上海德济医院精神科科普号

一位19岁的大男孩。约5年前就读初中时感到遭同班同学无端疏远，为此有时候觉得闷闷不乐，心情烦躁，焦虑，敏感，上述不良感受并非长时间持续存在，可以自己调节，或者离开这些让自己不爽的人际相处环境后也可以自行消失，大多数时间也能像平常一样找到开心的感觉。总的来说，最初的三年内这些不良情绪对自己的学习和生活倒也没有太大的不良影响。解析一：上述不良情绪体验虽未达到抑郁症或焦虑障碍的程度，因为持续时间和严重程度（对日常功能的不利影响）均未满足相应疾病的诊断标准。 但有很多研究发现，青少年时期（尤其青少年期后半段）的一些反复发生的、散在的、看似不起眼的心情不悦、焦虑等问题在其成年早期有可能（当然，不是绝对）发展为某种疾病状态，如抑郁症或特定类型的焦虑症。两年前随着学习压力的增高，情绪低落、焦虑烦躁明显加重，很容易发脾气（易激惹），凡事皆无兴趣。极易疲劳，自卑，自我埋怨、自我否定，人际相处更加敏感。时常觉得腿脚极为沉重，终日犯困，节假日可以连续睡眠超过12个小时。胃口大增，尤其情绪不良时大量进食垃圾食品，半年内体重就增加20几斤。反复轻生念头和自伤行为，没有自杀计划或自杀举动。导致学业不能胜任，也不能好好生活。解析二： 承接该病例青少年时期的“看似不起眼”的情绪问题，进入成年早期后出现了满足抑郁症（或称抑郁发作）的诊断标准——“疾病”来敲门了； 典型抑郁症状：情绪低落、兴趣减退、精力不济、自我评价降低； “非典型”抑郁症状（Atypical features）：睡眠增多、食欲/体重增加（这两条是最典型的“非典型”抑郁症状）,人际敏感、灌铅样麻痹（“腿脚极为沉重”）——这些非典型症状提示更要全面、仔细的搜集有关双相障碍的相关临床信息； “很容易发脾气”——易激惹，常常是青少年抑郁的核心特征，未必就是双相障碍的风险因素。上述不良状态常常持续数月（2～3个）后被以下状态所打断：反复的情绪高涨、兴奋、话多、思维和行为过于活跃，人际交往更加主动，有时言行冒失、毛躁，内心常有“自大”、“跩”的感觉，甚至有点“目中无人”，尽管不会当众表现出来。精力过于旺盛，睡眠减少，专注力明显提升，尤其在学习和自己的兴趣方向上的事情，学习效率极高（有时好的都让自己感到“出奇”）。这些状态与患者一贯的性格特征和言行方式明显不一样，但未对自己的日常功能造成显著的不利影响（除了有时会“得罪人”），最长持续两天，后多数转入另一段持续数月的低落状态，少部分时间转入情绪相对稳定的“平静”状态，而且每隔数月即发作一次。解析三： 上述状态中，轻（功能损害不显著）躁狂的症状很典型、很饱满，病程较短，最长只有两天，根据ICD-10诊断标准，不满足双相障碍--轻躁狂发作的病程标准（至少7天），但是根据DSM-5可以诊断为“短暂的轻躁狂发作”（持续2～3天就可以了）； 两相矛盾，如何临床操作？尽管上述“高涨”的状态不满足轻躁狂7天的病程标准，但是其反复发作（两年间发作近10余次）使得总体病情充分呈现了“高-低”起伏、波动、不稳定的“双相”特征，只是没有呈现出轻躁狂发作的“典型”病程，仍可以考虑诊断“双相情感障碍，未特定” “未特定双相障碍”在我国知多少？患病率与双相II型相当，详见下表：（Huang Y, et al. Lancet Psychiatry, 2019）自两年前在某医院诊断为“抑郁症”，予以艾司西酞普兰（10mg/天）治疗，疗效不佳，连续用药至今，近3个月联合度洛西汀40mg/d治疗，此后，前述兴奋和高涨的状态明显增多，1～2周即发作一次，最长也就持续2天。解析四：该诊断过程极有可能遗漏了既往轻躁狂特征的信息； 即使患者不是“双相”，按照“单相”抑郁症的规范治疗流程，其抗抑郁治疗也属于不充分的治疗，艾司西酞普兰的剂量仅仅为所推荐的最低有效治疗剂量，而且无谓的延长了无效的疗程，一般2～4周起始剂量疗效不理想时就可以考虑增加剂量了，6～8周或最长12～14周疗效仍不理想就要转换治疗方案了； SSRI类（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）联合SNRI类药物（选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）不尽合理，药理作用重叠了，更需要注意此类联合治疗有导致5-羟色胺综合征等严重不良反应的风险； 双相障碍不推荐单独使用抗抑郁剂治疗（前提是充分的心境稳定治疗），一则是很可能疗效不理想，二则是转躁风险增加，因此，该药物联合治疗方案可能与过去3个月病程/病情变得更加复杂化具有相关性——心境高低起伏、不稳定更加显著，这对后续的心境稳定治疗也带来挑战； 后续治疗方案的调整思路：首先，停用度洛西汀；其次，考虑弱化其他抗抑郁剂艾司西酞普兰的治疗，逐渐减量至停用；最后，也是最重要的，强化心境稳定剂的治疗，该案例推荐首先锂盐（碳酸锂）单药治疗。

很长时间以来，我在门诊工作中发现了一个很值得商榷的临床现象，有很多抑郁症患者告诉我Ta以前之所谓被诊断为“双相障碍，即双相情感障碍”，是因为自己变得很容易发脾气，当我再追问“除了发脾气这一个问题，你的医生有没有告诉你其他符合双相障碍的表现？”，答案往往是“没有”。甚至连很多患者和家属也自认为容易发脾气就是双相障碍。但这是一个很不严谨的判断。我们分析一下什么是“容易发脾气”，它的意思接近于一个正规的临床概念：“易激惹”（irritability），指的是一般性轻微的刺激便会导致一个人发脾气，一点火就着。易激惹的确是双相障碍——躁狂或轻躁狂发作最核心的两条症状之一（另一条是“情感高涨”），但是易激惹在双相障碍抑郁发作、“单相”抑郁症、焦虑障碍患者中都很常见。我们曾经做过一项调查，在国内3500多名确诊为“单相”抑郁症患者中，有28.9%在过去2周内半数以上的日子里有易激惹、发脾气的表现；把“发脾气”或“易激惹”和双相障碍对应起来的思路恐怕是源自对“躁狂”2字的望文生义的刻板印象，其实，这两个字拆解来看并无这些含义。“躁”指的是躁动、不停歇，对应的是躁狂发作的精力旺盛、无谓忙碌、难以安静下来，“狂”——狂妄自大，对应的是躁狂发作的自我夸大、自命不凡、看不起别人等，这两个字可以说是道出了躁狂发作的大部分最主要表现，而其中几乎没有发脾气、冲动攻击的意味；双相抑郁和单相抑郁在临床症状表现上可能有一些差异（既往研究发现这些差异其实很细微，在此不作赘述），但是并没有研究提及2者在“易激惹”这条症状上有差异。因此，抑郁、焦虑状态下的易激惹并不总是指向双相障碍（抑郁发作），甚至都算不上双相障碍的风险因素；青少年抑郁症（更容易因频繁发脾气而被考虑为“双相障碍”）的最重要临床表现不一定是“情绪低落”或“兴趣减退”，反而更有可能是易激惹、发脾气、冲动毁物、甚至攻击行为；任何一个精神障碍的诊断都不能简单的靠某一条症状来确认，而是要通过全面评估情感、思维、意志行为等方面的所有症状来综合判断。例如，抑郁状态下的患者存在易激惹的表现，我们还要回顾该患者既往是否持续（1周或以上的时间内）存在情感高涨和/或易激惹，而且同时存在明星迥异于其平常性格和行为习惯的思维过度活跃（话多、滔滔不绝、难以打断）、自我夸大、精力旺盛、无畏忙碌、注意力分散（兴趣点太多了）、睡眠需要减少（再怎么忙碌都不觉得疲劳和困倦，不怎么需要休息）、言行莽撞/冒失/不计风险等状况。如果没有全面采集这方面的临床信息是无法准确判断患者是否为双相障碍的。

碳酸锂作为治疗双相障碍的经典心境稳定剂，用之得当患者定会获益良多（请参见我在2020年5月13日发表在“好大夫”上的科普文章——“锂盐（碳酸锂）治疗双相障碍的优势”），但治疗过程中患者和家属（提醒患者）务必要定期检测血锂浓度。有些因素可能导致在服用锂盐剂量不变的情况下血锂浓度发生较大的变化，乃至诱发中毒反应。一名56岁的女性，确诊双相障碍近30年，长期维持锂盐（具体剂量家属和患者供史不详，仅知道每日服用“4片”，从中推断如果服用碳酸锂平片，应为1000毫克/日；如果服用碳酸锂缓释片，应为1200毫克/日）和喹硫平（同样的，仅能供史每日服用“2片”，而国内临床上喹硫平一共有4种剂型：25毫克、100毫克、200毫克、300毫克/片，具体服药剂量是多少不得而知）治疗，疗效很好，近5年未有因复发导致住院的情况。平素较少检测血锂浓度（大约每年检测寥寥数次）。患者本次因“步态不稳、困倦思睡2天”来看上海德济医院（综合医院）看急诊，患者近5个月病情不稳定，兴奋、话多、精力过于旺盛、无谓忙碌、睡眠减少，时长进食进水不规律，但未严重到需要精神专科医院住院的程度，自行门诊配药，并维持既往用药。4天前患者严重腹泻，每日至少7～8次，未就诊，2天前出现走路不稳（扶墙走），日间乏力，行动不便导致活动减少，但精神兴奋度却无明显下降，仍话多、滔滔不绝、口气大、对家人颐指气使等。进入急诊后，急诊科医生（非精神科医生）体格检查可见明显共济失调，轻微震颤，口齿含糊，困倦思睡，能配合医生的一般性问诊，但时间、地点和人物定向不完全准确。精神科院内急会诊，考虑锂中毒可能性极大（共济失调、嗜睡直接提示锂中毒），大量补液处理。急查血锂浓度3.1mmol/L（属于重度锂中毒，会有生命危险），建议转院做透析治疗。从这个案例（服用常规剂量的锂盐出现中毒反应）上看，引起锂盐在体内慢性（非急性中毒）蓄积导致中毒的重要因素有以下几点：长期服用锂盐，却没有定期监测血锂浓度；近5个月躁狂复发，自我夸大——不把躯体健康状况、躯体疾病和服药当回事儿；因为兴奋躁动，疏于个人生活护理，身体消耗大、失水，而进食、进水不足；最重要的诱发因素：近4天严重腹泻，体液丢失更甚。上述危险因素都是可以预防或处理的，如果应对及时是完全可能避免本次锂中毒事件的！在这里，向广大患者和家属（以及精神科同道们）再次强调一下血锂浓度定期检测的重要性，规范的监测方法如下：最初服用锂盐（碳酸锂）的第1个月，至少每周检测1次；服药第2个月，至少每2周检测1次；服药第3个月及以后，至少每4周检测1次；抽血时间建议在末次服药后12小时；建议任何一次剂量调整后的第5～7天复测血锂浓度；但凡出现体内水分丢失较多的情况，如大量出汗、发热、腹泻、如上述案例中的患者长期兴奋躁动等，应当即刻检测血锂浓度，或增加监测频率；另外，跟血锂浓度监测间接相关的一个问题：一定要记住自己服用的所有药物的名称（通用名称和商品名称）、剂型（即每一片药片、每一粒胶囊、每一毫升药水中的药物含量具体是多少毫克，或多少克！）、具体的剂量（以毫克或克计算），接诊的精神科医生和其他科室医生都需要了解这些信息。在这里也要向急诊科（非精神科）医生同道们叮嘱一下，精神障碍患者但凡因任何躯体状况来看急诊，首要重视的临床焦点一定是躯体，不放过任何躯体疾病相关的症状和体征，有些精神障碍患者新发的躯体状况（尤其伴有精神行为异常时）常常会被临床误认为是“纯”精神问题，反而可能延误治疗（越是言行紊乱的患者，合并严重躯体疾病的可能性越高）。碳酸锂/锂盐安全用药当以预防为先，务必定期监测必要的血药浓度！

以下为双相障碍（双相情感障碍）抑郁发作的规范化药物治疗路径，每一条路径和其中的治疗药物都是当前治疗的单一选择。说明如下：例如，如果选择“单药治疗”，可以选择“心境稳定剂”中的锂盐，或拉莫三嗪，或丙戊酸盐，或者，也可以选择“抗精神病药”中的喹硫平（尤其针对双相II型抑郁），或奥氮平。如果选择“合并治疗”（联合治疗），可以选择“首选推荐”方案中的“奥氮平+氟西汀”，或“锂盐+丙戊酸盐”，或“锂盐或丙戊酸盐+喹硫平”，或“锂盐或丙戊酸盐+安非他酮”等。如果已经首选推荐方案的充分治疗而疗效不佳或不能耐受不良反应，可以考虑以下“次选推荐”方案。从这个治疗路径可以看出，双相障碍抑郁发作的规范化治疗方案对于单药治疗和联合治疗是平行推荐的，没有优劣之分，要根据患者的具体情况而定。即使是联合治疗，也没有推荐3种或3种以上的药物联合治疗的方案——也就是说，一般情况下没有必要采取更多种（≥3种）药物的联合治疗。当然，对于难治性双相障碍患者（经过多种标准推荐方案反复治疗无效），基于专家经验和临床判断的多种（≥3种）药物的联合治疗也是可以尝试的，但一般不推荐在初始阶段就选择多种药物联合治疗。参考文献：《中国双相障碍防治指南》（第二版），2015年出版《临床路径释义精神科分册》，2018年出版

经常在临床看到这样的情况：患者之前初诊时被确诊“双相障碍-抑郁发作”，处方4种药物（心境稳定剂、第二代抗精神病药、助眠药、抗抑郁剂），更有甚者，再加上1～2种中成药，一下子就变成了5～6种药物的联合治疗。还有的患者，初诊为“双相障碍-伴有精神病性症状的重度抑郁发作”，第一次接受药物治疗，方案如下：利培酮、阿立哌唑、碳酸锂、丙戊酸镁、舍曲林、盐酸苯海索，2周后因患者言语性幻听加重，更改诊断为“精神分裂症”，药物治疗方案更改为：利培酮、氨磺必利、奋乃静（一个月后替换为奥氮平）、阿立哌唑、苯海索。上海德济医院精神科吴志国如此用药是否合理？答案当然是“NO”。在各种临床《指南》、治疗规范、教科书，任何一种精神障碍的药物治疗都首先强调“单一药物”治疗原则，因为绝大多数的治疗证据都来自于采用单一药物治疗方案的临床研究，最多是2种药物联合治疗的临床研究，采用3种以上的药物联合治疗的临床研究是没有的。当然这里所说的“单一”指的是针对某种疾病的最主要的治疗药物，如治疗抑郁症的抗抑郁剂，治疗精神分裂症的抗精神病药，治疗双相障碍的心境稳定剂。辅助处理其他附加临床状况的药物如助眠药（苯二氮卓类药物或其他助眠药，选择1种即可，无需2种助眠药合用）、治疗不良反应的药物如苯海索（治疗抗精神病药所致的椎体外系反应），在必要情况下是可以跟主要治疗药物联合使用的，但一般都是短期使用。例如，初诊抑郁症，首先考虑选择一种合适的抗抑郁剂开始治疗，如果患者存在较为严重的失眠、焦虑，可以短期联合苯二氮卓类助眠药物（兼有抗焦虑作用，此时不需要再使用其他类型的助眠药或抗焦虑药、或具有镇静作用的抗精神病药），而一开始就选择两种抗抑郁剂联合治疗是不尽合理的，除非患者本次抑郁发作已经经过1种或多种抗抑郁剂单药充分治疗而疗效不佳，此时或可以考虑（或部分有效）在当前抗抑郁剂的基础上谨慎联合另一种（作用机制不同的）抗抑郁剂治疗；再比如，双相障碍-抑郁发作，首先考虑选择一种合适的心境稳定剂开始治疗（力求到达有效治疗剂量或有效血药浓度，以及充分的疗程），对于不伴发精神病性症状的患者，我对于抗精神病药的联合治疗是持保守态度的，因为双相障碍患者对于抗精神病药的耐受性普遍较差（远差于精神分裂症患者对于此类药物的耐受性！）。而抗抑郁剂应该是放在至少第二线的治疗考量，也就是说初始治疗阶段是无需要使用抗抑郁剂的（详情可参见我在2020年7月1日发表在“好大夫”在线上的文章：双相障碍抑郁发作能否使用抗抑郁药？）对于精神分裂症，同样的道理，也应该是单一抗精神病药起始治疗，达到充分剂量和充分疗程以后，再根据病情变化适时调整，即使后续需要考虑药物联合治疗，最多也就是2种药物的联合，如上述案例那样达到3种乃至4种抗精神病药（利培酮、氨磺必利、奋乃静/奥氮平、阿立哌唑都是抗精神病药）的联合都是不合理的。因此，精神科药物治疗的原则应该是“物以稀为贵”，而不是“多多益善”——非必要的多重药物联合治疗是缺乏循证依据的，不一定增加疗效，且很可能导致难以预料的不良反应，增加服药的经济负担和躯体负担。

单相抑郁症和双相障碍抑郁发作（双相抑郁）从临床症状上是很难鉴别的，当一个单相抑郁症患者难以追溯到既往的明确躁狂或轻躁狂症状时，其当前抑郁状态下的如下特征提示存在双相抑郁的风险。上海德济医院精神科吴志国上海德济医院精神科吴志国患者存在的如下特征越多，提示罹患双相抑郁的可能性就越大（当然存在这些风险因素不代表一定是双相障碍），此时应该跟医生一起详细讨论既往可能存在的躁狂，尤其轻躁狂的表现。

我们的研究结果表明：国内三甲精神专科医院中双相II型抑郁患者共病强迫症的比例可达12.8%（吴志国等，中华精神科杂志，2015），这个数字明显高于“单相”抑郁症患者共病强迫症的比例（～8.5%）。那么药物治疗上的矛盾就来了：抗抑郁药（尤其SSRIs类药物）是强迫症的首选药物治疗方案，但抗抑郁药又往往不能用于双障碍抑郁发作（双相抑郁），这两者的共病情况应该如何处理？以下4点建议供参考：1）始终强调心境稳定、心境稳定、心境稳定（重要的话说3遍）的治疗是重点；2）要注意强迫症状与情绪高、低起伏以及焦虑和激越的相关性，如果患者在情绪低落、焦虑、激越更严重的时候强迫症状更明显，情绪平稳或高涨时不明显、甚至消失——这一点提示抗强迫治疗、尤其抗抑郁剂的使用不是重点，心境稳定剂在稳定心境的同时对于强迫症状同样具有治疗效应；3）也可能患者本身就具有强迫人格的特点，情绪低落、焦虑不明显时也保留一些不影响日常功能的强迫症状，此时的强迫问题是无需药物处理的；4）双相障碍共病强迫症如果要考虑抗抑郁剂（治疗强迫症状），要首先遵循双相障碍抑郁发作的抗抑郁剂使用原则（请参见我在“好大夫”上发表的相关文章：2020年7月1日“双相障碍抑郁发作能否使用抗抑郁药？”）。

双相障碍抑郁发作是否使用抗抑郁药已不再是一个有争议的话题，目前已达成的最大的临床共识和原则是：充分的心境稳定剂治疗本身就可以治疗双相障碍抑郁发作；尽可能不使用，或有条件的、谨慎的、短期（急性期）使用抗抑郁药！一、双相障碍抑郁发作不适用抗抑郁药的情况混合发作（当前发作状态同时存在抑郁发作和躁狂/轻躁狂发作的特征，或2种状态在一日或数日内快速交替出现）；快速循环型（过去12个月内有过4次或以上的任意抑郁发作、躁狂、轻躁狂或混合发作）；既往曾有严重躁狂发作；既往有抗抑郁药导致转躁的情况。二、双相障碍抑郁发作使用抗抑郁药的前提和原则排除以上不适用抗抑郁药的情况；对于任何双相障碍抑郁发作的患者，初始的一线治疗完全不用考虑抗抑郁药；充分（充分剂量/达到有效治疗浓度+充分疗程）的心境稳定剂、心境稳定剂、心境稳定剂治疗（重要的话说三遍）要贯穿双相障碍抑郁发作治疗的整个疗程；抗抑郁药必须联合充分的心境稳定剂治疗，不能单独使用；充分的心境稳定治疗无效的基础上，可以谨慎考虑选用安非他酮、除帕罗西汀以外的SSRIs类药物（艾司西酞普兰、西酞普兰、舍曲林、氟西汀、氟伏沙明等）；尽可能避免使用多通道作用的抗抑郁剂（部分国外指南也推荐可谨慎选用SNRIs类药物如文拉法辛），尤其三环类抗抑郁药（诱发转躁的证据最明确）要避免使用；使用抗抑郁剂的过程中，如果出现转躁迹象，要即刻或尽快停药；抑郁发作急性期治疗结束（抑郁症状缓解）后即可逐渐减量，直至停用；如果既往病程中多次停用抗抑郁剂后很快抑郁复发，可能需要抗抑郁药维持治疗，但要始终联合充分的心境稳定治疗，避免单独使用抗抑郁药治疗。

治疗最初4周内：每周至少检测血锂浓度1次；治疗期第5～8周：每2周至少检测血锂浓度1次；维持治疗期：每4周至少检测血锂浓度1次；剂量调整：每次调整剂量后的第5～7天至少检测一次；抽血时间：末次服药后12小时最佳；急性治疗血锂浓度：0.8-1.2mmol/L（不超过1.2 mmol/L）；维持治疗期血锂浓度：0.5-0.8mmol/L；特别关注：血锂浓度超过1.4mmol/L容易出现锂中毒，包括胃肠道反应（厌食、恶心、腹泻）和中枢神经系统症状（肌无力，嗜睡，肌肉抽搐，粗大震颤和共济失调等）。浓度大于2mmol/L常常发生定向障碍和癫痫发作，可能会进展为昏迷。

双相障碍患者服用碳酸锂可能的不良反应——震颤。碳酸锂（锂盐）相关的震颤主要发生于手部（手抖），是较为常见的不良反应之一，大约四分之一的患者可能出现手抖等震颤症状。上海德济医院精神科吴志国手抖多为意向性震颤，也就是做动作（如写字、吃饭、拿水杯等）的时候出现较明显。需要注意的是，锂盐所致的震颤往往与焦虑情绪、服用抗抑郁剂或抗精神病药、摄入咖啡因、酒戒断反应、家族性特发性震颤等其他原因导致的震颤有重叠、交织，单纯从症状上看无法区分。锂盐诱发的震颤通常出现在治疗早期，但也可能发生在治疗的任何时期。长期治疗中晚发的震颤需要重点考虑其他器质性病因。血锂浓度越高，发生震颤的风险就越大。老年患者本身就可能出现年龄相关的震颤，因此在服用锂盐是较易出现震颤。锂中毒时几乎必然出现震颤，此时震颤的特点是：粗大震颤（动作幅度大）、动作更加不规律、涉及部位更广泛（除了手部，其他躯体部位也会震颤），同时合并锂中毒的其他症状。缓解方法：锂盐诱发的震颤大多比较轻微，可以无需处理，或通过减少或消除导致震颤的诱发因素等保守方法来处理，比如，减少或停止饮用含咖啡因的饮料和茶水，将血锂浓度保持在中低水平等。当震颤较明显，患者难以耐受、使用保守方法无效时，最常用的治疗方法是服用-受体阻滞剂，如心得安（普萘洛尔），该药治疗震颤的常用剂量为20～320毫克/天，绝大多数患者每日所需剂量< 120毫克。如果受体阻滞剂无效或耐受不良，也可以考虑使用苯二氮卓类药物，尤其对于存在焦虑症状的患者。