待血象控制后，用干扰素长期维持治疗，患者通常得到长期缓解。不良反应及副作用多轻微或中等程度，主要为流感样症状、消化道症状、血细胞减少等，严重者可有心脏病变、脱发、性功能减退等，通常经减少用药剂量或停药而减轻或消失。但其有效性和长期使用的安全性仍在进一步的研究和观察中。五、脾切除脾切除并不能有效地治疗本病，因此，本病的脾切除问题应慎重对待，权衡利弊。仅当巨脾引起严重压迫症状如行动困难、疼痛剧烈、显著影响胃肠消化功能等，或有显著脾功能亢进者，切脾才可能有益，尤其是患者骨髓功能较好。否则，切脾有可能使病情恶化，甚至引起死亡。手术死亡率约5%~15%。六、其他皮肤瘙痒者可用抗组织胺药物如扑尔敏、赛庚啶、西咪替丁等。继发性高尿酸血症以及继发性痛风性关节炎时，可选用别嘌呤醇、秋水仙碱、保泰松等。有关阿司匹林和潘生丁等药物的应用，有作者认为并不能减少血栓形成而胃肠道出血机会反而增多，因此不主张使用血小板功能抑制剂；但在病情平稳时也可考虑作为辅助手段而小剂量使用。第七节 病程及预后 本病病程缓慢，如无并发症，可达10~20年。真红病人的整个自然病程分为增殖期、稳定期和衰竭期。 未经治疗的患者预后较差，致死性的血栓形成或出血并发症发生率较高。约14%的患者在诊断本病前有血栓性病史描述，未经治疗的患者约50%在首次出现症状后18个月内死亡，其主要原因是血栓形成，90%为脑血管、冠状血管、肺血管和肠系膜血管的血栓形成。红细胞增多期长短不一，5%~15%的患者在红细胞增多期后发生髓样化生和骨髓纤维化，通常在诊断后5~13年发生，系真红自然病程中的一个组成部分，但在疾病早期不能预测其发生率。骨髓纤维化及脾功能亢进，导致全血细胞减少，大多病人在2~3年内死亡，为本病患者后期死亡的主要原因。 不同的治疗方法对本病患者的预后和并发症的发生也会产生较大的影响，单纯静脉放血治疗者生存期平均为13.9年，但严重的血栓发生率极高，特别是初始治疗、年纪较大、多次放血和曾有血栓病史者尤甚。同位素及留可然等烷化剂治疗者，其生存期平均分别为11.8年和8.9年，但二者引起的白血病发生的危险性在统计学上大大增加，尤其是治疗5~7年以后更为突出。参考文献：1、Spivak JL：Polycythemia vera：myths，mechanisms，and management. 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淋巴瘤是造血系统的常见恶性肿瘤之一，是原发于淋巴组织的恶性异质性实体肿瘤。由于淋巴组织分布于身体的各个器官，因此，淋巴瘤可以发生在机体的任何部位。淋巴瘤最常见的发生部位是淋巴结，包括全身浅表的和深部的淋巴结；脾脏、胸腺、扁桃腺等淋巴组织，沿胃肠道或气管、支气管等黏膜分布的黏膜相关淋巴组织也是淋巴瘤的好发部位；另外，也可以由散在于其他组织中的淋巴组织恶性增值而发生，如心脏、骨骼、神经系统等。 根据肿瘤细胞的行为特征、疾病的起病方式、淋巴结外组织器官的累积率、病情进展情况和对治疗反应的不同，将淋巴瘤分为何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma，HL）和非何杰金氏淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）两大类。 何杰金氏淋巴瘤最重要的特点是在其淋巴组织中可以见到Reed-Sternberg细胞（R-S细胞，也称镜影细胞），除R-S细胞外，组织中还有淋巴细胞、组织细胞、浆细胞、嗜酸嗜碱细胞、中性粒细胞和纤维组织等，这些细胞通常被认为是反应性增生。根据组织学特点，何杰金氏淋巴瘤又分为多种亚型。 非何杰金氏淋巴瘤具有高度异质性，比何杰金氏淋巴瘤具有更多的结外侵犯性和远处扩散。由于其高度异质性的原因，随着细胞免疫表型和分子生物学等技术的发展，对非何杰金氏淋巴瘤的认识和分类分型也在不断的完善。这些对淋巴瘤的分类和分型以及判断预后和指导治疗均有非常重要的意义。 从流行病学的角度来看，我国的淋巴瘤占肿瘤性疾病的3%~8%，发病率居全部恶性肿瘤的第11位，男性约为1.39/10万，女性为0.84/10万；发病年龄曲线高峰为40岁左右，男性多于女性，男女比率约为2.5：1；中部沿海地区发病率高于内陆地区。死亡率也占恶性肿瘤的第11位，且死亡率随年龄的增长而上升，但在肿瘤的构成比中，则随年龄的增长而下降，即淋巴瘤在年青人中较其它肿瘤为多。另外，据调查，在大城市（人口75万以上）的死亡率为1.38/10万人口，中等城市（人口25~75万）为1.23/10万人口，小城市（人口25万以下）为1.12/10万人口，农村为1.17/10万人口，说明大城市的死亡率略高于小城市和农村。 在我国，何杰金氏淋巴瘤的发病率比非何杰金氏淋巴瘤要少，为非何杰金氏淋巴瘤的1/10，不到西方国家的1/3；它有两个发病高峰，分别是15~34岁的年轻人和大于50岁的老年人。中国医学科学院肿瘤研究所淋巴瘤研究组根据我国12个地区的病理资料，对1978~1982年的3366例恶性淋巴瘤进行分类，何杰金氏淋巴瘤占10.9%，其中以长沙最高为18.4%，北京最低为5.9%；非何杰金氏淋巴瘤占89.1%，其中北京最高为94.1%，长沙最低为81.6%。 北京市肿瘤研究所1987年对城区恶性淋巴瘤统计表明，何杰金氏淋巴瘤的发病率男性为0.16/10万人口，占恶性肿瘤的0.09%，女性为0.17/10万人口，占全部肿瘤的0.12%；非何杰金氏淋巴瘤男性为0.74/10万人口，占肿瘤的0.42%，女性0.25/10万人口，占肿瘤的0.18%。上海市肿瘤研究所对1987~1989年市区统计表明，发病率何杰金氏淋巴瘤男性为0.49/10万人口，占肿瘤的0.2%，女性为0.28/10万人口，占肿瘤的0.1%；非何杰金氏淋巴瘤男性为4.72/10万人口，占全部肿瘤的1.7%，女性为3.15/10万人口，占肿瘤的1.5%。从资料显示，沿海地区淋巴瘤的发病率要明显高于内陆地区。 关于淋巴瘤的病因目前尚未完全阐明，从现有的资料来看，其相关的病因或风险因素有： 一、感染因素：①、EB病毒感染，EB病毒（一种DNA疱疹病毒）可引起人类B细胞恶变。约80%以上的伯基特淋巴瘤患者中EB病毒抗体滴度明显增高，而相同地区的非伯基特淋巴瘤患者中EB病毒抗体滴度增高者仅为14%；②、成人T细胞白血病病毒（HTLV-1），为C型逆转录病毒，主要流行于日本北海道和美国加勒比海地区，与T细胞淋巴瘤密切相关；③、HIV病毒，在HIV感染的患者中，何杰金氏淋巴瘤的发病率约增高7倍左右；中高度恶性的非何杰金氏淋巴瘤发病率是非AIDS患者的2倍；④、HCV，肝炎病毒C（HCV）可增加B细胞淋巴瘤的发病风险，尤其是免疫细胞瘤和生长在肝脏和大唾液腺的淋巴瘤；⑤、HHV-8，人类疱疹病毒-8，也称Kaposi’s肉瘤相关疱疹病毒，是一种新的亲淋巴DNA病毒，与最近提出的一种极少见的NHL即PEL（特征性体腔淋巴瘤/原发性渗出性淋巴瘤）有关，而且大部分同时有HIV感染；⑥、幽门螺旋杆菌（HP），90%以上的胃粘膜相关性淋巴瘤（MALT）在胃粘膜内可以发现幽门螺旋杆菌，其发病率明显高于正常人群；⑦、其他感染因素，一种可以引起莱姆病（Lyme Disease）的博氏疏螺旋体与一些皮肤型淋巴瘤有关，有研究表明，人类疱疹病毒-6（HHV-6）可能参与淋巴瘤的发病。 二、免疫因素：某些自身免疫性疾病，如舍格伦综合征和桥本（Hashimoto）甲状腺炎等，罹患大细胞淋巴瘤的发生率可增加60倍之多，其他如系统性红斑狼疮、干燥综合征、器官移植等也可增加淋巴瘤发病风险。 三、遗传因素：流行病学调查发现，淋巴瘤有时可见明显的家族聚集性，兄弟姐妹可先后或同时罹患淋巴瘤；同卵双胞胎比异卵双胞胎何杰金氏淋巴瘤的发病风险显著增高。另外，白色人种无论何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤的发病率都要比其他人种的发病率高。 四、环境和职业因素：农业工作者NHL的发病率要高于一般人群，主要是由于接触杀虫剂、除草剂等，另外，地表水的硝酸盐污染在美国某些地区也在一定程度上与NHL高发有关；此外，接触化学试剂的工作如化学家、干洗工、印刷工人、木工、美容师等，染发尤其是使用永久性染发剂可增加NHL的发病风险，有资料显示，应用染发制剂引起的NHL在NHL病例中约占20%。 五、营养与饮食：欧洲的研究发现，大量摄入牛奶（>2杯/每天）NHL的发病风险增加2倍，而这种发病风险只限于男性。美国一项对88 410例妇女和47 336例男性仅应用维生素A、C和E或多种维生素的调查研究显示，应用多种维生素可增加女性的NHL发病风险，而男性不受影响，仅仅应用维生素A、C、E与NHL发病无关。在应用多种维生素之后再仅用维生素A、C、E也可增加女性NHL的发病风险。另外，无论男女，长期有规律应用维生素A、C、E或多种维生素与致命性的NHL无关。 六、吸烟：一直认为吸烟可增加NHL的发病风险，但流行病学研究结果目前尚未证实吸烟可增加NHL的发病风险。澳大利亚5个流行病学队列研究中有4个揭示吸烟与NHL发病无关，但是其中3个倾向于不吸烟，另一个研究发现严重吸烟可增加NHL发病风险，尤其是45岁以下。 七、电离辐射：在日本广岛和长崎等地遭受原子弹影响的人群，淋巴细胞和组织细胞性淋巴瘤的发病率明显高于对照组。但一般认为放射线接触不是NHL发病的主要因素。 八、化疗药物：暴露于某些化学药物是NHL主要风险因素，如HL后NHL的累积发生率为1%~6%。 九、其他：血液输注可使NHL发病风险增加1.5~2.5倍，这种风险可能与转移感染因子和免疫抑制效应有关。在经济比较落后的国家和地区，儿童和青年人HL发病率要高于经济发达的国家和地区。 淋巴瘤的临床表现无特异性，无痛性进行性淋巴结肿大为最常见的首发表现，约占全部病例的60%~70%，尤以颈部淋巴结肿大最为常见，其次为腋窝、腹股沟淋巴结，其他各部位均可发生。这类淋巴结肿大的特点是无痛性进行性增大，质地较韧如（硬）橡皮样，边缘清楚，表面光滑、活动性，大小不等，米粒绿豆大小至10cm或数十厘米，甚至可有数个淋巴结相互融合形成较大肿块，固定并与皮肤粘连，皮肤表面发红，偶有破溃。深部淋巴结肿大需借助有关仪器设备等检查方可明确。大约55%的淋巴瘤患者在初诊时有全身症状表现包括发热、盗汗和体重减轻，另外还有皮肤瘙痒和乏力等，出现这些全身症状通常是预后不佳的表现。 其他如淋巴结外受累也不少见，如肝脾病变约占1/3左右，表现为肝脾肿大；胃肠道侵犯尸检病理约为30%，表现为腹痛、腹部肿块、呕吐、梗阻及消化道出血等；胸肺侵犯约为15%~40%，表现为胸闷、胸痛、咳嗽、咳痰、呼吸困难、肺部病变及胸腔积液等；心脏累积少见，可表现为各种心律失常、心电图改变、心包积液甚至心包填塞等；皮肤损害可表现为瘙痒、各种皮疹、丘疹和结节性肿块、皮肤溃疡等；骨骼累及率约为45%~60%，包括全身所有的骨骼均可受累，一般多见于胸椎、腰椎、骨盆等，其次为肋骨和颅骨，临床表现主要为骨痛以及软组织肿胀甚至骨折等；神经系统累及通常发生在疾病晚期，以脊髓压迫症最为常见，脑实质病变极少，约为0.25%~0.5%；肾脏的侵犯约为13%，多为双侧浸润性病变，或多发小结节，可有血尿、蛋白尿等，肾广泛浸润时可导致尿毒症，但甚少见；骨髓累及率约为9%~14%，尸检可高达30%~50%，可表现为全血细胞减少或白血病样改变。 淋巴瘤的确诊必须依靠淋巴结的病理活检，目前随着免疫学、细胞遗传学和分子生物学技术的发展，对淋巴瘤的诊断将越来越精准。其他的全身性检查对判断淋巴瘤的分期、预后和指导治疗也具有十分重要的意义。 淋巴瘤虽然是恶性肿瘤性疾病，但近年来随着医学科学技术的不断发展和创新，新的药物和新的疗法的应用，使淋巴瘤已经成为了一种可以治愈的肿瘤性疾病。譬如以放疗为主治疗I和II期何杰金氏淋巴瘤的5年生存率达90%，晚期（III和IV期）何杰金氏淋巴瘤以联合化疗为主的方案治疗，其治愈率也在50%以上。但非何杰金氏淋巴瘤要远比何杰金氏淋巴瘤复杂，临床预后也较何杰金氏淋巴瘤差，对晚期中度恶性非何杰金氏淋巴瘤采用CHOP等方案联合化疗其4年生存率可达80%，高度恶性的进展性淋巴瘤也应采用积极全身化疗为主的方案，造血干细胞移植可使这类病人的5年生存率从32%提高到53%。 通过目前现有的化疗方案治疗NHL患者，总的5年生存率为50%~60%，30%~60%的中度恶性NHL患者可以治愈。 近年来，随着对化疗方案的研究，采用大剂量化疗（HDCT）可以使复发难治的淋巴瘤患者的长期无病生存率（DFS）达到30%~65%，3年的无事件发生率（EFS）由原来的10%提高到53%。新的化疗药物的开发和应用，也为淋巴瘤的药物治疗带来了曙光，如新的拓扑异构酶I抑制剂—Topotecan 和SN-38在实验研究中显示出良好的效率，正逐渐应用到临床医疗实践中。另一类新药是抗嘌呤代谢药物，如磷酸氟达拉宾（FDA）和2-cdA等，都具有广泛的抗癌作用，在低度恶性淋巴瘤的治疗中显示了良好的效果，目前氟达拉宾已作为惰性淋巴瘤的一线治疗药物广泛地应用于临床，造福于淋巴瘤患者。 低毒高效的靶向抗肿瘤药物也被广泛地应用到淋巴瘤的治疗中，如盐酸多柔比星脂质体注射液（凯莱，Caelyx），是阿霉素的脂质体制剂。作为靶向治疗的新的抗肿瘤药物，其生物毒性明显下降，普通阿霉素对兔的心脏毒性为67%，而凯莱仅为16%，肿瘤局部药物浓度比普通阿霉素提高至少6倍，显示了极强的抗肿瘤药性。单药治疗复发/难治的皮肤T细胞淋巴瘤总缓解率达88%，与其他化疗药组成的联合方案治疗初治的侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤其完全缓解率达85%。 另一种靶向治疗药物硼替佐米（Bortezomib，Velcade，万珂），是一种新型的蛋白酶体抑制剂，在抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤血管生成和减弱肿瘤细胞的组织浸润等方面具有独特的作用。 CD20单克隆抗体美罗华（Rituximab）是一种人鼠嵌合的单克隆抗体，治疗复发/难治的滤泡性非何杰金氏淋巴瘤总体缓解率为48%。与CHOP方案组成的R-CHOP方案目前已成为弥漫大B细胞淋巴瘤的经典治疗方案，与单用CHOP比较，治疗总反应率（ORR）为96%，R-CHOP的“事件”（死亡、复发或进展等）发生风险率降低了48%；死亡率下降49%；完全缓解率提高约20%；疾病进展的风险下降54%；完全缓解后复发的风险下降51%。 造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤是原发耐药和复发难治这类不良预后患者的重要选择之一。通过高剂量化疗加自体造血干细胞移植，取得了良好的效果。一组III期197例高危侵袭性NHL进行自体造血干细胞移植，中位随访4年，5年的EFS和总生存率（OS）分别为55%和74%，而常规治疗组分别为37%和44%。因此，与常规治疗相比，自体干细胞移植治疗敏感复发的NHL，无论在总生存（OS）和无病生存（DFS）上均有提高。异基因造血干细胞移植与自体造血干细胞移植相比有如下优势：一是避免了回输的造血干细胞被肿瘤细胞污染；二是移植物抗肿瘤（GVHT）作用可以清除宿主体内残存的肿瘤细胞。但高达30%的移植相关死亡率以及配型的困难是目前限制异基因造血干细胞移植治疗淋巴瘤的因素之一。 其他治疗方法包括干扰素、白细胞介素2（IL-2）、细胞毒T淋巴细胞输注（CTLs）、肿瘤疫苗等生物治疗以及放射治疗等都在不同程度上提高了淋巴瘤的缓解率、长期生存率和治愈率。 淋巴瘤虽然是一种恶性肿瘤性疾病，但随着我国人民生活水平的不断提高，物质环境和自然环境的逐步改善，以及党和政府对我国医疗事业和人民群众基本医疗保险投入的不断加大，只要我们能够注意在日常生活中避免一些不利因素，对淋巴瘤早发现、早诊断、早治疗，是有希望治愈这种恶性肿瘤的。

一、概述 糖皮质激素是由肾上腺皮质束状带细胞所合成和分泌的一种肾上腺内分泌激素，也称肾上腺糖皮质激素，这类激素对糖的代谢作用强而对钠钾的代谢作用相对较弱。肾上腺皮质激素的作用是多方面的，它们可影响糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、嘌呤代谢以及机体的水和电解质平衡等。心血管系统、肾脏、骨骼肌、神经系统及免疫系统功能也受影响。此外，还有抗应激作用。因此，肾上腺皮质是一个维持机体稳态平衡的器官。 根据机体状态及环境条件的不同，一定量的肾上腺皮质激素可以显示生理或药理作用。在合适条件下，小剂量的肾上腺皮质激素可维持肾上腺切除动物的生命，但在不利条件下则要大剂量的肾上腺皮质激素才能维持生存。肾上腺皮质激素的调节作用非常复杂，天然及人工合成的肾上腺皮质激素的钠潴留、肝糖原沉积以及抗炎作用强度有明显的不同。一般地，根据肾上腺皮质激素对糖代谢及无机盐代谢作用强度不同，将其分为糖皮质激素和盐皮质激素。血液系统疾病所应用的激素主要是糖皮质激素，天然的肾上腺皮质类固醇（皮质醇、可的松）及人工合成的肾上腺皮质类固醇（强的松、PSL？）是糖皮质类固醇，可的松龙介于二者之间，对上述两方面皆有明显作用。二、糖皮质激素的基本生理药理作用 糖皮质激素的主要作用有：抗炎、抗过敏、抗休克和抗毒素作用。1、抗炎作用：糖皮质激素在药理剂量时能抗感染性和非感染性炎症，减轻充血、降低毛细血管的通透性，抑制炎症细胞（淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞等）向炎症部位移动，阻止炎症介质如激肽类、组织胺、慢反应物质等发生反应，抑制吞噬细胞的功能，稳定溶酶体膜，阻止补体参与炎性反应，抑制炎症后组织损伤的修复等。2、抗过敏（免疫抑制）作用：药理剂量的糖皮质激素可影响免疫反应的多个环节，包括可抑制巨噬细胞的吞噬功能，降低网状内皮系统消除颗粒或细胞的作用，可使淋巴细胞溶解，以致淋巴结、脾及胸腺中淋巴细胞耗竭。此作用对T细胞较明显，其中辅助性T细胞减少更显著。同时，糖皮质激素还可以降低自身免疫性抗体水平。因此，糖皮质激素在缓解过敏反应以及自身免疫性疾病的症状，对抗异体器官移植的排异等方面具有重要的意义。3、抗休克作用：糖皮质激素可解除小动脉痉挛，增强心肌收缩力，改善微循环，对中毒性休克、低血容量性休克、心源性休克等都有对抗作用。4、抗毒素作用：糖皮质激素能提高机体对有害刺激的应激能力，减轻细菌内毒素对机体的损害，缓解毒血症症状，也能减少内热源的释放，对感染毒血症的高热有退热作用。5、其他作用：增高肝糖原，升高血糖；提高蛋白质的分解代谢；参与脂肪代谢，改变机体脂肪分布，形成向心性肥胖；增强钠离子的再吸收以及钾、钙、磷的排泄；减轻结缔组织的病理性增生；提高中枢神经系统的兴奋性；促进胃酸及胃蛋白酶的分解；对血液及造血系统的作用等。三、糖皮质激素在血液系统疾病中的应用临床上，对于血液系统疾病的应用非常广泛，无论在红细胞系统、血小板系统以及白细胞淋巴细胞系统等都得到广泛应用，是血液病治疗的主要药物之一。1、 基本的生理及药理作用：⑴、对血液及造血系统的基本作用：糖皮质激素可使红细胞和血红蛋白含量增加；可使血小板增多；提高纤维蛋白原浓度及抗纤维蛋白溶酶的作用，增加凝血因子，缩短凝血时间。可使血液中嗜酸细胞、淋巴细胞及单核细胞减少，抑制白细胞、巨噬细胞的移动。可促进骨髓中粒细胞生成并向外周释放，抑制淋巴细胞的生成，引起外周血中性粒细胞增高淋巴细胞减少。⑵、对蛋白及磷脂代谢的作用：糖皮质激素的作用机制主要是控制蛋白质合成速率，在敏感的细胞浆中，与受体蛋白结合，从而形成类固醇-受体复合物，此受体复合物构型变化后进入细胞核中，与染色质结合，从而影响RNA的转录，至于对RNA转录是促进还是抑制，依组织不同而异。在某些组织中（如肝细胞组织）它促进RNA的转录，但对另一些组织如淋巴组织及纤维母细胞，它可抑制RNA的转录。近年报告，皮质类固醇在淋巴细胞中促进抑制性蛋白的合成，因而引起分解抑制。总之，糖皮质激素在血液系统疾病中的药理作用概括为：免疫抑制作用和刺激骨髓造血免疫抑制 抑制单核细胞对抗原的吞噬与呈递 溶解淋巴细胞(抑制细胞免疫和体液免疫)刺激骨髓造血功能： 增加红细胞和血红蛋白含量(作用较弱)2、 在血液系统疾病中的应用：包括白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少、白细胞减少、干细胞移植等。3、 糖皮质激素类药物的相对效价及等效剂量糖皮质激素类药物的相对效价及等效剂量药 物大致的相对强度抗炎等效剂量 （mg）血浆生物半衰期（t1/2）(分钟)抗炎作用钠潴留作用氢化可的松 1.0 1.0 20 90可的松 0.8 0.8 25 —泼尼松 4.0 0.8 5 60泼尼松龙 4.0 0.8 5 200甲泼尼龙 5.0 0.5 4 30氟氢可的松 10.0 125 — —曲安西龙 5.0 很小 4 —地塞米松 25.0 很小 0.75 190倍他米松 25.0 很小 0.75 —4、 糖皮质激素的使用方法⑴、大剂量冲击疗法：在短时间内用大剂量激素进行治疗，如用于急性再生障碍性贫血、ITP、急性溶血等。⑵、一般剂量长期疗法：一定剂量的激素使用，在产生疗效后，逐渐减剂量至最小维持剂量，持续数月不等。如治疗ITP、慢性溶血性贫血、血液肿瘤，骨髓移植后的排异反应等。四、糖皮质激素治疗血液病的适应症1、非恶性血液病：再生障碍性贫血（AA）、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、特发性血小板减少性紫癜（ITP）、过敏性紫癜2、恶性血液病：白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤五、非恶性血液病的治疗1、再生障碍性贫血⑴、单纯红细胞再生障碍性贫血：为骨髓中红系细胞显著减少或缺如所致的一种贫血，本病被认为与自身免疫和胸腺肿瘤有密切关系。本病分先天性和获得性两种：先天性者发病机制不祥，可能为多因素导致的遗传性疾病（Diamond-Blackfan贫血）。获得性者与合并胸腺瘤有关，也有与慢性淋巴细胞白血病以及药物有关。临床表现：贫血时唯一的症状和体征。正细胞正色素性贫血，网织红细胞绝对值减少，白细胞和血小板正常。治疗：首选糖皮质激素：初始剂量：泼尼松40-60mg/d，减量：待血红蛋白升到正常，每周递减10mg/d，至5-10mg/d，(如果3-4周治疗无效，开始减停)，维持：5-10mg/d，维持时间3-6个月。（2）、再生障碍性贫血：是一组由于化学、物理、生物因素以及不明原因所致的骨髓干细胞及/或造血微环境损伤，以致骨髓造血组织萎缩，被脂肪组织代替，全血细胞减少的临床综合征。本病分先天（体质性）和获得性：先天性再生障碍性贫血（Fanconi贫血）：常染色体隐性遗传。最重要的治疗方法是雄激素和糖皮质激素。也有用G-CSF，以及造血干细胞移植。获得性再生障碍性贫血：即再生障碍性贫血。由于物理、化学、生物以及不明原因造成。临床分为：慢性型（非重症再障）和急性型（重症再障）。临床表现为不同程度的感染、出血和贫血。治疗：非重型再障: 不推荐应用糖皮质激素重型再障: 以强化免疫抑制治疗(IST)或造血干细胞移植(HSCT)为首选。目前国内外推荐ATG为首选。糖皮质激素可与之联合。大剂量甲泼尼龙： 20-30mg/kg.d, iv,连用3天，每4-7天剂量减半，减至1mg/kg.d，随后 根据具体情况进行维持；或者用至14天停药。有效率20%关于糖皮质激素在AA患者中的运用：肾上腺皮质激素并无刺激多能干细胞的作用，动物实验长期应用这类激素可促使红髓脂肪化。可抑制免疫功能，增加严重感染的危险性。但在重症再障可与其他免疫抑制剂等作冲击治疗。2、自身免疫性溶血性贫血（1）作用机制：作用于淋巴细胞和浆细胞，减少抗体产生：治疗有效的病例，无论直接或间接抗球蛋白试验效价都减低。改善抗体对红细胞膜上抗原亲和力：激素治疗48小时后，红细胞上吸附抗体量减少而血清中游离抗体量增多。减少巨噬细胞上的IgG和C3受体或抑制受体与红细胞的结合能力：通常在激素使用4~5天，单核-巨噬细胞系统清除致敏红细胞的能力即下降，尤以抗体致敏者。（2）、使用方法：起始剂量：泼尼松1-1.5mg/kg·d，清晨8点口服，如肝功能异常则选用甲泼尼龙。约1周后红细胞开始升高减量时机：血红蛋白达到100g/L以上开始减量减量方法：每周递减10-15mg/d，减至30mg/d后，每周递减5mg/d，减至15mg/d后，每两周减少2.5mg/d维持剂量：5-10mg/d维持3-6个月3、特发性血小板减少性紫癜（1）、作用机制：减少异常PAIg生成及减轻抗原抗体反应：减少血小板的破坏抑制血小板抗体与血小板膜的结合：减少血小板的破坏抑制单核-巨噬细胞系统（尤其是脾脏）对血小板的破坏：使血小板生存时间延长改善毛细血管的通透性；刺激骨髓造血及血小板向外周血的释放。（2）、使用方法：起始剂量：泼尼松：30-60mg/d，顿服。病情严重者用等量地塞米松或甲泼尼龙静脉给药，好转后改口服减量阶段：血小板正常或接近正常后，每周递减5mg维持：5-10mg/d，维持3-6个月疗效：激素首选治疗的近期有效率约80％英国血液学会标准化委员会推荐的方案：起始剂量：泼尼松/泼尼松龙1mg/kg.d，2-4周出现疗效，之后开始减量，如果4周无效尽快减停减量阶段：每周递减5mg维持：5-10mg/d，维持3-6个月疗效： 2/3患者首选糖皮质激素治疗，近期有效率约80％（3）、近年使用大剂量地塞米松治疗ITP的方案，且已经作为欧美指南中的推荐用法：剂量40mg/d×4天无效患者可在半月至一月后重复有效率85%左右应用地塞米松后是否需要维持治疗，用何种药物维持，目前尚无定（4）、注意事项起始剂量2-3周内大多数患者血小板升高较快，但是部分患者3-4周血小板才会有升高。所以，在应用激素早期不要急于减量或者停药。大剂量激素不宜长期维持，如确实无效应尽快减停激素治疗目标：临床出血倾向缓解；血小板稳定在相对安全水平(50×109/L左右)，即可将激素减至最小剂量或者停用。不必长期大量应用激素使血小板达到正常水平。（5）、关于儿童ITP的激素治疗：口服泼尼松龙：1-2mg/kg.d，在2周出现疗效，最长2-3周停药口服大剂量甲强龙：30mg/kg.d×3d，20mg/kg.d×4d.如果第30天PLT小于20×109/L，每月重复一次，共6次（6）、关于孕妇ITP的激素治疗：如果治疗周期很短, 比如从妊娠第三个三月开始,皮质类固醇应是最佳的价效比选择。推荐初始剂量为1mg/kg(应根据妊娠期体重), 随后逐渐减量至能维持正常血液学稳定的最小有效剂量。必须仔细监测诸如高血压、糖尿病、骨质疏松症、体重过度增加和精神病等明显的副作用。由于强的松龙90%在胎盘中代谢,胎儿不太可能发生类似肾上腺机能抑制等严重的副作用。唯一的系统性研究显示母亲服用低剂量的类固醇对胎儿血小板计数升高没有益处。如果应用类固醇治疗时间延长, 发生严重的副反应或者需要较大的维持剂量(强的松龙大约>7.5mg/d), 应考虑IVIG治疗。在妊娠妇女没有关于类固醇和IVIG的比较性实验研究。对于那些有严重症状且对口服类固醇或IVIG反应差的妇女可选择的治疗包括大剂量静脉应用甲基强的松龙(100mg), 也可以与IVIG或硫唑嘌呤合用。一些有意义的资料显示, 后者对母亲或胎儿似乎不会引起严重的问题。（7）、难治性ITP中大剂量激素的应用口服地塞米松：40mg/d×4d，每28d进行一次，共6次，但是副作用明显静脉应用甲泼尼龙： 30mg/kg.d×3d, 20mg/kg.d×4d, 5mg/kg.d×7d, 2mg/kg.d×7d, 1mg/kg.d×7d4、 过敏性紫癜（1）、作用机制：抑制抗原-抗体反应改善毛细血管通透性（2）、适应类型皮肤型和关节型首选糖皮质激素，也有人为对腹型和关节型有效，对皮肤型和肾型效果不佳。对肾型可能无效，也不能预防肾炎并发症的发生。肾型多与CTX联合应用（3）、用法：起始剂量： 强的松30-40mg/d，或地塞米松4.5-6mg/d病情严重者：选用起效快的氢化考的松100-200mg/d或地塞米松20mg/d或甲基泼尼松龙20-40mg/d ，连用3天，以后减量减量和维持阶段：不定。有作者认为需要3-4月六、恶性血液病的治疗1、急性淋巴细胞白血病：（1）、机制：对增生周期中的细胞有杀伤作用可以部分减轻化疗的副作用：如增加食欲等（2）、治疗方案VDLP方案：VCR 1.5mg/m2/d， i.v. d1,8,15,22DNR 40-50mg/m2/d，i.v. d1-3L-ASP 6000U/m2/d， i.v. d17-28Pred. 60mg/m2/d po d1-14，d15始逐渐减量至d28停用VDCP方案：VCR 1.5mg/m2/d， i.v. d1,8,15,22DNR 40-50mg/m2/d， i.v. d1-3, 15-17CTX 600mg/m2/d， i.v. d1,15Pred. 40-60mg/m2/d po d1-14，d15始逐渐减量至d28停用诱导缓解率75-90%Hyper-CVAD方案(MADCC)：CTX 300mg/m2/q12h，i.v. d1-3VCR 2mg， i.v. d4，11ADM 50mg/m2 i.v. d4Dex 40mg i.v. d1-4，d11-14诱导缓解率90%， 难治ALL CR率40-50%注：Dex在ALL治疗效果优于Pred，体外更强的抗白血病活性，更高的血药浓度，更易透过血脑屏障，近年有将Dex替代Pred的趋势。2、何杰金氏淋巴瘤（HL）（1）、治疗方案：MOPP：M(氮芥) 6mg/m2 i.v. d1、d8O(长春新碱) 1.4mg/m2 i.v. d1、d8P(甲基苄肼) 100mg/m2 po d1-14P(泼尼松) 40mg/m2 po d1-14每28天重复一次，缓解率70-80%COPP：C(环磷酰胺) 650mg/m2 i.v. d1、d8O(长春新碱) 1.4mg/m2 i.v. d1、d8P(甲基苄肼) 100mg/m2 po d1-14P(泼尼松) 40mg/m2 po d1-14每28天重复一次，缓解率70-80%（2）、注意事项氮芥具有生殖细胞杀伤作用，因此，对于生育期患者，应予以充分的告知已证明：影响MOPP对HD患者的主要不利因素为：经过大剂量化疗、IV期、多发性结外病变、“B”症状、年龄大于40岁、淋巴细胞消减型、骨髓受累。次要不利因素：男性、巨大肿块、外周血液中淋巴细胞减少。3、非何杰金氏淋巴瘤（NHL）（1）、治疗方案：CHOP方案：CTX 750mg/m2 i.v. d1 ADM 50mg/m2 i.v. d1 VCR 1.4mg/m2 i.v. d1 Pred. 100mg/d p.o. d1-5或Dex 每21天一个周期COP方案： CTX 600mg/m2 i.v. d1 VCR 1.4mg/m2 i.v. d1 Pred. 40mg/d p.o. d1-14 每21天一个周期COPP方案：CTX 650mg/m2 i.v. d1 VCR 1.4mg/m2 i.v. d1 PCB 100mg/d p.o. d1-14 Pred. 40mg/d p.o. d1-14 每28天一个周期（2）、注意事项CHOP目前仍然是治疗NHL的基本标准方案。新药的开发应用也基本上是在原方案的基础上组成新的方案，如R-CHOP等。5、 多发性骨髓瘤（1）、治疗方案MP方案： Melphalan 0.25mg/kg或8mg/m2 po d1-4 Pred 60mg /m2 po d1-4 每4-6周重复，有效率40-60％M2方案(VBMCP方案) VCR 1.2mg/m2 iv drip d1 BCNU 20mg/m2 iv drip d1 Melphalan 8mg/m2 po d1-4 CTX 400mg/m2 iv drip d1 Pred 40-60mg/m2 po d1-14 间歇2周，5周为一疗程：有效率60%VAD方案： VCR 0.4mg iv drip 24h d1-4 ADM 10mg/m2 iv drip 24h d1-4 Dex 40mg po d1-d4 d9-d12 d17-20 有效率55-84%DVD方案： VCR 0.4mg iv drip 24h d1-4 Doxil 40mg/m2 iv drip d1 Dex 40mg po d1-d4 d9-d12 d17-20 有效率80％单用激素：Dex 40mg po d1-4,d9-12,d17-20TD方案： Thal(沙利度胺) 100-600mg/d po Dex 40mg po d1-4,d9-12,d17-20 有效率60％Velcade + Dex： Velcade 1.3mg/m2 iv drip d1,d4,d8,d11 Dex 40mg po d1-4,d9-12,d17-20 21天一个疗程，重复6-8个疗程（2）、注意事项马法兰（Melphalan，苯丙氨酸氮芥）属于烷化剂氮芥类药物，对肾、干细胞都有较强的毒性，因此，对于肾功能不全或拟行造血干细胞移植的患者，宜选用不含M的化疗方案。

非分泌型型多发性骨髓瘤 一、概述非分泌型多发性骨髓瘤（Nonsecretory Multiple Myeloma，NSMM）是多发性骨髓瘤的一种变异型，自1958年报道第一例非分泌型多发性骨髓瘤以来，已有不间断的病例报告，但总体情况本病仍比较少见，约占多发性骨髓瘤的1%~5%左右。非分泌性多发性骨髓瘤可分为两种亚型：一种是瘤细胞合成免疫球蛋白的基因发生突变，不能合成免疫球蛋白，称为不合成型或非产生型；另一种是瘤细胞的分泌功能发生障碍，虽有免疫球蛋白合成，但不能分泌出瘤细胞外，称为合成但不分泌型或产生型多发性骨髓瘤。两种亚型的临床表现、治疗和预后相同。二、流行病学非分泌性多发性骨髓瘤的流行病学特征和多发性骨髓瘤的整体流行病学状况相同，只是由于其发病率较低，临床表现缺乏特异性，因而在诊断上带来了一些困难。三、病因及发病机理非分泌型多发性骨髓瘤的病因与普通型多发性骨髓瘤相同，目前并不十分清楚。其发病机制也不清楚，对于非产生型NSMM，免疫学检查瘤细胞内无Ig成分，电镜下见到粗面内质网及高尔基体发育不良，说明瘤细胞不能合成Ig，而产生型/不分泌型NSMM则缺乏上述检验的异常。在形态学等支持的基础上，有关假设认为，在非产生型NSMM，可能是由于蛋白的装配过程发生了障碍，从而导致了免疫球蛋白的重链和轻链的合成发生了困难，不能产生免疫球蛋白；而对于产生型NSMM，蛋白的合成机制可能有功能，但随之免疫球蛋白迅速发生降解，或者是分泌过程本身发生了问题，要么是免疫球蛋白向细胞膜的传送过程出现缺陷，要么是细胞膜对免疫球蛋白的渗透作用降低。新近的研究表明，基因类型、染色体类型以及环境因素的改变对多发性骨髓瘤具有重要的影响。研究表明，基因型改变发生在体细胞高度突变阶段，在浆细胞的发展过程中发生类别转换（Class Switching）。正常情况下，在类别转换过程中，免疫球蛋白上的小部分DNA基因重排从一个类别如IgM，转换到另一个类别如IgG。然而，在多发性骨髓瘤，这种转换区域邦定到DNA的部分并不涉及免疫球蛋白基因。如果这样，这种非免疫球蛋白基因就编码了一种癌基因，随之产生了伴有肿瘤新生特征的异常免疫球蛋白。同样的基因异常的机制也涉及非分泌型多发性骨髓瘤的演变，转换DNA的部分邦定到另一个DNA的非免疫球蛋白部分，导致了异常非免疫球蛋白的形成，而这种异常的非免疫球蛋白失去了从浆细胞分泌的能力。四、临床表现和实验室检查非分泌型多发性骨髓瘤在临床上的表现与典型的多发性骨髓瘤相比较，其骨髓瘤细胞的浸润、贫血、骨痛、病理性骨折、高钙血症、高尿酸血症以及继发性感染等方面，均无明显区别，但由于其缺乏单克隆免疫球蛋白增多，因而也造成其独自的临床特点。（一）、骨痛：为本型骨髓瘤突出和首发的症状之一，由于缺乏单克隆免疫球蛋白增高的证据，常常被漏诊或误诊。（二）、肾功能损害：本型缺乏肾功能损害，是其特征性的临床表现。Kyle等复习1027例多发性骨髓瘤患者资料，其中非分泌型多发性骨髓瘤29例，占2.82%，无一例血肌酐超过2mg/dL。故本型B期患者罕有。但也有个别的病人由于脱水或/和高钙血症而出现肾功能衰竭。（三）、贫血：为正细胞性贫血，可伴有轻度的白细胞减少或血小板减少。（四）、红细胞缗钱状改变：由于MM患者血液中球蛋白、特别是γ球蛋白增多时，即能中和红细胞表面的负电荷，减弱红细胞间的排斥力，使红细胞一个个贴合在一起，形成缗钱状红细胞（rouleau formation of red cells），缗钱状红细胞的血沉速度大大高于单个红细胞。NSMM由于缺乏γ球蛋白，因此其红细胞不能出现缗钱状改变，血沉也不快，是为其临床检验的特点之一。（五）、免疫过氧化物酶染色：用骨髓穿刺取得的样本作免疫过氧化物酶染色其敏感性可能优于免疫荧光法，而且更为便利。（六）、细胞遗传学的变化：NSMM没有特异相关的染色体异常，与普通型MM相同，最常见的染色体异常是t(11;14)(q13;32)。其他常见的还有9，3，19，15，11，7，5和21号染色体三倍体或四倍体，另外，还有13，X，14，8和4号染色体的缺失或单倍体。（七）、流式细胞仪检测和免疫荧光原位杂交（FISH）：80%~90%的多发性骨髓瘤病人的染色体异常可通过此技术确定。由于恶性浆细胞分化较慢，FISH对细胞分裂中期的准确性不如细胞分裂间期，而对缓慢分化的MM细胞有较好的检测作用。（八）、放射性同位素骨显像：Tc99m-sestaMIBI在多发性骨髓瘤的诊断上具有良好的应用前景。Catalano等用Tc99m-sestaMIBI同位素骨显像检测9例NSMM患者，敏感性高（无一例假阳性），特异性强（78%）。由于MIBI浓集于浆细胞胞浆内，因而能够克服Tc-MDP浓集于骨骼上的有限性，后者只有当发生成骨细胞或炎性的反应时方能显影，而前者只要有骨髓瘤的骨损害时就能够显影。因此，对于血和尿液中缺乏单克隆M蛋白成分的非分泌型多发性骨髓瘤来讲，Tc99m-sestaMIBI同位素骨显像具有良好的诊断价值。五、诊断与鉴别诊断诊断标准：①骨髓浆细胞>15%且有典型骨髓瘤细胞出现；②多发性溶骨性病变。这两项是诊断非分泌型多发性骨髓瘤必备的条件。虽然患者血和尿中不存在单克隆免疫球蛋白或其轻链，但由于恶变浆细胞对正常克隆浆细胞和造血干细胞的抑制，使正常免疫球蛋白减少，贫血往往表现明显。确定非分泌型骨髓瘤后，如有条件应该采用免疫组化方法，即采用抗κ轻链和抗λ轻链抗体，去进一步鉴别其为不合成型拟或为合成而不分泌型骨髓瘤。前者胞浆内无免疫球蛋白存在，后者胞浆内有免疫球蛋白存在。投射电子显微镜检查也有帮助，内质网增多、扩张和高尔基（Golgi）体极为发达是骨髓瘤细胞的共同特征，内质网内椭圆形小体和高尔基体内致密小体的存在与M蛋白有关，可资鉴别。诊断非分泌型多发性骨髓瘤应注意与骨转移癌鉴别。骨痛、溶骨性病变、贫血、高钙血症、骨髓中瘤细胞存在，是两者都具有的临床表现。其鉴别要点：①瘤细胞形态和分布不同。骨转移癌的细胞形态与骨髓瘤细胞不同，转移癌细胞多呈团块状分布，而骨髓瘤细胞则呈弥散性分布。②骨转移癌的溶骨性病变多呈不规则形，边界模糊；而多发性骨髓瘤的溶骨性病变常呈边界锐利的穿凿样改变。颅骨是多发性骨髓瘤最常侵犯的部位，但并非骨转移癌的好发部位。③免疫组化可以鉴别骨转移癌和骨髓瘤细胞。④骨转移癌原发肿瘤的临床表现与多发性骨髓瘤不同。六、治疗 非分泌型多发性骨髓瘤的治疗与普通型多发性骨髓瘤相同。七、病程及预后最初的观点认为由于在诊断上的延误，非分泌型多发性骨髓瘤要比普通型多发性骨髓瘤更具进展性，但更多的报告显示非分泌型多发性骨髓瘤的病程及预后与普通型多发性骨髓瘤没有显著的差别。非分泌型多发性骨髓瘤生存期从6个月到12年，中位生存时间约为38个月，笔者一例NsMM生存时间已接近10年，目前仍处于无事件生存状态。有关预后的相关因素可能与年龄、并发症、治疗等有关。大于70岁者平均生存时间约为26.4个月，小于70岁者平均生存时间约为40.5个月。口服马法兰加泼尼松治疗平均生存时间为31个月，其他的联合化疗平均生存时间为38个月。多因素分析研究表明，年龄、浆细胞标记指数、血小板计数、血清白蛋白值以及肾功能状况是最为重要的预后因素。参考文献1、 Kyle RA，Gertz MA，Witzig TE，et al：Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma。Mayo Clin Proc。2003；78：21~33。2、 Abdalla IA and Tabbara IA：Nonsecretory multiple myeloma。South Med J。2002；95（7）：761~764。3、 Catalano L，Andretta C，Pace L，et al：Tc99m-sestaMIBI uptake in nonsecretory multiple myeloma。Hematology，2005：10（4）：335~338。4、 Mancilla R，Davis G：Nonsecretory multiple myeloma immunohistologic and ultrastrunctural observations on two patients。Am J Med。1977；63：1015~1022。5、 Rubio-Felix D，Giralt M，Giraldo MP，et al：Nonsecretory Multiple Myeloma。Cancer。1987；59：1847~1852。

在我们的日常生活中，几乎每一个人都有过“骨痛”的经历，腰痛、胸痛、背痛、腿痛等等，或轻或重，时间或长或短，有自行缓解的，也有经过医生治疗而缓解的。这些疼痛绝大多数都是良性过程，但有一种骨痛却是我们不容忽视的，那就是多发性骨髓瘤引起的骨骼疼痛。多发性骨髓瘤是一种什么样的疾病？这种疾病为什么会引起骨痛？这种疾病又有什么特点？我们普通人群如何提高对这种疾病的认识？多发性骨髓瘤是一种起源于浆细胞的恶性血液系统疾病，从发病的情况来看，有3个基本特点，一是起病有一个相对较缓的过程；二是普通人群发病率比较低，大约占所有恶性肿瘤疾病的1%，血液系统肿瘤的10%左右。人群年发病率在欧美国家约为4/10万，我们国家的发病率明显低于欧美各国，大约为0.8~1/10万。三是本病发病年龄较高，平均发病年龄55岁左右，90%以上都大于40岁，小于40岁者仅约1~3%，发病年龄高峰在欧美国家为60~80岁，我们国家为45~57岁，我们国家多发性骨髓瘤的发病年龄与欧美国家相比较明显提前。上海报告的最低年龄是14岁，北京协和医院的是30岁，北京朝阳医院为28岁，我院最低的年龄是31岁。随着年龄的增加，发病率也逐渐增加，美国统计的不同年龄阶段发病率的情况是：45~49岁年龄组为3/10万，70~74岁年龄组为27/10万，80~84岁年龄组为41/10万。近年来，多发性骨髓瘤的发病率有上升的趋势，可能和诊断水平的提高，人群老龄化有关。正常人的免疫功能包括细胞免疫和体液免疫，简单地说，细胞免疫通过T淋巴细胞分泌各种细胞因子或辅助B淋巴细胞而完成，体液免疫则是通过B淋巴细胞产生免疫球蛋白而完成。我们已经知道免疫球蛋白共有5种，分别被命名为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，它们在机体清除病原体、肿瘤监控和平衡机体正常免疫功能等诸多方面都具有极其重要的作用。浆细胞作为B淋巴细胞的终末细胞，具有合成和分泌免疫球蛋白的功能，形态学上最早可辨认的分泌免疫球蛋白的细胞就是原始浆细胞。一株（一个）B细胞接受一种抗原刺激后，增生、分化、成熟为一组浆细胞（属于一个克隆），此克隆浆细胞只能合成一种与该抗原起反应的抗体（单克隆抗体）。因此，当浆细胞发生克隆性恶性病变的时候，机体就会产生大量的恶性浆细胞，正常的骨髓就会被恶性的浆细胞取代，随之产生大量的异常的单克隆免疫球蛋白和骨质的破坏，造成相应的临床症状和体征，多发性骨髓瘤也就发生了。要了解多发性骨髓瘤，就应当先了解M蛋白。何为M蛋白呢？它又是如何产生的？在多发性骨髓瘤中又具有什么意义呢？当浆细胞发生恶性病变时，往往是一株浆细胞前体细胞发生恶变，此株恶变细胞无节制地增生形成数目巨大的单克隆细胞群，其他成千上万株浆细胞的正常增生受到抑制。同时，血清中出现上述单克隆细胞群所分泌的大量结构均一的免疫球蛋白或其多肽链亚单位，称为单克隆免疫球蛋白，又称M蛋白（Monoclonal protein），而其他正常免疫球蛋白常常减少。M蛋白在血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳上表现为一窄底高峰，对M蛋白的检测，也是我们临床上诊断和随访多发性骨髓瘤的主要指标之一。是什么原因导致我们正常人群患多发性骨髓瘤呢？目前，多发性骨髓瘤的发病原因尚不清除，其可能的危险因素大概有以下几种。⑴年龄因素，年龄可能是多发性骨髓瘤发病最有意义的危险因素。本病在40岁以下人群中发病罕见，但为什么多发性骨髓瘤会随着年龄的增加发病率会明显增多呢，其原因仍不明确。⑵辐射接触，有学者总结日本广岛、长崎原子弹爆炸幸存者在1950~1976年间，多发性骨髓瘤的发病率明显增加；但另有学者在1986年重新分析评估了所有既往病例否定了放射接触与多发性骨髓瘤发病率相关的结论。另外，与放射相关的职业工作者、诊断和治疗性X线接触以及核工业工作者也存在风险，但一项对27000例中国X线诊断工作者的研究显示，多发性骨髓瘤的发病风险在有30年工龄的X线工作者较非X线接触的其他医学工作者中并未增加。⑶职业及环境因素，有资料显示从事农业工作者（特别是农夫）患多发性骨髓瘤的风险明显增加，这可能和接触粉尘、黄曲霉素、某些人畜共患病毒、农用化学剂、杀虫剂等有关；但也有持相反观点者。其他如重金属、苯及其他化学物质、石油及燃料燃烧、染发等也有增加患多发性骨髓瘤的风险性。⑷非职业性暴露，药品如某些镇静剂、兴奋剂、抗生素等可能与多发性骨髓瘤的发病风险相关，甚至有人认为吸烟喝酒也与多发性骨髓瘤的发病风险相关，但也有否定者。⑸家族和遗传因素，不同民族、人种的多发性骨髓瘤发病率是不同的，美国黑人的发病率是白人的2倍；日本人、中国人的多发性骨髓瘤的发病率最低，即便是移民到欧美国家的日本人和中国人，仍长期保持着低水平的发病率。在有多发性骨髓瘤病史的患者一级亲属中，多发性骨髓瘤的风险呈3~6倍增加，虽然多发性骨髓瘤的发生具有家族性，也有一些遗传性标志的研究，但还没有结论性证据表明多发性骨髓瘤是一种遗传性疾病。⑹慢性抗原刺激与免疫功能紊乱，对免疫系统的反复或慢性抗原刺激可能会诱发多发性骨髓瘤。某些基础性疾病如类风湿性关节炎患者的多发性骨髓瘤的发病率要增加2倍，一些病毒性感染如疱疹病毒，艾滋病毒等感染的患者，多发性骨髓瘤的发病风险也会增加。⑺社会经济状况，曾有人认为，在生活水平较高的地区多发性骨髓瘤的发病率亦较高，但目前已遭否认。美国黑人家庭多发性骨髓瘤的发病率并不能以家庭环境、经济收入状况来解释；近来人们普遍认为生活水平较低的人群由于生活环境比较恶劣、危险因素接触较多或相对容易而成为易感人群。由于多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性克隆性增殖，产生异常的单克隆免疫球蛋白，因此，其主要表现为骨髓瘤细胞的增生、浸润和破坏骨组织以及骨髓外的其他组织，出现骨痛、骨折、贫血、出血和大量单克隆免疫球蛋白导致的感染、肾脏病变等。骨痛，常常是多发性骨髓瘤的首发症状，也是本病的最主要症状之一。大约有2/3的病人在就诊时具有此症状。国内资料统计显示，以骨痛为首发症状者占55.2%~73.9%。这种骨痛无特异性，轻重程度不一，早期的骨痛常常是轻度的、暂时的，可为游走性或间歇性，因此，在疾病的早期不少患者被误诊为风湿症、类风湿性关节炎、肋软骨炎、骨质增生、椎间盘突出、骨质疏松症、腰扭伤、骨结核等等，不少病人初始并不到血液科就诊，而是到骨科等其他科室就诊，随着疾病的进展，骨痛可变为持续性、剧烈性，甚至发生病理性骨折等。骨痛是由于多发性骨髓瘤导致的溶骨性病变所致，是多发性骨髓瘤的重要特征之一。为什么多发性骨髓瘤会造成如此严重的溶骨病变而且在疾病之初就存在？目前的机制并不是十分清楚。肿瘤细胞对骨质的直接侵蚀并不是主要的原因。目前多数观点认为是由于肿瘤细胞分泌的一些细胞因子激活了破骨细胞所致。其中比较重要的细胞因子是破骨细胞激活因子（OAF），而OAF的活性却需经过其他一些细胞因子的介导，如白介素1β（IL-1β），淋巴细胞毒素、肿瘤坏死因子β（TNFβ）、白介素6（IL-6）等。这些细胞因子能够 激活破骨细胞，导致骨质疏松、骨质破坏。这些复杂的生物学机制，尚需要我们的科学工作者进一步深入研究，逐步揭示其奥秘。那么，多发性骨髓瘤引起的骨痛究竟能不能得到普通人群比较早期的警觉呢？根据多发性骨髓瘤发病的基本机制，根据我个人的经验提出有以下几种骨痛的特点或与骨痛相关的临床情况可供参考。⑴骨痛的部位，由于骨髓瘤细胞最初侵犯的是骨髓造血组织，因此，在造血丰富的骨髓组织内骨髓瘤的细胞就多，骨组织破坏就严重，骨痛就容易发生，这些骨组织主要包括椎体、骨盆、肋骨、颅骨、肩胛骨等扁平骨组织，所以，多发性骨髓瘤的骨痛多发生在此处。⑵由于骨髓瘤细胞是随骨髓呈弥漫性侵犯，由此而导致的骨损害是广泛的，所以骨痛可能不是单一的而是多处地方都会产生骨痛，或开始骨痛是一处，逐渐地变为多处骨痛。有资料显示多发性骨髓瘤患者的骨病发生在单部位者约为18.06%，多部位（大于2处）者为81.94%。⑶由于扁平骨骨皮质都比较薄，以及骨骼负重或受力等原因，骨痛以腰骶部为最多见，其次为胸肋部，四肢长骨较少。⑷骨痛常常随运动、负重、变换体位甚至咳嗽等而加重，待稍事休息或体位变换完毕，骨痛可减轻。⑸常规的对症治疗多无明显疗效，而且某些物理治疗如按摩等往往会加重骨痛。⑹骨痛的同时，常常发生无明显原因的骨折或轻微用力后也发生骨折，这种骨折也往往是多发的。⑺由于多发性骨髓瘤会产生大量异常的单克隆免疫球蛋白而出现其他临床表现，如贫血、蛋白尿、感染等，因此，如果骨痛同时伴发有贫血、感染、肾功能不全等其他临床表现时，要十分警惕多发性骨髓瘤的发生。总之，如果我们出现了不能解释的骨痛，或骨痛伴有其他不良反应时，应当尽早去看医生，让有经验的医生为我们的疾病做出一个正确的诊断。多发性骨髓瘤的最后确诊需要靠骨髓穿刺以及单克隆免疫球蛋白的检测甚至组织活检。随着医疗技术的提高，诊断本病并不十分困难，关键是普通人群，甚至是某些非血液科医生要对本病提高认识，及时发现，这样才能够及时早期对多发性骨髓瘤做出正确的诊断。虽然，目前多发性骨髓瘤尚不能够根治，自然病程约6~12个月。但随着医学科学技术的发展，新药新疗法的应用，使本病的治疗取得了巨大的成就。目前，多发性骨髓瘤的治疗手段主要是化学治疗、生物治疗、免疫治疗、肿瘤的靶向治疗和造血干细胞移植治疗。初治缓解率可以达到70%~80%以上，5年生存率由28.8%提高到34.7%，10年生存率由11.1%提高到17.4%；中位无事件生存也由原来的18个月提高到现在的34个月，中位长期生存由原来的40个月达到目前的72个月。我院最长生存的患者已达10年以上。所有这些数据都显示，多发性骨髓瘤并不是一个让人谈虎色变的疾病，只要我们能够正确地认识它，早发现、早诊断、早治疗就会取得良好的效果，使病人的生命得以延长，生活质量得到提高，甚至最终彻底根治本病。本文系吴学宾医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。