广州医科大学附属肿瘤医院胸外科科普号

中心静脉作为一种安全的输液途径已经获得共识。1982年，Niederhuber等首次报道将植入式静脉输液港（implantable venous accessport，IVAP，简称PORT）应用于临床。由于具有血管并发症少、局部感染和导管移位发生率低且不需要换药等优点，PORT在乳腺癌临床领域得到广泛应用。为规范PORT的临床应用，中华医学会外科学分会乳腺外科学组，组织国内部分专家讨论并制定本共识和操作指南，旨在为国内乳腺癌及其他专业医师提供参考借鉴。第一部分 专家共识PORT是一种可供反复穿刺的全植入式血管通道装置，可以长期或间歇性使用。理论上，全身各中心静脉都可以选择植入。本共识推荐优选经皮颈内静脉及锁骨下静脉穿刺置管，贵要静脉、股静脉等亦可选择。1、适应证PORT的适应证包括：（1）需输入化疗药物。（2）需长期输入高渗透性或黏稠度较高的药物。（3）需使用加压泵快速输液。（4）需长期输液和保留静脉通路。（5）每日需多次静脉采血检查。2、禁忌证PORT的禁忌证包括：（1）不能耐受手术。（2）凝血机制障碍。（3）对导管所含成分过敏。（4）拟植入部位皮肤感染。（5）植入部位具有放射治疗史，或局部组织影响PORT稳定性。（6）拟植入深静脉有静脉炎和静脉血栓形成史。3、并发症及治疗PORT的并发症按照发生时间分为术中并发症和术后并发症。3.1 术中并发症3.1.1 常见并发症PORT植入过程中常见并发症包括：气胸［和（或）血胸］、空气栓塞、动脉损伤、心包填塞、心律失常、胸导管损伤、神经损伤、导管移位、导管无法植入等。3.1.2 术中并发症防治预防术中发生并发症是PORT操作的关键。其中，手术医师应经过培训，熟悉血管解剖并严格掌握适应证和操作规范。推荐术前对穿刺静脉进行超声定位或术中使用超声引导下的静脉穿刺；坚持通过细针试穿确定静脉的位置和插入最佳路径的原则；沿导丝送入血管鞘管动作应轻柔；注意左侧颈内静脉穿刺时鞘管深度一般不应该超过10 cm；注意避免导管开口处于开放状态而导致空气栓塞。沿鞘管送入导管过程中，病人配合屏气动作是有效增加中心静脉压力的方法，可以降低空气进入血管的发生率；注意术中辨认穿刺回抽血液颜色及观察穿刺针溢出血液的流速；必须在术中透视或术后通过X线胸片确认导管头端位于上腔静脉近右心房处，距离心包投影2 cm左右。3.2 术后并发症3.2.1 常见并发症 PORT植入后常见并发症包括：感染或非感染原因导致的皮肤、软组织损伤，静脉炎导管相关性感染，导管断裂或破裂、导管异位，导管相关性血栓、导管阻塞、药物外渗等。3.2.2 术后并发症防治3.2.2.1 局部皮肤损伤囊袋表浅或注射座较大，穿刺部位液体外渗或综合因素导致囊袋感染，均可能导致局部皮肤、组织损伤。严重者可以发生PORT外露。为避免此并发症发生，应注意以下问题：（1）术前仔细评估病人穿刺及注射座部位，避免在活动度较大的肌肉旁建立注射座。（2）应根据病人皮下组织厚度选择PORT型号，防止注射座高出皮肤引起张力过高或受衣服摩擦而引起不适，尤其肥胖体形病人受同侧乳房的挤压导致注射座上移，更易导致摩擦，甚至导管脱落和断裂。（3）肥胖病人手术预留皮下脂肪厚度应＜2 cm。（4）避免在经受放疗和乳房切除侧胸壁安放注射座。（5）避免在锁骨下缘安放注射座，因为注射座与导管连接处邻近于锁骨下缘易与锁骨发生摩擦。（6）避免在同一部位反复进行穿刺。3.2.2.2 PORT感染可能与多种因素相关，包括病人自身体质弱或免疫功能低下，以及导管腔外附壁血栓、导管内纤维蛋白凝集或血块形成引起栓塞。常见的导管培养细菌为皮肤菌群。近年来，革兰阴性杆菌及念珠菌引起的导管感染发生率也不断升高。临床表现包括局部感染和全身感染。局部感染主要发生在穿刺部位、隧道和囊袋，表现为局部红、肿、热、痛，甚至皮下积脓等；全身感染主要表现为发热、白细胞升高等。留置PORT病人出现注射座周围局部症状，以及原因不明的发热或败血症等全身症状，需警惕导管相关性感染的可能。对可疑导管相关感染应至少取2份血标本进行培养，包括外周血及PORT留置处。确诊导管相关性感染需满足以下至少1项：（1）一次半定量或定量的血培养阳性，PORT留置处血标本和外周血标本培养出相同微生物（包括种属及抗生素敏感性）。（2）RORT留置处血标本和外周血标本血培养菌落数≥5:1。（3）有血培养阳性时间差。（4）PORT留置处脓液培养菌与外周血培养菌一致。若不能满足以上条件，在排除存在其他感染病灶的情况下，以下情况可作为临床诊断：导管培养阳性，临床表现为脓毒血症，且拔出导管48 h内症状好转；或导管培养阴性，有至少2次血培养阳性，且为皮肤共生菌。处理原则：根据局部炎症反应程度酌情处理。轻度局部感染可使用碘酒、酒精消毒，更换敷料。怀疑为PORT引起的全身感染，需拔出导管并对其尖端作细菌培养，同时，应监测外周血与导管细菌培养结果，观察生命体征，考虑全身应用抗生素。警惕是否合并感染性心内膜炎。3.2.2.3 导管相关性血栓导管相关性血栓（catheter related thrombosis，CRT）是指导管外壁或导管内通路中血凝块形成，发生率为2%～26%。避免CRT的发生，重在预防。应选择合适的血管和适宜型号的导管，防止因导管管径过粗造成局部血流速度减慢，或作为异物刺激导致静脉炎；应注意置入导管的头端位置，推荐位于上腔静脉近右心房处，距离心包投影2 cm为宜，因此处血流流速快，可以对导管头端起到冲刷作用。血栓形成与多种因素相关。（1）血管内膜损伤：穿刺时损伤血管内膜，尤其是重复静脉穿刺时。（2）血流量减少及流速减慢：留置导管后静脉血流减慢促进血栓形成。（3）高凝状态：老年、肿瘤病人常见。（4）长期卧床。（5）某些抗肿瘤药物也会增加血栓风险。（6）导管材质。CRT表现为输液速度降低，导管回抽无血。PORT植入侧肩部、颈部可出现疼痛，上肢可出现肿胀、疼痛、皮肤颜色改变和肢端麻木，部分病人可出现发热症状。若出现不能解释的呼吸困难或心动过速，须警惕肺栓塞的可能。血管超声、静脉造影、肺CT血管造影等检查有助于诊断，其中，静脉造影是诊断的“金标准”。多普勒血管超声检查对临床怀疑CRT的诊断准确率为82%～95%，也是诊断CRT的首选方法之一。已明确诊断为CRT的病人首选抗凝、溶栓治疗。对于有抗凝禁忌证的病人，须考虑拔除导管。不常规推荐PORT植入病人行预防性抗凝。3.2.2.4 导管断裂或破裂导管断裂或破裂往往是PORT临床应用过程的严重并发症，发生率为0.1%～2.1%。留置时间>40个月，存在移除难度的PORT，移除导管时导管破裂的可能性更大。导管位置不佳常造成导管断裂，最常见于“夹闭综合征”（pinch-off syndrome），主要是由于导管经皮锁骨下静脉穿刺置管，进入第一肋骨和锁骨之间的狭小间隙时，受第一肋骨和锁骨挤压而产生狭窄或夹闭而影响输液，持续夹闭最终可致导管破损或断裂。夹闭综合征发生率约为1%，但其导致导管断裂的发生率约为40%。其他危险因素还有：频繁大幅度活动手臂和肩部的过程中压力和角度改变、炎症或血肿、注射座与导管接口处的位置不当、快速输液的压力、不适当的导管护理。导管断裂部位包括：PORT-导管连接部、皮下隧道部位、导管插入静脉部位、静脉内部分。静脉内导管断裂病人的断裂导管会沿血流迁移至上腔静脉、右心房、右心室、下腔静脉，少数进入肺动脉。X线胸片或CT检查可以明确导管断裂部位。血管外导管部分发生导管断裂的典型临床表现是输液后液体外渗，特别是断裂部位邻近浅表皮下区域的情况。表现为局部肿胀和波动感、皮肤红斑、局部疼痛和压痛，并出现淤斑或血肿。若未及时发现，还会导致蜂窝织炎和皮肤坏死等严重并发症。静脉内导管断裂病人，还可发生感染、肺脓肿、心律失常、上腔静脉压迫综合征、右心房穿孔，甚至猝死。大部分断裂的导管紧贴血管壁，从而使病人无任何临床不适表现，常通过X线或CT检查意外发现。PORT置管病人出现回抽无血或输液阻力增加，须警惕导管断裂可能，必要时行影像学检查确认导管位置和连通情况。一旦发生导管断裂，不论有无临床症状，必须谨慎地完全移除PORT，并通过介入等手段取出断裂导管，以防发生进一步的严重并发症。3.2.2.5 导管异位又称导管移位，发生率在0.2%～1.7%之间。包括导管断裂导致导管末端移位以及导管末端进入非上腔静脉的其他血管，如颈内静脉或锁骨下静脉。导管末端进入非上腔静脉的其他血管主要是由于导管过短，导管末端在锁骨下静脉或上腔静脉上1/3时，导管尖端移位风险增加。手臂和肩部运动，咳嗽或呕吐引起的胸内压的增加，充血性心力衰竭和强力的冲洗均可引起导管移位。移位导管可出现扭结、螺旋、环绕和卷曲。大多数导管异位病人无症状，可表现为输注药物后注射座周围疼痛或药物推注不畅。其他常见症状如咳嗽、心悸，或注射座周围区域由于输液外渗引起肿胀。异位至颈内静脉的导管尖端可导致颈部、耳周或肩区疼痛或异常感觉。当冲洗导管时，病人可能会闻及怪声。异位导管必须采用介入技术处理，以避免血栓栓塞。通过X线胸片检查识别导管可以进行早期干预。3.2.2.6 导管阻塞导管阻塞是常见并发症。发生率约为0.8%～9.0%。常出现回抽无血或推注阻力大，不能输液。原因包括：注射座或蝶翼针移位；导管扭曲或打折；药物沉积于导管；纤维蛋白鞘形成；血栓形成。病人多无不适主诉。一旦发现血液回抽困难，应行X线胸片检查或导管造影以明确导管情况。持续性导管阻塞多由于血块、CRT、肠外营养液中的沉淀物、药物、注射座释放的颗粒物质阻塞管腔所致。表现为血液回抽及液体输注均受阻。在明确原因的情况下可采取以下措施：（1）明确专用蝶翼针是否插至注射座侧壁上，或插入过深或过浅，如回抽无血应旋转针头方向或重新插入。（2）活动病人上肢或更换体位，因为导管末端有可能贴于血管壁。（3）以3～5mL肝素盐水注入注射座内，保留1 h后用20 mL注射器回抽；若仍不成功，则使用纤维蛋白溶解药物（如尿激酶5000kU/L，3～5 mL封管，20 min抽回血）。（4）药物沉积导致的导管阻塞，特别因输注两种不相容药物形成沉淀物导致导管阻塞时，可根据药物的酸碱度选择弱盐酸或碳酸氢钠中和；若为脂肪乳剂导致导管阻塞，可使用75%乙醇清除；如仍回抽无血，不应强行冲洗，若压力过大可能导致导管断裂。以上方法仍不能奏效时，须取出PORT。3.2.2.7 药物外渗是指药物自PORT渗漏至周围组织，发生率为0.3%～4.7%。可能为导管原因或注射座原因。导管原因包括：（1）纤维蛋白鞘形成包裹导管，输注液体时，液体经由鞘腔反流至静脉穿刺点处。（2）导管破裂或断裂。注射座原因包括：（1）专用蝶形针穿刺不到位。针头一侧贴着注射座的液态硅胶，另一侧贴在注射座边缘，导致专用针针头不能完全包裹在注射座硅胶里，而发生液体外渗。（2）注射座穿刺隔受损，多发生在PORT使用较频繁的病人，专用针穿刺时间间隔较短。（3）专用针两侧翼与注射座中间留有空隙，穿刺针松动，由于病人手臂、肩关节的活动及港座周围肌肉的收缩，使穿刺针在注射座穿刺隔中出现轻微摆动，从而导致针头松动。输液时发现液体渗漏或囊袋肿胀，甚至在拔针后液体从针孔外渗，一般可明确诊断，必要时需行导管造影明确渗液点。一旦发现药物外渗，应立即停止输液并回抽药物，尽量减少局部药物浓度，减轻药物对局部组织的刺激和侵蚀，为下一步治疗争取时间。对于局部疼痛的病人可予局部封闭治疗，用生理盐水5 mL+地塞米松10mg+2%利多卡因10 mL在超出外渗部位0.5～1.0 cm处进行局部软组织注射，每日1次，连续3 d。还可局部外用糖皮质激素减轻炎症扩散，促进组织修复。也可应用50%硫酸镁或95%的酒精持续湿敷，配合理疗，减轻红肿等局部症状。后期如果局部组织完全坏死又难以自愈，一般须切除坏死组织，再行植皮整形手术。4、日常维护使用过程中加强护理和观察。注射座穿刺应由接受过培训的护士实施，穿刺应使用专用针，且严格遵守无菌操作。输注药物前注意观察回抽是否顺畅，输注是否有阻力，怀疑导管阻塞时须行相应检查。非耐高压PORT要避免高压输注。输液结束用20 mL生理盐水脉冲式冲洗PORT，因其产生的湍流可以将附于导管壁上的血液或药物冲刷干净。规范冲洗、封管是预防导管阻塞的关键，使用100 kU/L肝素盐水3～5 mL封管可有效预防纤维蛋白鞘形成，当注射器内所剩液体为0.5～1.0 mL时，宜边推边撤离注射器，以达到正压封管目的。每日使用PORT的病人，推荐每周更换穿刺针1次；精确浓度的肝素冲洗、封管可预防血栓形成。对于高凝状态的病人，可考虑预防性抗凝；不使用时推荐每1个月冲洗、封管1次；平时注意保持注射座处皮肤清洁，可用肥皂水清洁皮肤后酒精消毒。应告知病人避免肢体过度活动，因肌肉挤压血管可能导致机械性静脉炎发生；推荐定期行X线胸片检查，定位PORT位置并确认有无导管断裂。不再使用的PORT应及时取出。第二部分 手术操作指南实施PORT植入手术医师应有资质要求，操作医生须经过培训。手术前应预评估穿刺部位情况，确认无手术禁忌证并签署知情同意书。推荐经皮颈内静脉及锁骨下静脉穿刺置管，亦可选择贵要静脉、股静脉等。推荐选择B超引导下穿刺或术前超声定位。目前，临床常见装置有普通型、防反流型和耐高压型，可根据病人实际需要进行选择。操作前应检查PORT、穿刺针、穿刺鞘等设备安全无误，导管和注射座用肝素盐水（250kU/100L）冲洗并排空空气。1、 经皮颈内静脉穿刺置管经皮颈内静脉穿刺依据操作者熟练程度可采取前、中、后入路（图1）。1.1 中入路穿刺方法1.1.1 体位及操作准备平卧位，肩部垫高，头后仰使颈部充分伸展，面部略转向对侧。确定由胸锁乳突肌胸骨头、锁骨头及锁骨内1/3构成的三角，以三角顶点作为穿刺点。用标记笔标明穿刺点和注射座安放区域。消毒铺无菌巾。1.1.2 试穿1%利多卡因局部麻醉；5 mL注射器试穿，进针方向与胸锁乳突肌锁骨头内侧缘平行，针尖指向同侧乳头；针身与皮肤呈45~60?角，刺入皮肤后回抽并以负压前行；一般刺入1.0~1.5 cm可见回血，辨识回抽为静脉血并确认穿刺方向及进针深度。1.1.3 静脉穿刺更换穿刺针，沿原路进针，见回血后推进0.1~0.2 cm；置入导丝约10~15 cm，撤出穿刺针，术中X线透视显示引导丝进入上腔静脉。注意不要过深，以防发生心律失常。1.1.4 置入穿刺鞘扩大穿刺点周围约0.5 cm长切口，以辅助手固定穿刺点皮肤，沿导丝置入插管鞘（包含穿刺鞘和内芯），注意向前旋转推送穿刺鞘和内芯防止穿刺鞘损伤血管。1.1.5 置入导管松开穿刺鞘和内芯之间的连接接口，撤出内芯，以拇指堵住穿刺鞘开口，嘱病人摒住呼吸；沿穿刺鞘送入导管至预定长度，回抽静脉血通畅，术中X线透视显示导管头端位于上腔静脉近右心房处，距离心包投影2 cm左右处；拔出穿刺鞘；撤出导丝。1.1.6 确定囊袋锁骨下方中外1/3处行局部麻醉，切开皮肤、皮下组织，距皮肤表面0.5~2.0cm间向下钝性分离脂肪纤维组织，形成囊袋。注意：切口和囊袋大小依照PORT型号而定，囊袋不宜过浅，注射座植入后在切口下方1 cm为宜。1.1.7 建立皮下隧道自穿刺点平行向外延长1 cm切口至皮下，隧道针自囊袋至穿刺点切口最外侧点连通皮下隧道，将导管套入隧道针头并沿隧道将导管牵引至囊袋切口。注意导管弧度，避免形成锐角或急弯影响导管通畅。1.1.8 连接导管和注射座导管锁套入导管，注意导管锁放射显影标记应在远离注射座的一端；按照确定导管长度垂直导管90?修剪导管，保证断缘平滑，避免剪出斜面和毛刺；用手将导管推送至略过导管接口的突起部位，再将导管锁推进至底端，此过程注意保持导管腔和注射座接口对接时成一条直线。1.1.9 安放注射座安放注射座于囊袋内，再次调整颈部及皮下隧道内导管的走行和弧度。无损伤针试穿注射座，回抽血液确认港路通畅，10 mL以上肝素盐水脉冲式冲洗，查看注射座与导管连接处有无渗漏。缝合固定注射座和周围组织。缝合囊袋切口及颈部切口，无菌敷料包扎。如术中无X线透视设备，须在术后拍摄X线胸片了解导管头端位置。1.2 前入路穿刺方法于胸锁乳突肌前缘中点，甲状软骨上缘水平，触摸到颈总动脉搏动并推向内侧，离颈总动脉搏动外缘0.5 cm处进针，针身与皮面呈30~40?角，针尖指向胸锁乳突肌三角处，其余步骤同中入路穿刺。1.3 后入路穿刺方法在胸锁乳突肌的外缘中、下1/3交点处进针，针身保持水平位，针尖指向胸骨柄上窝。其余步骤同中入路穿刺。2、 经皮锁骨下静脉穿刺置管经皮锁骨下静脉穿刺置管可采用锁骨上或下入路（图2）。2.1 锁骨上入路穿刺方法在胸锁乳突肌锁骨头外侧缘，锁骨上方约1.0 cm处进针，针身与矢状面及锁骨各呈45?角，在冠状面呈水平或稍向前略偏15?角，针尖指向胸锁关节，一般进针1.5~2.0 cm即可进入锁骨下静脉。2.2 锁骨下入路穿刺方法锁骨中点下缘下方一横指偏外1 cm处为穿刺点，进针时针尖先抵向锁骨，然后回撤，再抬高针尾，紧贴近锁骨下缘负压进针。一般进针约4 cm左右可见回血，见到暗红色静脉血回流后，再轻轻推进0.1～0.2 cm，使针尖斜面向下。其余步骤同上述经皮颈内静脉穿刺置管。3、 经皮贵要静脉穿刺置管贵要静脉在锁骨下方汇入腋静脉，进入腋静脉处有较大角度，可能有分支与颈静脉相连，偶有导管反折进入颈静脉的情况，需要引起注意。3.1 体位病人平卧，手臂外展与躯干成90?角，测量导管尖端所在位置；上臂港由于植入长度更长，植入前应测量拟定导管植入长度，导管植入长度（cm）=拟定穿刺点至同侧肩峰距离（cm）+肩峰至胸锁关节距离（cm）+胸锁关节至同侧胸骨旁第二、三肋间距离（cm）。3.2 穿刺点位置推荐选择超声血管定位。由于囊袋多置于穿刺点下方，推荐在肘上两横指以上选择穿刺点，避免位置过低影响肘关节活动。3.3 穿刺置管流程测量上臂臂围基础值。消毒铺单，上臂扎止血带，局部浸润麻醉，穿刺针回抽血液，放低穿刺角度并松开止血带。自穿刺针处置入导丝。切开皮肤及皮下组织，沿导丝置入扩皮器，抽出导丝，置入导管。当导管进至肩部时，嘱病人头转向穿刺侧，下颌靠肩以防导管误入颈内静脉。置管成功后皮下做囊袋并连接导管。4、注意事项（1）避免同一部位反复穿刺。穿刺过程中，若需改变穿刺方向，须将针尖退至皮下，以免损伤血管。（2）误穿动脉后局部应给予较长时间的压迫止血。（3）PORT套件使用前需用肝素盐水预冲洗，排空空气；揉搓导管头端三向瓣膜开口处，以保证瓣膜功能开启；穿刺成功后应缓慢推注肝素盐水或生理盐水，以免血液在导管内凝固，阻塞管腔。（4）缝合囊袋切口时应避免注射座位于切口正后方。5、 日常维护5.1 非手术期间在非治疗期间应每4周进行1次维护。操作的医护人员应具有相应资质。5.2 病人准备应携带PORT病人维护手册。5.3 操作流程评估病人PORT处皮肤情况；病人平卧位，暴露PORT处皮肤，头偏向对侧；消毒铺无菌单。20 mL空注射器抽取生理盐水15 mL，连接蝶翼针预冲生理盐水并排气，非主力手拇指、食指及中指固定注射座，主力手持蝶翼针柄，针头从中点垂直刺入，有落空感停止，避免穿刺力度过大而致针尖弯曲，抽吸回血2～3 mL，证实蝶翼针位于注射座内，夹闭蝶翼针延长管处拇指夹，取下注射器，再将另一支注射器连接蝶翼针，脉冲式注入生理盐水20 mL。再次更换注射器用5 mL肝素盐水封管，最后1 mL边推边夹闭蝶翼针延长管处拇指夹，用非主力手拇指、食指固定注射座皮肤，主力手稍用力将蝶翼针垂直拔出，小纱布按压穿刺点3~5 min；撤去孔巾，手术敷贴遮盖；48~72 h后去除敷料。PORT使用情况分别记录于病人维护手册及临床处置观察记录表，内容包括记录穿刺时间，有无回抽血，局部皮肤情况等，并签名。6、 PORT的取出6.1 适应证（1）结束治疗或不适宜继续保留者。（2）出现PORT周围感染，可考虑在感染控制后再行手术。6.2 操作流程术前查看局部皮肤情况有无感染，注射座和导管走行是否异常。病人取平卧位，局部消毒铺无菌巾，1%利多卡因局部浸润麻醉，梭形切除原手术瘢痕，暴露PORT注射座、导管锁及部分导管；切开包裹注射座的纤维包膜组织，向周围分离，使其完全暴露并游离注射座，将导管缓慢自静脉及皮下隧道中取出，最后一并移除整套PORT装置；也可先切开导管锁及导管周围的纤维包膜组织，将导管自静脉及皮下隧道内取出，再游离并取出注射座。PORT取出后，查看装置是否完整，皮下隧道开口处 “8”字缝合，静脉穿刺处压迫5 min；清除注射座周围的纤维包膜组织，严密止血，缝合皮下组织和皮肤，无菌敷料覆盖手术切口。执笔：刘运江，屈翔，葛智成，马力参加编写及讨论者（依姓氏汉语拼音为序）：曹中伟，陈德滇，崔树德，段学宁，范志民，傅佩芬，葛智成，黄建，蒋宏传，金锋，姜军，康骅，凌瑞，刘克，刘锦平，刘倩，刘运江，刘荫华，刘真真，罗永辉，马力，马榕，毛大华，欧江华，屈翔，任国胜，宋爱琳，宋东，宋尔卫，唐利立，田兴松，王殊，王水，王翔，王川，王建东，吴炅，吴克瑾，辛灵，余之刚，张瑾，张建国，张景华，赵毅，赵作伟，朱炜，邹强本文来源：中国实用外科杂志

1我是一个医生，主业是治肺癌。今天我正在给规培生小A讲临床上老年人肺结节的诊疗思路，没料想他居然走了神，拿起我办公桌上的一本基因检测结果，问道“郑老师，老年人肺结节诊疗特点我都在你的公众号上看过了（老年人长了肺部结节怎么办？），不用再讲了。倒是这个基因检测，我很感兴趣，你讲讲呗？”郑医生道，“基因检测？最近很火哦，你想知道什么呀？”“我什么都不懂哦，你先教教我什么是基因检测好不好？一次讲不完，我以后再请教你咯”“好，那我们今天就聊一聊——基因检测”2基因是什么？“在聊这个话题之前，我先问问你，小A，你知道基因是什么？”小A摇摇头，郑医生接着说道，“基因是DNA（脱氧核糖核酸）分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的DNA分子片段。基因位于染色体上，并在染色体上呈线性排列。”1944年，美国科学家埃弗里和C.麦克劳德、M.麦卡锡共同发现，不同型的肺炎双球菌(Diplococcus pneumoniae)的转化因子是DNA，证明了遗传物质是DNA而不是蛋白质。1951年，美国科学家克里克与23岁的生物学博士沃森在卡文迪许实验室通力合作，开始了对遗传物质脱氧核糖核酸DNA分子结构的研究，并在不足两年时间里完成了DNA分子的双螺旋结构模型，不仅发现了DNA的分子结构，而且从结构与功能的角度作出了解释。此后，人类对自身的理解便进入了一个新的时代。笼统而言，基因就是遗传信息，它不仅可以通过复制把遗传信息传递给下一代，还可以使遗传信息得到表达,一切生命的存在与衰亡的形式都是由基因决定的，包括长相、身高、肤色、天赋、疾病等均与基因密不可分。3基因检测，测的是什么？“哦，基因就是遗传信息呗，那测它干什么？”“那用处大了去了，三言两语说不清楚，我且跟你谈谈，基因检测在肺癌中的应用吧”“小A，癌症是怎么来的么？你知道么？”小A摇摇头，郑医生扶了扶眼镜，说“癌症（Cancer）是指机体在各种致瘤因子作用下，基因层面发生突变，导致局部组织细胞失控式增殖、恶性生长侵袭转移。它的本质是基因病”肿瘤治疗中广泛应用的基因检测，就是通过血液、其他体液或细胞对DNA进行检测的技术。是取被检测者自身DNA，扩增其基因信息后，通过特定设备对被检测者细胞中的DNA分子信息作检测，判断是否存在与肿瘤发生、发展、耐药等密切相关的基因型。4基因检测的历史“郑老师，基因检测这么厉害？你知道它是怎么来的么？”“哦，你说的是基因检测的历史，在说这个问题之前，我们要先了解基因检测的基础——聚合酶链反应”聚合酶链反应（PCR），是一种用于放大扩增特定的DNA片段的分子生物学技术。如下图所示，温度控制、引物协助下的变性（94℃，双链变单链）、退火（54℃，单链被引物结合）、合成（72℃，单链合成为双链）为其基本的三个阶段。而基因检测，以PCR为基础，就其发展水平，可大致分为2个阶段：初代检测-ARMS-PCR技术；二代检测-NGS技术。ARMS-PCR，即荧光探针下的等位基因特异性PCR技术。如上图所示，就是针对目的基因（突变DNA模板），以专用的针对突变DNA模板的特异性引物进行选择性扩增，然后荧光PCR，最终达到对基因突变检测的高度特异性和灵敏度。这样，非突变（野生型）DNA模板就因无法扩增而无法显影，也就无法检测到。但是，ARMS-PCR因为需要提前设计专用引物，因此，只能检测少数已知突变，而无法检测未知突变。而且检测深度浅，很多情况下只能以阳性/阴性来表示而难以量化。NGS技术（next genetic sequencing，二代测序技术），相比初代的青涩，则具有检测深度深，数据量大，且能够有效检测未知突变的巨大优势，因此在临床广泛应用。如上图所示，NGS技术分简单为4个步骤：1.建库，就是以超声波将一堆乱糟糟的DNA分子打断成一堆长约300~800bp的小DNA片段，在这些小片段的两端加上接头（身份标签），构建出单链DNA文库，以备测序之用；2.吸附，就是将建立好的小DNA文库吸附于反应槽中，在这里，每个小DNA片段都将是一个独立的反应体系；3.桥式PCR，即在每个反应体系中进行的PCR扩增，为什么叫桥式？因为扩增出来的产物都像桥一样锚定在反应槽中，起到数据富集的作用，有利于微小突变的检出；4.测序，向反应体系添加测序所需的酶，在各个独立的体系中进行独立测序，最终将信号导入计算机进行分析。所以，这种小片段的独立反应体系配合计算机的有效分析，使得即便是少见突变也能无所遁形。前段时间在朋友圈大火的那个据说可能对一切实体瘤有效的广谱抗癌靶向药——Larotrectinib（Vitrakvi），针对的正是TRK位点融合的人群。换句话说，只要你有TRK位点融合，不管你是肺癌、胃癌、肠癌还是别的实体肿瘤，吃这个药都有效。据了解，该药已经于2018.11.26在美国正式上市，也是FDA批准的第一个针对靶基因而不限定肿瘤类型的广谱抗癌药。但与此同时，TRK融合作为一个罕见突变，其占总体人群比例不到1%，只能通过二代测序NGS技术才能有效检出。“郑老师，洋洋洒洒那么多数据，那我们又如何挑选有意义的信息呢？换句话说，我们如何甄别那些真正与临床需求相关的核心信息呢？”郑医生扶了扶眼睛道，“这个问题问得好”NGS这种技术，必然要面对如汪洋般浩瀚的数据，那我们又该如何将有效的数据挑出来呢？这考验的就是检测公司的既往积累了。为什么这么说？因为据郑医生了解，每个公司都在长年运营中构建了一个针对各种癌肿的突变基因的母数据库，这个母数据库越全、覆盖越广，就越不容易遗漏相关的检测信息。从这方面说，检测公司的业绩越好，检测可靠性越高。“马太效应”在基因检测同样有效。目前，在国内基因检测市场中，燃石、臻和、世和、泛生子、思路迪和吉因加等检测公司都属于检测行业第一梯队。5基因检测能给我们提供什么信息？小A不依不饶，“郑老师，你说了那么多，基因检测在临床上到底有什么用呀？”郑医生娓娓道来，“男人就要沉得住气，别着急，这就告诉你”我个人认为，基因检测的主要作用在于以下4点：1.为靶向治疗提供依据所谓“EGFR突变就可以吃靶向药”，这个EGFR突变就是通过基因检测得到的。基因检测的首要意义，就在于明确人体内是否存在真正有效的突变靶点，从而评判能否接受针对的靶向治疗。2.为免疫治疗提供依据目前大火的免疫治疗，存在两大问题，a在什么样的人群中开展才能真正有效果b在什么样的人群中开展才能有效避开严重不良反应这两个问题，都需要通过基因检测解决（PD-L1表达现阶段仍然只能通过免疫组化检测）。3.为耐药提供合理解释及潜在解决方法在这个问题上，最典型的例子，就是一代靶向药（吉非替尼、厄罗替尼、艾克替尼）用药后进展后，有一半的几率会检出exon20 T790M突变，在这部分患者中，换药为第三代靶向药-奥希替尼能有效克服耐药，延长生存时间。正是基因检测技术才能发现T790M突变。4.为化疗方案的选择提供相关信息既往研究中，关于化疗耐药的问题一直是热门问题，基因检测可以同时检出这些和化疗敏感性相关的靶基因，并进一步评估应该选取何种化疗方案，可能效果更好、副作用更少。5.为预后预测提供参考有一些突变位点，尽管和特定治疗手段的治疗效果无明显关系，但却反应了肿瘤背后的生物学行为，有助于提前预测肿瘤患者的生存时间。郑医生接着说道，以肺癌为例，手术做下来的病理标本，带着完整的病理分期，在当今社会，能反应的只是肿瘤身份证的第一面——什么类型的肿瘤？有没有转移？但是基因检测则为肿瘤身份证印上了另一面——背后的社会关系怎样呀？有没有弱点呀？可以说，没有基因检测下的肺癌治疗，就是2010年前的治疗水平——手术、放疗、化疗三驾马车而已。此时，患者将无法享受到近10年医疗高速发展所带来的医疗红利——更精准、更有效、更多样、而且副作用更低。6结语随着基因检测技术的发展，我们才有了破译肿瘤治疗“黑匣子”的关键钥匙，才有了更多的个体化信息，才真正地迎来了精准医疗的时代。基因检测这种新兴的技术手段，在人民群众对健康身体、美好生活的孜孜不倦的旺盛需求下，在新时代的医疗背景中，继续开枝散叶……

本文来源：肿瘤研究与临床, 2018,30(12): 793-824.1 概述原发性支气管肺癌简称肺癌，起源于支气管黏膜上皮及肺泡，是我国及世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严重危害人类健康。在我国，随着工业化、城市化的进展所致的空气污染以及吸烟率的居高不下，肺癌的发病率和死亡率仍呈明显上升趋势。据我国国家癌症中心统计，2014年我国肺癌发病率和死亡率均居首位，其中新发病例约78.1万，死亡病例约62.6万；男性高于女性，城市高于农村；发病率和死亡率亦存在区域差异，由高到低依次为东部、中部和西部。早期肺癌多无明显症状，多数患者确诊时已属晚期，致肺癌整体5年生存率仅为16 %左右。因此，在减少危险因素、发现高危人群、进行高危人群早期筛查、早期诊断以及对晚期肺癌进行除了病理检测以外的基因和分子分型的精准诊断和治疗等方面，制定诊疗指南是当务之急。近年来，肺癌的诊断和治疗进展迅速。对于早期肺癌，人们日益追求精细且创伤性更小的手术方式；对于晚期肺癌，靶向治疗深入人心，免疫治疗的出现给野生型肺癌患者带来了新的希望，肺癌患者的治疗选择较前显著增多。为进一步提高我国肺癌的诊疗水平、改善患者的预后、给各级临床医师提供专业的循证医学意见，中华医学会组织全国的专家，整合近年来肺癌病理、基因检测、免疫分子标志物检测、新治疗手段等最新研究成果，并结合中国的国情，制定了此中国肺癌诊疗指南。循证医学和精准医学是制定此指南的基本原则。目前国际指南是基于当前国际上最新的研究结果和证据。中国是一个发展中国家，必须考虑到药物和治疗措施的可及性。欧美国家已批准上市的药物在我国可能一段时间内尚不可及，我国不同区域因发展的不平衡，在治疗的选择上存在差异，因此，结合国际指南和我国的国情，本专家组制定了中国肺癌临床诊疗指南。根据循证医学级别进行了分类推荐，共分4个级别：1类推荐证据级别最高，为专家组一致推荐；2A类推荐证据级别稍低，为专家组一致推荐；2B类推荐证据级别低，为部分专家推荐；3类推荐证据为专家分歧较大。此指南旨在针对专业的各级临床医师提供循证的、指导性意见。2 肺癌的筛查2.1 高危人群的选择年龄55~74岁，吸烟量30包年（如已戒烟，戒烟时间不超过15年）的个体推荐参加低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）肺癌筛查。如果具有以下某些肺癌高危因素也可作为筛查的条件，包括：氡暴露、职业致癌物质暴露（如石棉、辐射、二氧化硅等）、个人肿瘤史、直系亲属肺癌家族史、肺部疾病史（如慢性阻塞性肺病或肺纤维化）、有长期二手烟接触史、长期油烟吸入史等（图1），不能耐受可能的肺癌切除手术或有严重影响生命的疾病个体不建议进行LDCT筛查。▲图1肺癌筛查的人群选择2.2 筛查频率建议筛查的间隔时间为1年，间隔时间超过2年的筛查模式并不推荐。年度筛查正常者，建议每1~2年继续筛查。2.3 筛查的管理目前建议直径≥5 mm的结节需接受进一步检查。阳性结节的定义如下，（1）基线筛查：直径≥5 mm的非钙化结节或包块，或发现气管和（或）支气管可疑病变定义为阳性。（2）年度筛查：发现新的非钙化结节、包块或呼吸道病变，或原有结节增大或实性成分增加，则定义为阳性。2.4 结节的临床管理步骤基线筛查出的结节管理流程见图2，年度筛查结节管理流程见图3。注：LDCT为低剂量CT；NS为非实性结节；S为实性结节；PS为部分实性结节▲图2肺癌基线筛查出结节的管理流程图注：LDCT为低剂量CT▲图3肺癌年度筛查管理流程及结节管理3 肺癌的诊断（图4）注：NSCLC为非小细胞肺癌；SCLC为小细胞肺癌；PET-CT为正电子发射计算机断层扫描；PD-L1为程序性死亡受体配体1；EBUS为超声支气管镜检查术；EUS为超声内镜检查术▲图4肺癌活组织检查流程图3.1 肺癌的危险因素3.1.1 吸烟20世纪50年代首先发现吸烟与肺癌的关系，并提出了"吸烟可导致肺癌"的重要推论。大量调查结果表明，吸烟和许多癌症发生有密切关系，尤以肺癌为甚。通常认为，吸烟与鳞状细胞癌和小细胞癌的关系相对更为密切。肺癌发生的高峰期往往滞后于吸烟高峰期，开始吸烟年龄越小、每日吸烟量越大、持续时间越长，引起肺癌的相对危险度越高。被动吸烟也会增加肺癌的发生。3.1.2 环境污染广义的环境污染包括室外大环境污染和室内小环境污染。各种农业、工业废气、粉尘、汽车尾气等可导致呼吸系统疾病上升及心肺疾病死亡率的上升。室内污染也是导致肺癌发生不容忽视的原因，例如室内烹饪燃烧的烟煤释放的大量苯并芘，其可导致肺癌发病率升高。3.1.3 职业暴露长期接触铀、镭等放射性物质和石棉、氡、砷及其化合物等高致癌物质者更易罹患肺癌。对于发达国家的非吸烟人群而言，氡是仅次于被动吸烟的室内致肺癌发生因素；另外，经常接触柴油废气者的肺癌发病率也会升高。3.1.4 肺癌家族史及既往肿瘤史这类人群往往可能携带有异常基因改变。在目前尚无可靠的肺癌基因筛查系统和公认方法时，更应关注患者的肺癌家族史及既往罹患肿瘤史。有证据表明，一级亲属被诊断肺鳞状细胞癌的个体患肺癌的风险度明显升高。3.1.5 年龄在我国，45岁以下人群肺癌发病率相对较低，45岁及以上人群呈现明显增加趋势。3.1.6 其他肺结核、慢性阻塞性肺疾病、尘肺等慢性肺部疾病患者肺癌发病率高于健康人。肺支气管慢性炎症及肺纤维瘢痕病变在愈合过程中的鳞状上皮化生或增生可能发展成肺癌。3.2 肺癌的临床表现周围型肺癌早期可无明显症状，随着病情的发展，可出现相应的呼吸道症状或转移相关症状。3.2.1 原发肿瘤表现（1）咳嗽、咳痰：咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状，早期常表现为刺激性咳嗽，如果肿瘤增大影响到痰液引流，可继发阻塞性肺炎。（2）痰血与咯血：由于肿瘤组织血管常较为丰富，部分患者肿瘤坏死可出现痰血，如果肿瘤侵袭较大血管，可引起咯血。（3）喘鸣、胸闷、气急：呼吸气流通过气管受压或部分阻塞形成的狭窄处可引起喘鸣。对不明原因反复局部出现喘鸣者尤应警惕。肿瘤压迫可能导致肺呼吸面积减少、甚至引发胸腔积液，可表现为不断加重的胸闷、气急。突发胸闷、气急者需排除肺栓塞的可能。（4）体质量下降、乏力与发热：肿瘤可能引起消耗、食欲不振等，导致患者出现乏力伴体质量下降，肿瘤患者发热以间断中、低热多见，合并感染时可有高热。（5）胸痛：肿瘤侵犯壁层胸膜、肌肉神经或骨组织时，疼痛可加重、持久并位置固定。肺上沟瘤位置较高，可能引起肩、胸背部持续疼痛或出现腋下放射性疼痛。（6）声音嘶哑：多见于因肺癌转移淋巴结压迫或侵及左侧喉返神经而造成声带麻痹所致；而右侧喉返神经位置较高，多在右侧上纵隔淋巴结转移时可能出现。（7）吞咽困难：多见于肿瘤或转移淋巴结压迫、侵犯食管。（8）上腔静脉综合征：多见于肿瘤或转移淋巴结压迫、侵犯上腔静脉。因血液不能顺畅回流，可出现颜面、颈部及上肢肿胀和胸壁血管怒张。（9）膈肌麻痹：多见于肿瘤侵犯膈神经而致其麻痹，可表现为顽固性呃逆、胸闷、气急，还可引起膈肌升高、运动消失或呼吸时的反常运动（吸气上升、呼气下降）。（10）胸腔及心包积液：可由于肿瘤侵犯或转移至胸膜和心包引起，多表现为胸闷、胸痛、心动过速和心前区心音减弱。（11）Pancoast综合征：位于肺尖部的肺癌称为肺上沟瘤，又称Pancoast综合征，因其周围空间狭小而易侵犯臂丛下神经根、星状神经节、交感神经节和肋间神经，产生肩部、肩胛骨内侧缘、上臂甚至前臂的疼痛，往往为阵发性加重的烧灼样痛，可伴皮肤感觉异常和不同程度的肌肉萎缩。如病变侵及星状神经节、交感神经节，则可出现同侧Horner综合征，即同侧瞳孔缩小、眼球内陷、眼睑下垂、颜面无汗等。3.2.2 远处转移表现（1）颅内转移：肺癌是引起颅内转移的最常见原因之一，患者可无症状，常出现的中枢神经系统症状包括头痛、呕吐、眩晕、复视、共济失调、偏瘫及癫痫发作等，有时还会伴有精神状态改变和视觉障碍。（2）骨转移：常见于肋骨或脊柱、盆骨与长骨，可无症状或伴有局部疼痛与压痛，若脊柱转移压迫或侵犯脊髓，可导致二便失禁或截瘫等。（3）肝转移：可无症状，转移灶严重时可出现肝肿大和肝区疼痛，可伴有食欲不振、恶心和消瘦，可伴有门冬氨酸氨基转移酶或胆红素升高等表现。（4）肾上腺转移：可呈现爱迪生病（Addison病）症状，出现食欲不振、腹泻、皮肤色素增加、腋毛脱落、低血压等。（5）淋巴结转移：往往循淋巴回流途径首先转移到肺门淋巴结，继而可达纵隔和锁骨上。肿大的浅表淋巴结多质地较硬，可融合成团，多不伴有压痛。（6）其他：肺癌可转移至各个部位，导致多种征象，例如皮下结节、皮肤溃疡、腹痛等表现。3.2.3 肺外表现少数肺癌患者可出现一些少见的症状和体征，并非肿瘤的直接作用或转移引起，可出现于肺癌发现前或后，也可同时出现，常表现于胸部以外的脏器。（1）高钙血症：由肺癌导致的骨质破坏、肿瘤分泌甲状旁腺激素导致的骨重吸收钙等引起，可导致心电图PR间期和QRS时限延长、QT间期缩短，心动过缓甚至传导阻滞。（2）抗利尿激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH）：源于肿瘤细胞异位分泌产生的抗利尿激素样物质。好发于小细胞癌，常表现为稀释性低钠血症，严重时可致意识障碍。（3）异位库欣综合征（Cushing syndrome，ECS）：源于肿瘤细胞异位分泌产生的促肾上腺皮质素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）类物质，好发于小细胞癌和类癌等。可有低血钾和高血糖、高血压表现，有些患者可能出现特征性的"满月脸"。（4）副肿瘤性神经综合征（paraneoplastic neurologic syndrome，PNS）：是恶性肿瘤间接效应引起的一组神经系统症状与体征，脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头及肌肉等多器官均可受累，临床表现多样，多见于小细胞癌患者，可表现为近端肌肉无力、反射降低和自主神经功能失常等，并往往发生于肺癌确诊之前。（5）血液系统异常：表现多种多样，包括血小板的异常增多与减少、类白血病反应、凝血功能异常甚至弥漫性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）等。（6）皮肤表现：常见于腺癌患者，包括皮肌炎、黑棘皮症等。3.3 肺癌的辅助影像学检查肺癌的辅助影像学检查方法主要包括：胸部X线摄影、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。在肺癌的诊治过程中，应根据不同的检查目的，合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。3.3.1 胸部X线摄影胸部X线摄影是最基本的影像学检查方法之一，通常包括胸部正、侧位片。当对胸部X线摄片基本影像有疑问，或需要了解显示影像的细节，或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时，应有针对性地选择进一步的影像学检查方法。因为胸部X线摄片的分辨率较低，且有检查盲区，所以不常规推荐用于肺癌的筛查和检查。3.3.2 胸部CT检查胸部CT可以有效地检出早期周围型肺癌，进一步验证病变所在的部位和累及范围，也可帮助鉴别其良、恶性，是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随访最重要和最常用的影像学手段。CT检查的特点包括：可检出直径仅2 mm的微小结节及隐藏在隐蔽部位（如心影后、横膈上、纵隔旁、锁骨及肋骨下）肺癌；通过CT，特别是高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT），能发现对良、恶性肿瘤有鉴别意义的影像学表现；增强CT可帮助检出肺门及纵隔有无增大淋巴结，更正确地判断肺癌的转移范围，对肺癌作出更准确的临床分期；判断手术切除的可能性等。CT的薄层重建是肺内小结节最主要的检查和诊断方法。对于肺内直径≤2 cm的孤立性结节，可进行薄层重建和多平面重建；对于初诊不能明确诊断的结节，视结节大小、密度不同，给予CT随访。随访中关注结节大小、密度变化，尤其是当发现部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性成分时，需高度警惕肺癌可能。在对怀疑肺癌的患者进行诊治前，强烈推荐进行胸部增强CT检查。3.3.3 MRI检查MRI检查不推荐用于肺癌的常规诊断，可选择性地用于以下情况：判断胸壁或纵隔受侵情况，显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系，特别适用于判定脑、椎体有无转移。脑部增强MRI可作为肺癌术前或初治分期前的常规检查。MRI对椎体及骨转移灵敏度和特异度均很高，可根据临床需求选用。3.3.4 超声检查常用于检查腹部重要器官有无转移，也用于锁骨上窝及腋下等浅表部位淋巴结的检查；对于浅表淋巴结、邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变，可较为安全地进行超声引导下穿刺活组织检查；超声还可用于检查有无胸膜转移、胸腔积液及心包积液，并可行超声定位抽取积液。3.3.5 骨扫描骨扫描是判断肺癌骨转移的常规检查，是筛查骨转移的首选方式，特别是对于无临床症状的可疑骨转移，具有灵敏度高、全身一次成像、不易漏诊的优点；缺点是空间分辨率低，特异性差，需要结合其他检查进一步确诊。当骨扫描检查提示单处骨可疑转移时，若条件允许，建议对可疑部位进行X线摄影、MRI或CT检查，进一步验证。3.3.6 PET-CT检查PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、放疗靶区勾画、疗效和预后评估的最佳方法之一。有条件者推荐进行PET-CT检查。但PET-CT对脑和脑膜转移敏感性相对较差，对于需排除有无脑转移的患者，建议与脑部增强MRI联合，以提高诊断率。对肺癌患者进行分期诊断时，有条件者可进行胸部增强CT、PET-CT及脑部MRI检查。亦可根据当地情况进行胸部增强CT、腹部CT或超声（包括锁骨上淋巴结）、头部CT或MRI、全身骨扫描检查。3.4 肺癌组织学或细胞学检查标本获取技术获取病理学标本时，若条件允许，除细胞学外应尽可能地获取组织标本，除用于诊断外还可以进行基因检测。3.4.1 痰液细胞学检查是目前诊断中央型肺癌最简单方便的无创诊断方法之一。3.4.2 胸腔穿刺术胸腔穿刺术可以获取胸腔积液，进行细胞学检查，以明确病理类型和进行肺癌分期，有条件的地区可行胸腔积液细胞包埋，以提高诊断的阳性率。3.4.3 浅表淋巴结及皮下转移结节活组织检查对于有肺部占位怀疑肺癌的患者，如果伴有浅表淋巴结肿大，可进行浅表淋巴结活组织检查，以获得病理学诊断。3.4.4 经胸壁肺穿刺术肺穿刺可以在CT或超声引导下进行，是诊断周围型肺癌的首选方法之一。3.4.5 纤维支气管镜检查纤维支气管镜检查是肺癌的主要诊断工具，可以进入到4~5级支气管，帮助肉眼观察大约1/3的支气管树黏膜，并且通过活组织检查钳、毛刷以及冲洗等方式进行组织学或细胞学取材，上述几种方法联合应用可以提高检出率。常规气管镜检查的不足主要包括：（1）检查范围有限，对于外周2/3的呼吸道无法进行肉眼观察；（2）对于腔外病变及淋巴结等无法观察；（3）对于呼吸道黏膜的上皮异型增生及原位癌的诊断率不高。荧光支气管镜是利用肿瘤组织的自体荧光特性有别于正常组织这一原理开发出的气管镜技术，联合常规气管镜检查对上皮内瘤变和浸润性肺癌的诊断率显著优于常规支气管镜。对于常规气管镜无法到位的病灶，在能开展经支气管镜肺活组织检查的机构，可根据病灶实际情况开展透视下、小探头、磁导航等技术，以获得病理结果。3.4.6 经支气管针吸活组织检查术（transbroncho-scopic needle aspiration，TBNA）和超声支气管镜引导下经支气管针吸活组织检查技术（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）传统TBNA根据胸部CT定位操作，对术者要求较高，不作为常规推荐的检查方法，有条件的医院可开展。EBUS-TBNA可在超声引导下实时进行胸内病灶的穿刺，对肺癌病灶及淋巴结转移灶能够明确诊断，且更具有安全性和可靠性，有条件的医院建议积极开展。当临床怀疑纵隔淋巴结转移影响治疗决策，而其他分期手段难以确定时，推荐采用超声支气管镜等有创分期检查手段明确纵隔淋巴结状态。3.4.7 纵隔镜检查纵隔镜检查取样较多，是鉴别伴有纵隔淋巴结肿大的良恶性疾病的有效方法，也是评估肺癌分期的方法之一，但操作创伤及风险相对较大。3.4.8 胸腔镜内科胸腔镜可对于不明原因的胸腔积液、胸膜疾病等进行检查。外科胸腔镜可以进行肺癌诊断和分期，可安全有效地获取病变组织，提高诊断阳性率。对于经支气管镜和经胸壁肺穿刺术等检查方法无法取得病理标本的肺癌，尤其是肺部微小结节病变，可行胸腔镜下病灶切除，即可明确诊断。对考虑为中晚期肺癌的患者，可以在胸腔镜下行肺内病灶、胸膜的活组织检查，为制订全面治疗方案提供可靠依据。但胸腔镜检查创伤较大、费用较高，在有其他检查方法可选的条件下，不作为常规推荐手段。3.5 肺癌的实验室血清学检查原发性肺癌通常可以分为4种组织学类型：小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞肺癌。由于SCLC与其他3种类型的临床表现不同，因此临床上一般分为SCLC和非小细胞肺癌（non-small-cell lung carcinoma，NSCLC），也可将有神经内分泌成分的大细胞肺癌和SCLC归为神经内分泌肺癌，其他类型归为非神经内分泌肺癌。目前推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、细胞角蛋白19片段CYFRA21-1、胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasingpeptide，ProGRP）、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等。以上肿瘤标志物联合检测可提高其在临床应用中的灵敏度和特异度。3.5.1 辅助诊断肺癌的诊断通常需要结合影像学和病理学检查。肺癌血清肿瘤标志物的灵敏度和特异度还不够高，但肺癌患者血清肿瘤标志物的升高可早于一些临床症状的出现，因此临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物，行辅助诊断和早期鉴别诊断，并了解肺癌可能的病理类型。标志物水平较高提示肿瘤处于发展期，大多数情况下其水平与肿瘤的大小和分期有一定关联；首次诊断及开始治疗前升高的标志物水平对于以后的监测治疗有重要意义，治疗后的标志物水平可为肿瘤的疗效判断等提供信息，提示预后。（1）SCLC：NSE和ProGRP是诊断SCLC的首选指标。NSE由中枢或外周神经元以及神经外胚层性肿瘤分泌，当组织学结果不能定论时，NSE可以辅助支持SCLC的诊断；但溶血会显著影响NSE检测结果，应在60 min内与红细胞分离检测，防止假性升高。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异性优于其他标志物，它和SCLC分期呈正相关，可以通过其水平鉴别SCLC和良性肺病。ProGRP浓度升高也会出现在肾功能不全的患者中，其水平和血清肌酐明显相关，因此，当ProGRP水平升高而与患者临床症状不相符时，应首先评估患者血清肌酐水平。（2）NSCLC：在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSCLC的诊断。在肺癌的各种组织学类型中，CEA在大细胞肺癌和肺腺癌中的升高最为明显，且灵敏度较高，此外需注意CEA增高还可见于消化道肿瘤和肺间质纤维化。联合CYFRA21-1和CEA可提高对肺腺癌诊断的灵敏度和特异度。长期吸烟人群的CEA水平可能略高于健康人。CYFRA21-1也是NSCLC敏感的指标之一，要注意其在肾衰竭的患者中可能会出现假性升高。SCC的检测可应用于一般的鳞状上皮肿瘤，一般认为其对肺鳞状细胞癌有较高的特异性，可辅助组织学诊断。皮肤和唾液污染及肾衰竭患者会导致其假性升高。然而，靠单一的标志物并不能鉴别SCLC和NSCLC，因为大约10%的NSCLC也对神经内分泌标志物中至少一种存在免疫反应。若将NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA和SCC等指标联合检测，可提高二者的鉴别准确率。3.5.2 注意事项（1）对肿瘤患者长期监测过程中，改变肿瘤标志物检测方法可导致结果差异，因而不同检测方法的结果不宜直接比较。如果监测过程中改变检测方法，应重新建立患者的基准线水平，以免产生错误的医疗解释。（2）标本采样后应尽快离心，选择正确的保存条件；同时注意采样时间，排除饮食、药物等其他因素对检测结果的影响。（3）对于影像学检查无明确新发或进展病灶而仅仅肿瘤标志物持续升高的患者，建议寻找原因，警惕疾病复发或进展的可能，需密切随访。4 肺癌的病理学评估4.1 病理学亚型4.1.1 病理学评估病理学评估的目的取决于标本的来源，包括初始诊断怀疑肺癌的小活组织检查标本或细胞学标本、手术切除标本、诊断为肺癌拟进行分子检测的标本。（1）小活组织检查标本或细胞学标本。①用于初始诊断的小活组织检查标本或细胞学标本：依据2015年版世界卫生组织（WHO）分类准确诊断；保留足够标本进行分子生物学检测，尤其对于无法手术切除的中晚期患者。②已明确病理诊断的经靶向治疗后进展的行分子检测的小活组织检查标本或细胞学标本：只有当怀疑有不同组织类型肿瘤时，用尽可能少的组织进行免疫组织化学检测证实原组织类型；保留组织做分子检测。③可使用的诊断："NSCLC倾向腺癌"和"非小细胞癌-非特指型（non-small cell carcinoma-not otherwise specified，NSCLC-NOS）倾向鳞状细胞癌"。对于形态为低分化癌的小活组织检查标本，尽量少使用NSCLC或NSCLC-NOS。NSCLC-NOS应当是除外性诊断，必须在形态学无鳞状细胞癌或腺癌特点，和（或）特殊染色及免疫组织化学检测无法提供帮助或不明确时（参见"本指南的免疫组织化学"部分）才建议使用NSCLC-NOS。④保留组织用于分子检测十分重要。尽量避免组织蜡块的反复切取，并尽量减少用于免疫组织化学染色的组织数量。（2）手术切除标本。手术切除标本用于明确肿瘤的性质和组织类型、肿瘤分期与预后相关信息（包括肿瘤大小、周围组织侵犯情况、手术切缘及淋巴结转移等）。①淋巴结转移情况与预后相关，因此淋巴结转移数量及部位需要在报告内详细标明，原发肿瘤浸润至邻近淋巴结应作为淋巴结转移。②胸膜侵犯情况应当使用弹力纤维特殊染色或免疫组织化学法标记胸膜弹力纤维进行判读。③呼吸道播散（spread through air spaces，STAS）建议在报告中注明，并注意与穿刺或操作引起的肿瘤脱落细胞以及组织细胞相鉴别，必要时可以进行免疫组织化学染色加以区分。④对肿瘤大小以及肿瘤距离邻近手术切缘、周围组织等与预后相关的数据应当进行准确测量，测量精度为"mm"。4.1.2 病理组织学类型组织学分型采用2015年版WHO肺肿瘤组织学分型标准，分期采用国际抗癌联盟（Union of International Cancer Control，UICC）和美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期第8版（表1、表2）。表1第8版国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会肺癌TNM分期与临床分期的关系T分期临床分期N0N1N2N3M1a+任何N分期M1b+任何N分期M1c+任何N分期T1aⅠA1ⅡBⅢAⅢBⅣAⅣAⅣBT1bⅠA2ⅡBⅢAⅢBⅣAⅣAⅣBT1cⅠA3ⅡBⅢAⅢBⅣAⅣAⅣBT2aⅠBⅡBⅢAⅢBⅣAⅣAⅣBT2bⅡAⅡBⅢAⅢBⅣAⅣAⅣBT3ⅡBⅢAⅢBⅢCⅣAⅣAⅣBT4ⅢAⅢAⅢBⅢCⅣAⅣAⅣB表2第8版国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会肺癌TNM分期描述分期描述T分期Tx未发现原发肿瘤，或者通过痰细胞学检测或支气管灌洗发现癌细胞，但影像学及支气管镜未发现T0无原发肿瘤的证据Tis原位癌T1肿瘤最长径≤3 cm，周围包绕肺组织及脏层胸膜，未累及叶支气管近端以上位置T1a肿瘤最长径≤1 cmT1b肿瘤最长径≤2 cm，且>1 cmT1c肿瘤最长径≤3 cm，且>2 cmT2肿瘤最长径≤5 cm，且>3 cm；或肿瘤有以下任意一项：侵犯主支气管，但未侵及隆突；侵及脏层胸膜；有阻塞性肺炎或者部分肺不张。符合以上任何一个条件即归为T2T2a肿瘤最长径≤4 cm，且>3 cmT2b肿瘤最长径≤5 cm，且>4 cmT3肿瘤最长径≤7 cm，且>5 cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁（包含肺上沟瘤）、膈神经、心包；全肺肺不张；同一肺叶出现孤立性癌结节。符合以上任何一个条件即归为T3T4肿瘤最长径>7 cm；无论大小，侵及以下任何一个器官：纵隔、心脏、大血管、隆突、喉返神经、主气管、食管、椎体、膈肌；同侧不同肺叶内孤立癌结节N分期Nx无法评估N0无区域淋巴结转移N1同侧支气管周围和（或）同侧肺门淋巴结以及肺内淋巴结有转移N2同侧纵隔内和（或）隆突下淋巴结转移N3对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧前斜角肌及锁骨上淋巴结转移M分期Mx无法评估M0无远处转移M1M1a胸腔或心包积液；对侧或双侧肺肿瘤结节；胸腔或心包结节；多种上述情况合并发生M1b单个器官单处转移M1c单个或多个器官多处转移（1）组织标本诊断原则。①鳞状细胞癌：是出现角化和（或）细胞间桥或者形态为未分化NSCLC免疫组织化学表达鳞状细胞分化标志的上皮性恶性肿瘤。目前国际分类分为角化型、非角化型、基底样鳞状细胞癌3种浸润癌亚型。②腺癌：对于小的（肿瘤直径≤3 cm）手术切除的腺癌标本，判断浸润程度很重要。原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）指小的局灶性结节（肿瘤直径≤3 cm）、单纯贴壁生长模式的腺癌。大部分为非黏液型，极少为黏液型。可有多灶同时发生的AIS。无间质、脉管及胸膜侵犯，无腺泡状、乳头状、实性或微乳头状等浸润性生长方式。微浸润性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）是指小的（肿瘤直径≤3 cm）孤立性腺癌，以贴壁型成分为主，且浸润成分最大径≤5 mm；通常为非黏液型，罕见黏液型。无胸膜、支气管、脉管侵犯，无肿瘤性坏死，无呼吸道播散。小活组织检查标本不能诊断AIS及MIA。当小活组织检查标本呈现非浸润性生长时，指出为贴壁生长方式。浸润性腺癌亚型分为贴壁为主型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型。常为多个亚型混合存在，按照各亚型所占比例从高至低依次列出，各型成分所占比例以5%为增量。微乳头型腺癌及实体型腺癌未达5%也建议列出。浸润性腺癌成分至少一处浸润灶最大直径>5 mm。直径>3 cm的肿瘤全部检查取材后为纯粹贴壁生长或浸润成分不超过5 mm时，应当诊断为贴壁生长为主型腺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）。③腺鳞癌：指含有腺癌及鳞状细胞癌两种成分，每种成分至少占肿瘤的10%。诊断基于手术完整切除的标本，在对小活组织检查标本、细胞学标本或穿刺活组织检查标本诊断中可加以描述提示。④大细胞癌：是未分化型NSCLC，缺乏小细胞癌、腺癌及鳞状细胞癌的细胞形态、组织结构和免疫组织化学特点。诊断需要手术标本经充分取材后作出，非手术切除标本或细胞学标本不能诊断。⑤神经内分泌癌：包括SCLC、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）、类癌，前两种属于高级别神经内分泌肿瘤，后者属于低级别神经内分泌肿瘤。SCLC形态特点为肿瘤细胞小（<3个静止的淋巴细胞），细胞质稀少，核质比高，细颗粒状染色质，无核仁或细小核仁，细胞核分裂数高。高质量的HE染色切片或细胞标本染色良好时可以直接诊断。复合型SCLC是指小细胞癌合并NSCLC的任何一种组织学类型，如腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、肉瘤样癌或LCNEC（前4种非神经内分泌癌成分无比例要求，合并LCNEC时至少含10% LCNEC成分）。LCNEC是指组织学具有神经内分泌形态特点（菊形团或外周栅栏状）、细胞体积偏大、细胞质丰富、核仁明显且染色质粗糙、免疫组织化学染色表达神经内分泌标志的NSCLC。区别SCLC和LCNEC的最有价值的特点是SCLC核质比高，无明显核仁和细小核仁。复合型LCNEC指LCNEC伴有腺癌、鳞状细胞癌或梭形细胞癌，和（或）巨细胞癌成分。类癌包括典型类癌（typical carcinoid，TC）和不典型类癌（atypical carcinoid，AC）。核分裂象计数采用2 mm2为单位，计数核分裂象最活跃的区域。对于接近截点值（cut off值）2个/2 mm2或10个/2 mm2的肿瘤，至少计数3个/2 mm2，并取平均值。核分裂是区别SCLC和类癌的重要组织学特点。Ki-67免疫组织化学染色有助于鉴别SCLC和类癌，尤其是小活检标本伴挤压变形，或肿瘤细胞坏死时计数核分裂困难的情况下。SCLC的Ki-67阳性细胞占50%~100%。神经内分泌标志仅用于形态学怀疑神经内分泌肿瘤的病例。少部分（<10%）SCLC可以无任何神经内分泌标志物表达，依据细胞形态及甲状腺转录因子1（thyoid transcription factor-1，TTF-1）强表达或细胞角蛋白（cytokeratin，CK）点灶状阳性标记，仍可诊断。⑥转移性肿瘤：肺是全身肿瘤的常见转移部位，因此肺癌诊断时，尤其是肠型腺癌、大细胞癌及SCLC等缺乏肺特异性标志的肿瘤都应当注意除外转移性肿瘤。（2）细胞学标本诊断原则（2A类推荐证据）。①尽可能少使用NSCLC-NOS的诊断。②当有配对的细胞学和活组织检查标本时，应综合诊断以达到一致性。③对找到肿瘤细胞或可疑肿瘤细胞的标本，均应尽可能制作与活组织检查组织固定程序、规范要求一致的甲醛固定石蜡包埋（formalin-fixed and paraffin-embedded，FFPE）的细胞学蜡块。④细胞学标本准确分型需结合免疫细胞化学染色，建议细胞学标本病理分型不宜过于细化，仅作腺癌、鳞状细胞癌、神经内分泌癌或NSCLC-NOS等诊断，目前无需在此基础上进一步分型及进行分化判断。4.2 免疫组织化学检测（2A类推荐证据）4.2.1 原则对于小活组织检查标本，需审慎使用免疫组织化学染色，以便保留组织用于分子检测。4.2.2 形态学不明确的肺癌小活组织检查标本中使用1个腺癌标志[TTF-1或新型胃蛋白酶天冬氨酸蛋白酶A（noval aspartic proteinase of pepsin family A，napsinA）]或一个鳞状细胞癌标志（p40、CK5/6或p63）可以解决绝大部分NSCLC-NOS分型问题。对于手术标本：（1）使用一组抗体鉴别腺癌、鳞状细胞癌。用于鉴别的标志物包括TTF-1、napsinA、p40、CK5/6（p63）。（2）当出现神经内分泌形态（细颗粒状染色质、铸型核、周边栅栏状）时，用一组分子标志物证实神经内分泌分化，如CD56、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、突触核蛋白（synuclein，Syn）、TTF-1、CK、Ki-67；当超过10%肿瘤细胞有一种或一种以上标志明确阳性时，即可诊断。（3）对于低分化癌，当缺少腺样分化时或有特定病因（非吸烟患者或年轻患者）时，要检测睾丸核蛋白（nuclear protein of the testis，NUT）表达情况，以确定是否为肺NUT癌。4.2.3 形态学不明确的癌（1）免疫组织化学用于原发肺腺癌与鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和胸膜恶性间皮瘤的鉴别诊断。（2）WT-1、钙视网膜蛋白（calretinin）、D2-40、CK5/6和Hector Battifora间皮抗原1（Hector Battifora mesothelial antigen-1，HBME-1）为间皮瘤敏感性和特异性标志，CEA、紧密连接蛋白4（claudin 4）、TTF-1和napsin A为腺癌特异性标志。（3）一些标志有助于与转移癌的鉴别诊断，并辅助判断肿瘤来源，如肺原发性腺癌特异性标志TTF-1和napsin A，乳腺癌标志雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、GATA结合蛋白3（GATA binding protein-3，GATA-3）、巨囊性病液状蛋白（gross cystic disease fluid protein 15，GCDFP15）和乳腺球蛋白（mammaglobin），肾细胞癌标志配对盒8（paired box，PAX8），卵巢浆液性乳头状癌标志PAX8、PAX2和ER，胃肠道腺癌标志尾型同源盒2（caudal type homeobox 2），CDX2和绒毛蛋白（villin）（肠型腺癌亦可阳性），前列腺癌标志NKX3.1、前列腺特异性抗体（prostate-specific-antigen，PSA）和雄激素受体（androgen receptors，AR）等。4.3 分子病理学检测4.3.1 标本类型（1）甲醛固定石蜡包埋的标本适合所有的分子生物学检测要求，进行过酸处理的骨穿刺标本不适宜用于检测。（2）细胞学标本中，细胞块和细胞涂片同样适用于分子检测。（3）所有待检测组织学和细胞学标本需要经过病理医师质控，如果有条件可以进行肿瘤富集操作（如微切割或切割）。4.3.2 基本原则（1）晚期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子生物学检测，根据分子分型指导治疗（2A类推荐证据）。（2）所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征（如吸烟史、性别、种族或其他等），常规进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、ROS1分子生物学检测（1类推荐证据）。EGFR突变应用实时聚合酶链反应/扩增阻滞突变系统（real time PCR/amplification refractory mutation system，RT-PCR/ARMS）检测；ALK融合应用Ventana免疫组织化学法检测；ROS1融合基因应用RT-PCR/ARMS方法检测（1B类推荐证据）；组织有限和（或）不足以进行分子生物学检测时，可利用血浆游离DNA ARMS法检测EGFR突变（2B类推荐证据）。（3）NSCLC推荐检测必检基因EGFR、ALK、ROS1和扩展基因BRAF、MET、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）/neu、K-ras、RET（2A类推荐证据）。可采用下一代测序（next generation sequencing，NGS）同时检测全部必检基因和扩展基因，或者在常规检测EGFR、ALK、ROS1之后，再应用NGS检测扩展基因。（4）对于EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）耐药患者，建议二次活组织检查进行继发耐药EGFR T790M检测，选择敏感性高的检测方法[如COBAS检测法，目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准COBAS检测法用于组织标本EGFR T790M突变的诊断]；对于无法获取组织的患者，可用血浆循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）行EGFR T790M检测（1类推荐证据），常用方法包括数字PCR法、Super-ARMS法、NGS法等。EGFR T790M突变检测应用于指导第三代EGFR抑制剂（奥希替尼）治疗的选择。4.3.3 补充说明亚裔人群肺腺癌EGFR基因敏感突变阳性率约为50%。EGFR突变检测应涵盖EGFR-18、19、20、21号外显子（1类推荐证据）。最常见的EGFR基因突变（如19号外显子缺失突变，21号外显子p.L858R点突变）以及少见类型EGFR突变（如19号外显子插入，p.L861Q，p.G719X，p.S768I）均对EGFR-TKI治疗有效。部分类型EGFR突变对EGFR-TKI治疗无效（如20号外显子插入突变和p.T790M）；但EGFR-20号外显子插入突变（p.A763_Y764insFQEA）仍对EGFR-TKI治疗有效，需要明确20号外显子插入突变具体突变位点（2A类推荐证据）。ALK的检测应与EGFR突变检测平行进行，一线检测方法为免疫组织化学和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）。ALK Ventana免疫组织化学（D5F3）CDx检测为FISH检测的有效替代方法，被美国FDA批准为选择接受克唑替尼治疗的伴随诊断。NGS和RT-PCR技术也能检测大部分ALK融合，但不能检测全部融合类型。ALK最常见的融合类型是EML4-ALK。免疫组织化学可用作晚期肺腺癌ROS1融合基因突变筛选检测（2B类推荐证据）；但是阳性病例应该以其他分子检测方法（如FISH、RT-PCR或NGS）证实。常见的ROS1融合分子有CD47、SLC34A2、CCDC6和FIG。为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活组织检查样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变、ALK融合和ROS1融合基因检测的样本量，避免重复切片浪费样本。在标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因突变的技术，如PCR技术或NGS技术。在NSCLC选择除EGFR、ALK和ROS1以外的其他靶点进行治疗时，NGS优于多个单基因检测（2A类推荐证据）。原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变、ALK融合、ROS1融合检测。肿瘤免疫治疗患者的筛选方法：（1）免疫组织化学检测程序性死亡受体配体1（PD-L1）用于发现可能对一线免疫治疗有效的患者。多种用于免疫组织化学检测PD-L1表达的抗体中，一些与治疗效果相关。阳性和阴性的判定需参阅各试剂盒和使用的检测平台，每种试剂盒和检测平台对应一种特定的抑制剂治疗方法（1类推荐证据）。（2）肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）是能够预测免疫治疗效果的又一标志物。目前在检测方法及cut off值还无统一的方式和定义，并且临床研究显示不同大小的测序Panel会影响TMB准确度（3类推荐证据）。（3）全基因组测序预测新抗原（3类推荐证据）。5 肺癌的治疗5.1 Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者的综合治疗（图5）注：若未特别标注，所有推荐均为2A类推荐证据；R0为完整切除；R1为镜下发现不完整切除；R2为肉眼可见肿瘤残余▲图5Ⅰ、Ⅱ期非小细胞肺癌治疗流程图5.1.1 基本原则外科手术根治性切除是早期NSCLC的推荐优选局部治疗方式。5.1.2 外科治疗的重要性（1）外科医师应积极参与对患者的临床分期、切除可能性判断和功能评估，根据肿瘤进展程度和患者的功能状况决定手术指征和手术方式。（2）高危患者功能状况可能无法耐受根治性手术切除，在考虑立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）、冷冻、射频消融等其他局部治疗方式时，应首先由包括外科医师在内的多学科团队讨论决定。5.1.3 手术方式（1）原则：完整彻底切除是保证手术根治性、分期准确性、加强局控和长期生存的关键。（2）手术方式：解剖性肺切除仍是标准术式（1类推荐证据）。1995年LCSG821前瞻性研究结果显示，T1期肺癌肺叶切除的局部复发率明显低于亚肺叶切除，生存率显著高于亚肺叶切除，因此目前早期肺癌的标准术式仍是解剖性肺叶切除（1类推荐证据）。对于部分中央型肺癌，在手术技术能够保证切缘的情况下，支气管和（或）肺动脉袖式肺叶切除等保留肺组织解剖性切除围术期风险小而疗效优于全肺切除，为推荐术式（1类推荐证据）。亚肺叶切除目前仍处于临床研究阶段，日本JCOG0802/WJOG4607L和北美洲CALGB 140503两项早期肺癌肺叶切除与亚肺叶切除比较的前瞻性多中心随机对照试验均已完成入组，并有围术期结果报道，未发现两种切除范围之间手术并发症或死亡率差异有统计学意义，目前正在等待长期随访结果，在此之前意向性亚肺叶切除仅适用于以下情况（2B类推荐证据），①患者功能状况无法耐受肺叶切除。②直径≤2 cm的周围型小结节、同时具备以下条件，磨玻璃（ground-glass opacity，GGO）成分>50%；长期随访肿瘤倍增时间≥400 d；病理为AIS或MIA。③亚肺叶切除要求（2B类推荐证据）：应保证切缘≥2 cm或≥病灶直径；相比于楔形切除更推荐解剖性肺段切除；除非患者功能状况不允许，否则同样应行肺门、纵隔淋巴结采样。（3）手术路径：①开胸和微创手术具备同样的肿瘤学效果，外科医师可根据习惯和熟练程度选择手术方式（1类推荐证据）。②已证实胸腔镜（包括机器人辅助）等微创手术安全可行，围术期结果优于开胸手术，长期疗效不亚于开胸手术。因此在外科技术可行且不牺牲肿瘤学原则的前提下推荐胸腔镜手术路径（1类推荐证据）。（4）淋巴结清扫标准（2A类推荐证据）：①淋巴结清扫及采样是外科手术的必要组成部分，常规至少应整块清除或系统采样3组纵隔淋巴结（左侧：第4L、5、6、7、8、9组，右侧第2R、4R、7、8、9组）。对于淋巴结清扫或采样个数，至少清扫或采样纵隔+肺内共12个淋巴结。②Ⅰ~Ⅲ期肺癌在术前规范纵隔分期未发现淋巴结转移（PET或EBUS、纵隔镜检查阴性）的前提下，淋巴结清扫较采样并未明显升期或带来术后生存优势，但术前仅行影像学分期（未行PET或EBUS、纵隔镜分期）的，仍推荐行淋巴结清扫（1类推荐证据）。③术前影像学显示纯GGO为主（成分>50%），且术中冰冻为伏壁生长为主的浸润型腺癌，纵隔淋巴结转移概率极低，可选择性采样1~3组（左侧第5、7、9组，右侧第2或4、7、9组）纵隔淋巴结。5.1.4 手术切除标准（1）完整切除包括阴性切缘（支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织）、系统性淋巴结清扫或采样且最上纵隔淋巴结阴性。无论何时，如有出现切缘受累、未切除的阳性淋巴结、淋巴结外侵犯或转移性胸腔或心包积液，即为不完整切除。（2）完整切除为R0，镜下发现不完整切除为R1，肉眼可见肿瘤残余为R2，镜下切缘阴性但纵隔淋巴结清扫未达到标准或最上纵隔淋巴结阳性为Rx。5.1.5 术后辅助治疗（1）完整切除切缘阴性（R0切除）NSCLC后续治疗：①ⅠA（T1a/b/cN0）期患者术后定期随访（1类推荐证据）。②ⅠB（T2aN0）期患者术后可随访。ⅠB期患者术后辅助治疗需行多学科评估，对每一例患者评估术后辅助化疗的益处与风险，有高危险因素者[如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、肿瘤直径>4 cm、脏层胸膜侵犯、楔形切除]推荐进行术后辅助化疗（2A类推荐证据）。病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可以考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。③ⅡA和ⅡB期患者，推荐以铂类为基础的方案进行辅助化疗，不建议行术后辅助放疗（1类推荐证据）。（2）非完整切除切缘阳性NSCLC后续治疗：①ⅠA（T1a/b/cN0）期患者，无论是R1或是R2切除，均应首选再次手术，放疗也可供选择（2B类推荐证据）。②ⅠB（T2aN0）和ⅡA（T2bN0）期患者，无论是R1或是R2切除，均应首选再次手术，放疗也可供选择，后续化疗视情况而定。ⅠB期有高危险因素者[如低分化肿瘤（包括神经内分泌肿瘤，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜侵犯、未知的淋巴结状态Rx]可考虑进行术后辅助化疗，病理亚型以实体型或微乳头为主的ⅠB期腺癌患者也可考虑辅助化疗（2B类推荐证据）。ⅡA期患者均应进行辅助化疗（2A类推荐证据）。③ⅡB期R1切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或者同步或序贯放化疗；R2切除患者可选择再次手术和术后辅助化疗，或者同步放化疗（2A类推荐证据）。5.1.6 同期多原发癌（2B类推荐证据）（图6）▲图6多原发肺癌诊治流程图（1）诊断：病理组织类型不同时，基因变异不同或为不同的AIS；若病理组织类型相同，肿瘤位于不同肺叶，且不能有纵隔淋巴结转移。（2）分期：针对每一个病灶进行TNM分期（2A类推荐证据）。（3）治疗：首选外科手术治疗。①优先处理主病灶，兼顾次要病灶，在不影响患者生存及符合无瘤原则的前提下尽量切除病灶，并尽可能保留肺功能（如亚肺叶切除）（2A类推荐证据）。②次要病灶若为纯GGO，受限于心肺功能无法全部切除病灶时，建议6~12个月随访1次，若无变化，每2年随访1次（2A类推荐证据）。③心肺功能不佳、不能耐受手术者，可考虑SBRT（2A类推荐证据）。5.2 Ⅲ期NSCLC患者的综合治疗Ⅲ期NSCLC是一类异质性明显的疾病。根据国际肺癌研究学会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第8版Ⅲ期非小细胞肺癌分为ⅢA、ⅢB、ⅢC期。ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。治疗以根治性同步放化疗为主要治疗模式（1类推荐证据）。ⅢA和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除。对于不可切除者，治疗以根治性同步放化疗为主，对于可切除的，治疗模式是以外科为主导的综合治疗（2A类推荐证据）。5.2.1 可切除类Ⅲ期NSCLC（图7）注：若未特别标注，所有推荐均为2A类推荐证据；T3包括侵犯壁层胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上沟瘤）、膈神经、心包壁；T4包括侵犯横膈、纵隔、心脏、大血管、气管、喉返神经、食管、椎体、隆突▲图7ⅡB~ⅢA期N0~1非小细胞肺癌治疗流程图Ⅲ期NSCLC可切除类是指T3N1、T4N0~1和部分T1~2N2，少部分ⅢB期（指T3N2，N2为单一淋巴结转移且直径<3 cm）。外科的角色主要取决于肿瘤的可切除性。多学科综合治疗的模式是以外科为主的综合治疗。因此，临床分期（可切除性评估）、手术耐受性评估及手术时机和方式是可切除类Ⅲ期NSCLC外科治疗的重要内容。（1）临床分期：对所有怀疑为ⅢA期的患者均推荐行胸部高分辨增强CT检查，以评估纵隔淋巴结情况（2A类推荐证据）。强烈推荐有条件的患者进行PET-CT检查，以评估纵隔淋巴结及远处淋巴结转移情况（2A类推荐证据）。可疑阳性淋巴结标准为短径≥1 cm或PET-CT提示氟代脱氧葡萄糖（fluorodexyglucoses，FDG）高代谢，对此类淋巴结建议通过超声内镜引导下的经支气管针吸活组织检查（endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA）或纵隔镜明确病理分期（2A类推荐证据）。对于新辅助治疗后降期重新评估的患者，可行PET-CT替代有创检查（2A类推荐证据）。新辅助治疗模式（化疗、序贯化放疗、同步化放疗等）仍待进一步研究。患者在接受根治性治疗前，推荐行脑部增强MRI检查，以评估脑转移情况（2A类推荐证据）。脑部增强CT可作为替代检查（2A类推荐证据）。（2）手术耐受性评估：术前必须评估患者的心肺功能，推荐使用心电图及肺功能检查进行评估（1类推荐证据）。由于ⅢA期患者术后须行辅助治疗，因此术前应考虑到患者的残肺功能是否可以耐受化疗及放疗（2A类推荐证据）。术前须排除患者其他器官的严重合并症，包括6个月内心脑血管事件（心肌梗死、中风等）、心力衰竭、心律失常、肾衰竭等（2A类推荐证据）。高龄患者的数据报道较少，行手术应谨慎（2A类推荐证据）。（3）手术时机和方式：可以和（或）能完全切除的肿瘤患者，新辅助治疗的最佳模式尚未确定，是否接受术前新辅助治疗对生存的改善差异不明显，但均建议接受术后辅助治疗（2B类推荐证据）。外科医师可在综合评估患者情况后决定手术时机（2B类推荐证据）。推荐进行彻底的纵隔淋巴结清扫，即右侧清扫2R、4R、7、8、9组淋巴结，左侧清扫4L、5~9组淋巴结（1类推荐证据）。推荐整块切除淋巴结（2A类推荐证据）。手术的原则为在完全切除肿瘤的基础上尽可能保留肺组织（1类推荐证据）。在术前充分评估的基础上，根据肿瘤浸润范围可行肺叶、复合肺叶、袖状以及全肺切除，推荐到有条件的大型医院进行此类手术（2A类推荐证据）。ⅢA期可手术的NSCLC术后推荐辅助含铂两药化疗（1类推荐证据）。不常规推荐术后辅助放疗，建议进行多学科会诊，评估术后辅助放疗对于N2患者的治疗获益与风险（2B类推荐证据）。对于术后发现驱动基因阳性的患者，可行术后辅助EGFR-TKI靶向治疗（2A类推荐证据）。5.2.2 不可切除类Ⅲ期NSCLC（图8）注：若未特别标注，所有推荐均为2A类推荐证据；T3包括侵犯壁层胸膜（PL3）、胸壁（包括肺上沟瘤）、膈神经、心包壁▲图8ⅢA、ⅢB期N2及ⅢB、ⅢC期N3非小细胞肺癌治疗流程图Ⅲ期不可切除的NSCLC包括以下几类：（1）同侧多枚成团或多站纵隔淋巴结转移[ⅢA（T1~3N2）或ⅢB（T4N2）]。（2）对侧肺门、纵隔淋巴结，或同侧、对侧斜角肌或锁骨上淋巴结转移[ⅢB、ⅢC（T1~4N3）]。（3）不可或不适合切除肿瘤包括部分肺上沟瘤[主要指肿瘤侵犯椎体超过50%；臂丛神经受侵犯，食管、心脏或气管受侵犯等，ⅢA（T3N1、T4N0~1）]。局部晚期不能手术患者治疗方法选择，除了需要考虑到肿瘤因素外，还需要结合患者一般情况和治疗前有无明显体质量下降，以及对放疗的正常组织器官（如肺、脊髓、心脏、食管和臂丛神经等）耐受剂量等进行综合考虑，根据实际情况选择放化疗剂量。（1）推荐根治性同步放化疗（1类推荐证据）。①同步放疗。放疗靶区：原发灶+转移淋巴结累及野放疗，累及野放疗可以更优化肿瘤组织剂量和正常组织的毒性剂量；PET-CT图像能明显提高靶区勾画的准确性，特别是存在明显肺不张或者静脉增强禁忌的患者。放疗剂量：根治性处方剂量为60~70 Gy，2 Gy/次，最小处方剂量至少60 Gy，但最佳放疗剂量仍不确定，74 Gy不推荐作为常规用量。可以采用更新的放疗技术保证根治性放疗的实施，如调强适形放疗（intensity-modulated Radiotherapy，IMRT）/容积旋转调强疗法（volumetric-modulated arc therapy，VMAT）、影像引导放疗（image guided radiotherapy，IGRT）及质子放疗等，可减少毒性及提高疗效。临床常规采用三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）、IMRT技术，但IMRT是更好的选择，它能降低高级别放射性肺炎的发生。②以铂类为主的同步化疗方案（2A类推荐证据）。E方案：顺铂50 mg/m2，第1、8、29、36天；依托泊苷50 mg/m2，第1天至第5天，第29天至第33天。NP方案：顺铂75 mg/m2，第1、29天；长春瑞滨5 mg/m2，每周1次，共5次。AC方案：卡铂时间曲线下面积（area under the curve，AUC）=5，第1天；培美曲塞500 mg/m2，第1天；每3周重复，共4个周期（非鳞状细胞癌）。AP方案：顺铂75 mg/m2，第1天；培美曲塞500 mg/m2，第1天；每3周重复，共3个周期（非鳞状细胞癌）。TC方案：每周紫杉醇40~50 mg/m2，卡铂AUC=2，同步胸部放疗±序贯2个周期紫杉醇150~175 mg/m2，卡铂AUC=5~6。（2）序贯放化疗。若无法耐受同步化放疗时，序贯放化疗优于单纯放疗（2A类推荐证据）。放疗方案同前，增加放疗剂量有可能改善患者生存（2B类推荐证据），最佳放疗剂量不确定。序贯化疗方案如下，①NP方案：顺铂75 mg/m2，第1天；长春瑞滨25 mg/m2，第1、8天；每3周重复，2~4个周期，随后放疗。②TC方案：紫杉醇150~175 mg/m2，第1天；卡铂AUC=6，第1天，至少滴注1 h；2~4个周期，随后放疗。③AC方案：卡铂AUC=5，第1天；培美曲塞500 mg/m2，第1天，每3周重复，2~4个周期（非鳞状细胞癌），随后放疗。④AP方案：顺铂75 mg/m2，第1天；培美曲塞500 mg/m2，第1天，每3周重复，2~4个周期（非鳞状细胞癌），随后放疗。（3）诱导和巩固化疗。①若无法耐受化放疗综合性治疗[患者一般情况差，伴其他内科疾病，体质量明显下降和（或）患者意愿]，单纯放疗是标准治疗（2A类推荐证据）。放疗方案同根治性同步放化疗中放疗方案（放疗剂量见表3）：增加放疗剂量有可能改善生存（2B类推荐证据），最佳放疗剂量不确定。②尽管对于大负荷肿瘤，临床上通过诱导化疗来降低肿瘤体积，获得化放疗同步治疗机会，但无证据显示诱导化疗能提高生存获益（2A类推荐证据）。③同步化放疗后巩固化疗未能进一步提高临床疗效，但对于潜在转移风险大或同步期间化疗未达到足量患者，可以考虑应用巩固化疗（2A类推荐证据）。表3Ⅲ期非小细胞肺癌常规分割放疗正常组织器官剂量-体积限制危及器官30～35分次限量脊髓Dmax≤50 Gy肺V20≤30 %，V5≤60 %，MLD≤18 Gy食管Dmean≤34 Gy，Dmax≤105 %处方剂量心脏V40≤80 %，V45≤60 %，Dmean≤26 Gy臂丛神经Dmax≤66 Gy注：Dmax为最大剂量；Vx为x Gy等剂量曲线所包绕的靶区体积；MLD为肺平均剂量；Dmean为平均剂量5.3 Ⅳ期NSCLC患者的全身治疗（图9）注：若未特别标注，所有推荐均为2A类推荐证据；PS为功能状态；SRS为立体定向放射外科；WBRT为全脑放疗；SABR为立体定向消融放疗；EGFR为表皮生长因子受体；ALK为间变性淋巴瘤激酶；TKI为酪氨酸激酶抑制剂▲图9Ⅳ期非小细胞肺癌治疗流程图5.3.1 一线治疗（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性且不伴有耐药基因突变患者的治疗。①EGFR敏感驱动基因阳性的患者：推荐使用EGFR-TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、奥希替尼（1类推荐证据），脑转移患者推荐奥希替尼（2A类推荐证据）；对于G719X、L861Q、S768I等少见突变的患者，首先推荐阿法替尼。一线已经开始化疗的过程中发现EGFR驱动基因阳性的患者，推荐完成常规化疗（包括维持治疗）后换用EGFR-TKI，或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。②ALK融合基因阳性的患者：推荐选择克唑替尼（1类推荐证据）；一线已经开始化疗的过程中发现ALK融合基因阳性的患者，推荐完成常规化疗，包括维持治疗后换用靶向治疗或者中断化疗后开始靶向治疗（2A类推荐证据）。③ROS1融合基因阳性的患者：ROS1融合基因阳性的患者一线治疗推荐选择克唑替尼。（2）非鳞状细胞癌驱动基因阴性或未知患者的治疗。①功能状态（PS）评分0~1分的患者：推荐含铂两药联合的方案化疗，化疗4~6个周期，铂类可选择卡铂或顺铂，与铂类联合使用的药物包括培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）；培美曲塞联合顺铂可以明显延长患者生存期，且在疗效及降低毒性方面优于吉西他滨联合顺铂（2A类推荐证据）；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨]或吉西他滨联合多西他赛（1类推荐证据）。对于无以下禁忌患者可选择贝伐单抗或重组人血管内皮抑素与化疗联用并进行维持治疗（2A类推荐证据），贝伐单抗联合紫杉醇及卡铂为推荐方案（1类推荐证据），禁忌包括中央型肺癌、近期有活动性出血（如咯血）、血小板降低、难以控制的高血压、肾病综合征、有动脉血栓栓塞事件、充血性心力衰竭、抗凝治疗。②PS评分2分的患者：推荐单药治疗。与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长患者生存期并提高生命质量。可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞（2A类推荐证据）。③PS评分3~4分的患者：不建议使用细胞毒类药物化疗。此类患者一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。④一线化疗4~6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）、且PS评分好、化疗耐受性好的患者可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为培美曲塞、吉西他滨或贝伐单抗（1类推荐证据）；换药维持治疗的药物为培美曲塞（1类推荐证据）。（3）鳞状细胞癌驱动基因阴性或未知患者的治疗。①PS评分0~1分的患者：推荐含铂两药联合的方案化疗，化疗4~6个周期，铂类可选择卡铂、顺铂或奈达铂，与铂类联合使用的药物包括紫杉醇、吉西他滨或多西他赛（1类推荐证据）；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗，包括吉西他滨联合长春瑞滨或吉西他滨联合多西他赛。②PS评分2分的患者：推荐单药化疗，与最佳支持治疗相比，单药化疗可以延长生存期，并提高生命质量，可选的单药包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛（2A类推荐证据）。③PS评分3~4分的患者：建议采用最佳支持治疗或参加临床试验。④一线化疗4~6个周期达到疾病控制（完全缓解、部分缓解和稳定）且PS评分好、化疗耐受性好的患者：可选择维持治疗。同药维持治疗的药物为吉西他滨（1类推荐证据），也可选择多西他赛（2A类推荐证据）。（4）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。①尽管晚期NSCLC中的腺癌EGFR突变率明显高于非腺癌，但在非腺癌中检测的EGFR突变结果支持对所有NSCLC患者进行EGFR检测。推荐对不吸烟、小标本或混合型的鳞状细胞癌患者进行EGFR、ALK基因检测（2A类推荐证据），也推荐对鳞状细胞癌患者进行ROS1融合基因检测（2A类推荐证据）。②EGFR驱动基因、ALK融合基因和ROS1融合基因阳性患者的治疗分别参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者治疗方法。5.3.2 二线及后线治疗首先积极鼓励患者参加新药临床研究。（1）非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。①EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（1类推荐证据）。一线使用EGFR-TKI后疾病进展患者，根据进展类型分为缓慢进展型、局部进展型、快速进展型。若为缓慢进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。若为局部进展型，推荐继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类推荐证据）。治疗后再次进展，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态。若为快速进展型，推荐二次活组织检查检测T790M突变状态，T790M阳性者，口服奥希替尼，T790M阴性者推荐含铂双药化疗（1类推荐证据）。若未进行T790M状态检测，推荐含铂双药化疗。三线可接受单药化疗或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。②ALK融合基因阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用克唑替尼，二线治疗时建议首先使用克唑替尼，也可使用含铂双药化疗（1类推荐证据）。一线克唑替尼治疗出现疾病进展者，若为缓慢进展，可继续口服克唑替尼（2A类推荐证据）；若为局部进展型者，推荐继续口服克唑替尼+局部治疗（2A类推荐证据）；若为快速进展者，可接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。③ROS1基因重排阳性的Ⅳ期非鳞状细胞癌患者：如果一线未使用克唑替尼，二线治疗时建议首先使用克唑替尼（2B类推荐证据）。若一线接受克唑替尼治疗后进展者，建议接受含铂双药化疗（2A类推荐证据）。在无禁忌证的情况下，三线推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。（2）非鳞状细胞癌驱动基因阴性或不详患者的治疗：PS评分0~2分、驱动基因阴性的非鳞状细胞癌患者一线治疗进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗（nivolumab）（1类推荐证据）。PS评分0~2分、驱动基因阴性的非鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛（1类推荐证据）或培美曲塞（2A类推荐证据）单药化疗。对于PS评分>2分患者，二线建议最佳支持治疗。若前期未使用培美曲塞或多西他赛单药治疗者，三线可接受培美曲塞或多西他赛单药治疗（2A类推荐证据），或在无禁忌证的情况下推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据），后线建议最佳支持治疗。（3）鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。对于EGFR驱动基因阳性的Ⅳ期鳞状细胞癌患者，如果一线治疗未使用EGFR-TKI，二线治疗时建议首先使用EGFR-TKI（2B类推荐证据）。若一线治疗使用EGFR-TKI后疾病进展，参照非鳞状细胞癌驱动基因阳性患者的治疗。三线建议单药化疗，或在无禁忌证的情况下，非中央型的鳞状细胞癌推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据）。（4）鳞状细胞癌驱动基因阴性或不详患者的治疗。PS评分0~2分、驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线治疗进展后，如果未接受过免疫治疗，推荐二线治疗使用纳武单抗（nivolumab）（1类推荐证据）。PS评分0~2分驱动基因阴性的鳞状细胞癌患者一线进展后也可使用多西他赛单药化疗（1类推荐证据）。三线在无禁忌证的情况下，非中央型鳞状细胞癌患者推荐使用安罗替尼（2A类推荐证据），对于PS评分>2分的患者，二线建议最佳支持治疗。后线建议最佳支持治疗。5.4 寡病灶转移的Ⅳ期NSCLC患者的治疗寡转移是指单个器官的孤立转移病灶，寡转移又分为同时性寡转移和异时性寡转移。同时性寡转移是指初次确诊时已经出现的寡转移灶，异时性寡转移是指经过治疗后一段时间出现的寡转移灶。NSCLC寡转移的治疗目前尚缺乏大样本的前瞻性随机对照临床研究数据，多为小样本回顾性研究，证据级别不高。但可以明确的是，外科、放疗等局部治疗手段可以给部分寡转移患者带来临床获益，多学科综合治疗策略可以使肺癌寡转移患者获益最大化。肺部手术前存在孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移者，应根据肺部病变分期原则进行手术或放疗和术后治疗。孤立性脏器转移灶治疗按照部位进行：（1）脑或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或者脑或肾上腺转移瘤行放疗/立体定向放疗（SRT）（2A类推荐证据）。若患者已合并明显的中枢神经系统症状，影像学检查提示有脑转移瘤压迫水肿显著或中性结构偏移严重等情况，建议先行脑转移瘤手术解除颅脑问题，择期再行肺原发瘤手术（2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移推荐转移灶手术加放疗（2A类推荐证据）。肺部手术后出现孤立性脏器（脑、肾上腺或骨）转移者，应根据孤立性脏器转移灶部位进行治疗：（1）脑转移或肾上腺转移者积极行局部治疗，包括手术切除脑或肾上腺转移瘤，或者脑或肾上腺转移瘤行放疗/SRT，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）。（2）骨转移者接受放疗联合双膦酸盐治疗。对于承重骨转移患者推荐转移灶手术加放疗，根据情况联合全身治疗（2A类推荐证据）。总之，对于寡转移晚期NSCLC患者，在全身规范治疗基础上，应采取积极的局部治疗，使患者生存获益达到最大化。5.5 SCLC和LCNEC的治疗5.5.1 SCLC患者的治疗（1）局限期SCLC患者的治疗（图10）。①可手术局限期SCLC患者（T1~2N0）的治疗：经系统的分期检查后提示无纵隔淋巴结转移的T1~2N0患者，推荐根治性手术，术式为肺叶切除术+肺门、纵隔淋巴结清扫术（2A类推荐证据）；术后病理提示N0的患者推荐辅助化疗，方案包括依托泊苷+顺铂、依托泊苷+卡铂（2A类推荐证据）；术后病理提示N1和N2的患者，推荐行辅助化疗合并胸部放疗（2A类推荐证据），同步或序贯均可。辅助化疗方案推荐依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）。可以根据患者的实际情况决定是否行预防性脑照射（prophylactic cranial irradiation，PCI）（1类推荐证据）。②不可手术局限期SCLC患者（超过T1~2N0或不能手术的T1~2N0）的治疗：美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）PS评分0~2分的患者：化疗同步胸部放疗为标准治疗（1类推荐证据）。化疗方案为依托泊苷+顺铂（1类推荐证据）和依托泊苷+卡铂（1类推荐证据）。胸部放疗应在化疗的第1个至第2个周期尽早介入。如果患者不能耐受，也可行序贯化放疗。放疗最佳剂量和方案尚未确定，推荐胸部放疗总剂量为45 Gy，1.5 Gy/次，2次/d，3周；或总剂量为60~70 Gy，1.8~2.0 Gy/次，1次/d，6~8周。对于特殊的临床情况，如肿瘤巨大、合并肺损害、阻塞性肺不张等，可考虑2个周期化疗后进行放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（1类推荐证据）。ECOG PS评分3~4分（由SCLC所致）患者：应充分综合考虑各种因素，谨慎选择治疗方案，如化疗（单药方案或减量联合方案），如果治疗后PS评分能达到2分以上，可考虑给予同步或序贯放疗，如果PS评分仍无法恢复至2分以上，则根据具体情况决定是否采用胸部放疗。放化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可考虑行PCI（1类推荐证据）。ECOG PS评分3~4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。注：若未特别标注，所有推荐均为2A类推荐证据；SCLC为小细胞肺癌；PS为功能状态▲图10局限期SCLC治疗流程图（2）广泛期SCLC患者的一线治疗（图11）。①无症状或无脑转移的广泛期SCLC患者的治疗：ECOG PS评分0~2分或3~4分（由SCLC所致）患者：推荐化疗+支持治疗。化疗方案包括EP方案（依托泊苷+顺铂）（1类推荐证据）、EC方案（依托泊苷+卡铂）（1类推荐证据）、IP方案（伊立替康+顺铂）（1类推荐证据）、IC方案（伊立替康+卡铂）（1类推荐证据），也可以选择依托泊苷+洛铂（2A类推荐证据）。化疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，如果远处转移灶得到控制，且一般状态较好，可以加用胸部放疗（2A类推荐证据）；酌情谨慎选择PCI（2A类推荐证据）。ECOG PS评分3~4分（非SCLC所致）患者：推荐最佳支持治疗。②有症状的广泛期SCLC患者的治疗：对于上腔静脉综合征，临床症状严重者推荐先放疗后化疗（2A类推荐证据）；临床症状较轻者推荐先化疗后放疗（2A类推荐证据），同时给予吸氧、利尿、镇静、止痛等对症治疗。局部放疗的放射野应包括原发灶、整个纵隔区及两锁骨上区，要将上腔静脉包括在照射野内；放疗初期可有局部水肿加重，可配合激素和利尿剂辅助治疗；首次化疗剂量要大，应具有冲击性。放化疗结束后，根据患者具体情况决定是否行PCI（2A类推荐证据）。对于脊髓压迫症，如无特殊情况，患者应首先接受局部放疗，控制压迫症状，并给予EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗（2A类推荐证据）。由于脊髓压迫症的患者生存期较短，生命质量较差，所以对于胸部放疗和PCI的选择需综合考量多方因素，慎重选择（如完全缓解或部分缓解的患者可以放疗），但通常不建议手术减压治疗。对于骨转移，推荐EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗+局部姑息外照射放疗±双膦酸盐治疗（2A类推荐证据）；骨折高危患者可采取骨科固定。对于阻塞性肺不张，推荐EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗+胸部放疗（2A类推荐证据）。2个周期化疗后进行放疗是合理的，其易于明确病变范围，缩小照射体积，使患者能够耐受和完成放疗。③脑转移患者的治疗：对于无症状脑转移患者，推荐EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗，全身化疗结束后接受全脑放疗（2A类推荐证据），治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可给予胸部放疗（2A类推荐证据）。对于有症状脑转移患者，推荐全脑放疗与EP方案、EC方案、IP方案或IC方案化疗序贯进行（2A类推荐证据），治疗后疗效达完全缓解或部分缓解的患者，可给予胸部放疗（2A类推荐证据）。注：若未特别标注，所有推荐均为2A类推荐证据；SCLC为小细胞肺癌；PS为功能状态▲图11广泛期SCLC治疗流程图（3）SCLC患者的PCI。制定PCI的治疗决策时应与患者及家属充分沟通，根据患者的具体情况，权衡利弊后确定。对于完全切除的局限期SCLC，根据实际情况决定是否接受PCI治疗（1类推荐证据）；对于获得完全缓解、部分缓解的局限期SCLC，推荐PCI（1类推荐证据）；对于广泛期SCLC，酌情考虑PCI（2A类推荐证据）。不推荐年龄>65岁、有严重的合并症、PS评分>2分、神经认知功能受损的患者行PCI。PCI应在化放疗结束后3周左右时开始，PCI之前应该行脑增强MRI检查，如证实无脑转移，可开始PCI。PCI的剂量为25 Gy，2周内分10次完成。（4）二线治疗（图12）。①一线治疗后6个月内复发的ECOG PS评分0~2分患者：推荐选择静脉或口服拓扑替康化疗（2A类推荐证据），也可推荐患者参加临床试验或选用以下药物，包括伊立替康（2A类推荐证据）、紫杉醇（2A类推荐证据）、多西他赛（2A类推荐证据）、长春瑞滨（2A类推荐证据）、吉西他滨（2A类推荐证据）、替莫唑胺（2A类推荐证据）、环磷酰胺联合多柔比星及长春新碱（2A类推荐证据）。ECOG PS评分2分的患者可酌情减量或应用生长因子支持治疗。②一线治疗后6个月以上复发患者：选用原一线治疗方案。注：若未特别标注，所有推荐均为2A类推荐证据；SCLC为小细胞肺癌；PS为功能状态▲图12复发或进展SCLC治疗流程图（5）老年SCLC患者的治疗。对于老年SCLC患者，不能仅根据年龄确定治疗方案，根据机体功能状态指导治疗更有意义。如果老年患者有日常生活自理能力、体力状况良好、器官功能相对较好，应当接受标准联合化疗（如果有指征也可放疗），但因老年患者可能出现骨髓抑制、乏力和器官功能储备较差的概率更高，所以在治疗过程中应谨慎观察，以避免过高的风险。5.5.2 肺LCNEC患者的治疗肺LCNEC的发病率低，占肺癌的3%，目前尚无统一的治疗标准，推荐参考非鳞状细胞NSCLC的治疗原则，内科治疗可采用依托泊苷+铂类方案治疗（2B类推荐证据）。6 随访6.1 Ⅰ~Ⅱ期（初始治疗为外科手术±化疗或SBRT治疗后）和可手术切除ⅢA期NSCLS R0切除术后，无临床症状或症状稳定者6.1.1 治疗结束后的前3年3~6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。6.1.2 治疗结束后第4、5年每年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸部CT±增强扫描。6.1.3 治疗结束后5年以上每年随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查；低剂量非增强胸部CT（2B类推荐证据）。6.2 局部晚期NSCLC（不可手术的ⅢA期和ⅢB期）放化疗后、无临床症状或症状稳定者6.2.1 治疗结束后的前3年3~6个月随访1次；吸烟情况评估（鼓励患者戒烟）；病史、体格检查、胸腹部CT±增强扫描（在12个月和24个月时最好进行增强扫描）。6.2.2 治疗结束后第4、5年6个月随访1次；病史、体格检查、胸腹部CT±增强扫描。6.2.3 治疗结束后5年以上每年随访1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT扫描（2B类推荐证据）。6.3 Ⅳ期NSCLC患者全身治疗结束后6.3.1 无临床症状或症状稳定者每8~12周随访1次；病史、体格检查、胸腹部增强CT；伴有脑、骨转移者需复查脑MRI和全身骨扫描；参加临床研究者，随访应遵循临床研究方案进行。6.3.2 临床出现新的症状和（或）症状加重者立即随诊，是否行CT、MRI检查由临床医师决定（2B类推荐证据）。中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）专家委员会顾问（按姓氏汉语拼音排序） 赫捷（中国医学科学院肿瘤医院）、孙燕（中国医学科学院肿瘤医院）、于金明（山东省肿瘤医院）名誉主任委员 徐惠绵（中国医科大学附属第一医院）主任委员（按姓氏汉语拼音排序） 高树庚（中国医学科学院肿瘤医院）、韩宝惠（上海市胸科医院）、林冬梅（北京大学肿瘤医院）、邢力刚（山东省肿瘤医院）委员（按姓氏汉语拼音排序） 白冲（上海长海医院）、白春梅（北京协和医院）、操乐杰（安徽省立医院）、常建华（复旦大学附属肿瘤医院）、程颖（吉林省肿瘤医院）、范云（浙江省肿瘤医院）、方文涛（上海市胸科医院）、冯继锋（江苏省肿瘤医院）、傅小龙（上海市胸科医院）、郭其森（山东省肿瘤医院）、韩昱晨（上海市胸科医院）、焦顺昌（解放军总医院）、李函玥（上海市胸科医院）、李凯（天津市肿瘤医院）、李晓琳（山东省肿瘤医院）、刘晓晴（解放军第三○七医院）、刘怡茜（江苏省人民医院）、柳菁菁（吉林省肿瘤医院）、邱斌（中国医学科学院肿瘤医院）、任丽（天津市肿瘤医院）、邵晋晨（上海市胸科医院）、束永前（江苏省人民医院）、宋秀宇（天津市肿瘤医院）、孙冰生（天津市肿瘤医院）、滕昊华（上海市胸科医院）、庹培昱（天津市肿瘤医院）、王洁（中国医学科学院肿瘤医院）、王晶（天津市肿瘤医院）、王瑞（上海市胸科医院）、吴凤英（上海市肺科医院）、吴世凯（解放军第三○七医院）、肖建宇（天津市肿瘤医院）、徐文贵（天津市肿瘤医院）、姚烽（上海市胸科医院）、于壮（青岛大学附属医院）、张帆（中国医学科学院肿瘤医院）、张琴（上海市胸科医院）、张新（复旦大学附属中山医院）、赵亮（中国医学科学院肿瘤医院）、钟华（上海市胸科医院）、钟润波（上海市胸科医院）、周彩存（上海市肺科医院）、周德俊（天津市肿瘤医院）学术秘书（按姓氏汉语拼音排序） 高启翔（中华医学会杂志社）、郝秀原（中华医学会杂志社）、牛艳洁（上海市胸科医院）、钱洁（上海市胸科医院）、杨婷婷（中华医学会杂志社）

本文对在 2018 年版肺结节诊治中国专家共识与四大指南（美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南、美国胸科医师协会（ACCP）肺癌诊疗指南、Fleischner 学会肺结节处理策略指南、肺结节的评估亚洲共识指南）所推荐的肺结节影像学策略进行比较。对于实性结节影像学随访策略的区别结节直径≤4 mm1. 2018版中国专家共识：(1)无肺癌危险因素者，不需要进行随访，但应告知患者不随访的潜在好处和危害；(2)存在一项或更多肺癌危险因素者，应在 12 个月重新评估，如果没有变化则转为常规年度检查；2. NCCN、ACCP、Fleischner 协会指南均建议不需要随诊；3. 亚洲共识指南建议每年复查 1 次 CT。结节直径4~6 mm1.2018 版中国专家共识：(1)无肺癌危险因素者，应在12个月重新评估，如无变化，其后转为常规年度随访；(2)存在一项或更多肺癌危险因素者，应在6~12个月之间随访，如果没有变化，则在18~24个月之间再次随访，其后转为常规年度随访；2.NCCN协会指南建议低危人群1年后复查CT；建议高危人群半年到1年之间、1年半到2年之间复查2次CT。3.ACCP指南处理方案与NCCN大致相同，只是人群分类标准不同，ACCP指南中把人群分为有、无肺癌危险因素，而NCCN和Fleischner协会则根据危险因素的多少，更加详细的分为低风险人群和高风险人群。4.Fleischner协会指南建议不需常规随访。5.亚洲共识指南建议低危人群每年复查CT，中、高危人群在NCCN指南基础上每年复查1次CT。结节直径6~8 mm1.2018 版中国专家共识：(1)无肺癌危险因素者，应在 6~12个 月之间随访，如未发生变化，则在 18~24 个月之间再次随访，其后转为常规年度检查。(2)CT 检测实性结节>8 mm 时，建议使用低剂量 CT 平扫技术。(3)存在一项或更多肺癌危险因素者，应在最初的 3~6 个月之间随访，随后在 9~12 个月随访，如果没有变化，在24个月内再次随访，其后转为常规年度检查。(4)CT 检测实性结节≤8mm 时，建议使用低剂量 CT 平扫技术。2.NCCN 指南建议低危人群在半年到 1 年之间、1 年半到 2 年之间复查 2 次 CT，建议高危人群 3 个月到半年之间、9 个月到 1 年之间、2 年复查 3 次CT。3.ACCP 指南处理方案与 NCCN 大致相同。4.Fleischner 协会指南建议半年到 1 年复查CT，之后再考虑1年半到2年之间复查CT。5.亚洲共识指南建议低危人群半年到1年之间、1年半到2年之间复查2次CT，以后每年复查1次CT；中、高危人群分别在第3个月、半年、1年复查3次CT，以后每年复查1次CT。结节直径≥8 mm1.2018 版中国专家共识：(1)建议临床医生通过定性地使用临床判断和（或）定量地使用验证模型评估恶性肿瘤的预测概率；(2)恶性肿瘤的预测概率为低、中度（5%~65%）者：建议行功能成像，有条件者可考虑PET-CT，以便更好地描述结节的特征。(3)恶性肿瘤的预测概率为高度（>65%）者：视情况决定是否使用功能成像，对于高度怀疑肿瘤者可考虑直接行 PET-CT],因其可同时进行手术前的预分期。(4)建议在 3~6 个月、9~12 个月及18~24 个月进行薄层、低剂量 CT 扫描。2.NCCN 和 ACCP 指南均建议在第 3 个月、第 9 个月、2 年复查 3 次 CT，可行动态增强 CT、PET 和（或）活检。3.Fleischner 协会指南建议 3 个月后复查 CT、PET-CT 或活检。4.亚洲共识指南建议低危人群 3 个月到半年之间、9 个月到 1 年之间、1年半到2年之间复查 3 次 CT，若肺结节较前增大，则建议外科活检；建议中危人群行 PET-CT 扫描，高度怀疑者可行外科活检，中低度怀疑者建议定期监测；建议高危人群行外科手术活检，若活检结果为阳性，建议手术切除。对于磨玻璃和部分实性结节影像学随访策略的区别<5 mm孤立性纯磨玻璃结节1.2018版中国专家共识：建议在6个月随访胸部CT，随后行胸部CT年度随访；2.NCCN、Fleischner协会和ACCP指南均建议不需要随诊；3. 亚洲共识指南建议每年复查1次CT。≥5 mm孤立性纯磨玻璃结节1.2018版中国专家共识：建议在3个月随访胸部CT，随后行胸部CT年度随访；如果直径超过10 mm，需非手术活检和（或）手术切除。2.NCCN指南建议3个月、1年、2年、3年共复查4次CT。3.ACCP指南与NCCN指南大致相同，但强调3个月内不需要复查CT。4.亚洲共识指南建议每年复查1次CT，亚洲共识指南与Fleischner协会指南的区别在于亚洲共识要求连续3年复查CT后，如果结节无明显变化，仍需继续年度复查CT，而Fleischner协会则建议3个月-6个月复查CT，确定病灶是否还存在，如果病灶不变或者实性成分维持在<6 mm，需每年复查CT，满5年。孤立部分实性结节1.2018 版中国专家共识：(1)单个 mGGN 直径 ≤8 mm者：建议在 3、6、12 和 24 个月进行 CT 随访，无变化者随后转为常规年度随访。(2)mGGN 直径>8 mm 者：建议在 3 个月重复胸部CT检查，适当考虑经验性抗菌治疗。(3)若结节持续存在，随后建议使用 PET-CT、非手术活检和（或）手术切除进一步评估。(4)对于6 mm 及以上实性成分的 mGGN，应考虑 3~6 个月行CT扫描随访来评估结节。对于具有特别可疑形态（即分叶或囊性成分）、连续生长或实性成分>8 mm 的 mGGN，建议采用 PET-CT、活检或切除术。2.NCCN 指南建议结节稳定或实性成分<5 mm时，3 个月、1 年、2 年、3 年复查 4 次 CT；结节稳定或实性成分≥5 mm 时，活检或手术切除。3.ACCP 指南建议结节≤8 mm 时，3 个月、1 年、2 年复查 3 次 CT，然后进行 1 年-3 年的年度随访。建议结节>8mm时，3 个月复查 1 次CT，如果结节持续存在，需考虑 PET、非手术活检或手术切除。如果结节发现时即>15 mm，直接进行PET，非手术活检或手术切除。4.Fleischner 协会指南建议结节>6 mm 时，3 个月-6 个月复查 CT，确定病灶是否还存在，如果病灶不变或者实性成分维持在<6 mm，需每年复查 CT，满 5 年；结节≤6 mm 时，无需常规随访。5.亚洲共识指南建议结节≤8mm 时，3 个月、1 年、2 年复查 3 次 CT，然后每年复查 1 次 CT；建议结节>8mm 时，3 个月复查 1 次 CT，可行抗炎治疗、手术或非手术方式活检，活检前可先行 PET-CT 检测。参考文献：1.中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟专家组肺结节诊治中国专家共识（2018年版），中华结核和呼吸杂志, 2018,41(10) : 763-7712.American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines:American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines.Chest, 2013, 143 (5 Suppl) :e93S-e120S.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 4.2017）4.MacMahon H, Naidich DP, Goo JM, etal.Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017. Radiology. 2017 Feb 23:161659.5.中华医学会放射学分会心胸学组.肺亚实性结节影像处理专家共识.中华放射学杂志, 2015, 49 (4) :254-258.]6.刘春全,崔永.首都医科大学附属北京友谊医院胸外科.肺结节评估四大指南比较分析.中国肺癌杂志, 2017, 20(7): 490-498.

1我是一个医生，主业是治肺癌。尽管诊断水平在不断提高，但仍有接近1/3的患者，在初诊时就出现了远处转移而被诊断为晚期肺癌。肺癌分期越晚，说明肿瘤恶性度越高，侵犯范围越广，此时传统的局部治疗手段，比如手术、放疗，就失去了治疗意义。备选治疗方式有限，而肿瘤恶性度又高，预后差也就可想而知了。恶性胸腔积液，也是晚期肺癌的一种表现形式，但它可经过积极的多学科治疗，实现比其他IV期肺癌更好的治疗效果。但在临床工作久了就发现，很多人在面对同样的问题时，往往会有不同的看法。在治病方面也是这样。在郑医生眼中的，“可以尝试多种方案，或许有更好治疗”的恶性胸腔积液，在其他人眼中，就成了一种只能抽抽放放的顽固病症。那么本期，郑医生就陪大家唠唠：面对恶性胸腔积液，我们应该能做得更好、也活得更久2"什么是恶性胸腔积液？"恶性胸腔积液，指的是胸水中检测到肿瘤细胞，其反应的是肿瘤结节拨散到胸膜表面的一种情况。这里强调一下，必须是那些检测到肿瘤细胞的胸水才是恶性胸水，临床上常见的渗出性胸腔积液不在此列。有数据显示，美国年新发恶性胸腔积液150,000例；15%的癌症患者，会在肿瘤演进的过程中出现胸膜转移/恶性胸腔积液；肺癌是恶性胸腔积液的首要病因，占恶性胸腔积液总人数的36%。肺癌目前的分期为TNM分期，即基于原发瘤（Tumor, T分期）、淋巴结（Node，N分期）以及远处转移（Metastasis，M分期）而进行的一个分期系统。恶性胸腔积液属于远处转移，妥妥的IV期肺癌。3"恶性胸腔积液的常见治疗方法"在最早阶段，针对出现恶性胸膜转移的肺癌患者，有一种非常激进的治疗方式，全肺全胸膜切除，即把单侧肺，连同脏层、壁层胸膜一并切除，以追求彻底的根治性。但遗憾的是，分析发现，这种手术创伤太大，死亡率很高，而且即便挺过手术一关的幸运儿，也很难有很好的治疗效果。……肿瘤治疗的主流学者反思这种现象，并提出了另外一种观点，因为其胸膜癌结节广泛播散，肿瘤广泛转移，此时应该开展积极的全身系统性治疗，传统的局部治疗，比如手术、放疗都没有太好的治疗价值。正因如此，长久以来，在很多地方，恶性胸水的处理手段还是局限在单纯的静脉化疗“化疗如果有效，胸水自然会减少；化疗如果没效，那就抽抽放放就可以了，反正也没有太好的处理手段”奉行这种理念，肺癌合并恶性胸腔积液患者的治疗效果一直不理想，中位总生存时间波动在4-7月之间。胸膜结节就像肺癌的潘多拉之盒，一旦打开，释放的将是无尽的邪恶与痛苦。近年来，随着医学水平的不断进步，靶向治疗逐渐替代化疗，成为合并有靶点突变的恶性胸腔积液患者的首选治疗，也相应地带来了更好的治疗效果。但是，单纯采用系统性治疗的理念并没有任何转变，唯一的进步只是把之前的化疗，改成现在更加便利、更具有针对性的靶向治疗而已。但，真的只能如此么？4"胸膜转移的特殊性"胸膜恶性结节最大的特殊性在于，其生长于一个自然形成的天然腔隙中——胸膜腔。在人类肿瘤治疗的发展进程中，面对这种生长于自然腔隙内的肿瘤，往往衍生出了一系列具有特点的治疗方式，即灌注治疗。即通过简单地向腔隙中灌注高浓度的抗肿瘤药物，就可以实现在不影响其他组织器官的正常功能的前提下，实现局部的增效治疗。比如膀胱癌的卡介苗灌注、脑膜瘤的鞘内灌注、卵巢癌的腹腔灌注……胸膜结节也有这么一种治疗——胸腔热灌注化疗。简单概括，胸腔热灌注化疗的抗肿瘤效果效果应该至少与以下三个因素相关：1. 肿瘤细胞不耐热，而正常细胞耐热，以45℃热水灌注条件下，有助于利用这种温度耐力差，杀灭肿瘤细胞、保全正常细胞；2. 在封闭的胸腔环境下，化疗药物局部浓度高而血液浓度低，有助于提高局部控制效果而降低毒副作用；3. 相对高温情况下，细胞通透性增加，化疗药物通透性更好，化疗药物可以渗入肺组织达3-4mm，起到优秀的局部治疗作用。5"胸腔热灌注真的有这么好么？"规培生小A推门而入，“郑老师，胸腔热灌注化疗真的有你说得这么好？你有没有忽悠呀？换句话说，如果真的这么好？那为什么临床上没有广泛开展？又为什么没有写进NCCN指南？”郑医生淡定回复道，“你这些问题问的很犀利，从问的点来说，可以分成以下3个小问题：Q1：胸腔热灌注的好，有没有实际证据？而不仅仅是嘴上说说，理论可行。Q2：胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有写进NCCN指南？Q3：胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有在临床广泛开展？Q1：胸腔热灌注的好，有没有实际证据？而不仅仅是嘴上说说，理论可行。现在已经进入了循证医学时代，凡事都要讲证据。某种治疗，如果在原理上吹得天花乱坠，但是却没有任何数据来支持其合理性，那么就有可能是忽悠的成分了。如上图就是一个临床证据分级金字塔，从这个里面我们可以看到不同的临床证据级别，其中级别越高，偏倚越小、数据越可靠。这是2017年在Medicine发表的一篇meta分析，纳入了5项随机对照临床研究。从证据级别上来说，妥妥的金字塔顶尖的IA类临床证据！从最终的结果看，给了胸腔热灌注化疗（hyperthermic intrathoracic chemotherapy, HITHOC）的恶性胸腔积液患者的治疗效果显著要好于那些没给热灌注化疗的患者。5个随机对照临床研究，那些没上热灌注化疗的人群中位生存时间一般在6个月，而相反，给了热灌注化疗的人群，中位生存时间最低也超过了12月，甚至有一个达到了24月！Q2：胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有写进NCCN指南？我个人认为，一个能写进指南的治疗，除了要有良好的循证医学证据之外，还有一点很重要，就是应该具备成为一种主流治疗的潜质。胸腔热灌注治疗作为一种非常规的治疗手段，其在恶性胸腔积液中的疗效，尽管有高级别临床证据、尽管有强烈的数据支持和理论基础，但目前真正在临床中积极开展的医院和临床医生并不多。临床指南的制定是一个多人协作的过程。在流程上来说，与会专家多为临床医生，其所推荐的治疗都是自己常用的一些处理理念，而这个治疗理念又被证实具有循证医学的强烈支持。非同时满足两者不可。Q3：胸腔热灌注化疗这么好，为什么没有在临床广泛开展？在这个问题上，郑医生不得不说，目前许多临床治疗方案之所以能够广泛开展，一个是指南的推动，另一个就是许多高水平平台的影响力。但是，一个不得不面对的实际问题是，高水平临床医学平台对很多疾病的处理思维，多是随机对照临床研究的处理思维。在一个临床试验开展过程中，为了比较良好的肿瘤控制效果，是不允许临床研究设计之外的抗肿瘤治疗干预的。那么就有了这么一个尴尬的事实：目前不可能会有药厂花巨资推动这么一个看起来在经济上毫无回报的关于胸腔热灌注化疗的临床研究；目前胸腔热灌注化疗尚未写进指南，我猜测将来应该也不会；目前在高水平医院，在追求床位周转越来越快的节奏下，胸腔热灌注化疗这个费时费力的不讨好的治疗手段又被旷置了。正如下图所示，热灌注化疗尽管有魅力，却在整个时代的发展浪潮下被忽视、被孤立了，真是位置尴尬而疗效不尴尬的典型例子。6"一些寄语"今天之所以写下这些文字，并不仅仅是为胸腔热灌注化疗正名，而是为许许多多那些有着良好效果却没有应有位置的、被主流社会忽略的治疗手段正名。作为一个临床医生，我们固然需要看指南，却更要明白，指南的背后也是循证医学，也仅仅是循证医学。指南的价值，与其在于指导治疗，不若在于为我们迅速地搭建起某个领域的知识框架。从另一个角度来说，一个有着坚实循证医学基础的治疗方法，即便因为各种原因而未能写进指南，但作为临床医生，我们也应该基于自己的理解，在合适的患者有选择性的开展，不至于埋没了这些可能可以带来的疗效。当然，这考验的就是医生对疾病、对治疗手段本身的理解了。7"一点希望"已隐去部分可能隐射单位及主治医师信息的内容这是一个网上问诊的病友和我的聊天记录。易瑞沙治疗后主病灶退缩，但胸水增加，十分符合局部进展的范畴，经胸水细胞学确诊，予以积极胸腔热灌注化疗应该会有不错的效果。尽管给了积极的诊疗意见，但家属仍然决定采用单纯的抽抽放放就可以了。很痛心，也很无奈……这样的例子一定非常多，我相信；这样的例子尽量少一点，我希望；在看到今天的帖子以后，我希望……

善待每一段医缘 | 珍惜每一份病例这是一位右上肺占位的病友，61y，几十年烟龄的老烟枪。痛风病史。CT见右上肺占位，考虑肺癌。入院CT示右上肺占位入院后完善检查，发现这个病人肺功能不佳，首次评估FEV1 1.3，占预计值52%，MVV 占预计值50%，诊断为中-重度混合型通气功能障碍。因为是熟人介绍过来的，家属手术意愿也很强烈，而且病友本人在当地经营一家酒店生意，家庭经济也不错。在这种情况下，我们也希望说能为他们拼一拼，在能手术的情况下尽量争取手术治疗，毕竟基于目前的循证医学证据，这种情况下的肺部恶性结节，手术效果最好。就开始进行术前准备。但是，在与病友交流的过程中，我们发现一个巨大的问题，而这个问题似乎在很多病友心中是普遍存在的——即他们并不认为手术是一件高风险的、甚至会死人的事。在这个病友身上就很显著，他经常会说要请假回去照看酒店的一些琐事，甚至还被我们发现偷偷抽烟的情况。基于此，我们对其进行了最后通牒，要么全日待在医院全力配合治疗同时彻底戒烟，要么出院。在这样反复沟通的情况下，病友终于意识到手术的风险及重要性，开始全力配合治疗，戒烟、雾化、消炎、改善呼吸道条件……最终在准备一周的情况下，再次复查肺功能，但是这次肺功能回报的指标比上次更差，FEV1占预计值百分比从52%掉到了46%，MVV占预计值仍然是50%，评估为重度混合型通气功能障碍。我们犹豫了。毕竟这种情况，单纯从教科书的角度出发，是不适合手术治疗的。但是，在综合评定其他因素的情况下，我们仍然认为手术可尝试。因为我们考虑 患者长年抽烟，COPD诊断明确，此时通气、换气功能确实是受限的，但是这是一个长期的慢性过程，而患者在这个过程中也已经适应了这种相对的乏氧状态，他的身体构造也在这个长期的过程中进行了相对的适应性的调整：1. 体征方面是杵状指，这是一个在长期慢性缺氧情况下出现的特殊体征，表现为指端毛细血管增多而指端增大呈杵状，虽然在一部分患者中，也有可能受体内肿瘤旁分泌激素的影响而导致。2. 在检查方面是一方面心功能尚可（EF>60%，心电图未见明显异常），而同时血气分析检查结果都不错（入院时及调整后术前复测血气氧分压均大于70mmHg，且无二氧化碳潴留的情况）。3. 在症状评估方面，一方面病友并无主诉胸闷气促等异常不适，尽管痛风限制了登楼试验的准确评估，但是他却可以在平地情况下持续步行1km+。最终，由赵主任组织全科讨论，都认为尽管指标不满意，但是应该可以耐受手术，只是因为长期抽烟、COPD，术后肺炎的发生率很高。在和家属仔细沟通手术风险，同时积极宣教有效咳嗽排痰的重要性（详参肺癌术后恢复好，什么东西不可少？），在达成共识接受风险的情况下，于2018.8.13在赵健主任和周华平副主任的联合主刀下，在全麻条件下接受了胸腔镜右上肺叶切除及纵隔淋巴结清扫术。术中胸壁呈板状粘连，难以分离。尽管很难，最终还是顺利完成。术后为了促进肺复张，防止早期粘连导致肺膨胀不全，在麻醉室复苏的过程中手控低压协助将胸腔残气排除，术后回病房以6cm水柱负压吸引水封瓶。但是，这个病友术后咳痰不力，尽管反复强调仍然无法有效地排出痰液。病情一度急转直下，术后第二天出现房颤、术后第三天复查胸片提示右下肺不张，急诊CT确诊病情。8.13床边片提示肺不张8.13急诊胸部CT当日紧急和家属沟通病情，告知随后可能发生的一系列并发症，并将其直系亲属召回陪床，替换掉目前陪床的侄子以监督咳嗽（因为侄子陪护时无法实现对有效咳嗽的有效监督，说的多还会被病友骂）。在沟通清楚的情况下，当日下午3点，在床边行气管镜吸痰，尽管当时心率已经较快，基础心率在120次/分，但是还好一切顺利，吸出了一些褐色浓痰。病友本人自己也感觉，吸完痰舒服多了。更重要的是，吸痰让病友感受到了那种深切咳嗽的感觉，也体会到了有效咳嗽的好处。于是当天下午，在家属的陪护下，就已经主动地咳嗽排出了多量浓痰，生命体征也日趋稳定。吸痰后第1天，房颤消失；吸痰后第二天，复查胸片提示肺炎情况明显改善。8.15 胸片8.17CT8.19胸片结果最终在2018.8.21，在术后第十天顺利出院。小札其实这个病友的诊疗过程中，更多地体现的是一种基于临床理论基础的前提下，更多地站在临床实际情况来实践诊疗活动的实际经验。第一，不以指标定输赢，而是综合考虑患者的基本身体情况、心肺功能联合评估、症状等等，方决定是否接受手术治疗；第二，积极的术前准备很重要。在这个患者中，仅仅术前准备就用了近10天时间，而且从入院开始就进行了积极的术前宣教，包括指导有效咳嗽的帖子宣传《肺癌术后恢复好，什么东西不可少？》、围手术期饮食指导《医生科普 | 肿瘤患者术后饮食指导》、《医生科普 | 什么是“发物”？要不要“忌口”？》，而这个在医疗资源紧张的条件下，考验的更是主管医生的责任感与使命感；第三，手术技巧很重要，这个患者术中探查呈板状粘连，但在赵健主任和周华平副主任的共同努力下，手术十分顺利，甚至术后胸腔引流液也不多、而且没有出现明显漏气的情况；第四，提高患者自身的重视程度很重要。皇帝不急太监急，很多病友之所以术后恢复不好，甚至不能出院，很重要的原因，就是主观态度的不重视，消极对待诊疗活动。于这个病友而言也是一样，初入院经常请假甚至偷偷抽烟，但是在发现之后，我们尽快进行了干预和沟通，并下了最后通牒，最终让他意识到了手术的重要性和风险，提高了治疗的配合度。第五，术后有效咳痰很重要，咳嗽不力的情况下，很多高龄患者往往会出现很多其他方面的表现而让我们误以为“肺没事，这是其他系统的问题”而头疼医头、脚疼医脚。这个病友就是如此，术后咳痰不力，没有发烧，而出现了房颤，但在积极的吸痰、最终主动咳痰的情况下，房颤很快就好了。心肺不分家，说得就是这个。第六，实际工作中，掌握理论知识很重要，但结合实际情况则更加重要。应该说，很多外科医生都是偏执狂，都希望能将每一个肺叶切除术后的复查胸片弄得漂漂亮亮的，肋膈角清清楚楚、胸顶膨得满满当当、肺纹理细细的，并认为这才是一个完美的术后胸片。但是，在实际情况中，临床医生不应该为了追求这种完美而忽略患者的实际情况，在这个患者中，即便出院，胸片上仍有一个小小的液气平，但是我们并没有进行过多的干预。因为我们考虑到，一方面患者没有任何发热及明显异常不不适，一方面血象指标很正常，而且很关键的一点是，这个病友术中探查呈板状粘连，此时肺已经贴紧膨好，处理这个液平除了可以让胸片看起来很漂亮一些之外，没有别的实际的好处，而且穿刺本身并非毫无风险可言。

作者：广州医科大学附属肿瘤医院 郑于臻医生1“老年人肺部长结节怎么办？”我是一个医生，主业是看肺癌。目前肺癌的治疗飞速发展，除了传统的手术、放疗、化疗以外，又涌现出了诸如靶向、免疫、抗血管等多种治疗手段。因此，许多放以前根本无法处理的患者，在现在经过治疗又获得了很好的效果。但是，随着社会老龄化的开始，郑医生接诊的老年患者越来越多。老年肺癌作为一个群体，有其特殊性。即在有限的自然寿命进程中，罹患如此恐怖的恶性疾病。“老年人就不应该接受积极的治疗干预，因为其自然寿命有限，身体情况差，因为治疗会进一步加重其身体负担，从而加速死亡”这种观点喧嚣尘上，仿佛老年患者就活该被遗弃，老年患者就不应该得到治疗……那么，我们这一期就聊聊这个话题，“老年人长了肺部结节怎么办”2“病例分享”照惯例从临床病例入手。这是一位82岁高龄的男性患者，既往长期抽烟（50+年，已戒烟3年）诸多基础疾病：高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病，冠心病（自诉，无临床确切证据）但可一气从1楼爬到5楼，脸色尚红润，思维尚清晰。既往求诊于广东某市医院。因听闻广医肿瘤医院的肺肿瘤外科专治肺疾病，十分专业，遂托人找到我。入院后，详细比较既往胸片，却发现一个惊人的事实：老爷子的病变，从2017年7月就发现了，一直没有处理！一直没有处理！一直没有处理！特加分割线，以下为长图文，预警！上面是2017.7~2018.11反复随访复查的CT片子。可见，2017.7就诊时就在右上肺确切的看到异常病灶了，大小为17*15mm。2018.6复查CT，提示病灶增大，大小为45*34mm。而到了2018.11复查CT，提示病灶进一步扩大，大小为50*34mm。我很好奇这种对肿瘤进行放养的决议，因为就我看来，其家庭经济还不错，子女非常孝顺，这种决议，很不合理。在与其进行沟通的过程中，发现原来是当地医生医生认为“超过70岁就不必要进行积极的治疗，顺其自然是最好的结果”于是，从2017.7开始，由着肿瘤生长，从当初最大径不足2cm，到现在最大径5cm。那为什么这次又要过来呢？因为老爷子出现痰中带血了……PS：直至目前，仍无病理确诊，只不过从临床表现到影像学特点，都符合肿瘤特点特加分割线，以下为长图文，预警！这是纵隔窗的比较，从中我们可以看出，早在2017.7，那个异常病灶已经有实性成分了；在2017.7到2018.6期间，肺部病灶增大，而纵隔淋巴结并无显著差异；2018.6到2018.11期间，伴随着肺部病灶的增大，出现了多发、多站的纵隔淋巴结肿大。说明了什么？说明了除了肿瘤本身在进展，纵隔淋巴结也出现转移了！2017.7，临床分期 T1bN0M0 IA期2018.6，临床分期 T2bN0M0 IIA期2018.11，临床分期 T2bN2M0 IIIA期此时，且不谈老爷子身体能否耐受手术，即便挺过手术一关，多发多站纵隔淋巴结转移也已不是适合手术的那部分人群了。失去手术指征。基于此种情况，决议先行穿刺确诊，送检基因检测，将信息掌握全面后再行进一步治疗~3老年人的肺部结节特点在这里，郑医生因不清楚当时的诊疗具体过程，因此不进行妄加评议。仅就老年人这个特殊的人群，发表一些粗略的个人观点，我个人认为，老年人肺部结节，应该有以下三个特点：特点一、基础疾病多在这个老年人身上，就合并了高血压、糖尿病、COPD、冠心病（疑诊）等多种疾病，可以说，如果做了手术，那风险一定是很高的。高血压、糖尿病导致内膜损害，容易出现血栓；糖尿病导致机体恢复能力差，且容易出现伤口感染；COPD，常年慢性支气管炎导致术后排痰不利，长年使用抗生素的情况下容易诱发耐药菌群，因此出现重症肺炎的可能性比较大；如果再合并心脏基础问题，围手术期心律失常的可能性就会进一步加大，在心肺不分家的理论基础下，心脏与肺部的病变会互相促进，出现ARDS、心衰的可能性会大增。但是，如果能有效排痰，搭配术后短期内的呼吸机辅助通气，在评估身体尚可耐受的情况下，应该还是有手术的希望。特点二、身体情况差大多数老年人身体情况较差，严重的走平路都喘。但是许多老年人，单纯用功能检查指标又不足以评估其身体的具体情况。因为，一些指标的缺陷会在长年的生活工作过程中得到适应，比如长年慢性阻塞性肺疾病的高龄患者，尽管其通气功能受限，但身体在长期适应的过程中，衍生出了较常人的红细胞更好携氧能力，此时如心脏功能尚可，仍有手术的机会。具体病例请参考“病例 | 重度混合型通气功能障碍患者接受肺叶切除术一例”为了综合评定高龄患者的心肺功能，临床上往往以登楼实验进行评估。笼统而言，一个一口气上3楼的患者，就具备肺叶切除的潜在可行性。而这个老爷子，一口气登4楼……PS：当然，登楼前后抽血气、查心率、测血压，以全方面地反应机体的耐受能力及反映情况，有助于更好的客观评估。特点三、肺部情况复杂老年人的肺部情况是十分复杂的。一方面长年吸入的粉尘，可能诱发机体出现更多的肺部结节及肿大的纵隔淋巴结；一方面陈旧性的肺结核，也可能出现与肿瘤难以鉴别的“厚壁空洞”样表现，且出现显著的牵拉胸膜的征象；另一方面，许多饱受慢性支气管炎困扰的老年人，其容易诱发肺部炎症，有时也可表现为肿瘤性的征象。……总而言之，老年人的肺部病灶需要仔细的鉴别诊断，非专科有经验医生不可。在这个老爷子身上，也有这么一处特殊的病灶。2017年7月，除了右上肺结节以外，可见同期的左下肺实性病变。这个病灶，在随后的随访中，在2018年6月及随后的复查时消失了！消失了！消失了！结合老爷子长年的肺炎发作史，我个人考虑左下肺的病灶应该就是其肺炎的一种表现形式。4老年人的肺部结节的诊疗思路说完特点，我们聊聊思路。我个人认为老年人肺部病灶诊疗思路应该具备以下几个方面：以安全为前提，以延长生存、确保生活质量为目的，根治为附加值，推崇无罪假设，小心求证，谨慎决策老年人基础情况较差，治疗容错率较低，一旦有失，万劫不复。其可以博的空间较小，因此，安全应该是第一前提。应该在尽量延长生存时间的同时确保生活质量。（这点尽可仁者见仁智者见智）老年人治疗不求根治，因为其自然寿命有限，其真正的目的并不是为治好疾病，而是追求在剩下的生命进程中，尽可能的免受病魔的折磨。正因如此，我个人推崇无罪假设，若无典型征象提示必要性，则不要进行过多的有风险的干预措施。5关于老年人肺病的几个辟谣谣言一、老年人肺癌发展比较慢这一点连郑医生也曾经笃定的相信。但是现在我不这么认为了。因为决定肿瘤的生长速度的主要因素还是其所处的阶段及肿瘤的生物学行为。老年患者尽管营养状况稍差，但是那么一个大活人，体内养一个几公分的瘤子，营养还是充足的吧。老年人恶性肿瘤，充其量只能说是“一般不会发展太快”。因为发展很快的恶性肿瘤，很多是胚胎源性，高龄患者不是好发人群。举例说明，在本帖中，2017.7-2018.11，肿瘤从17*15mm长到50*34mm，结合其CT具体纵轴表现，前者约3个层面，后者约8个层面，肿瘤扩大倍数约18倍（[50*34*8]/[17*15*3]），肿瘤倍增4.243次 （√18），倍增时间4月，约120天。这个数，基本与之前帖子那位吃中药延误治疗的老爷子相当（倍增时间，150天）详参“中药治疗一年后，肺癌竟然……”也基本等同于文献报道的进展期肺癌的一般生长速度（约160天）。谣言二、70岁以上肺癌不做手术这点无需赘述。微创手术的开展、妥协性亚肺叶手术的普及，早就将手术指征延伸到70岁以后的高龄患者中了。决定一个患者能否手术的，只有两个条件：手术能否带来生存或生活质量的帮助，患者身体能否挺过手术打击。70岁绝非手术雷池。谣言三、高龄患者得肺癌，治疗太痛苦也没意义肺癌治疗日新月异，除了手术进展之外，传统的化疗药物进展到了第三代、第四代，副作用进一步降低；传统的放疗技术不断更新迭代，放疗靶区也更加精准；此外又出现了“不用住院，门诊开药带回去吃”就可以的靶向治疗。郑医生实在不知其治疗太痛苦也没意义的论断从何而来？谣言四、高龄患者体检普查做胸片就可以了，做CT没必要这里分享一个胸片，是这位患者2015年所拍。这个胸片上，并未发现任何有意义的病变。但是我猜想，如果正如既往文献所报道，肿瘤在早期阶段发展较为缓慢，那么有没有一种可能，即当时如果采用CT复查，就能发现一个类似于毛玻璃那样的早期病变呢？我确实无法回答，但可以肯定的是，CT筛查同样适用于高龄患者。对高龄患者而言，最佳的筛查手段，也是CT。因为，胸片能发现的问题，往往都是大问题。愿上文的老爷子能在规范治疗之后，得到长久而满意的生活质量~也愿天下的老年人，在发现肺部病变以后，能够得到一个规范、满意的治疗~

医生做科普，厨子会功夫1好友的亲戚得了肺癌，知道我是这个专业，找到我。“郑医生，你看我这个是肿瘤么？”“伯伯，你这有病理了，确诊是肺癌”“那我这有的治不？”“从目前检查情况看，应该还是早期，直接手术效果较好，后续可以根据病理结果选择进一步的治疗方案，不用担心”…balabala…“那你看，我还能活多久？”……相信很多临床医生在接诊肿瘤患者时都会碰上类似的问题，也都准备了各式各样的答案来应付这种问题：……直接点如“不知道”无奈点如“我是治病，不会算命”写意点如“尽人事，听天命”粗暴点如“治不治呀？问那么多有什么用呀？”……可我发现，当这件事发生在我亲近的人身上时，当我再次说出“不知道”这三个字时，内心竟然会有些惶恐与不安。长期地、机械地用着套路式的口吻讲着套路式的话，大多数的我们早已失去了求知的欲望与思考的能力，而这个冷漠的态度又将进一步恶化目前日益脆弱的医患关系。既然它这么常见，又这么重要，那么郑医生今天就来好好聊一聊这个话题：“为什么医生不告诉你，肺癌切了以后还能活多久？”2癌症是老百姓对恶性肿瘤的一种统称。但是，恶性肿瘤也不一定是癌。来自上皮组织的叫做癌，而来自间叶组织的则叫肉瘤。我们通常所说的肺癌就是一种来自支气管上皮细胞的恶性肿瘤，并可以进一步细分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。其中，非小细胞肺癌是占据总肺癌人群的95%，大部分可手术切除的肺癌都是非小细胞肺癌。我们今天强调的肺癌，专指非小细胞肺癌。32017年1月，美国癌症联合委员会/国际肺癌研究协会（AJCC/IASLC）共同发布了最新版的非小细胞肺癌的分期标准。与此同时，Rahman等学者以新的分期对2010-2013年间接受治疗的，总共127,096非小细胞肺癌患者治疗进行分析，并比较不同分期情况下的生存时间后发现发现（如下图）IA1——3年生存率75%IA2——3年生存率70%IA3/IB——3年生存率62%IIA/IIB——3年生存率44%IIIA——3年生存率34%IIIB/IIIC——3年生存率20%IV——3年生存率10%为了更好地理解这个数据，我们举个简单的栗子。比如IA期的3年生存率75%，那就说明在这个研究中，每100个IA期的患者，有75个会活过3年，而有25个会在3年之内因为各种原因而死亡。通俗来说，“3年生存率”就可以简单地理解为“活过3年的几率”。因此，这个数据反映的是总体人群的平均生存状态。尽管这个数据对临床医生、对统计学家有较大的价值，可以反应一定人群的治疗效果，但是其在个体患者预后解读方面则受到明显的限制。最浅显的理解就是，个人无法通过目前的平均人口寿命来预测自己将活多少岁。那如果无法通过平均水平来预测生存，那能不能通过描述大部分患者的治疗结果来反推自己的治疗效果呢？这种思维逻辑，反映到现实上应该就是这个问题：“医生呀，你治了这么多病人，他们大多数能活多久呢？”关于这个问题，郑医生想用统计学上的“置信区间”进行解释。置信区间指的是，根据样本计算得到的生存率以一定的置信度去估算总体生存率。是不是很拗口？没关系，郑医生给你解释~如上图所示，生存曲线图两侧虚线所囊括的范围就是生存率的95%置信区间。其意义就是，我们认为这个范围囊括了分析人群的95%的生存率。用收入进行类比就是，整个人群的月收入平均下来是10000（实线），其中95%的人收入波动在3000~23000之间（虚线，就是95%置信区间）。但是，这个数据在临床上应用价值不大。为什么呢？因为大多数情况下说出来就是一句废话。“你儿子的将来身高应该介于1.6m-1.9m之间”此外，虽然病理分期系统是目前使用范围最广的生存预测系统，但仍有许多重要的因素被忽略了。这里面包括了基因分型（即目前最热门的靶向治疗）、性别、年龄、病理、生活习惯、治疗手段等等等等。因此一个不得不承认的现象就是，即便在同一个分期的人，也会表现出显著差异的生存时间与治疗效果。所以，为什么医生不告诉你，肺癌切了以后还能活多久？那是因为他自己也不知道……而且大部分情况下都蒙不对……4但是，虽然郑医生不知道具体到个人的治疗效果如何，但确实是有一些手段可以改善肺癌的治疗效果。1. 完善病理检查，明确基因分型肺癌的治疗已经进入了个体化、精准化的时代，单纯的病理分期已经不足以决定进一步的后续治疗方案。郑医生提倡的是，只要经济能力足够，都接受积极的检查确定基因分型。因为，一旦发现有效的治疗靶点，将会为后续治疗提供强有力的保障，有助于延长生存，提高治疗效果。2. 保持乐观心态乐观的心态能够让人保持愉悦的心情与积极的生活态度，而这两点对于提高肿瘤治疗效果极为重要。3. 戒烟吸烟不仅是肺癌的第一大诱因，也会干扰肺癌的治疗效果。有研究发现，在肺癌患者中，那些继续抽烟的人群治疗效果较差，而且表现为抽烟量越大，疗效越差。所以，戒烟，什么时候都不晚。4. 合理膳食结构研究证实，果蔬摄入更多的人群不容易出现叶酸缺乏。而叶酸缺乏则会导致DNA结构不稳定导致肿瘤发生，即便在肿瘤患者中，多摄入果蔬的人群也表现出更好的治疗效果。5. 按时复查恶性肿瘤从诊断的那天就是一个全身性疾病。从病理学上就是，肿瘤细胞突破基底膜进一步播散到全身范围。在理论上来说，肿瘤是不可能被治愈的，随时都有可能复发。只是这个复发几率在早期患者更低而在晚期患者更高。复发并不可怕，及早发现的复发病灶经过处理一样能够获得良好的治疗效果。因此，目前的肿瘤治疗的最佳效果就是实现一种“长期的带瘤生存”状态。研究发现，在手术以后2年内复发几率最大，而在5年以后趋于稳定。因此，目前常用的随访方案包括常规随访与应急随访两个系统。常规随访要求定时进行，2年内3月复查1次，2-5年半年复查1次，5年以后1年复查1次。应急随访也就是医生口中的“不适随诊”，也就是说一旦出现用常规原因无法解释的不适随时来医院就诊。6. 控制基础疾病，改善生活习惯慢性基础疾病的长期存在会显著增加肺癌患者的死亡风险。举例而言，高血压、糖尿病时血管内膜损害，而肺癌血液高凝进一步促成血栓形成，甚至诱发脑中风。此外，其他的一些慢性基础疾病也会对人体的免疫力造成持续的不良影响，而缺陷的免疫力将会导致“免疫监视”缺失，导致肿瘤提高复发。早睡早起、适量运动，也有助于身体获得足够的休息并获得足够的免疫力。

作者：广州医科大学附属肿瘤医院 郑于臻医生1“术前谈话，到底说了个啥？”我是一个外科医生，主业是看肺癌。手术谈话是我日常生活中的一部分。可是，多年工作经验下来，我发现很多人在听完后，都表现出同一个反应“医生，手术没你说得这么重吧？”那么今天我们就来聊一聊这个话题：术前谈话，到底说了个啥？2“告知风险，强调重视，深度配合”当今社会，医患关系紧张。在很多情况下，患者宁愿相信那些没有任何专业知识背景的熟人与朋友，也不相信医生。手术顺利是如此“这手术没啥，一点事没有，别信医生”手术后出了并发症就更是如此了“这医生手术技术不好，别信医生”“医院谋财害命，医生草菅人命”“我们是走着进来的，却被抬着出去”“就是肚子痛，没啥大毛病，怎么就死了？”……口口相传中，手术风险却被很多人忽略掉了，手术也在很多人的心中似乎成了一件很简单的事。而病情交流乃至手术谈话，之所以事无巨细、面面俱到，就是为了扭转这种局面，它的目的只有两个：告知风险，强调重视，深度配合3手术有风险对于一个人，得肺癌是不幸的；对于一个肺癌患者，得的是一个能手术的肺癌却是万幸的。这不是危言耸听，总体而言，初诊肺癌的人群中，只有1/3的患者适合手术治疗。肺癌的手术包括肺叶切除和纵隔淋巴结清扫，所有的操作都是围绕纵隔大血管、在心脏崩崩跳的情况下完成的，手术本身不简单。在加上患者本身千差万别的身体条件，可以说，每一台手术都是一个新的挑战。损伤重要血管、损伤重要神经、心脏骤停、麻醉意外、脑血管风险……即便下了手术，仍然存在二次出血的风险即便出血危险期过去了，还有肺炎、支气管残端瘘等等等等这样那样的风险所以说，手术本身是有风险无法回避的，术前谈话的首要目的就是告知风险。4强调重视“千金难买我愿意”“任何胜利，都是价值观的胜利”类似的话有很多，所强调的往往是同一件事，就是一个人如果想做成某件事，最先要做的，应该是引起内心对这件事的足够重视。事情越难，就越要引起重视。手术，就是这么一件本身极难，需要患者充分重视的一件事。主观上不重视手术，甚至把手术当儿戏，最容易导致手术失败、人间悲剧。5深度配合术前谈话之所以强调风险，除了保障患者知情权，更重要的是引起他们的注意，让他们发自内心地把手术当成一件很重要的事去做，把医生的嘱咐牢牢记在心里并遵照执行。我始终记得一个江西病友，人很好，笑嘻嘻，每次看见我都跟我打招呼。可是就是不重视病情，不重视手术。入院手续还没办好，就要求2周内出院，因为后面还有别的安排。交流病情时反复强调术前锻炼肺功能、锻炼有效咳嗽重要性，也没有付诸行动。术后咳不出痰来，家人居然说，不用咳了，我们没有痰的。结果，术后5天，患者出现呼吸衰竭，转入ICU，花了一大笔钱也没救过来……所谓医嘱，都是类似的数不胜数的血的教训浇筑而成的经验总结。如果把手术比作一场战争，那么这场战斗就只有一个目的，就是切除病灶并快速康复。在这场战争中，医生和患者包括家属尽管扮演着不同的角色，但在性质上，一定是一个战壕的兄弟。手术的顺利一定是医生、病友通力合作的结果，少了谁都不行。6关于手术的几个辟谣医生是一群高度专业的群体，医疗行为也是如此。高度的专业性带来的最直接的后果，外行人看不懂，不光是外行人，我一搞肺癌的，你让我看胃癌也不行，这带来的就是行业的透明度低。医生是为人民健康保驾护航的，关系的是每个人的切身利益。那么，如此关键的部门却裹挟着如此不透明的信息，谣言四起也就不奇怪了。谣言一、“手术谈话说得那么重，医生你是想逃避责任吧”秉持这部分观点的患者，我猜测在日常生活中，也是充斥着各种各样的被害妄想。“你这么做，是不是图我的钱呀？”……我再强调一次，手术同意书，是知情告知书，不是生死状，更不是免责声明。不是生死状，因此，尽管签署了同意书，但只要没上台，都可以反悔、拒绝治疗。不是免责声明，因此，只要你对医疗服务不满意，都可以申诉。谣言二、“手术必须送红包，必须托关系交代”手术送不送红包，要不要托熟人交代？这是一个大问题。大到很多人对其重视的程度远远高于手术本身。为什么？因为总担心不送红包、不托熟人交代就不给做好。于公于私，不论从哪个角度说，医生永远是希望自己经管的病友能够顺利康复，这种强烈的意愿甚至在很多情况下超过病友的直系亲属（子女、亲戚使坏干扰治疗的情况，郑医生见过不少）。因此，在这里郑医生再次强调，红包送不送、熟人托不托，都不会影响手术操作本身。根本就不存在，因为没有红包、没有关系，医生故意使坏的情况，郑医生从医多年也闻所未闻。谣言三、“肿瘤切了就好了，复发就是因为医生没切干净”肿瘤是一个全身性的疾病，手术只是其中一个主流的局部治疗手段。手术对于肿瘤而言，其意义不在于根治永不复发，而在于延长生存、提高生活质量。换句话说，对于现在的绝大部分恶性肿瘤患者，根治性的疗效、永不复发的情况，都是难以实现的。很多病友会说，“他的某个朋友得了癌症，这么多年从来就没有复发”，这只能解读为，他朋友的癌症到目前还没有复发，而不是不会复发。恶性肿瘤，一旦突破基底膜，就是全身性疾病，在理论上就存在复发的可能性，这种可能性只是说在早期肿瘤更低而在晚期肿瘤更高。目前肿瘤治疗的目的，追求的不是根治，而是一种长期的带瘤生存状态，简单来说，就是及早治疗、及早发现复发病灶并及早干预，最终把冒头的肿瘤像割韭菜一样一茬茬地割掉、把身体内的肿瘤压制在一个较低的水平，从而实现一个长期的带瘤生存。最后，这个病友因为别的其他原因而去世了（比如心脑血管疾病），但直到死他仍然是一个肿瘤病人，一个肿瘤控制良好的肿瘤病人。谣言四、“肿瘤治疗是无底洞，一旦得了我就不治了”肿瘤治疗确实是一个很花钱的事，从长远来说，既然我们追求的是一种长期的带瘤生存状态，那么只要这个病人还活着，他就可能复发，因此就可能需要进一步的花钱，从这个角度来说，肿瘤治疗确实是无底洞。但是，从疗效来说，初诊情况下放弃治疗是非常可惜的，在一个医疗水平高度发达的今天，对于初诊的肿瘤患者，即便非常晚期，我们仍然有相当多的处理手段，可以以一个相对低的经济成本获得较高的疗效回报，即性价比很高，从这方面来说，尽管肿瘤治疗很花钱，但在没进行治疗的情况下就放弃那真的太可惜了。谣言五、“肺切了以后对未来生活影响很大”肺癌在很多情况下是要切除肺叶的，肺叶不可再生，切了就没了。因此，很多病友会很关心手术以后的恢复、生活质量问题。但实际情况是，尽管肺叶切除以后会在短时间内造成不好的体验（比如术后几个月的伤口疼痛及反复咳嗽），并限制生活质量。但一般半年以后，这些不适的症状会逐渐消失，生活质量可以逐步恢复到接近术前水平。因为人体有着一套非常完备的代偿系统，当一个肺叶切掉以后，残余的肺会进一步膨胀、纵隔会进一步移位，填充掉那个没有肺组织的区域。从长远来看，一个肺功能基本正常的成年人，切除一个肺叶并不会对往后的生活造成不良影响。7你该怎么做？医人不同于修车，因为车坏了，能修则修，不能修的零件换一个就可以了；但是人不行，因为零件没得换，只能慢慢修。但医人又和修车有共通之处，即好师傅有好手艺。在医疗方面，找一个好医生对于自身的治疗至关重要。何为好医生？一是专业，二是负责。信息爆炸的时代，肿瘤治疗的理念也是日新月异，郑医生2015年博士毕业，单就肺癌来说，当今的肺癌治疗理念，用当年的视角来看是根本不可理解、无法接受、难以想象的。在目前这个时代，如果仅仅局限于几年一版的教科书来指导肿瘤治疗，是非常滞后的。实际情况是，一个医生如果要确保其专业性，除了独立学习，就是保持一个积极有效的开放交流。此外，找一个负责的医生很重要，何为负责？如果达个比方，将医疗行为看成是考试，那么60分及格线就是医疗事故的评价标准，那么一个负责的医生，就是在考够60分以后，还孜孜不倦的想将考试成绩往上抬的那一部分。所谓医疗的最佳模式，就是你相信我，我帮助你愿天下所有的手术患者都能顺利康复~