上海瑞金医院血液科科普号

一．什么是慢性粒细胞白血病 慢性粒细胞白血病（CML）是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的白细胞，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人

1、 什么是套细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤（MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血。预后差，标准

一．什么是多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤是最常见的一种浆细胞病，显著特点是骨髓中恶性浆细胞多灶性增生，外周血和/或尿中出现单克隆免疫球蛋白或其片段（即M蛋白），进而导致骨质破坏、贫血、肾功能不全等靶器官功

一.什么是骨髓增生异常综合征 骨髓增生异常综合征（MDS）是一组由于造血干细胞（产生各种血细胞的细胞）损伤导致血细胞（红细胞、血红蛋白、血小板）形成异常或功能异常的细胞（原始细胞）增殖引起的疾病。骨髓是骨头里的海绵样组织，是产生血细胞的地方，当骨髓中造血干细胞出现问题时，可发生MDS。 MDS的确诊要求有特定的恶性特征，如发育异常或细胞遗传学异常。 二．症状 早期可无明显症状 乏力，气促 面色苍白 皮肤粘膜出血或脏器出血 反复感染 三.检查与诊断 血常规：计算血细胞数量； 外周血涂片：检查血细胞的数量、形态等是否正常； 骨髓穿刺：在患者后腰部髂骨用细针抽取少量骨髓液检测，以明确骨髓有无异常； 骨髓活检：在患者后腰部髂骨用活检针取小片骨头及附属骨髓检测，以协助明确骨髓有无异常； 四．病因及分类 正常血细胞的生成时规律有序的，一些因素打断血细胞的正常生成后发生MDS。MDS患者骨髓生成的血细胞是有缺陷的，多在骨髓中或进入外周血后即死亡，随着疾病的进展，不成熟并有缺陷的细胞数量逐渐超过正常细胞，导致贫血、出血及反复感染。 根据病因不同，MDS可分为两类： 原发MDS：无明确诱因，发病原因不明，治疗效果要好于继发MDS； 继发MDS：有明确诱因，多由肿瘤治疗，如化疗或放疗引起，多较难治； 世界卫生组织（WHO）根据MDS累及血细胞种类不同，分为以下几类： 1.MDS伴单系增生异常：此型有1种血细胞发育异常，外周血原始细胞不超过1%，骨髓原始细胞不超过5%； 2.MDS伴多系增生异常：此型有2~3种血细胞发育异常，外周血原始细胞不超过1%，骨髓原始细胞不超过5%； 3.MDS伴环状铁粒幼红细胞增多：此型有1~3种血细胞发育异常，环状铁粒幼红细胞增多超过15%； 4.MDS伴原始细胞增多（亚型1和亚型2）：此型有0~3种血细胞发育异常，骨髓有较多的原始细胞（5~19%）； 5.MDS伴孤立的5q-：此型有1~3种血细胞发育异常，异常细胞具有特征性的基因异常（5q-）； 6.MDS-不能分类型：此型有0~3种血细胞发育异常，满足MDS诊断标准，不能分到上述类型； 五.MDS并发症 ①反复感染：白细胞缺乏易患严重感染 ②难以停止的出血：血小板缺乏引起的出血并难以停止 ③发生白血病风险增加：一些MDS患者最终会发展为白血病，即一种血液系统癌症 六.危险因素 高龄：MDS患者年龄大于60岁； 男性：MDS多发生于男性患者； 重金属：接触过铅或汞等重金属也可引起MDS的发生； 化学品暴露：曾经接触过某些化学品，如吸烟、杀虫剂、笨等药物，发生MDS的可能性增加； 七.治疗方法及治疗药物 1.支持治疗：多数患者需接受支持治疗以缓解乏力等症状，预防出血及感染； 2.药物治疗：药物治疗用于增加骨髓生产正常的血细胞。 ①用于增加血细胞生成的药物：如重组人促红细胞生成素，可减少红细胞输注需求，其他刺激因子，如重组人粒细胞集落刺激因子，可通过增加白细胞数量而减少感染发生； ②用于促进不成熟细胞成熟的药物：去甲基化药物，如地西他滨、阿扎胞苷等，可提高患者的生活质量，并延缓MDS进展为白血病。然而，这些药物只对部分药物有效，并且可能导致血细胞进一步降低； ③用于免疫抑制的药物：一些免疫抑制剂可适用于某些MDS患者，如抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、环孢素； ④用于含有特殊基因的药物：MDS患者如有特征性的基因异常（5q-）,可推荐使用来那度胺治疗，其可减少红细胞的输注要求； 造血干细胞移植：在骨髓移植过程种，强化疗可杀灭异常细胞，然后供着的正常造血干细胞替代患者异常的造血干细胞。但是，只有少数病人可接受造血干细胞移植，年龄较大的患者行造血干细胞移植死亡风险非常大，即便是年轻人，造血干细胞移植后也可能有一些并发症存在，移植失败风险也很高。

一．什么是白血病 白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，表现为骨髓中的造血干细胞恶性增殖，产生大量停滞在细胞发育不同阶段的异常癌细胞。这些异常癌细胞缺乏相对应的正常血细胞的生理功能，严重者抑制正常造血，造成贫血、出血及感染，并浸润至淋巴结或其他器官和组织，造成淋巴结或器官肿大、功能丢失，甚而产生疼痛等症状。 临床可表现为发热、贫血、淋巴结肿大、乏力、多汗等，因白血病细胞的生长障碍，导致白细胞停滞在细胞发育的不同阶段，进而在骨髓和其他造血组织中大量累积，使正常造血受到影响。 二．白血病的病因 人类白血病的病因尚不完全清楚，白血病的发生可能是多步骤的，目前认为至少有两类分子事件共同参与发病，即所谓的“二次打击”学说。其一，各种原因所致的造血细胞内某些基因的决定性突变，激活某种信号通路，导致克隆性异常造血细胞生成，此类细胞获得增殖和(或)生存优势、多有凋亡受阻。其二，一些遗传学改变可能会涉及某些转录因子，导致造血细胞分化阻滞或分化紊乱。 三．白血病的分型 一般情况下，白血病可分为急性白血病和慢性白血病。急性白血病进一步可分为急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病，其起病急、症状重且发展较快；慢性白血病可分为慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病，其起病较为缓慢和隐匿，由于其有许多小分子口服靶向药物，使得预后效果较好。 1.急性白血病（AL） 细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。其次根据主要受累细胞，可分为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)。 2.急性淋巴细胞白血病(ALL) 多见于9岁以下的儿童，骨髓细胞检查中可见≥20%的原始淋巴细胞。 3.急性髓系白血病(AML) 多见于15-39岁人群，骨髓象中可见大量幼稚粒细胞。 4.慢性白血病（CL） 细胞分化停滞在较晚的阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。 5.慢性髓系白血病(CML) 血常规中可见白细胞增高，骨髓检查中主要为中度成熟的粒细胞。 6.慢性淋巴细胞白血病(CLL) 肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，形态类似于正常成熟的小淋巴细胞。 7.毛细胞白血病 多见于老年男性，外周血和骨髓涂片可检查出毛细胞。 8.幼淋巴细胞白血病 以中老年常见，一般在50岁以上，骨髓象中以幼淋巴细胞为主。 四．主要病因 1.生物因素 主要是病毒感染和免疫功能异常，病毒感染机体后，作为内源性病毒整合并潜伏在宿主细胞内，在某些理化因素作用下，即被激活表达而诱发白血病；或作为外源性病毒由外界以横向方式传播感染，直接致病。 2.物理因素 包括X射线、γ射线等电离辐射，大面积和大剂量照射可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。 3.化学因素 多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。 4.遗传因素 家族性白血病约占白血病的0.7%，单卵孪生子如果一个人发生白血病，另一个人的发病率为1/5，比双卵孪生者高12倍。 其他血液病 某些血液病最终可能发展为白血病，如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等。 参考资料： [1]沈志祥,腾讯医典,白血病, [2]葛均波,徐永健.血液系统疾病.内科学[M].北京:人民卫生出版社,2013.7. [3]陈濒珠,林果为,王吉耀.实用内科学[M].第14版.北京:人民卫生出版,2013:2366-2409.

一、什么是淋巴瘤 淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类。 二、淋巴瘤分类 NHL发病率远高于HL是具有很强异质性的一组独立疾病的总和，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤。病因病因不清。一般认为，可能和基因突变，以及病毒及其他病原体感染、放射线、化学药物，合并自身免疫病等有关。 三、临床表现 全身表现包括：1.全身症状恶性淋巴瘤在发现淋巴结肿大前或同时可出现发热、瘙痒、盗汗及消瘦等全身症状。2. 免疫、血液系统表现恶性淋巴瘤诊断时10%～20%可有贫血，部分患者可有白细胞计数、血小板增多，血沉增快，个别患者可有类白血病反应，中性粒细胞明显增多。乳酸脱氢酶的升高与肿瘤负荷有关。部分患者，尤其晚期病人表现为免疫功能异常，在B细胞NHL中，部分患者的血清中可以检测到多少不等的单克隆免疫球蛋白。3.皮肤病变恶性淋巴瘤患者可有一系列非特异性皮肤表现，皮肤损害呈多形性，红斑、水疱、糜烂等，晚期恶性淋巴瘤患者免疫状况低下，皮肤感染常经久破溃、渗液，形成全身性散在的皮肤增厚、脱屑。 四、检查 1.血常规及血涂片血常规一般正常，可合并慢性病贫血;HL可以出现PLT增多、WBC增多、嗜酸性粒细胞增多;侵袭性NHL侵犯骨髓可出现贫血、WBC及PLT减少，外周血可出现淋巴瘤细胞。 2.骨髓涂片及活检HL罕见骨髓受累。NHL侵犯骨髓，骨髓涂片可见淋巴瘤细胞，细胞体积较大，染色质丰富，灰蓝色，形态明显异常，可见“拖尾现象”;淋巴瘤细胞≥20%为淋巴瘤白血病;骨髓活检可见淋巴瘤细胞聚集浸润。部分患者骨髓涂片可见噬血细胞增多及噬血现象，多见于T细胞NHL。 3.血生化LDH增高与肿瘤负荷有关，为预后不良的指标。HL可有ESR增快，ALP增高。 4.脑脊液检查中高度侵袭性NHL临床III/IV期患者可能出现中枢神经系统受累，或有中枢神经系统症状者，需行脑脊液检查，表现为脑脊液压力增高，生化蛋白量增加，常规细胞数量增多，单核为主，病理检查或流式细胞术检查可发现淋巴瘤细胞。 5.组织病理检查HL的基本病理形态学改变是在以多种炎症细胞的混合增生背景中见到诊断性的R-S细胞及其变异型细胞。免疫组化特征：经典型CD15+，CD30+，CD25+;结节淋巴细胞为主型CD19+，CD20+，EMA+，CD15-，CD30-。NHL淋巴结或组织病理见正常淋巴结或组织结构破坏，肿瘤细胞散在或弥漫浸润，根据不同的病理类型有各自独特的病理表现和免疫表型。6.TCR或IgH基因重排可阳性。 五、诊断 淋巴瘤临床表现多样，虽然可以有慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大，但也可以表现为其他系统受累或全身症状。临床上怀疑淋巴瘤时，可以做淋巴结或其他受累组织或器官的病理切片检查(活检)以确诊。 六、治疗 淋巴瘤具有高度异质性，故治疗上也差别很大，不同病理类型和分期的淋巴瘤无论从治疗强度和预后上都存在很大差别。淋巴瘤的治疗方法主要由以下几种，但具体患者还应根据患者实际情况具体分析。 放射治疗某些类型的淋巴瘤早期可以单纯放疗。放疗还可用于化疗后巩固治疗及移植时辅助治疗。 2.化学药物治疗淋巴瘤化疗多采用联合化疗，可以结合靶向治疗药物和生物制剂。近年来，淋巴瘤的化疗方案得到了很大改进，很多类型淋巴瘤的长生存都得到了很大提高。 3.骨髓移植对60岁以下患者，能耐受大剂量化疗的中高危患者，可考虑进行自体造血干细胞移植。部分复发或骨髓侵犯的年轻患者还可考虑异基因造血干细胞移植。 4.手术治疗仅限于活组织检查或并发症处理;合并脾机能亢进而无禁忌证，有切脾指征者可以切脾，以提高血象，为以后化疗创造有利条件。 5. 靶向治疗：来那度胺、BTK抑制剂等 6.免疫治疗：CAR-T 七、预后 霍奇金淋巴瘤的预后与组织类型及临床分期紧密相关，淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%;而淋巴细胞耗竭型最差，5年生存率仅27.4%;结节硬化及混合细胞型在两者之间。霍奇金淋巴瘤临床分期，Ⅰ期5年生存率为92.5%，Ⅱ期86.3%，Ⅲ期69.5%，Ⅳ期为31.9%;有全身症状较无全身症状为差。儿童及老年预后一般比中青年为差;女性治疗后较男性为好。非霍奇金淋巴瘤的预后，病理类型和分期同样重要。弥漫性淋巴细胞分化好者，6年生存率为61%;弥漫性淋巴细胞分化差者，6年生存率为42%;淋巴母细胞型淋巴瘤4年生存率仅为30%。有无全身症状对预后影响较HL小。低恶性组非霍奇金淋巴瘤病程相对缓和，但缺乏有效根治方法，所以呈慢性过程而伴多次复发，也有因转化至其他类型，对化疗产生耐药而致死亡。但低度恶性组如发现较早，经合理治疗可有5～10年甚至更长存活期。部分高度恶性淋巴瘤对放化疗敏感，经合理治疗，生存期也能够得到明显延长。

上海交通大学医学院附属瑞金医院正在开展一项“随机、开放、关键性II期临床研究评价HQP1351治疗一代和二代酪氨酸激酶抑制剂耐药和/或不耐受的慢性期慢性髓性白血病的有效性和安全性”的临床研究。本研究已经获得国家药品监督管理总局和上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会的批准。主要入组条件：≥18岁的成年人确诊为慢性粒细胞白血病（即慢性髓性白血病）处于慢性期服用过伊马替尼，尼洛替尼和达沙替尼，但都发生了耐药和/或不耐受如果经筛选确认符合入组标准，签署知情同意书，可参加该项临床研究，入组后服用药物和相关检查均免费如您（或您的家属、朋友）符合上述条件并有意参加或进一步了解更多信息，请联系周励医师 上海交通大学医学院附属瑞金医院周二或周三上午专家门诊（可直接进入诊室联系）

在急性白血病中，M3白血病的治疗效果是比较好的，治愈率可达95%，大部分患者可以长期生存。那么，得了M3白血病该怎么办呢？一、维甲酸、砷剂、化疗，在初发M3白血病治疗时如何选择？上世纪80年代中，上海瑞金医院王振义院士发现了全反式维甲酸用于M3白血病的治疗。在此之前，白血病的主要治疗手段是化疗。那时化疗效果较差。由于M3白血病早期易发生出血，而化疗会加剧凝血功能的异常，因此很多M3白血病患者都活不过6个月。随着维甲酸的运用，M3白血病的治疗效果明显提高。维甲酸不同于化疗，是一种“诱导治疗”，有“诱导分化”的作用。维甲酸能促使分化停滞到早幼粒阶段的髓细胞继续“成长”，直至其成熟。随之而来的，就是细胞自然的老化，最后消亡。砷剂是一种传统中药。最早在我国东北地区，有一些中医就用其治疗各种白血病，发现尤其适用于M3白血病。瑞金医院进一步研究，发现砷剂具有“诱导凋亡”的作用，可以促使癌变细胞死亡。维甲酸+砷剂在M3白血病治疗中，具有特别好的效果，是因为M3白血病会发生15、17号染色体异位，从而有两个特殊基因，即PML基因和RARα基因发生融合，形成了PML-RARα融合基因。这种融合基因就是M3白血病的根源。无独有偶。维甲酸+砷剂恰恰能“瞄准”这两个特殊基因。维甲酸的靶子就是RARα基因，砷剂的靶子则是PML基因。维甲酸+砷剂同时出击，就能让融合基因不再作怪。因此，维甲酸+砷剂是最早的“靶向治疗药物”。目前，单纯的化疗已经被摈弃了，维甲酸、砷剂、化疗都被用于M3白血病的治疗。国内外的治疗方案略有差异。在西方国家，早些年主要用维甲酸+化疗。从2000年开始，我们开始用“上海方案”治疗M3白血病，即维甲酸+砷剂+化疗联合使用。临床发现，大部分M3白血病通过这一方法都是可以治愈的。后来一些欧美国家的大夫也开始这么做。二、M3白血病的治疗过程如何？M3白血病的治疗分为3个阶段。1、第一个阶段是诱导治疗，主要用维甲酸+砷剂，并根据危险分层加或不加化疗。此时只做2件事情，即使血象恢复正常，骨髓恢复正常，实现“血液学缓解”。不过多关注融合基因是否转阴性。2、诱导治疗一旦达到效果，疾病缓解，就进入第二个阶段，即巩固治疗，主要是维甲酸+砷剂，加或不加化疗。2到3个疗程后，我们要检测融合基因能不能转阴。如果转阴，说明达到“分子学缓解”。有一部分病人在第一阶段诱导治疗时，就能达到分子学缓解，说明其对治疗的敏感度较高。3、只有基因转阴后，病人才能进入第三个阶段，即维持治疗。维持治疗时，也是用维甲酸+砷剂。M3白血病治疗的每个阶段节点清晰，若达不到，就不能进入下一阶段。三、哪些初发患者可以不做化疗？这是我们目前在关注的问题。很多疾病都能分为低危、中危、高危。已有 最新研究认为，无论是在诱导治疗，还是巩固、维持阶段，中低危M3患者可能无需化疗，仅用维甲酸+砷剂即可。而高危患者需维甲酸+砷剂+化疗。四、有些医院在治疗M3型白血病时，仅用维甲酸+化疗或砷剂+化疗，可行吗？根据我们中心和国际研究结果看，较公认的是维甲酸+砷剂联合作用，效果更好。曾经有人提出，维甲酸+砷剂就像扑克里的两张王牌，可以先使一张，等到情况危急时再使另一张。而从我们的研究发现，维甲酸+砷剂+化疗后，M3白血病的复发率要低于维甲酸+化疗或砷剂+化疗。五、初发患者要做骨髓移植吗？什么时候做？M3型白细病经过维甲酸+砷剂+化疗的规范治疗，绝大多数患者都可以治愈，原则上不需要做骨髓移植。有不到1%的M3患者属于难治性，对维甲酸+砷剂+化疗都不敏感，治疗有效率不到10%。还有高危组中约20%的患者可能复发。对于上述两类人群，可能需要做骨髓移植。比如复发后，患者年龄合适，经过诱导治疗，融合基因转阴，可以做自体干细胞移植。如果融合基因不能转阴，即始终有残余病灶，需要做异基因干细胞移植。六、M3白血病复发了怎么办？答：有的患者是短期内复发，即在维甲酸+砷剂应用过程中复发，其复发后治疗较棘手。这说明患者可能对维甲酸+砷剂耐药，复发后更多采用化疗。如果患者已经停止治疗很长一段时间，再复发，那可能对维甲酸+砷剂依然敏感，还是应该遵循诱导治疗—巩固治疗—维持治疗的临床路径。七、髓内、髓外复发，是否影响治疗选择？髓内复发也就是血液学复发。治疗上根据复发的时间，是短期复发还是停止治疗长时间后复发。髓外复发是除骨髓以外的复发，如中枢神经系统复发等。由于维甲酸+砷剂难以透过血脑屏障，对髓外复发的治疗难度较大。此时必须跟进化疗，也可能要进行干细胞移植。髓外复发的预后更差。

我们常说的外周T细胞淋巴瘤（以下简称外周T）不是一种疾病，而是一组疾病，之所以把这些疾病打包放在一起，是因为它们都起源于胸腺后即成熟T细胞，而且一般来说都具有较强的侵袭性。但是作为一组异质性很强的疾病，其各种亚型之间在病理学特征和临床表现方面又有很大的不同。我们重点关注其中最常见的几个亚型：外周T细胞淋巴瘤非特指型（Peripheral T Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified，以下简称PTCL NOS）。其实这个亚型才是真正的狭义上的外周T，非特指的意思就是不能将其归类于任何其它类型的T细胞淋巴瘤。PTCL NOS是外周T中最常见的一种，或者可以说就是T细胞淋巴瘤中最常见的一种，大约占到了1/4的比例。血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma，以下简称AITL）。这个亚型与EB病毒感染关系密切，但是有点令人困惑的是用FISH技术经常发现病变组织内的B细胞而不是肿瘤性的T细胞EBER阳性。间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large-Cell Lymphoma，以下简称ALCL）。ALCL又可以分为系统性间变大和皮肤原发间变大，后者预后较好，但是也可以转化成前者；系统性的ALCL分为ALK阳性和ALK阴性，这个分型非常重要，因为虽然都是间变大，这两个亚型的预后相差甚远，从病理学角度讲也几乎可以说完全是两种疾病，前者只要治疗得当预后很好。NK／T细胞淋巴瘤（以下简称NK／T）。这个类型下面还可以分为结外NK／T，鼻型NK／T，母细胞性NK细胞淋巴瘤等。其中局限性的鼻型NK／T预后较好，其余都很差。这个病在欧美非常罕见，在亚洲发病率却比较高，所以国际淋巴瘤会议上讲到NK／T的时候，上台做报告的基本都是中日韩的专家。当然在广义的外周T下面还有很多其它亚型，例如肠病相关的T细胞淋巴瘤（EATL），皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL），以及成人T细胞淋巴瘤／白血病等，因篇幅关系就不一一列举了。外周T的预后普遍不好，这个论断是有数据支持的。根据美国血液学协会的《血液》期刊2011年6月刊载的一篇文章中的统计数据，PTCL NOS的5年生存率大约是20％－30%，AITL是32%，ALCL ALK-大约是50%，鼻外NK／T是20%，而肠病相关的T细胞淋巴瘤只有4%！而综合统计下来的10年总生存率只有可怜的10％左右！治疗外周T的化疗方案几乎没有，有的亚型的首选方案居然是参加新药临床试验，即使有一线方案也都是借鉴B细胞淋巴瘤的，不外乎是CHOP，或者是CHOPE，二线方案也是借用B细胞淋巴瘤的，什么ICE，GDP，GemOx等等。而CHOP和CHOP样方案对外周T的治疗的确效果只能说是一般，大约有一半的病人连PR都达不到，接着换二线化疗方案治疗有可能仍然不能缓解，生存期大大缩短。也许你会想移植怎么样？对于淋巴瘤的移植，尤其是外周T细胞淋巴瘤的移植，这几年来其实一直存在着比较多的争议。一个是什么时间采取移植，另外一个是用自体更好，还是用异基因更好，大家一直都是有争议的。一个来自于北欧的Nordic的研究，他们是十年的一个随访数据表明：第一，自体干细胞移植，在一线的病人是非常肯定的；第二，第一次完全缓解以后，做异基因干细胞移植是不被认可的。如果病人复发了再出现这种情况，有条件做异基因移植可能会更好，要比自体移植的疗效更好一些。那现在治疗外周T细胞性淋巴瘤有哪些新药呢？我觉着新的药物要分两部分。一部分仍然是很经典的化疗药，还是要化疗。为什么？因为整体的治疗效果不好的时候，单纯指望一个靶向药物是很难有突破的。所以在外周T细胞性淋巴瘤里头，化疗药物仍然是一个很重要的一个突破口，大家仍然在这里面做了很多的工作。那么在化疗药物里头，现在有普拉曲沙，以前在欧美国家做得很好，但是一直没有引进国内。另外一个就是苯达莫司汀，苯达莫司汀是最早治疗霍奇金或者是惰淋的，现在在外周T里头认为它也有1/3的有效率，也很好。那么除了这些化疗药以外，大家可能更关注的是靶向药物，靶向药物里头我们大体可以分成几种，一种是针对肿瘤细胞表面的抗原的那种单抗类药物，但是可惜的是在外周T的细胞上面是没有这样的靶子的，不像B淋巴瘤有一个CD20抗原，我们还有美罗华去对付它。在外周T里头，有一些会表达CD52和CD30这些抗原，但这些单抗国内都还未获批，有的甚至还在做临床试验。另外一个就是HDAC抑制剂，也就是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，在国外已经有好几个品种了，都上市了，然后用的也很多。在我们国家就有一个药叫西达本胺，我觉得这个药在我们国家的创新药物里头它是非常有特点的，《新闻联播》多次报道过它，这个药物是一个创新药物。对于复治的病人做了7，80个病人里头，它的疗效确实不错，甚至比国外报道的数据还要好。也是国家药监局已经批准的，所以可以使用，没有问题。目前我想对外周T大概也就是这几方面的新药吧。这个药物当初做临床试验的时候，也没有想到它会这么好。一期、二期效果都不错，虽然那个时候报的是1/3的有效率，也就30%左右，但是要知道当时入组的这些病人，都是高度地复发难治的，都是经过若干的方案以后，甚至有的病人是做自体移植以后复发的病人，但用这个药以后，单药它的有效率就这么高。正是因为有这样的一个突破，甚至比国外报的数据还好，所以国家药监局就给它批准了，用来治疗复发难治的外周T细胞淋巴瘤。并且在实际临床上我们发现，如果用西达本胺联合化疗的话，有效率会更高，而且实际上这个药物不光是外周T，在B细胞淋巴瘤里头它其实也有效的。西达本胺并不是世界上第一个HDAC抑制剂，当然也不会是最后一个。它前面至少已经有两个HDAC抑制剂上市，一个是FDA在2009年批准的Romidepsin，另一个是FDA在2014年批准的Belinostat。这些药都没有被国内引进，西达本胺与这些药的最大不同是口服，而其它都是静脉注射，这样在方便性和安全性上都要更好一点。可以说外周T的前景正在变得越来越光明，相信终有一天外周T将不再是令人心痛的疾病，也希望今后有更多的国产原研药横空出世！

慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征接下来我们就聊聊这种疾病的诊断与治疗。一、CLL/SLL诊断：我们从以下3项标准可以诊断：①外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×10 9 /L。②外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞＜55%。③典型的流式细胞术免疫表型：CD19+ 、CD5 + 、CD23 + 、CD200 + 、CD10 ﹣ 、FMC7 ﹣ 、CD43 + ；表面免疫球蛋白（sIg）、CD20及CD79b弱表达（dim）。流式细胞术确认 B 细胞的克隆性，即 B 细胞表面限制性表达κ或λ轻链（κ∶λ＞3∶1 或＜0.3∶1）或＞25%的 B 细胞 sIg 不表达。而SLL是与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。其临床特征有：①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血单克隆B淋巴细胞＜5×10 9 /L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Lugano Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②单克隆B淋巴细胞＜5×10 9 /L；③无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径＜1.5 cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。对于CLL表型MBL，需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为“低计数”MBL（克隆性B淋巴细胞＜0.5×10 9 /L）和“高计数”MBL（克隆性B淋巴细胞≥0.5×10 9 /L），“低计数”MBL 无需常规临床随访，而“高计数”MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai 0期CLL接近，需定期随访。二CLL/SLL分期与预后：CLL 患者的中位生存期约为 10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及LDH、β 2 微球蛋白（β 2 -MG）、胸苷激酶1（TK1）等临床和实验室检查指标是重要的传统预后因素。临床上评估预后最常使用Rai和Binet。但是这两种临床分期系统存在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态及片段使用，染色体异常［推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析，FISH检测del （13q）、+12、del （11q）（ATM基因缺失）、del （17p）（TP53基因缺失）等］，基因突变［推荐二代基因测序检测 TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3 等基因］，CD38 及 CD49d 表达等。IGHV基因无突变状态的CLL患者预后较差；使用VH3-21片段的患者，无论IGHV的突变状态，其预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del （17p）和（或）TP53 基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，del （11q）是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估。CLL-IPI通过纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV基因突变状态、β 2 -MG、临床分期、年龄，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组（表2）。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。三、CLL/SLL 鉴别诊断：根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD相鉴别。根据CLL免疫表型积分系统（CD5 + 、CD23 + 、FMC7 ﹣ 、sIg dim 、CD22/CD79b dim/﹣ 各积1 分），CLL 积分为 4～5 分，其他 B-CLPD 为 0～2分。积分≤3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、分子生物学检查等进行鉴别诊断（特别是套细胞淋巴瘤），具体参照《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》（中华血液学杂志，2018年第5期）。四、CLL/SLL治疗（一）治疗指征，不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。1. 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。2. 巨脾（如左肋缘下＞6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。3. 巨块型淋巴结肿大（如最长直径＞10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。4. 进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多＞50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）＜6个月。当初始淋巴细胞＜30×10 9 /L，不能单凭LDT作为治疗指征。5. 外周血淋巴细胞计数＞200×10 9 /L，或存在白细胞淤滞症状。6. 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。7. 至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如 ECOG 体能状态≥2 分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温＞38.0 ℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗＞1个月。8. 临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。不符合上述治疗指征的患者，每2～6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。（二）治疗前评估治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH、β 2 -MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG 寡核苷酸刺激）；⑧HBV 检测；⑨FISH 检测 del（13q）、+12、del （11q）、del （17p），检测 TP53 和 IGHV 等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。特殊情况下进行检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑Richter转化时）等。（三）一线治疗选择符合条件的患者应优先入组各项临床试验，其余初治患者推荐如表选择。难治及复发患者治疗方案包括：未用过的初治方案、苯达莫司汀＋利妥昔单抗（适用于无del（17p）/TP53突变患者）、来那度胺＋利妥昔单抗。（四）维持治疗1. 一线治疗后维持：结合微小残留病（MRD）评估和分子遗传学特征进行维持治疗，对于血液中MRD≥10 ﹣2 或MRD＜10 ﹣2 伴IGHV基因无突变状态或del （17p）/TP53基因突变的患者，可考虑使用来那度胺进行维持治疗。原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。2. 二线治疗后维持：取得CR或PR后，使用来那度胺进行维持治疗；原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。（五）新药治疗与新疗法欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展，伊布替尼已经在国内上市，并获得一线适应症，而在国外上市的药物包括Obinutuzumab、奥法木单抗（Ofatumumab）和艾代拉利司（Idelalisib）、BCL2 抑制剂 Venetoclax等。此外，CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中显示出一定的疗效。（六）造血干细胞移植auto-HSCT 有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐采用。allo-HSCT目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植，近年来随着小分子靶向药物的使用，allo-HSCT的地位和使用时机有所变化。适应证：①一线治疗难治或持续缓解＜2～3年的复发患者或伴 del （17p）/TP53基因突变CLL患者；②Richter转化患者。（七）组织学转化或进展对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当无法切除活检时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检部位（摄取最高部位）。组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。对于前者，有条件的单位可进行CLL和转化后组织的IGHV 基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。组织学进展包括：①加速期CLL：增殖中心扩张或融合（＞20倍高倍视野的宽度）且Ki-67＞40%或每个增殖中心＞2.4个有丝分裂象；②CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）：外周血的幼稚淋巴细胞比例增加（＞10%～55%）。治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。1. Richter综合征：对于Richter综合征患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案。（1）克隆无关的 DLBCL：参照 DLBCL 进行治疗。（2）克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得缓解，尽可能进行allo-HSCT，否则参照难治复发DLBCL治疗方案。（3）cHL：参考cHL治疗方案。2. CLL/PL 或加速期 CLL：CLL/PL 或加速期CLL不同于Richter综合征，但预后较差，迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。